TW200306313A - Phosphatase inhibitors - Google Patents
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Description
1 200306313 玖、發明說明 (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於嘧啶并[5,4^][1,2,4]三畊-5,7-二胺化合 物,其係用於抑制蛋白質酷胺酸磷酸酶,尤其是P T PIB。 本發明尤其關於下式之化合物或其醫藥上可接受鹽
其中 R1及R2係獨立選自包含氫之基,或 R1 及 R2—起形成化學鍵、-CH2-、0、-NH-或-N-R3, R3為低級烷基或-CH2-Ar,且
Ar係選自包含未經取代之苯基;未經取代之莕基;以 低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、 低級燒氧基芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷 基、鹵基、氰基或三氟甲基單-或二-取代之苯基;及以低 級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、 低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷 基或鹵基; 單-或二-取代之莕基。 蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTPases)為調節細胞成長及變異 之程序中主要之酶。此等酶之抑制在酪胺酸磷醯化去磷醯 化扮演一角色之多重示訊路徑之調節中扮演角色。PTPIB 為特殊之蛋白質酪胺酸磷酸酶,其通常用作酶種類之原生 200306313 (2) I發明就擎績、頁、 類成員。 PTP as es抑制劑經了解為用於治療糖尿病之可能之治療 劑。例如見Μ 〇 e 11 e r等人,3 ( 5 ): 5 2 7 - 4 0,醫藥發現及發展當 前之建議,2000;或 Zhang,Zhong-Yin, 5 : 4 1 6 - 2 3 ,化學生物 學之當前建議,2001。 經發現下式之化合物及其醫藥上可接受鹽:
其中R1及R2之定義如下,可抑制蛋白質酪胺酸磷酸酶, 尤其是PTPIB,且因此可用於降低哺乳動物之血液葡萄糖 濃度。 置於說明書中所用之 ''低級烷基〃 一詞(單獨或併用) 意指最多含六個羰原子之直鏈或支鏈烷基,如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、正己基等。低級烷基可為未經取代,或以 一或多個獨立選自環烷基、硝基、芳氧基、芳基、羥基、 鹵素、氰基、低級燒氧基、低級燒si基、低級燒基疏基、 低級燒基亞硫酿基、低級燒基績酸基及經取代胺基之基取 代。經取代低級烷基之實例包含2 -羥基乙基、3 -氧代丁 基、氰基甲基及2 -硝基丙基。 ''環烷基〃一詞意指未經取代或經取代之3 -至7 -員碳 環。本發明所用之取代基為羥基、鹵素、氰基、低級烷氧 200306313 (3) I熒明多頁 基、低級燒酿基、低級燒基、芳酿基、低級燒基硫基、低 級烷基亞硫醯基、低級烷基磺醯基、芳基、雜芳基及經取 代之胺基。 ''低級烷氧基〃一詞意指最多含六個碳原子之直鏈或支 鏈垸氧基,如甲氧基、以氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、第三丁氧基等。 A低級燒基硫基〃一詞意指經二價硫原子键結之低級燒 基,例如甲基氫硫基或異丙基氫硫基。
v'芳基〃一詞意指單-或雙環芳系基,如苯基或莕基, 其為未經取代或以慣用之取代基取代。較佳之取代基為低 級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷基、氫基、羥基烷基、 鹵素、低級烷基硫基、低級烷基亞硫醯基、低級烷基磺醯 基、氰基、硝基、全氟烷基、烷醯基、芳醯基、芳基炔基、 低級炔基、及低級烷醯基胺基。最佳之取代基為低級烷 基、低級烷氧基、羥基、氯素、氰基及全氟低級烷基。本 發明可用之芳基實例為苯基、對-甲苯基、對-甲氧基苯 基、對-氯苯基、間-羥基苯基、間-甲基硫苯基、2 -甲基-5 - # 硝基苯基、2,6 -二氯苯基、1-苯基等。 ''低級烷基-芳基〃 一詞意指其中一或多個氫原子被之 前定義之芳基取代之之前定義之低級烷基。任何慣用之低 級烷基•芳基均可用於本發明中,如苄基等。 低級烷氧基-芳基〃一詞意指其中一或多個氫原子被 之前定義之芳基取代之之前定義之低級烷氧基。任何慣用 之低級烷氧基-芳基均可用於本發明中,如苄基氧基。 200306313 (4) 發明# η月續頁 ''低級烷氧基羰基〃一詞意指經羰基鍵結之低級烷氧 基。烷氧基羰基之實例為乙氧基羰基等。
''醫藥上可接受鹽〃一詞意指可維持式I化合物之生理 效力及性質,且由適當之無毒有機或無機酸或有機或無機 驗形成之慣用酸加成鹽或驗加成鹽。列舉之酸加成鹽包含 由無機酸所衍生者,如鹽酸、氫溴酸、氫硤酸、硫酸、胺 石黃酸、轉酸及硝酸,及由有機酸所衍生者,如對-甲苯續 酸、水楊酸、甲烷磺酸、草酸、丁二酸、擰檬酸、馬來酸、 乳酸、富馬酸、等。列舉之驗加成鹽包含由铵、钾及季按 氫氧化物,例如四甲基銨氫氧化物所衍生者。醫藥化合物 (亦即藥物)經化學改質成鹽為醫藥化學習知之技術,以獲 得改善之化合物物理及化學安定性、吸濕性、流動性及溶 解度。例如見H . A n s e 1等人.,醫藥藥劑形式及藥物輸送系 統(第 6版 1 99 5 )第 196 及 1 45 6- 1 45 7 頁。 本發明包括式I之化合物及其醫藥上可接受鹽:
依據本發明, R1及R2係獨立選自包含氫之基,或 R1 及 R2—起形成化學鍵、-CH2-、-0-、-NH-或-N-R3, R。為低級健基或-C Η 2 - A r ’且
Ar係選自包含未經取代之苯基;未經取代之莕基;以 低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、 200306313 發明說明續頁 低級燒氧基芳基、低級纪基-壤燒基、低級燒氧基-壤坑 基、鹵基、篆基或二氣甲基早-或二-取代之豕基,及以低 級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、 低級燒氧基-芳基、低級垸基-環烷基、低級烷氧基-環烷 基或鹵基單-或二-取代之莕基。 式I之化合物中,較佳之化合物為式II之化合物:
其中Ar係選自包含未經取代之苯基;未經取代之莕基; 以低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳 基、低級烷氧基芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷基、鹵基、氰基或三氟甲基單-或二-取代之苯基;及 以低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳 基、低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷基或鹵基單-或二-取代之莕基。 式II化合物之較佳具體例中,Αι:為未經取代之苯基或未 · 經取代之莕基。 式II化合物之另一較佳具體例中,Ar為以低級烷基、低 級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、鹵基、氰基或三氟甲基單-取代之苯基。 式II化合物之又另一較佳具體例中,Ar為以低級烷基、 · 低級烷氧基、鹵基、氰基或三氟甲基單取代之苯基。 式II化合物之又另一較佳具體例中,Ar為以低級烷基、 -10- 200306313 (6) 锋明就h|續頁 低級烷氧基、函基或氰基雙-取代之苯基。 式11化合物之又另一較佳具體例中,A r為以低級烷基、 低級燒氧基、低級燒基-芳基、低級燒氧基-芳基或鹵基早 -取代之莕基。 式11化合物之又另一較佳具體例中,A r為以低級烷基、 低級烷氧基或鹵基單-取代之萘基。 式II化合物之又另一較佳具體例中,Ar為以低級烷基、 低級烷氧基或鹵基雙-取代之莕基。 