JPH051037A - 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH051037A JPH051037A JP3261394A JP26139491A JPH051037A JP H051037 A JPH051037 A JP H051037A JP 3261394 A JP3261394 A JP 3261394A JP 26139491 A JP26139491 A JP 26139491A JP H051037 A JPH051037 A JP H051037A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- propyl
- acid
- piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 喘息などの呼吸器系疾患に対する治療ならび
に予防薬の活性成分として有用な置換スルホンアミド誘
導体およびその酸付加塩、さらには、これを含有する有
用な医薬組成物を提供する。 【構成】 下記式で表される置換されたスルホンアミド
誘導体およびその酸付加塩。 〔式中、Aは水素または低級アルキル基、Bはアルキレ
ン基、Cはエチレン基、Dはエチレン基またはトリメチ
レン基、Eはアルキル基など、Xは下記式 R1は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、R2は水
素または水酸基を示す〕
に予防薬の活性成分として有用な置換スルホンアミド誘
導体およびその酸付加塩、さらには、これを含有する有
用な医薬組成物を提供する。 【構成】 下記式で表される置換されたスルホンアミド
誘導体およびその酸付加塩。 〔式中、Aは水素または低級アルキル基、Bはアルキレ
ン基、Cはエチレン基、Dはエチレン基またはトリメチ
レン基、Eはアルキル基など、Xは下記式 R1は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、R2は水
素または水酸基を示す〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明の置換スルホンアミド誘導
体およびその酸付加塩は、哺乳動物の気管支平滑筋に作
用し、喘息などの呼吸器系疾患の予防ならびに治療のた
めの医薬組成物の活性成分として有用である。本発明
は、また、上記の新規な置換スルホンアミド誘導体およ
びその酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に
関する。
体およびその酸付加塩は、哺乳動物の気管支平滑筋に作
用し、喘息などの呼吸器系疾患の予防ならびに治療のた
めの医薬組成物の活性成分として有用である。本発明
は、また、上記の新規な置換スルホンアミド誘導体およ
びその酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に
関する。
【0002】
【従来の技術】循環器系疾患の治療薬、特に、血管拡張
剤、脳循環改善剤、狭心症などの治療薬として多数の化
合物が提案されている。例えば、ヨーロッパ特許第00
61673号(米国特許第4,456,757号、米国
特許第4,560,755号、米国特許第4,525,
589号、特開昭第57−156463号、特開昭第5
7−200366号、特開昭第58−121278号、
特開昭第58−121279号)、ヨーロッパ特許第0
109023号(米国特許第4,634,770号、米
国特許第4,709,023号、特開昭第59−930
54号、特開昭第60−81168号)、米国特許第
4,678,783号(特開昭第61−152658
号、特開昭第61−227581号)、米国特許第4,
798,897号(特開昭第62−103066号、特
開昭第62−111981号)、ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー( Journal of Medicinal Ch
emistry)、32巻、42−50頁(1989)、エー
ジェンツ アクションズ(AgentsActions)、28巻3
−4号、173−184頁(1989)およびファーマ
コロジー( Pharmacology )、37巻3号、187−1
94頁(1988)などを挙げることができる。また、
特開平2−184673により、循環器系疾患の治療薬
としてスルホンアミド化合物が知られている。さらに、
特開平2−073067、特開平2−073068によ
り、呼吸器系疾患の予防、治療薬としてイソキノリンな
らびにキノリン誘導体が知られている。
剤、脳循環改善剤、狭心症などの治療薬として多数の化
合物が提案されている。例えば、ヨーロッパ特許第00
61673号(米国特許第4,456,757号、米国
特許第4,560,755号、米国特許第4,525,
589号、特開昭第57−156463号、特開昭第5
7−200366号、特開昭第58−121278号、
特開昭第58−121279号)、ヨーロッパ特許第0
109023号(米国特許第4,634,770号、米
国特許第4,709,023号、特開昭第59−930
54号、特開昭第60−81168号)、米国特許第
4,678,783号(特開昭第61−152658
号、特開昭第61−227581号)、米国特許第4,
798,897号(特開昭第62−103066号、特
開昭第62−111981号)、ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー( Journal of Medicinal Ch
emistry)、32巻、42−50頁(1989)、エー
ジェンツ アクションズ(AgentsActions)、28巻3
−4号、173−184頁(1989)およびファーマ
コロジー( Pharmacology )、37巻3号、187−1
94頁(1988)などを挙げることができる。また、
特開平2−184673により、循環器系疾患の治療薬
としてスルホンアミド化合物が知られている。さらに、
特開平2−073067、特開平2−073068によ
り、呼吸器系疾患の予防、治療薬としてイソキノリンな
らびにキノリン誘導体が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】米国特許第4,79
8,897号に記載のN−(2−アミノエチル)−N−
ヘキシル−5−イソキノリンスルホンアミド、1−(5
−イソキノリンスルホニル)−3−アミノピペリジン
等、ならびにエージェンツ アクションズ( AgentsAct
ions )、28巻3−4号、173−184頁(198
9)、ファーマコロジー( Pharmacology )、37巻3
号、187−194頁(1988)、およびヨーロッパ
特許第0109023号に記載されているN−(2−グ
アニジノエチル)−5−イソキノリンスルホンアミドは
血管拡張作用だけでなく、気管支拡張作用も有すること
が知られている。また、特開平第02−073068
号、特開平第02−073067号に記載のN−〔2−
(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)エチル〕
−8−クロロ−5−キノリンスルホンアミド等は気管支
拡張作用を有することが知られている。しかしながら、
上記化合物の作用は、十分でない。
8,897号に記載のN−(2−アミノエチル)−N−
ヘキシル−5−イソキノリンスルホンアミド、1−(5
−イソキノリンスルホニル)−3−アミノピペリジン
等、ならびにエージェンツ アクションズ( AgentsAct
ions )、28巻3−4号、173−184頁(198
9)、ファーマコロジー( Pharmacology )、37巻3
号、187−194頁(1988)、およびヨーロッパ
特許第0109023号に記載されているN−(2−グ
アニジノエチル)−5−イソキノリンスルホンアミドは
