KR20080003602A - 피롤로피리미디논 유도체의 푸마레이트 염 및 이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PDE-5 활성억제 효과가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체의 푸마레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 피롤로피리미디논 유도체와 푸마르산(fumaric acid)을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 흡습성이 없고, 장기간 저장 안정성 및 광 안정성과 열 안정성이 우수하고 제형제조에 적합한 성질을 지니고 있고, PDE-5 활성억제 효과가 우수하므로 발기부전, 폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 전립선 비대증(Benign Prostatic Hypertrophy), 하부 요로 증상 치료 및 예방제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체의 푸마레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라제-5, 발기부전, 푸마레이트, 결정성 산부가염
Description
본 발명은 PDE-5 활성억제 효과가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체의 푸마레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 피롤로피리미디논 유도체와 푸마르산(fumaric acid)을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 흡습성이 없고, 장기간 저장 안정성 및 광 안정성과 열 안정성이 우수하고 제형제조에 적합한 성질을 지니고 있고, PDE-5 활성억제 효과가 우수하므로 발기부전, 폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 전립선 비대증(Benign Prostatic Hypertrophy), 하부 요로 증상 치료 및 예방제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체의 푸마레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
대한민국 등록특허 제358083호에는 신규 구조의 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 및 제조에 사용되는 중간체 화합물, 그리고 이의 화합물이 PDE-5 활성억제 효과가 우수하므로 발기부전, 폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 전립선 비대증(Benign Prostatic Hypertrophy), 하부 요로 증상 치료 및 예방용 약제조성물 및 치료제로서의 사용용도가 개시되어 있기도 한다.
대한민국 등록특허 제358083호에 개시된 피롤로피리미디논 유도체 중에서도, 다음 화학식 2로 표시되는 5-에틸-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술폰일]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필l-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (이하, "SK-3530"이라 약칭 함)은 약효와 다른 PDE에 대한 PDE-5의 선택성이 우수하고 전임상 시험을 통하여 최적의 약물 후보로 선정되어 발기부전 치료제로 임상시험 중에 있기도 한다.
SK-3530은 전임상과 임상에서 화학식 3으로 표시되는 이염산 염의 형태로서 연구가 진행되었다.
상기 화학식 3으로 표시되는 SK-3530 이염산 염은 용해도가 우수하고, 제형적으로 안정화시키는데는 무리가 없지만, 원료 자체로서는 해결되어져야 할 몇 가지 문제점을 안고 있다.
첫째, SK-3530 이염산 염은 흡습성이 있어서 대기 중에 수분의 함량이 높을 때는 쉽게 흡습하여 변색되는 현상을 나타낸다. 또한 이러한 흡습성 때문에 제조 과정에 있어서 무수의 용매 조건과 건조한 대기 조건을 동시에 충족시켜야 안정한 형태로 얻을 수 있다.
둘째, SK-3530 이염산 염은 원료 자체의 안정성이 충분히 확보되지 않아 실온이 아닌 저온에서 보관해야 한다. SK-3530 이염산 염은 특히 열과 빛에 대해 서 안정하지 못하여 열 및 빛에 노출시켰을 때 유연물질이 다양하게 생성되었다.
셋째, SK-3530 이염산 염은 부식성을 갖고 있어 타정시 펀치가 부식되는 현상이 관찰되었다. 이는 SK-3530 이염산 염이 안정한 형태의 결정성 산부가염 혹은 수화물의 형태가 아닌 무정형인 것에 기인하는 것으로서 두 분자의 염산 중 약한 이온 결합을 형성하고 있는 염산 한 분자가 가혹한 조건에서 탈리되어 떨어져 나올 수 있음을 의미한다.
전술했듯이 SK-3530 이염산 염은 제형적으로는 충분한 안정성을 확보할 수 있지만 원료 자체의 물성과 안정성에 문제가 있어서 이를 해결하기 위해서 별도의 기술과 추가적인 비용을 들여야 했다.
이에, 본 발명자들은 SK-3530 이염산 염의 약물학적인 다른 장점에도 불구하고 원료 자체가 가진 상기 문제들을 해결하기 위하여 다각적인 노력을 기울인 끝에 염산염 대신 푸마레이트로 제조할 경우 상기의 문제를 모두 해결할 수 있으며 제형제조에 적합한 결정성 산부가염이 형성됨을 밝혀냈다.