本發明之化合物可以立體異構物存在,尤其是對映體及 非立體異構物,所有均包含於本發明之範圍中。 本發明之較佳化合物系選自下列之化合物: 1 · 3-哌啡-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺; 2.3-二乙基胺基甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺; 3 . 3 -吡咯啶-1 -基甲基嘧啶并[5,4 - e] [ 1,2,4 ]三畊-5,7 -二 胺; 4. 3-哌啶-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺; 5. 3-嗎啉-4-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺; 6. 3-(4-甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺; 7. 3-(4 -芊基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺, 8. 3-(4-莕-2-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺; 9. 3-(4-萘-1-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 200306313 發明藏感績頁 甲基)σ密淀并 并[5,4-e][l,2,4] 并[5,4-e][l,2,4] 并[5,4-e][l,2,4] 甲基]嘧啶并 并[5,4-e][l,2,4] 甲基]嘧啶并 甲基]喊p定并 并[5,4-e][l,2,4] P基]α密淀并 甲基]p密咬并 (7) 三畊-5,7 -二胺; 10.3- (4-聯苯-4-基甲基哌畊-1-基 [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺; 1 1 .3-[4-(2 -氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶 三畊-5,7 -二胺; 12.3- [4-(3 -氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶 三畊-5,7 -二胺; 13.3- [4-(4-氯芊基)-哌畊-1-基甲基]嘧啶 三畊-5,7 -二胺; 14.3- [4-(3-甲氧基芊基)-哌畊-1-基 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺; 15.3- [4-(3-氟芊基)-哌畊-1-基甲基]嘧啶 三畊-5,7 -二胺; 16·3-[4-(3 -三氟甲基芊基)-哌畊-1-基 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺; 17.3- [4-(4-三氟甲基芊基)-哌畊-1-基 [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺; 18.3- [4-(3-溴芊基)-哌畊_1_基甲基]嘧啶 三畊-5,7 -二胺; 19·3-[4-(3-氣基卞基)-♦ ρ井-1 -基 ε [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺; 20·3-[4-(2,4-二甲基芊基)-哌畊-1-基 [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺; 21·3-[4-(4 -乙基-2 -甲基莕-1-基甲基)-哌畊-1-基甲基]嘧 200306313 (8) I發朋說明續頁 啶并[5,4^;|[1,2,4]三畊-5,7-二胺;及 22·3-[4-(4-卞基氧基卞基)-峰1^井-1 -基甲基]?密足并 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺。
本發明最佳之化合物係選自如下: I 3-二乙基胺基甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺; 3-(4 -芊基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二月$ , 3-(4-莕-2-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺; · 3-(4-莕-1-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺; 3-(4-聯木-4-基甲基♦呼-1 -基曱基)喃ρ定并 [5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺; 3-[4-(2,4-二甲基苄基)哌畊-1-基曱基]嘧啶并 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺; 3-[4-(4 -乙基-2-甲基莕-1-基甲基)哌畊-1-基甲基]嘧啶 并[5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺; _ 3 - [4-(4-芊基氧基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺。 另一較佳者為製備式I化合物之方法,包括使下式3之化 合物
-13 - 3 200306313 (9) 發、明it明續頁 在式R4NHR5之化合物(其中R4為-CH2CH2Ri,且R5為 -CH2CH2R2,且R1及R2之定義如前)存在下反應。 亦較佳者為用作治療活性物質之式I化合物。 又較佳者製備用於預防及/或治療糖尿病之醫藥之式I 化合物。 本發明另一較佳之目的為包括式I化合物及治療上惰性 之載劑之醫藥組合物。
本發明另一較佳具體例為依據前述之方法製造之前之 式I化合物, 又較佳者為治療及/或預防與血液葡萄糖含量有關之疾 病之方法,該方法包括投予有效量之式I化合物。最佳者 為治療其中之疾病為糖尿病之方法。 本發明之化合物呈現活體外之ΡΤΡΓΒ,且顯示可降低活 體内血液葡萄糖含量。因此,本發明之化合物可用於治療 糖尿病。
本發明之化合物可口服、直腸或非腸胃投藥,例如靜 脈、肌肉内、皮下、腦脊髓膜内或經皮投藥;或舌下投藥, 或以〇 p t h a 1 m a 1 〇 g i c a 1製劑投藥。列舉之投藥形式為口服投 藥用之膠囊、鍵劑、懸浮液或溶液,栓劑、注射溶液、眼 藥水、藥膏或噴霧溶液。 較佳之投藥形式為靜脈内、肌肉内、口服或吸入投藥。 本發明化合物投藥之有效計量一特定活性成分之性質、年 齡疾病患之需求以及投藥之方式而定。劑量可以任何慣用 -14- 200306313 發明說明:績頁 之方式決定,例如劑量限制之臨床試驗。通常,較佳之劑 量為每日每公斤體重約0.1至1 0 0毫克,且最佳之劑量為每 曰每公斤1 - 2 5毫克。 本發明尚包括含有醫藥有效量之本發明化合物及醫藥 可接受載劑之醫藥組合物。該組合物可以任何慣用之方式 調配。鍵劑及粒劑可含一系列結合劑、填料、載劑或稀釋 劑。液態組合物可為例如於無菌水互溶之溶液。膠囊除活 性成分外,可含填料或增稠劑。另外,亦可含味道改善添 加劑以及通常用作防腐劑之物質,安定劑、保水劑及乳化 劑以及改變等滲壓之鹽、緩衝劑及其他添加劑。 先前提及之載劑物質及稀釋劑可包括任一種慣用之醫 藥可接受有機或無機物質,例如水、明膠、乳糖、澱粉、 硬脂酸鍰、滑石、***膠、聚燒二醇等。 口服單位劑量形式如錠劑及膠囊較好含2 5毫克至1 0 0 0 毫克之本發明化合物。本發明化合物可以任何慣用之方式 製備。特殊方法敘述於下列反應圖1至3中。 反應圖
CI 3 -15 - 200306313 發明說朋續頁