血管拡張作用だけでなく、気管支拡張作用も有すること
が知られている。また、特開平第02−073068
号、特開平第02−073067号に記載のN−〔2−
(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)エチル〕
−8−クロロ−5−キノリンスルホンアミド等は気管支
拡張作用を有することが知られている。しかしながら、
上記化合物の作用は、十分でない。
【0004】喘息などの呼吸器系疾患に対する臨床治療
薬として、キサンチン系薬物やβ受容体刺激薬等の気管
支拡張薬が繁用されている。しかしながら、キサンチン
系薬物やβ受容体刺激薬などは心臓などへの副作用、こ
れらの薬剤で治療できない耐性型喘息の出現などによ
り、必ずしも臨床家の欲求を満足させるものではない。
薬として、キサンチン系薬物やβ受容体刺激薬等の気管
支拡張薬が繁用されている。しかしながら、キサンチン
系薬物やβ受容体刺激薬などは心臓などへの副作用、こ
れらの薬剤で治療できない耐性型喘息の出現などによ
り、必ずしも臨床家の欲求を満足させるものではない。
【0005】このような状況下で、喘息などの呼吸器系
疾患に対して、より有用な治療ならびに予防薬を開発す
べく鋭意研究した結果、置換スルホンアミド誘導体およ
びその酸付加塩を発見し、本発明を完成するに至った。
疾患に対して、より有用な治療ならびに予防薬を開発す
べく鋭意研究した結果、置換スルホンアミド誘導体およ
びその酸付加塩を発見し、本発明を完成するに至った。
【0006】したがって、本発明の一つの目的は、喘息
などの呼吸器系疾患に対する治療ならびに予防薬の活性
成分として有用な置換スルホンアミド誘導体およびその
酸付加塩を提供することである。本発明の他の目的は、
上記誘導体もしくはその酸付加塩を活性成分として含有
する有用な医薬組成物を提供することである。
などの呼吸器系疾患に対する治療ならびに予防薬の活性
成分として有用な置換スルホンアミド誘導体およびその
酸付加塩を提供することである。本発明の他の目的は、
上記誘導体もしくはその酸付加塩を活性成分として含有
する有用な医薬組成物を提供することである。
【0007】前記およびその他の本発明の諸目的、諸特
徴および諸利益は、次の詳細な記述および特許請求の範
囲より明らかになろう。
徴および諸利益は、次の詳細な記述および特許請求の範
囲より明らかになろう。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、前記化
1式で表される置換スルホンアミド誘導体および薬学上
許容されるその酸付加塩が提供される。化1式におい
て、Aは水素原子または低級アルキル基である。これら
のうち、水素原子が特に好ましい。低級アルキル基の炭
素数としては、1ないし6個であり、好ましくは1ない
し3個である。低級アルキル基の例としては、メチル
基、エチル基が挙げられる。
1式で表される置換スルホンアミド誘導体および薬学上
許容されるその酸付加塩が提供される。化1式におい
て、Aは水素原子または低級アルキル基である。これら
のうち、水素原子が特に好ましい。低級アルキル基の炭
素数としては、1ないし6個であり、好ましくは1ない
し3個である。低級アルキル基の例としては、メチル
基、エチル基が挙げられる。
【0009】化1式において、Bは炭素に結合する水素
が炭素数1ないし6個のアルキル基、水酸基で置換され
てもよい炭素数1ないし6個のアルキレン基である。こ
れらのうち、エチレン基が特に好ましい。
が炭素数1ないし6個のアルキル基、水酸基で置換され
てもよい炭素数1ないし6個のアルキレン基である。こ
れらのうち、エチレン基が特に好ましい。
【0010】化1式において、Cは炭素に結合する水素
が炭素数1ないし6個のアルキル基で置換されてもよい
エチレン基、Dは炭素に結合する水素が炭素数1ないし
6個のアルキル基で置換されてもよいエチレン基または
トリメチレン基である。これらのうち、Cはエチレン
基、Dはエチレン基またはトリメチレン基が特に好まし
い。
が炭素数1ないし6個のアルキル基で置換されてもよい
エチレン基、Dは炭素に結合する水素が炭素数1ないし
6個のアルキル基で置換されてもよいエチレン基または
トリメチレン基である。これらのうち、Cはエチレン
基、Dはエチレン基またはトリメチレン基が特に好まし
い。
【0011】化1式において、Eは炭素に結合する水素
が炭素数1ないし6個のアルキル基、水酸基で置換され
てもよい直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基または
前記化2式で表される基である。これらのうち、Eは化
2式で表される基が好ましい。化2式において、Bは炭
素に結合する水素が炭素数1ないし6個のアルキル基、
水酸基で置換されてもよい炭素数1ないし6個のアルキ
レン基、Yは酸素原子、イオウ原子、または窒素原子で
ある。これらのうち、Bはエチレン基、トリメチレン
基、Yは酸素原子が特に好ましい。化2式において、Z
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で
置換されてもよいアリール基である。これらのうち、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換
されてもよいフェニル基が特に好ましい。低級アルキル
基、低級アルコキシ基の炭素数としては、1ないし6個
であり、好ましくは1ないし3個である。低級アルキル
基の例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。低
級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基
が挙げられる。ハロゲン原子の例としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ま
た、化2式において、Y,Zは一緒になって単環式のヘ
テロ環基である。これらのうち、ピリジル基が特に好ま
しい。
が炭素数1ないし6個のアルキル基、水酸基で置換され
てもよい直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基または
前記化2式で表される基である。これらのうち、Eは化
2式で表される基が好ましい。化2式において、Bは炭
素に結合する水素が炭素数1ないし6個のアルキル基、
水酸基で置換されてもよい炭素数1ないし6個のアルキ
レン基、Yは酸素原子、イオウ原子、または窒素原子で
ある。これらのうち、Bはエチレン基、トリメチレン
基、Yは酸素原子が特に好ましい。化2式において、Z
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で
置換されてもよいアリール基である。これらのうち、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換
されてもよいフェニル基が特に好ましい。低級アルキル
基、低級アルコキシ基の炭素数としては、1ないし6個
であり、好ましくは1ないし3個である。低級アルキル
基の例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。低
級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基
が挙げられる。ハロゲン原子の例としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ま
た、化2式において、Y,Zは一緒になって単環式のヘ
テロ環基である。これらのうち、ピリジル基が特に好ま
しい。
【0012】化1式において、Xは前記化3式で表され
る基である。これらのうち、キノリン残基、イソキノリ
ン残基が特に好ましい。キノリン残基の置換基R1 はハ