이에 본 발명자들은 SK-3530의 유리염기를 푸마르산(fumaric acid)과 반응시킴으로써 온도, 수분 및 빛에 대한 충분한 안정성을 확보할 수 있었고, 또한 약물로 투여되어서는 우수한 약효와 유효혈중 농도를 유지하는 등의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 요구되는 조건을 모두 충족시키는 SK-3530의 신규 결정성 산부가염인 푸마레이트 염을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 요구되는 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 SK-3530 푸마레이트 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 SK-3530 유리염기와 푸마르산을 반응시켜 SK-3530 푸마레이트 염의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 SK-3530 푸마레이트 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전, 폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 전립선 비대증(Benign Prostatic Hypertrophy), 하부 요로 증상 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 흡습성이 없고, 안정성 및 약효가 우수하며 생리적으로 유용한 시간대에서 최고 혈중농도를 나타내므로 발기부전, 폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 전립선 비대증(Benign Prostatic Hypertrophy), 하부 요로 증상 치료 및 예방에 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체의 푸마레이트 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 SK-3530 푸마레이트 염의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 SK-3530 유리염기와 다음 화학식 3으로 표시되는 푸마르산을 반응시켜 제조하는 것으로 구성된다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,
푸마르산(fumaric acid)을 용해 또는 현탁시켜 푸마르산 함유 반응액을 제조하는 단계 ;
상기 푸마르산 함유 반응액과 SK-3530 유리염기의 혼합물을 제조하는 단계 ; 및
상기 혼합물을 교반 반응시켜 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 결정성 산부가염을 형성하는 단계를 포함하여 구성된다.
본 발명에 따른 SK-3530의 결정성 산부가염을 제조하는 방법에서는 SK-3530 유리염기와 푸마르산의 혼합물을 제조함에 있어 SK-3530 유리염기에 푸마르산을 첨가 혼합할 수 있고, 또는 푸마르산에 SK-3530 유리염기를 첨가 혼합할 수도 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
제 1단계의 푸마르산 함유 반응액을 제조하는 과정에서는 반응액 내 푸마르산의 농도 조절이 중요한 바, 결정화를 효율적으로 촉진하기 위해서는 푸마르산의 농도를 1 내지 30 중량% 범위로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다.
제 2단계의 SK-3530 유리염기와 푸마르산의 혼합물을 제조하는 과정에서는 SK-3530에 대해 푸마르산은 0.5 내지 3.0 당량 사용하는 것이 바람직하다. 혼합물을 제조함에 있어, SK-3530 유리염기에 푸마르산을 첨가할 수 있고, 또는 푸마르산에 SK-3530 유리염기를 첨가할 수도 있다. 이때, SK-3530 유리염기는 고체 상태로 첨가하거나 또는 적절한 반응용매에 용해하여 첨가할 수도 있다. 제 2단계의 제조과정을 보다 구체적으로 예시하면, 푸마르산 함유 반응액에 고체 상태의 SK-3530 유리염기 또는 적절한 용매에 용해시킨 SK-3530 유리염기 용액을 첨가 혼합하여 혼합물을 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 고체 상태의 SK-3530 유리염기 또는 적절한 용매에 용해시킨 SK-3530 유리염기 용액에 푸마르산 함유 반응액을 첨가 혼합하여 혼합물을 제조할 수 있다.
상기한 제 1단계 및 제 2단계에서는 반응용매로서 물 또는 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 물 또는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매를 각각 단독 또는 혼합 사용하는 것이다.