中間物氯甲基化合物3係由如反應圖1中所列之市售 2,4 -二胺基-2 -氫硫基嘧啶半硫酸鹽1製備。1經S -甲基化 (例如使用氫氧化鈉及甲基碘),接著在標準條件下亞硝醯 化(例如,在約5 0 °C下使用硝酸鈉與乙酸),獲得中間物芳 基亞硝醯基衍生物2。在室溫下於適當溶劑(如二甲基甲醯 胺)中以聯胺取代2之硫甲基,接著在酸性條件(例如HC1) 中,加熱(例如約8 5 °C )與市售氯甲基乙醛二乙基縮醛縮 合,獲得氯甲基衍生物3。 反應圖2
3 R4NHR5
4 接著在適當溶劑如乙醇中,加熱(例如約8 0 - 1 0 0 °C )使氯 甲基衍生物3與各種已知之胺反應,獲得反應圖2中所列之 相對應胺基甲基衍生物4。針對反應圖2中之胺R4NR5,R4 為- CH2CH2Ri,R5為-CH2CH2R2,且R1及R2之定義均如先 前之定義。 反應圖3
哌畊衍生物5(例如R4及R5—起形成- CH2CH2NHCH2CH2- -16- 200306313 發吼說唣續頁^ (12) 基團之衍生物4)係由氣甲基衍生物3及反應圖2中所列之 旅畊製備。衍生物5以各種已知之:ί完基鹵化物(例如R3 B r 或R31,其中R3之定義如前)烷化係在適當溶劑如二甲基甲 醯胺中,使用適當之鹼如碳酸鉀,於室溫下進行,獲得反 應圖3中所列之二烷基化哌畊衍生物6。 實例 實例1 6 -甲基硫基-5 -亞硝基^密ρ足-2,4 -二胺
.0 sch3 步·驟1 :於含105克KOH之1升水攪拌溶液中添加2,4-二 胺基-6-氫硫基嘧啶半硫酸鹽1(70.0克),接著添加甲基碘 (9 1毫升)。所得混合物劇烈攪拌4小時,接著過濾固態沉 澱物,以水洗滌且空氣乾燥隔夜,獲得5 4.0克褐色固態6 -甲基硫基嘧啶-2,4 -二胺。 Φ lU NMR (DMSO-d6? ppm): 6.20 (s, 2H)? 5.90 (s? 2H)? 5.55 (s,1H),2·30 (s,3H) 〇 步驟2 :於含6 -甲基硫基嘧啶- 2,4-二胺(50.0克;32 1毫 . 莫耳)之水(1 0 0 0毫升)攪拌懸浮液中添加5 0 0毫升2N乙 % 酸。使混合物升溫至50°C,且快速添加NaN02溶液(24.0 克,含3 5 3毫莫耳之200毫升H20)。5 0°C下1小時後,使深 藍紫色混合物冷卻至室溫且過濾。以水洗滌藍紫色固體數 -17- 200306313 (13) 發明攀明續頁 次,最後以***洗滌。使固體空氣乾燥,獲得5 1 .0克藍紫 色固態6 -甲基硫基-5 -亞硝基嘧啶-2,4 -二胺2。 ]R NMR (DMSO-d6, ppm): 9.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)? 7. 95 (m,2H),2.43 (s,3H)。 實例2 6 -聯胺基-5 -亞硝基σ密淀-2,4 -二胺
在室溫下,將聯胺水合物(5 5 %溶液,1 4.5毫升)快速添 加於含6 -甲基硫基-5-亞硝基嘧啶-2,4-二胺2之DMF懸浮 液(12.0克,64.9毫莫耳)中。使混合物攪拌隔夜,接著過 濾淡粉紅色混合物,且以DMF洗滌固·體數次,接著以*** 洗滌,再經空氣乾燥,獲得9.5 3克淡份紅色固態6 -聯胺基 -5 -亞硝基嘧啶-2,4 -二胺。 {R NMR (DMSO-d6? ppm): 8.00 (s? 1H), 7.40 (s9 1H), · 7.05 (m,2H),5·35 (m,2H)。 實例3 3-氯甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺
-18- 200306313 /1/iN 發明說唞續頁 (14) 1 、 - 將濃HC1( 14毫升)添加於攪拌之冰冷DMF (3 5 0毫升) 中,接著添加7 · 1 4克6 -聯胺基-5 -亞硝基嘧啶· 2,4 -二胺。5 分鐘後,於約2分鐘内添加氯乙醛二乙基縮酸(1 5.4毫 升)。移開冷卻浴,且使混合物升溫至室溫。1小時後’使 混合物升溫至8 5 °C 1 · 5小時,接著使其於2 · 5小時内卻至室 溫。混合物經過濾移除小量棕色不可溶物質,以濃NH4〇Η 溶液使濾液成為鹼性,且以等體積水稀釋。使混合物一旁 靜置1小時,接著過濾收集橘/棕色固體,使其於真空中Ρ2〇5 上進一步乾燥,獲得3.50克3 -氯甲基嘧啶并[5,4-e]n,2,4] 三畊-5,7 -二胺3。 lB NMR (DMSO-d65 ppm): 8.25 (s5 2H), 7.95 (s, 1H)? 7.30 (bs,1H),5.02 (s,2H)。 實例4 3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺 NH.
使含3-氯甲基嘧啶并[5,4_e][l,2,4]三畊-5,7-二胺 3(2.00克,9.5毫莫耳)及哌畊(2.50克,29毫莫耳)之無水乙 醇混合物於密封管中加熱至i 〇 〇。(: 4小時。接著使混合物冷 卻至室溫且蒸發。粗產物以逆相HPLC(Rainin Ci8, 0%CH3CN 至 30% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純 化,且於真空中移除ch3cn後凍乾含產物之淡黃色餾份, 200306313 (15) 丨發職明讀胃 獲得1.44克黃色3-岐p井-1-基甲基σ密淀并[5,4-e][l,2,4]三 口井-5,7 -二胺5之三氟乙酸鹽。 lH NMR (DMSO-d6, ppm): 9.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (s,2H), 8.45 (s,1H), 4.15 (s,2H),3.10 (m,4H),2.80 (m,4 H) 〇 實例5 3-二乙基胺基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺
使含3-氯甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺3(200 毫克,0.95毫莫耳)及二乙胺(2.00毫升)之無水乙醇(2.0毫 升)混合物於密封管中加熱至1 〇〇 °C 5小時。接著使混合物 冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物以逆相Η P L C (R a i n i n C ! 8, 0%CH3CN 至 30% CH3CN梯度,CH3CN/H2〇,0.1% TFA)純 化,且於真空中移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份, 獲得65毫克黃色3-二乙基胺基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺5之三氟乙酸鹽。 !H NMR (DMSO-d6? ppm): 9.10 (bs3 1H), 8.90 (bs? 1H)? 8.15 (bs,2H),4·80 (s,2H),3.25(q,4H),1.30 (t,6H)。 實例6 3*^比p各淀-1-基甲基π密淀并[5,4-e][l,2,4]二呼- 5,7 - 一月备 -20- 200306313 (16)
發明;說明續頁
使含3-氯甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺3(70 毫克,0.3 3毫莫耳)及1 . 〇毫升吡咯啶之混合物於密封管中 加熱至8 0 °C 7小時。接著使混合物冷卻至室溫且真空濃 縮。粗產物以逆相 Η P L C (R a i n i n C ! 8,0 % C Η 3 C N 至 3 0 % CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得50毫克黃色 3-吡咯啶-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺5 之三氟乙酸鹽。 lH NMR (DMSO-d6? ppm): 9.15 (bs, 1H), 8.88 (bs? 1H)? 8.20 (bs,2H),3,67 (s,2H),3.20 (bm,2H),1.85-2.10 (m, 4H)。 實例7 3-哌啶-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三呼- 5,7-二胺