ロゲン原子が特に好ましい。ハロゲン原子の例として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。キノリン残基、イソキノリン残基の置換基R
2 は水素原子、水酸基が好ましい。
る基である。これらのうち、キノリン残基、イソキノリ
ン残基が特に好ましい。キノリン残基の置換基R1 はハ
ロゲン原子が特に好ましい。ハロゲン原子の例として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。キノリン残基、イソキノリン残基の置換基R
2 は水素原子、水酸基が好ましい。
【0013】化1式で示される本発明の置換スルホンア
ミド誘導体の具体例として、以下の化合物を挙げること
ができる。
ミド誘導体の具体例として、以下の化合物を挙げること
ができる。
【0014】(1)1−(8−クロロ−5−キノリンス
ルホニルアミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)
プロピル〕ピペラジン (2)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジン (3)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピル〕ホ
モピペラジン (4)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ホモ
ピペラジン (5)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)エチル〕ピペラ
ジン (6)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)ブチル〕ピペラ
ジン (7)1−(8−フルオロ−5−キノリンスルホニルア
ミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピ
ペラジン (8)1−(8−メチル−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジン (9)1−(5−キノリンスルホニルアミノエチル)−
4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジン (10)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(4−フルオロフェノキシ)プ
ロピル〕ホモピペラジン
ルホニルアミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)
プロピル〕ピペラジン (2)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジン (3)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピル〕ホ
モピペラジン (4)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ホモ
ピペラジン (5)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)エチル〕ピペラ
ジン (6)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)ブチル〕ピペラ
ジン (7)1−(8−フルオロ−5−キノリンスルホニルア
ミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピ
ペラジン (8)1−(8−メチル−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジン (9)1−(5−キノリンスルホニルアミノエチル)−
4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジン (10)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(4−フルオロフェノキシ)プ
ロピル〕ホモピペラジン
【0015】(11)1−(8−クロロ−5−キノリンス
ルホニルアミノエチル)−4−〔3−(4−メトキシフ
ェノキシ)プロピル〕ホモピペラジン (12)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(4−メチルフェノキシ)プロ
ピル〕ホモピペラジン (13)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノプロピル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピ
ペラジン (14)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニル−N
−メチルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジン (15)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(β−ナフトキシ)プロピル〕
ピペラジン (16)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−3−メチル−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジン (17)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−(プロピル)ピペラジン (18)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔2−(メチル)プロピル〕ピペラジ
ン (19)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(ヒドロキシ)プロピル〕ピペ
ラジン (20)1−(6−ベンゾチアゾールスルホニルアミノエ
チル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジ
ン
ルホニルアミノエチル)−4−〔3−(4−メトキシフ
ェノキシ)プロピル〕ホモピペラジン (12)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(4−メチルフェノキシ)プロ
ピル〕ホモピペラジン (13)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノプロピル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピ
ペラジン (14)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニル−N
−メチルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジン (15)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(β−ナフトキシ)プロピル〕
ピペラジン (16)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−3−メチル−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジン (17)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−(プロピル)ピペラジン (18)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔2−(メチル)プロピル〕ピペラジ
ン (19)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(ヒドロキシ)プロピル〕ピペ