제 3단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -30 내지 50 ℃ 온도범위에서 수행한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 SK-3530 푸마레이트 염은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 갖추어야 할 다음 물리화학적 조건을 모두 충족시킨다. 즉, 다음의 다섯 가지 물리화학적 조건들을 모두 충족시킨다. (1)흡습성이 낮을 것 (2)적정 용해도가 확보될 것, (3)정제의 부착성이 적을 것 (4) 안정성이 우수할 것 (5)대량제조의 편이성이 확보될 것.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 SK-3530 푸마레이트 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 경구 및 비경구로 투여하기 위하여 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있는데, 이들 제제는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 고형 제제는 유효화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 SK-3530 푸마레이트 염의 유효투여용량은 SK-3530 유리염기를 기준으로 10.0 내지 200.0 ㎎이다. 바람직하기로는 20 내지 150 ㎎이다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: SK-3530 푸마레이트 염의 제조
푸마르산 1.44 g을 아세톤 100 ㎖에 용해시키고 반응액을 실온에서 교반하였다. SK-3530 유리염기 6.0 g을 상기 푸마르산 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 아세톤 50 ㎖를 감압 농축하여 제거한 후 생성된 고체를 여과하고, 에테르 20 ㎖로 세척한 후 50 ℃의 진공 중에서 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물 6.92 g(수율 94.7%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.69(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.79(d.d., 1H), 7.37(d, 1H), 7.30(s, 1H), 6.62(s, 2H), 4.37(q, 2H), 4.12(t, 2H), 3.43(t, 2H), 2.90(m, 4H), 2.59~2.48(m, 6H), 2.40(t, 2H), 1.75~1.59(m, 4H), 1.35(t, 3H), 0.96(t, 3H), 0.92(t, 3H)
실시예 2: SK-3530 푸마레이트 염의 제조
푸마르산 1.44 g을 아세톤 100 ㎖에 용해시키고 반응액을 실온에서 교반하였다. SK-3530 유리염기 8.0 g을 아세톤 100 ㎖에 용해시킨 후 상기 푸마르산 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 아세톤 20 ㎖로 세척한 후 50 ℃의 진공 중에서 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물을 얻었다.
실시예 3: SK-3530 푸마레이트 염의 제조
SK-3530 유리염기 80 mg을 아세톤 1 ㎖에 현탁시키고 반응액을 실온에서 교반하였다. 푸마르산 14.4 mg을 아세톤 1 ㎖와 물 2 ㎖의 혼합용매에 용해시킨 후 상기 SK-3530 유리염기 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 물 12 ㎖를 가하고 30분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 10 ㎖로 세척한 후 50 ℃의 진공 중에서 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물을 얻었다.
실시예 4: SK-3530 푸마레이트 염 함유 정제의 제형화
무수 인산수소칼슘(315 g) 및 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)를 배합하고 드럼으로 옮겼다. 이어서 SK-3530 푸마레이트 염(70 g) 및 미정질 셀룰로즈(187.5 g, 50 ㎛)를 배합하고 상기 분말 혼합물을 함유하는 드럼 내로 스크린에 통과시켰다. 선행 단계에서 사용된 스크린을 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)로 세정하였다. 무수 인산수소칼슘(315 g)을 상기 혼합물에 가하고 전체 혼합물을 10 분간 블렌딩하였다. 이어서 나트륨 전분 글리콜레이트(40 g)를 상기 혼합물에 가한 다음 6 분간 블렌딩하였다. 최종적으로, 스테아르산 마그네슘(20 g)을 가하고 생성된 혼합물을 3 분간 블렌딩하였다. 이어서 분말 혼합물을 통상적인 방법에 의해 정제로 압착시켰다.
실시예 5: SK-3530 푸마레이트 염 함유 캅셀제의 제형화
미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛) 및 건조 옥수수 전분을 예비 혼합시킨 다음, SK-3530 푸마레이트 염(70 g)을 상기 예비혼합물의 일부와 혼합시킨 후 체로 걸렀다. 나머지 예비혼합물을 가하여 10분간 혼합하고, 이어서 체질한 후 5분간 더 혼합하였다. 그리고, 적절한 크기의 캅셀에 충전시켜 캅셀제를 제조하였다.
실시예 6: SK-3530 푸마레이트 염 함유 주사제의 제형화
염화나트륨을 주사용 멸균수에 용해시키고 프로필렌글리콜을 이 용액과 혼합 하였다. SK-3530 푸마레이트 염을 가하고, 용해되면 추가의 주사용 멸균수를 가하여 목적하는 농도의 용액으로 제조하였다. 이 용액을 멸균용 필터를 통해 여과시키고, 주사제 용기로 사용되는 멸균된 앰플에 충전시켰다.
실험예 1: 안정성 시험
본 실험예는 SK-3530 푸마레이트 염의 저장 안정성을 확인하기 위한 실험예이다.
1) 수분 및 대기 안정성 확인 실험
약물을 특정 제형으로 가공하기 위해서는 충분한 안정성이 확보될 필요가 있는 바, 예컨대 정제 또는 캅셀제로 제형화하는데 있어서는 대기 안정성이 특별히 요구될 것이고, 주사제로 제형화하는데 있어서는 수분(물)에 대한 안정성이 특별히 요구될 수 있다.