使含3-氯甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺3(70 愛克’ 0.33¾莫耳)及1.〇毫升π瓜淀之混合物於密封管中加 熱至8 0 °C 7小時。接著使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。 粗產物以逆相 HPLC(Rainin C 18,0%CH3CN 至 3 0% CH3CN
-21- 200306313 (17) 發明說明續頁 ::::_|___|_____圍 梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中移除 C H3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得1 1 1毫克黃色3-哌啶-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺5之三 氟乙酸鹽。 [H NMR (DMSO-d6? ppm): 9.18 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.30 (bs,2H),4.80 (s,2H),3.50 (bm,2H), 3.10 (bm,2H), 1.3 5 - 1.90 (m5 6H)。
實例8 3_嗎啉-4-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺
使含3-氯甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺3(200 毫克,0.9 5毫莫耳)及2.0毫升嗎啉之混合物於密封管中加 熱至8 0 °C 7小時。接著使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。 粗產物以逆相 HPLC(Rainin C18,0%CH3CN 至 30% CH3CN 梯度,CH3CN/H2〇,0. 1 % TFA)純化,且於真空中移除 CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得261毫克黃色3-嗎啉-4-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7·二胺5之三 氟乙酸鹽。 NMR (DMSO-d6, ppm): 9.25 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H)? 8.30 (bs, 2H),4.80 (s, 2H),3.85(m,4H) 5 3.3 0 (m, 4H)。 實例9 -22 - 200306313 (18) 發晛說明續頁 3-(4 -甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺
使含3-氯甲基嘧啶并[5,4-€][1,2,4]三畊-5,7-二胺3(200 毫克,〇·95毫莫耳)及N-甲基哌畊(2·00毫升)之混合物於密 ® 封管中加熱至8 0 °C 7小時。接著使混合物冷卻至室溫且真 空濃縮。粗產物以逆相HPLC (Rainin C18,0% CH3CN至 30% CH3CN梯度,CH3CN/H20, 0.1% TFA)純化,且於真 空中移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得178毫 克黃色3-(4 -甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三 畊-5,7-二胺5之三氟乙酸鹽。 lU NMR (D20? ppm): 4.45 (s? 2H)? 3.10-3.60 (m? 8H), 2.90 (s,3H)。 _ 實例1 0 3-(4-苄基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊 -5,7 -二胺 # NH0
-23 - 200306313 發明:說明·績頁 使含3-氯甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺3(48 毫克,0.23毫莫耳)及N-芊基哌畊(0.12毫升)之混合物於密 封管中加熱至9 0 °C 2小時。接著使混合物冷卻至室溫且真 空濃縮。粗產物以逆相HPLC(Rainin C18, 0% CH3CN至50〇/〇 CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得26毫克黃色 3-(4-芊基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4^][1,2,4]三畊-5,7-二胺5之三氟乙酸鹽。 lR NMR (DMSO-d6? ppm): 7.50 (m, 5H)? 4.34 (s? 2H), 4·25 (s,2H),2.90-3.40 (m,8H)。 實例11 3-(4-莕-2-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,44][1,2,4] 三畊-5,7-二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 胺TFA鹽5 (30毫克,0.05毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪拌溶液中添加2-溴甲基蓁(17毫克,0.075 毫莫耳),接著添加碳酸鉀(28毫克,0.20毫莫耳)。使混合 物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2〇/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18,0% CH3CN 至 30% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 -24- 200306313 (20) 發明聲明續頁 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得19毫克黃色 3-(4-莕-2 -基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 lH NMR (DMSO-d65 ppm): 9.37 (bs, 1H), 9.23 (bs? 1H), 8.20 (bs,1H),7.98 (m,5H),7.57 (m,3H),4.45 (bs,2H), 4.15 (bs,2H),2.60-3.3 5 (m,8H) 〇 實例1 2
3-(4 -萘-1-基甲基喊_ -1-基甲基)p密淀并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7-二胺
H2N