ラジン (20)1−(6−ベンゾチアゾールスルホニルアミノエ
チル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジ
ン
【0016】(21)1−(6−キナゾリン−4−オンス
ルホニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジン (22)1−(5−イソキノリンスルホニルアミノエチ
ル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジン (23)1−(8−クロロ−5−カルボスチリルスルホニ
ルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 (24)1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 (25)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(3−ピリジル)プロピル〕ピ
ペラジン
ルホニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジン (22)1−(5−イソキノリンスルホニルアミノエチ
ル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジン (23)1−(8−クロロ−5−カルボスチリルスルホニ
ルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 (24)1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 (25)1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミ
ノエチル)−4−〔3−(3−ピリジル)プロピル〕ピ
ペラジン
【0017】また、本発明は、前記化1式で示される置
換スルホンアミド誘導体の酸付加塩も提供する。この塩
は、薬学上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など無機酸塩および酢
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸塩を挙げるこ
とができる。
換スルホンアミド誘導体の酸付加塩も提供する。この塩
は、薬学上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など無機酸塩および酢
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸塩を挙げるこ
とができる。
【0018】本発明の置換スルホンアミド誘導体を製造
する方法は、臨界的でなく、種々の方法で製造すること
ができる。例えば、上記の置換基X(R2 は水素原子の
場合)を有するスルホン酸を塩化チオニル等と反応させ
て、そのスルホン酸基をスルホニルクロリド等に変換さ
せ、得られるスルホニルクロリド化合物を下記化4式で
表されるアミンと反応させることにより製造することが
できる。
する方法は、臨界的でなく、種々の方法で製造すること
ができる。例えば、上記の置換基X(R2 は水素原子の
場合)を有するスルホン酸を塩化チオニル等と反応させ
て、そのスルホン酸基をスルホニルクロリド等に変換さ
せ、得られるスルホニルクロリド化合物を下記化4式で
表されるアミンと反応させることにより製造することが
できる。
【0019】
【化4】
〔式中、A、B、C、D、Eは化1式で定義したものと
同じ意味を有する。〕
同じ意味を有する。〕
【0020】また、上記の置換基XにおいてR2 が水酸
基の場合、R2 が塩素原子である置換基Xを有するスル
ホン酸を塩化チオニル等と反応させて、そのスルホン酸
基をスルホニルクロリド等に変換させ、得られるスルホ
ニルクロリド化合物を前記化4式で表されるアミンと反
応させ、さらに無機酸あるいは有機酸で加水分解するこ
とにより製造することができる。本発明の置換スルホン
アミド誘導体の酸付加塩は、上記置換スルホンアミド誘
導体生成物に無機酸または有機酸を作用させることによ
り容易に製造することができる。製造された化合物がも
ともと酸付加塩である場合には、アルカリで処理するこ
とにより容易に遊離体とすることができる。
基の場合、R2 が塩素原子である置換基Xを有するスル
ホン酸を塩化チオニル等と反応させて、そのスルホン酸
基をスルホニルクロリド等に変換させ、得られるスルホ
ニルクロリド化合物を前記化4式で表されるアミンと反
応させ、さらに無機酸あるいは有機酸で加水分解するこ
とにより製造することができる。本発明の置換スルホン
アミド誘導体の酸付加塩は、上記置換スルホンアミド誘
導体生成物に無機酸または有機酸を作用させることによ
り容易に製造することができる。製造された化合物がも
ともと酸付加塩である場合には、アルカリで処理するこ
とにより容易に遊離体とすることができる。
【0021】次に、置換スルホンアミド誘導体およびそ
の酸付加塩を製造する方法の具体例を詳述する。
の酸付加塩を製造する方法の具体例を詳述する。
【0022】(製法1)
置換スルホンアミド誘導体(R2 が水素原子の場合)の
製造 下記化5式に示すように、まず、X置換−スルホン酸
(I)と塩化チオニルを触媒量(通常、塩化チオニルに
対して0.5〜5容量%)のN,N−ジメチルホルムア
ミド存在下で反応させて、X置換−スルホニルクロリド
(II)を得る。
製造 下記化5式に示すように、まず、X置換−スルホン酸
(I)と塩化チオニルを触媒量(通常、塩化チオニルに
対して0.5〜5容量%)のN,N−ジメチルホルムア
ミド存在下で反応させて、X置換−スルホニルクロリド
(II)を得る。
【0023】
【化5】
〔式中、化1式で定義したものと同じ意味を有する。
(ただし、R2 は水素原子)〕
(ただし、R2 は水素原子)〕
【0024】上記の化合物(II)と、前記化4式で示され
る化合物を反応させ、化1式で示される目的化合物(R
2 は水素原子)を得ることができる。化合物(II)と化4
式で示される化合物の反応は、酸受容体の存在下、ある
いは非存在下行なわれる。用いられる酸受容体として、
例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウ
ムメチラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、
トリメチルアミン、トリエチルアミンのような有機第3
級アミンが挙げられる。
る化合物を反応させ、化1式で示される目的化合物(R
2 は水素原子)を得ることができる。化合物(II)と化4
式で示される化合物の反応は、酸受容体の存在下、ある
いは非存在下行なわれる。用いられる酸受容体として、
例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウ
ムメチラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、
トリメチルアミン、トリエチルアミンのような有機第3
級アミンが挙げられる。
【0025】化合物(II)と化4式で示される化合物の反
応は、溶媒中で行なうことができる。溶媒として、ジク
ロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、N,N−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などが挙げ
られる。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いる
ことができる。
応は、溶媒中で行なうことができる。溶媒として、ジク
ロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、N,N−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などが挙げ