다음 표 1은 25 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서, 다음 표 2는 40 ℃ 온도와 60 % 습도 조건에서, 다음 표 3은 50 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서, 각각 SK-3530 이염산 염(2HCl)과 SK-3530 푸마레이트를 보관하고 1주 및 3주 경과된 후에 전체 유연물질의 함량을 액체 크로마토그라피로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
SK-3530 염 | 25 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서의 유연물질의 함량(%) | ||
초기 | 1주 | 3주 | |
SK-3530 이염산 염 | 0.20 | 0.24 | 0.31 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 0.02 | 0.02 | 0.03 |
SK-3530 염 | 40 ℃ 온도와 60 % 습도 조건에서의 유연물질의 함량(%) | ||
초기 | 1주 | 3주 | |
SK-3530 이염산 염 | 0.20 | 0.24 | 0.38 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 0.02 | 0.02 | 0.05 |
SK-3530 염 | 50 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서의 유연물질의 함량(%) | ||
초기 | 1주 | 3주 | |
SK-3530 이염산 염 | 0.20 | 0.27 | 0.42 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 0.02 | 0.02 | 0.05 |
2) 광 안정성 확인 실험
다음 표 4 및 표 5는 광 안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것으로, 자외선(UV)의 총 광량은 200 W·h/㎡ 이고, 가시광선(visible light)의 총광량은 1080 klux/m2h이다. 각각의 염은 페트리 접시에 보관했으며 보관 조건은 25 ℃ 온도와 60 % 습도 조건이다.
SK-3530 염 | 유연물질의 함량(%) | ||
초기 | 자외선(UV) | 가시광선 | |
SK-3530 이염산 염 | 0.20 | 5.92 | 1.37 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 0.02 | 0.08 | 0.07 |
SK-3530 염 | 컬러의 변화 | ||
초기 | 자외선(UV) | 가시광선 | |
SK-3530 이염산 염 | 흰 색 | 갈색 | 노란색 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 흰 색 | 엷은 노란색 | 흰 색 |
3) 열 안정성 확인 실험
다음 표 6 및 표 7은 열안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것이다. 각각의 염은 페트리 접시에 담아 105 ℃ 온도의 건조기에 넣어 3시간과 48시간 이후의 결과를 육안으로 관찰하고 액체 크로마토그라피로 유연물질의 발생 정도를 측정하였다.
SK-3530 염 | 유연물질의 함량(%) | ||
초기 | 3시간 | 48시간 | |
SK-3530 이염산 염 | 0.20 | 3.06 | 14.37 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 0.02 | 0.11 | 0.61 |
SK-3530 염 | 컬러의 변화 | ||
초기 | 3시간 | 48시간 | |
SK-3530 이염산 염 | 흰 색 | 흰 색 | 노란색 |
SK-3530 푸마레이트 염 | 흰 색 | 흰 색 | 흰 색 |
상기 표 1 내지 표 7에 나타난 바와 같이, 기존의 SK-3530 이염산 염에 비하여 SK-3530 푸마레이트 염은 저장 안정성 및 자외선 및 가시광선에 대한 광 안정성과 열 안정성이 훨씬 우수함을 확인할 수 있었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 SK-3530 푸마레이트 염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 PDE-5 활성억제 효과가 우수하므로 발기부전, 폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension), 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 전립선 비대증(Benign Prostatic Hypertrophy), 하부 요로 증상 치료 및 예방용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (12)
- 제 2 항에 있어서,상기 화학식 3으로 표시되는 푸마르산을 용해 또는 현탁시켜 푸마르산 함유 반응액을 제조하는 단계;상기 화학식 2로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체와 상기 푸마르산 함유 반응액의 혼합물을 제조하는 단계; 및상기 혼합물을 교반 반응시켜 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 결정성 산부가염을 형성하는 단계;를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 반응액 내 푸마르산의 농도가 1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 푸마르산을 용해 또는 현탁시키는 용매가 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 단독 용매 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 푸마르산은 상기 화학식 2로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체에 대하여 0.5 내지 3.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 반응이 -30 내지 50 ℃ 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체는 고체 상태로 또는 용매에 용해시킨 용액 상태로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체를 용해시키는 용매가 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 단독 용매 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 정제, 캅셀제 또는 주사제로 제형화된 것 임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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