於含3 -哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4 -e][l,2,4]三畊-5,7 -二 胺TFA鹽5 (70毫克,0.1 2毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0毫升)攪拌溶液中添加1-氯甲基莕(0.023毫升, 0.18毫莫耳),接著添加碳酸鉀(65毫克,0.470毫莫耳)。 使混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18,0%CH3CN 至 30% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得35毫克黃色 3-(4 -萘-1-基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 [H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.36 (bs? 1H), 9.23 (bs? 1H), -25- 200306313 疹明說明續頁 .^ ” ^ -- (21) —- 8.53 (bs,lH), 8.32 (m, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 4.68 (bs, 2H), 4.23 (bs, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H)。 實例1 3 3-(4-聯苯-4-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4^][1,2,4] 三畊-5,7 -二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 胺TFA鹽5 (30毫克,0.05毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0毫升)攪拌溶液中添加4 -氯甲基聯苯(15毫克, 〇·〇8毫莫耳),接著添加碳酸鉀(28毫克,0.20毫莫耳)。使 混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin Ci8,0%CH3CN 至 30% CH3CN梯度,CH3CN/H2〇,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得20毫克黃色 3-(4-聯苯-4-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 {H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.83 (bs,1H),8.53 (bs,1H),7.3 5 -7.82 (m,9H), 4.33 (s, 2H),4.15 (s,2H),2.70-3.40 (m,8H)。 -26- 200306313 (22) 發明說明績頁 實例1 4 3-[4-(2-氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊 -5,7 -二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 胺TFA鹽5(50毫克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪拌溶液中添加鄰-氯芊基氯(0.015毫升, 0 · 1 2毫莫耳),接著添加碳酸鉀(5 5毫克,0 · 4 0毫莫耳)。使 混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1°/〇 TFA中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18,0%CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0 . 1 % TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得17毫克黃色 3-[4-(2-氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊 · -5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 lR NMR (MeOH-d4? ppm): 7.40-7.70 (m? 4H), 4.44 (s, 2H),4·36 (s,2H),2.80-3.40 (m,8H)。 · 實例1 5 3-[4-(3-氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4^][1,2,4]三畊 -5,7 -二胺 -27- 200306313 (23)
CI 發明說,明續頁 ;、:、、 於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 胺TFA鹽5 (50毫克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0毫升)攪拌溶液中添加間-氯芊基氯(0.015毫升,
0 · 1 2毫莫耳),接著添加碳酸鉀(5 5毫克,0 · 4 0毫莫耳)。使 混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18, 0% CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得9毫克黃色 3-[4-(3-氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 ]H NMR (MeOH-d4? ppm): 7.40-7.5 8 (m? 4H)? 4.32 (s? 4H),2.80-3.40 (m,8H)。
實例1 6 3-[4-(4-氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺
H2N 於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 -28- 200306313 (24) 發明㈣:枣规買
胺T F A鹽5 ( 5 0毫克,〇 . 〇 8毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0毫升)攪拌溶液中添加對-氯芊基氯(29毫克,0.18 毫莫耳),接著添加碳酸鉀(5 5毫克,0 · 4 0毫莫耳)。使混合 物於室溫下攪摔24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18,0% CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H2〇,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得21毫克黃色 3-[4-(4-氯芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 -5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 lU NMR (MeOH-d45 ppm): 8.20 (m5 4H)? 4.30 (s, 4H), 2.8 8-3.40 (m,8H)。 實例1 7 3-[4-(3 -甲氧基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7-二胺 -
MH
於含3-哌畊-1-基曱基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 胺TFA鹽5(50亳克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪拌溶液中添加間-甲氧基芊基氯(19毫 克,0.12毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,0.40毫莫耳)。 使混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18, 0% CH3CN 至 50% -29- (25) (25)200306313 CH3CN梯度,CH3CN/H20,〇·1% TFA)純化,且於真空中 移除C Η3 C N後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得3 0毫克黃色 3-[4-(3 -甲氧基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 1 Η N M R (M e Ο Η - d 4,p p m): 7 · 4 0 (m,1 Η),7 · 0 6 (m,3 Η) 4.30 (s,2H),4_23 (s,2H),3.81 (s,3H),2.80-3.40 (m ’ 8H)。 實例1 8 3-[4-(3-氟芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三啡 · -5,7 -二胺