られる。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いる
ことができる。
【0026】化4式で示される化合物の使用量は、化合
物(II)に対し、1ないし20倍モル、好ましくは1ない
し10倍モルである。酸受容体の非存在下では、2.5
ないし5倍モルであり、酸受容体の存在下では、1ない
し3倍モルである。
物(II)に対し、1ないし20倍モル、好ましくは1ない
し10倍モルである。酸受容体の非存在下では、2.5
ないし5倍モルであり、酸受容体の存在下では、1ない
し3倍モルである。
【0027】酸受容体を使用する時の使用量は、化合物
(II)に対して、一般的には1ないし10倍モルである。
好ましくは1ないし6倍モルである。反応温度は、一般
的には−30ないし120℃であり、好ましくは−20
ないし50℃である。反応時間は、一般的には0.5な
いし48時間であり、好ましくは0.5ないし6時間で
ある。
(II)に対して、一般的には1ないし10倍モルである。
好ましくは1ないし6倍モルである。反応温度は、一般
的には−30ないし120℃であり、好ましくは−20
ないし50℃である。反応時間は、一般的には0.5な
いし48時間であり、好ましくは0.5ないし6時間で
ある。
【0028】(製法2)
製法1で得られた置換スルホンアミド誘導体からその酸
付加塩の製造 製法1で得られた化合物をメタノール、エタノールなど
のアルコール類に溶解し、当量もしくは数倍量の酸成分
を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることがで
きる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸など無機酸塩および酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸塩を挙げることができる。
付加塩の製造 製法1で得られた化合物をメタノール、エタノールなど
のアルコール類に溶解し、当量もしくは数倍量の酸成分
を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることがで
きる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸など無機酸塩および酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸塩を挙げることができる。
【0029】(製法3)
置換スルホンアミド誘導体(R2 が水酸基の場合)の製
造 R2 が塩素原子であるX置換−スルホン酸を製法1と同
様に反応、処理することにより、下記化6式で表される
化合物を得る。
造 R2 が塩素原子であるX置換−スルホン酸を製法1と同
様に反応、処理することにより、下記化6式で表される
化合物を得る。
【0030】
【化6】
【0031】化6式の化合物を無機酸の水溶液で処理し
て加水分解し、R2が水酸基であり、かつ、酸付加塩の
形の目的化合物を得ることができる。無機酸としては、
例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などを挙げることがで
きる。無機酸の濃度は0.25ないし10モル/リット
ルが好ましい。
て加水分解し、R2が水酸基であり、かつ、酸付加塩の
形の目的化合物を得ることができる。無機酸としては、
例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などを挙げることがで
きる。無機酸の濃度は0.25ないし10モル/リット
ルが好ましい。
【0032】反応温度は、一般に50ないし100℃で
あり、反応時間は一般に2ないし6時間である。本発明
の置換スルホンアミド誘導体およびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩は、強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、喘
息などの呼吸器系疾患の予防および治療に有用な物質で
ある。
あり、反応時間は一般に2ないし6時間である。本発明
の置換スルホンアミド誘導体およびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩は、強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、喘
息などの呼吸器系疾患の予防および治療に有用な物質で
ある。
【0033】したがって、本発明の他の態様によれば、
化1式で示される置換スルホンアミド誘導体または薬学
上許容されるその酸付加塩と薬学的に投与可能な担体お
よび希釈液の少なくとも1種とを含有する医薬組成物が
提供される。
化1式で示される置換スルホンアミド誘導体または薬学
上許容されるその酸付加塩と薬学的に投与可能な担体お
よび希釈液の少なくとも1種とを含有する医薬組成物が
提供される。
【0034】担体としては、例えば、乳糖、白糖、ブド
ウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどの賦形剤;ヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、でんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白
糖、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどの結合剤;
カルボキシメチルセルロース、でんぷん、炭酸カルシウ
ムなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、精製タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢
剤;レシチン、大豆油、グリセリンなどの添加剤等を挙
げることができる。また、吸入剤の調製に際しては、ポ
リクロルモノフルオロメタンなどを溶媒として用いるこ
とができる。
ウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどの賦形剤;ヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、でんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白
糖、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどの結合剤;
カルボキシメチルセルロース、でんぷん、炭酸カルシウ
ムなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、精製タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢
剤;レシチン、大豆油、グリセリンなどの添加剤等を挙
げることができる。また、吸入剤の調製に際しては、ポ
リクロルモノフルオロメタンなどを溶媒として用いるこ
とができる。
【0035】また、本発明化合物は、患者の症状に応じ
て他薬と併用して用いてもよい。例えば、他の気管支拡
張薬、抗アレルギー薬、ステロイド剤、去痰薬、抗生物
質などと併用して用いることができる。
て他薬と併用して用いてもよい。例えば、他の気管支拡
張薬、抗アレルギー薬、ステロイド剤、去痰薬、抗生物
質などと併用して用いることができる。
【0036】本発明化合物をヒトに投与する際は、錠
剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、懸濁液、シロップ
の形で、経口投与することができ、また、注射用溶液ま
たは注射用懸濁液、さらにクリームまたはスプレーの形