於含3 -哌畊-1 -基甲基嘧啶并[5,4 - e ] [ 1,2,4 ]三畊-5,7 _二 胺TFA鹽5(50毫克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪摔溶液中添加間-氟苄基氯(〇·〇ι43毫 _ 升,0_12毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,0.40毫莫耳)。 使混合物於室溫下揽拌24小時,接著置於 CH3CN/H2O/0.1% TFA中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18, · 0%CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H2〇,0.1〇/〇 TFA)純 化,且於真空中移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份, 獲得11毫克黃色3-[4-(3 -氟芊基)喊p井-1-基甲基]P密症并 [5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺之三氟乙酸鹽。 -30 - 200306313 發明說明續頁 (26) L——- lH NMR (MeOH-d4, ppm): 7.18-7.60 (m, 4H), 4.33 (s, 2H),4.27 (s,2H), 2.8 3 -3.3 8 (m,8H)。 實例1 9 3-[4-(3-三氟甲基芊基)哌畊-卜基甲基]嘧啶并 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺
MH
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 胺TFA鹽5(50毫克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪拌溶液中添加間-三氟甲基芊基溴(0.021 毫升,0.14毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,0.40毫莫 耳)。使混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於 CH3CN/H2O/0. 1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18, 0%CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0·1% TFA)純 化,且於真空中移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份, ® 獲得13毫克黃色3-[4-(3-三氟甲基芊基)哌喷-1-基甲基]嘧 啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二胺之三氟乙酸鹽。 lH NMR (MeOH-d4 , ppm): 7.63 -7.92 (m? 4H), 4.38 (s? Λ 2H), 4.32 (s,2H),2.8 5 - 3.3 8 (m,8H)。 實例2 0 3-[4-(4-三氟甲基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并 [5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二胺 -31 - 200306313 (27)
於含3-峰_-1-基甲基。密淀并[5,4-6][1,2,4]三_-5,7-二 胺TFA鹽5(50毫克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪摔溶液中添加對-三氟甲基芊基溴(0.021 毫升,0.14毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,0.40毫莫 耳)。使混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於 CH3CN/H2O/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18, 0%CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純 化,且於真空中移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份, 獲得22毫克黃色3-[4-(4-三氟甲基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧 啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺之三氟乙酸鹽。
4 NMR (MeOH-d4,ppm): 7.77 (m,4H),4.37 (s,2H), 4.33 (s,2H), 2.90-3.3 8 (m,8H) 〇 實例2 1 3-[4-(3-溴芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,41][1,2,4]三畊 -5,7 -二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊- 5,7-二 -32- 200306313 (28) SS^績頁 胺TFA鹽5(50毫克,0.08毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1.0毫升)攪拌溶液中添加間-溴苄基溴(34毫克,0.14 毫莫耳),接著添加碳酸钾(5 5毫克,〇 · 4 0毫莫耳)。使混合 物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA · 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18,0% CH3CN 至 50% , CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得15毫克黃·色 3_[4-(3-溴苄基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 φ -5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 lR NMR (MeOH-d4? ppm): 7.3 8-7.80 (m5 4H), 4.30 (s? 4H),2.8 5 - 3 .3 8 (m,8H)。 實例22 3-[4-(3-氰基爷基)喊0井-1-基甲基]p密淀并[5,4-e][i,2,4] 三畊-5,7 -二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二 胺TFA鹽5(50毫克,〇.〇8毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF( 1 ·0毫升)攪拌溶液中添加間-氰基芊基溴(23毫克, 0.18毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,〇.4〇毫莫耳)。使 混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3 CN/H2〇/〇 . 