で非経口投与することができる。その投与量は、患者の
年齢、体重、症状の度合いによって変るが、一般には成
人1日あたり、3ないし300mgを1ないし3回に分
けて投与される。投与期間は数日ないし2カ月の連日投
与が一般的であるが、患者の症状により、1日投与量、
投与期間ともに増減することができる。
剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、懸濁液、シロップ
の形で、経口投与することができ、また、注射用溶液ま
たは注射用懸濁液、さらにクリームまたはスプレーの形
で非経口投与することができる。その投与量は、患者の
年齢、体重、症状の度合いによって変るが、一般には成
人1日あたり、3ないし300mgを1ないし3回に分
けて投与される。投与期間は数日ないし2カ月の連日投
与が一般的であるが、患者の症状により、1日投与量、
投与期間ともに増減することができる。
【0037】
【発明の効果】本発明の置換スルホンアミド誘導体の作
用をモルモットを用いて気管のヒスタミンによる収縮に
対する抑制作用で確認したところ、次のことが明らかに
なった。
用をモルモットを用いて気管のヒスタミンによる収縮に
対する抑制作用で確認したところ、次のことが明らかに
なった。
【0038】すなわち、生体内気管における試験では、
1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミノエチ
ル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピル〕ピペラジ
ン(1)および1−(8−クロロ−5−キノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン(2)の0.1mg/kg静脈内投与に
よるヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ82%
と88%である。一方、対照として用いたアミノフィリ
ン、比較化合物(1)0.1mg/kg静脈内投与によ
るヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ5%およ
び18%である。
1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニルアミノエチ
ル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピル〕ピペラジ
ン(1)および1−(8−クロロ−5−キノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン(2)の0.1mg/kg静脈内投与に
よるヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ82%
と88%である。一方、対照として用いたアミノフィリ
ン、比較化合物(1)0.1mg/kg静脈内投与によ
るヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ5%およ
び18%である。
【0039】以上のように、本発明の置換スルホンアミ
ド誘導体は強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、喘息など
の呼吸器系疾患の予防および治療薬として有用な物質で
あることを示している。
ド誘導体は強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、喘息など
の呼吸器系疾患の予防および治療薬として有用な物質で
あることを示している。
【0040】
【実施例】次の実施例において示されている表 ならび
に表 に記載の本発明の目的化合物の収率は、各実施例
において、前記化5式における化合物(I)を基準とし
ている。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるものでは
ない。
に表 に記載の本発明の目的化合物の収率は、各実施例
において、前記化5式における化合物(I)を基準とし
ている。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるものでは
ない。
【0041】実施例1
8−クロロ−5−キノリンスルホン酸14.2gに塩化
チオニル142mlとジメチルホルムアミド1.42mlを
加え3時間加熱還流後、減圧下、塩化チオニルを留去す
る。残渣を氷水100mlで溶解し、飽和炭酸ナトリウム
でpH6に調整し、ジクロロメタン100mlで抽出す
る。このジクロロメタン層を氷冷下、16.3gの1−
(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プ
ロピル〕ピペラジンと6.5gのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン100mlの溶液に30分で滴下し、1
5ないし20℃で2時間攪拌する。反応終了後、水20
0mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去する。残渣を250gのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム(和光ゲルC−20
0、和光純薬社製、日本国)により、溶媒としてメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒(2%メタノール)を用い
て精製し、1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニル
アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピ
ル〕ピペラジン(1)21.2gを取得した。(収率7
2%)
チオニル142mlとジメチルホルムアミド1.42mlを
加え3時間加熱還流後、減圧下、塩化チオニルを留去す
る。残渣を氷水100mlで溶解し、飽和炭酸ナトリウム
でpH6に調整し、ジクロロメタン100mlで抽出す
る。このジクロロメタン層を氷冷下、16.3gの1−
(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プ
ロピル〕ピペラジンと6.5gのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン100mlの溶液に30分で滴下し、1
5ないし20℃で2時間攪拌する。反応終了後、水20
0mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去する。残渣を250gのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム(和光ゲルC−20
0、和光純薬社製、日本国)により、溶媒としてメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒(2%メタノール)を用い
て精製し、1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニル
アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピ
ル〕ピペラジン(1)21.2gを取得した。(収率7
2%)
【0042】NMRスペクトル(δppm)(CDCl3 /
CD3OD) : 1.7 〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H) 6.6 〜8.2 (8H) 8.9 〜9.2 (2H) マススペクトル (m/e):505
CD3OD) : 1.7 〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H) 6.6 〜8.2 (8H) 8.9 〜9.2 (2H) マススペクトル (m/e):505
【0043】実施例2〜17
1−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチ
オ)プロピル〕ピペラジンのかわりに、1−(2−アミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェ
ニルチオ)プロピル〕ホモピペラジン、1−(2−アミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ホモ
ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3−
(フェノキシ)エチル〕ピペラジン、1−(2−アミノ
エチル)−4−〔3−(フェノキシ)ブチル〕ピペラジ
ン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フルオロ
フェノキシ)プロピル〕ピペラジン、1−(2−アミノ
エチル)−4−〔3−(4−メトキシフェノキシ)プロ
ピル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−
〔3−(4−メチルフェノキシ)プロピル〕ピペラジ
ン、1−(3−アミノプロピル)−4−〔3−(フェノ
キシ)プロピル〕ピペラジン、1−〔N−(メチル)−
2−アミノエチル〕−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3
−(β−ナフトキシ)プロピル〕ピペラジン、1−(2
−アミノエチル)−3−メチル−4−〔3−(フェノキ
シ)プロピル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)
−4−(プロピル)ピペラジン、1−(2−アミノエチ
ル)−4−〔2−(メチル)プロピル〕ピペラジン、1
−(2−アミノエチル)−4−〔3−(ヒドロキシ)プ
ロピル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−
〔3−(3−ピリジル)プロピル〕ピペラジンを用いた
以外は、実施例1と同様にして化合物(2)、(3)、
(4)、(5)、(6)、(10)、(11)、(1
2)、(13)、(14)、(15)、(16)、(1
7)、(18)、(19)、(25)を取得した。反応
条件を表1〜3に、収率、分析データを表4〜5に示
す。
オ)プロピル〕ピペラジンのかわりに、1−(2−アミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェ
ニルチオ)プロピル〕ホモピペラジン、1−(2−アミ
ノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ホモ
ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3−
(フェノキシ)エチル〕ピペラジン、1−(2−アミノ
エチル)−4−〔3−(フェノキシ)ブチル〕ピペラジ
ン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フルオロ
フェノキシ)プロピル〕ピペラジン、1−(2−アミノ
エチル)−4−〔3−(4−メトキシフェノキシ)プロ
ピル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−
〔3−(4−メチルフェノキシ)プロピル〕ピペラジ
ン、1−(3−アミノプロピル)−4−〔3−(フェノ
キシ)プロピル〕ピペラジン、1−〔N−(メチル)−
2−アミノエチル〕−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−〔3
−(β−ナフトキシ)プロピル〕ピペラジン、1−(2
−アミノエチル)−3−メチル−4−〔3−(フェノキ
シ)プロピル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)
−4−(プロピル)ピペラジン、1−(2−アミノエチ
ル)−4−〔2−(メチル)プロピル〕ピペラジン、1
−(2−アミノエチル)−4−〔3−(ヒドロキシ)プ
ロピル〕ピペラジン、1−(2−アミノエチル)−4−
〔3−(3−ピリジル)プロピル〕ピペラジンを用いた
以外は、実施例1と同様にして化合物(2)、(3)、
(4)、(5)、(6)、(10)、(11)、(1
2)、(13)、(14)、(15)、(16)、(1
7)、(18)、(19)、(25)を取得した。反応
条件を表1〜3に、収率、分析データを表4〜5に示
す。
【0044】
【表1】
【0045】
【表2】
【0046】
【表3】
【0047】
【表4】
【0048】
【表5】
【0049】実施例18〜23
8−クロロ−5−キノリンスルホン酸のかわりに、1
3.2gの8−フルオロ−5−キノリンスルホン酸、1
3.0gの8−メチル−5−キノリンスルホン酸、1
2.2gの5−キノリンスルホン酸、12.5gの6−
ベンゾチアゾールスルホン酸、13.2gの6−キナゾ
リン−4−オンスルホン酸、12.2gの5−イソキノ
リンスルホン酸を用い、また、1−〔3−(フェニルチ
オ)プロピル〕ピペラジンのかわりに、1−〔3−(フ
ェノキシ)プロピル〕ピペラジンを用いた以外は、実施
例1と同様にして化合物(7)、(8)、(9)、(2
0)、(21)、(22)を取得した。反応条件を表6
に、収率、分析データを表7に示す。
3.2gの8−フルオロ−5−キノリンスルホン酸、1
3.0gの8−メチル−5−キノリンスルホン酸、1
2.2gの5−キノリンスルホン酸、12.5gの6−
ベンゾチアゾールスルホン酸、13.2gの6−キナゾ
リン−4−オンスルホン酸、12.2gの5−イソキノ
リンスルホン酸を用い、また、1−〔3−(フェニルチ
オ)プロピル〕ピペラジンのかわりに、1−〔3−(フ
ェノキシ)プロピル〕ピペラジンを用いた以外は、実施
例1と同様にして化合物(7)、(8)、(9)、(2
0)、(21)、(22)を取得した。反応条件を表6
に、収率、分析データを表7に示す。
【0050】
【表6】
【0051】
【表7】
【0052】実施例24
実施例1で得た1−(8−クロロ−5−キノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロ
ピル〕ピペラジン1.0gをメタノール10mlに溶解
し、2当量の塩酸水を加え、10分間攪拌した。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をエタノール−エーテルにより
再結晶し、1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニル
アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩0.84gを得た。(収率73
%)
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロ
ピル〕ピペラジン1.0gをメタノール10mlに溶解
し、2当量の塩酸水を加え、10分間攪拌した。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をエタノール−エーテルにより
再結晶し、1−(8−クロロ−5−キノリンスルホニル
アミノエチル)−4−〔3−(フェニルチオ)プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩0.84gを得た。(収率73
%)
【0053】(1)の二塩酸塩の元素分析(%)
計算値 C:49.87 H:5.41 N:9.69
Cl:18.40 実測値 C:49.58 H:5.46 N:9.45
Cl:18.28
Cl:18.40 実測値 C:49.58 H:5.46 N:9.45
Cl:18.28
【0054】実施例25