1 % TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin Ci8,〇〇/〇CH3CN 至 50% -33- 200306313 (29) 萌供買: CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH/N後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得12毫克黃色 3-[4-(3 -氰基芊基)喊畊-1-基甲基]嘧淀并[5,4-e][l,2,4] 三呼-5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 lH NMR (MeOH-d45 ppm): 7.60-7.92 (m? 4H), 4.37 (s? 2H), 4.27 (s,2H),2.9 5 -3.3 5 (m,8H)。 實例2 3 3-[4-(2,4-二甲基苄基)哌畊-i-基甲基]嘧啶并 [5,44][1,2,4]三啩-5,7-二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二 胺TFA鹽5 (50毫克,〇.〇8毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0毫升)攪拌溶液中添加2,4-二甲基芊基氯(0.020毫 升,〇_13毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,0.40毫莫耳)。鲁 使混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1% TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C 丨 8, 0% CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 · 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得10毫克黃色 ψ 3-[4-(2,4-二甲基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,44][1,2,4] 三畊-5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 -34- 200306313 (30) 發朗說吸續頁 lH NMR (dmso-d6, ppm): 9.40 (bs, 1H), 8.17 (bs, 2H)? 7.00-7.40 (m,3H),4.28 (bs,2H),4.10 (bs,2H),2.95-3.35 (m,8H),2.34 (s,3H),2.28 (s,3H) 〇 實例24 3-[4-(4 -乙基-2-甲基莕-1-基甲基)成基甲基]p密咬并
[5,4_e][l,2,4]三畊-5,7-二胺 NH
於含3-喊畊-1-基曱基嘧啶并[5,44][1,2,4]三_-5,7-二 胺TFA鹽5 (50毫克,〇.〇8毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0毫升)攪摔溶液中添加1-氯甲基-2-甲基莕(34毫 克,0.18毫莫耳),接著添加碳酸鉀(55毫克,0.40毫莫耳)。 使混合物於室溫下攪拌24小時,接著置於CH3CN/H20/0.1 % TFA 中。混合物以逆相 HPLC(Rainin C18, 0% CH3CN 至 50% CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除C Η 3 C N後滚乾含產物之淡黃色館份,獲得2 3毫克黃色 3-[4-(4 -乙基-2-甲基莕-1-基甲基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并 [5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺之三氟乙酸鹽。 lH NMR (MeOH-d45 ppm): 8.07 (m, 1H)? 7.92 (m? 2H), 7·40-7·50 (m,3H),4.90 (s,2H), 4·37 (s,2H),2.70 (s,3H), 2.8 0- 3.4 5 (m,8H)。 -35- 200306313 (31) 發明說明續頁 實例2 5 3-[4-(4-苄基氧基苄基)哌畊-ΐ_基甲基]嘧啶并 [5,44][1,2,4]三味- 5,7 -二胺
於含3-哌畊-1-基甲基嘧啶并[5,4_e][1,2,4]三畊-5,7•二 胺TF A鹽5 ( 5 0毫克,〇 · 〇 8毫莫耳;於實例4中製備)之無水 DMF(1.0^升)檟;拌溶液中添加1-氯甲基-2_甲基苔(27毫 克,0.12毫莫耳),接著添加碳酸鉀(58毫克,0.42毫莫耳)。 使混合物於室溫下攪摔24小時,接著置於CH3CN/H2O/0.1 % T F A 中。混合物以逆相 Η P L C (R a i n i n C 丨 8,0 % c Η 3 C N 至 5 0 〇/〇 CH3CN梯度,CH3CN/H20,0.1% TFA)純化,且於真空中 移除CH3CN後凍乾含產物之淡黃色餾份,獲得23毫克黃色 3-[4-(4-芊基氧基芊基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并[5,44][1,2,4] 三畊-5,7 -二胺之三氟乙酸鹽。 lH NMR (dmso-d6? ppm): 9.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)? 8.91 (bs,1H),8.77 (bs,1H),7.40 (ni,7H),7.05 (m,2H), 5.12 (s, 2H)? 4.25 (s, 2H)5 4.17 (s, 2H)3 2.6 0-3.40 (m, 8H) 實例2 6 PTPIB之活體夕卜抑制 使用慣用之分子生物技術 白人類cDNA複製人類 -36- 200306313 (32) PTPIB(1-321)。cDNA排序與公告之人類PTPIB排序 (Accession編號M33689)相同蛋白質係如Barford D.等人 之 J. Mol Biol (1994) 239, 726-730 所述般自 E. cali表現且 純化。 PTP酶之分析 PTP酶活性之測量係使用下列二方法之一進行: 測量P T PIB抑制活性之第一種方法係使用以胰島素受 體絲胺酸自磷醯化位置1 146(TRDI(pY)E)之胺機酸排序為 主之絲胺酸磷醯化呔作為基材。反應條件如下: 在含 37·5 mM Mes 緩衝液 pH 6.2,140 mM NaCl,0.05% BSA及3 00 nM DTT之緩衝液中,以化合物培養PTPIB (〇·5-2 nM)15分鐘。反應藉由添加50 μΜ基材起始。室溫 (2 2-2 5 °C )下20分鐘後,以ΚΟΗ終止反應,且使用先前所 述(Harder 等人,1 994 Biochem J. 298; 3 95)之 Malachite G r e e η測量游離磷酸鹽之量。
第二種方法係用於測量一盤ΡΤΡ酶之一般ΡΤΡ酶抑制活 性。在各酵素之Km處使用受體(6,8-二氟-4-甲基 umbelliferyl嶙酸鹽(DiFMUP ;購自 Molecular Probes)。緩 衝條件與上述Malachite Green分析相同,但使用37.5 mM 二乙基戊二酸酯pH 6.2取代MES。反應已KOH終止。此 時’二脫磷醯化產物發出螢光且讀取螢光值。(激發:3 6 0 mM/發光:46〇 mM)。 針對動態實驗,係使用相同緩衝條件,但使用酵素起始 反應’且在1 0分鐘後終止反應。依據上述活體外分析,本 -37- 200306313 (33) 發明:說明讀頁 發明化合物之?丁?181<^5〇低於5〇〇0^1,較好低於1〇〇。 如上述活體外分析般,實例4 - 2 5所有化合物之ρ τ PIB 1C 5〇均低於30 μΜ。 實例2 7 老鼠模型中化合物對血液葡萄糖量之影響 為測量抗糖尿病作用,係使化合物在第2形糖尿病及肥 胖症之活體模型中充分建立之齟齒動物中試驗。 肥胖之ob/ob鼠 使用雄性或雌性 〇b/〇b(C57BL6/J)鼠(Diabetologia 14, 141-148 (1978)) (Jackson Labs) 40-50***化合物除降 低三酸甘油酯外,液降低葡萄糖。老鼠先以其葡萄糖量及 體重為主,預篩選成1 〇 -12組。老鼠在水及慾望下維持維 持一般麵齒類動物之飲食。以強灌(懸浮於1 % N a - C M C中) 使老鼠每日接收化合物五天。投藥前,藉由輾碎一部份尾 巴且由尾巴之血管收集血液讀取第一天預投藥之血液葡 萄糖讀數。第五天治療後二小時以相同方法進行葡萄糖之 另一次測量。接著將動物麻醉,且使其失血死亡。收集血 液及組織供分析用。當化合物相較於治療之老鼠,其血液 中葡萄糖在統計上明顯(PS0.05)下降時則視同活性。 飲食引發夕肮胖C57BL6/I鼠(DIO鼠\ 弟2類糖尿病之老乳可藉由使其維持高脂肪飲食* _ 6個
月產生(Diabetes 3 7:1 1 63 -67 Sept 1 9 8 8)。使雄性 C57B16/J 老鼠(年齡3-4週)處於高脂肪飲食中4-6週。此時會血糖過 高且血胰島素過多’且體重40-50克。口服治療前先將DI0 200306313 (34) 發明細翁頁 鼠(n = 6)稱重,且關在籠中二小時。以強飼投藥前,如上 述般由尾巴血管取得預投藥(時間為零)之葡萄糖讀數。 老鼠以化合物治療每日依次持續5天。對照用老鼠則不 投予化合物。第五天投藥前(零時)測量葡萄糖,且在投藥 後2小時及4小時測量。投藥後第四小時測量胰島素及三酸 甘油酯。若動物中化合物之作用相較於對照用經治療動 物,在統計上顯示使葡萄糖、胰島素及三酸甘油酯明顯的 (PS0.05)下降,則化合物視同活性。 實例5、1 0及1 3之化合物已經依據實例2 7之程序,於老 鼠活體中試驗,且顯示可使血液中葡萄糖至少下降1 5 %。 -39-
Claims (1)
- 200306313 拾、申請專利範圍 1 . 一種下式之化合物,或其醫藥上可接受鹽其中 R1及R2係獨立選自包含氫之基,或 R1 及 R2—起形成化學鍵、-CH2-、-0-、-NH-或-N-R3, R J為低級燒基或-C Η 2 - A r ’且Ar係選自包含未經取代之苯基;未經取代之莕基; 以低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基· 芳基、低級烷氧基芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧 基-環烷基、函基、氰基或三氟甲基單-或二-取代之苯 基;及以低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低 級燒基-芳基、低級燒氧基-芳基、低級纟克基-緣虎基、 低級烷氧基-環烷基或鹵基單-或二-取代之莕基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,或其醫藥上可接受理 鹽,其具有下式II 200306313 申請專利範圍讀頁 其中Ar係選自包含未經取代之苯基;未經取代之苯 基;以低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級 燒基-芳基、低級烷氧基芳基、低級烷基-環烷基、低級 烷氧基-環烷基、i基、氰基或三氟甲基單-或二-取代 之苯基;及以低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、 低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷 基、低級烷氧基-環烷基或鹵基單-或二-取代之莕基。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為未經取 代之苯基或未經取代之莕基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為以低級 烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、 低級烷氧基-芳基、I#基、氰基或三氟甲基之單取代苯 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為以低級 烷基、滴基烷氧基、卣基、氰基或三氟甲基單取代之 苯基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為以低級 烷基;低級烷氧基、函基或氰基雙取代之苯基。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為以低級 烷基、低級烷氧基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳 基或iS基之單取代莕基。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為以低級 烷基、低級烷氧基或自基單取代之萘基。 9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ar為以低級 200306313 申請專利範園讀頁 烷基、低級烷氧基或鹵基雙取代之莕基。 1 〇 .如申請專利範圍第1或2項之化合物,其係選自: 3-二乙基胺基甲基嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊-5,7-二 胺; ‘ 3-(4 -芊基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4]三畊 丨 -5,7 -二胺; 3-(4-莕-2-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺; · 3-(4-莕-1-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并[5,4-e][l,2,4] 三畊-5,7 -二胺; 3-(4-聯苯-4-基甲基哌畊-1-基甲基)嘧啶并 [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺; 3·[4·(2,4-二甲基苄基)哌啩-1-基甲基]嘧啶并 [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺; 3-[4-(4 -乙基-2-甲基莕-1-基甲基)哌畊-1-基甲基]嘧啶 并[5,44][1,2,4]三畊-5,7-二胺;及 _ 3-[4-(4-苄基氧基苄基)哌畊-1-基甲基]嘧啶并 [5.44] [1,2,4]三畊-5,7-二胺。 1 1 . 一種製備如申請專利範圍第1或2項化合物之方法,包 括在式R4NHR5之化合物 ·3 200306313 其中 R4 為-CH2CH2Ri,且 R5 為-CH2CH2R2,且 R1 及 R2 存在 下,如申請專利範圍第1項所定義使式3之化合物反應。 1 2 .如申請專利範圍第1或2項之化合物,其係用作治療活 性物質。 1 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物,其係用於製備預 防及/或治療糖尿病之藥劑。 1 4 · 一種包括如申請專利範圍第1或2項之化合物及治療上 惰性載劑之醫藥組合物。 1 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物,其係依據申請專 利範圍第1 1項之方法製備。 1 6 . —種用於預防及/或治療與血液葡萄糖量有關疾病之 醫藥組合物,該組合物包括有效量之如申請專利範圍 第1或2項之化合物。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該疾病為糖尿病。 200306313 陸、(一)、本案指定代表圖為:第_圖 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明:柒、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:I 續
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