1−クロロ−5−イソキノリンスルホン酸14.2gに
塩化チオニル142mlとジメチルホルムアミド1.42
mlを加え3時間加熱還流後、減圧下、塩化チオニルを留
去する。残渣を氷水100mlで溶解し、飽和炭酸ナトリ
ウムでpH6に調整し、ジクロロメタン100mlで抽出
する。このジクロロメタン層を氷冷下、15.4gの1
−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジンと6.5gのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン100mlの溶液に30分で滴下し、1
5ないし20℃で2時間攪拌する。反応終了後、水20
0mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去する。残渣を250gのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム(和光ゲルC−20
0、和光純薬社製、日本国)により、溶媒としてメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒(2%メタノール)を用い
て精製し、1−(1−クロロ−5−イソキノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン19.6gを取得した。(収率69%)
塩化チオニル142mlとジメチルホルムアミド1.42
mlを加え3時間加熱還流後、減圧下、塩化チオニルを留
去する。残渣を氷水100mlで溶解し、飽和炭酸ナトリ
ウムでpH6に調整し、ジクロロメタン100mlで抽出
する。このジクロロメタン層を氷冷下、15.4gの1
−(2−アミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プ
ロピル〕ピペラジンと6.5gのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン100mlの溶液に30分で滴下し、1
5ないし20℃で2時間攪拌する。反応終了後、水20
0mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去する。残渣を250gのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム(和光ゲルC−20
0、和光純薬社製、日本国)により、溶媒としてメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒(2%メタノール)を用い
て精製し、1−(1−クロロ−5−イソキノリンスルホ
ニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピ
ル〕ピペラジン19.6gを取得した。(収率69%)
【0055】1−(1−クロロ−5−イソキノリンスル
ホニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロ
ピル〕ピペラジン19.6gに6モル/リットル塩酸2
00mlを加え、80℃で6時間加熱した。析出した結晶
をろ取し、100mlの氷水で2回、100mlのエタノー
ルで2回洗浄し、乾燥して、1−(1−ヒドロキシ−5
−イソキノリンスルホニルアミノエチル)−4−〔3−
(フェノキシ)プロピル〕ピペラジン二塩酸塩(24)
12.7gを得た。(収率58%)
ホニルアミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロ
ピル〕ピペラジン19.6gに6モル/リットル塩酸2
00mlを加え、80℃で6時間加熱した。析出した結晶
をろ取し、100mlの氷水で2回、100mlのエタノー
ルで2回洗浄し、乾燥して、1−(1−ヒドロキシ−5
−イソキノリンスルホニルアミノエチル)−4−〔3−
(フェノキシ)プロピル〕ピペラジン二塩酸塩(24)
12.7gを得た。(収率58%)
【0056】NMRスペクトル(δppm)(DMSO-d6
/ CD3 OD) : 1.7 〜2.7 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.2 (2H) 6.6 〜7.8 (8H) 8.0〜8.8 (2H) マススペクトル (m/e):470
/ CD3 OD) : 1.7 〜2.7 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.2 (2H) 6.6 〜7.8 (8H) 8.0〜8.8 (2H) マススペクトル (m/e):470
【0057】実施例26
1−クロロ−5−イソキノリンスルホン酸のかわりに、
16.2gの2,8−ジクロロ−5−キノリンスルホン
酸を用いた以外は、実施例25と同様にして、1−
(2,8−ジクロロ−5−キノリンスルホニルアミノエ
チル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジ
ン18.2gを取得した。(収率60%)
16.2gの2,8−ジクロロ−5−キノリンスルホン
酸を用いた以外は、実施例25と同様にして、1−
(2,8−ジクロロ−5−キノリンスルホニルアミノエ
チル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕ピペラジ
ン18.2gを取得した。(収率60%)
【0058】さらに、実施例25と同様にして加水分解
し、1−(8−クロロ−5−カルボスチリルスルホニル
アミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕
ピペラジン二塩酸塩(23)11.2gを取得した。
(収率56%)
し、1−(8−クロロ−5−カルボスチリルスルホニル
アミノエチル)−4−〔3−(フェノキシ)プロピル〕
ピペラジン二塩酸塩(23)11.2gを取得した。
(収率56%)
【0059】NMRスペクトル(δppm)(DMSO-d6
/ CD3 OD) : 1.7 〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H) 6.6 〜8.7 (10H) マススペクトル (m/e):505
/ CD3 OD) : 1.7 〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H) 6.6 〜8.7 (10H) マススペクトル (m/e):505
【0060】適用例1
生体内気管における試験
コンツェット・レスラー( Konzett-Rossler )法の変法
〔ジェイ.、マルチネンツら、ブロンキアル アーテリ
アル インジェクションズ;33巻、295頁,196
1年(J.Martinez et al,bronchial Arterial Injectio
ns;vol.33,295,(1961) 、高井正昭ら 応用薬理,17
巻,345頁,1979 年)〕で生体内気管に対する本発明化合
物の効果を調べた。ここで用いたNO. 1〜22の化合物
は、実施例24と同じ方法によって得られた二塩酸塩の
形で試験に供した。
〔ジェイ.、マルチネンツら、ブロンキアル アーテリ
アル インジェクションズ;33巻、295頁,196
1年(J.Martinez et al,bronchial Arterial Injectio
ns;vol.33,295,(1961) 、高井正昭ら 応用薬理,17
巻,345頁,1979 年)〕で生体内気管に対する本発明化合
物の効果を調べた。ここで用いたNO. 1〜22の化合物
は、実施例24と同じ方法によって得られた二塩酸塩の
形で試験に供した。
【0061】350〜500gの雄性モルモット〔ハー
トレー系(Hartley)、黒田純系動物〕をウレタン(uret
hane) 1.5g/kgの腹腔内投与で麻酔後、気管および
足静脈にカニューレを挿入固定した。気管カニューレに
小動物用人工呼吸器〔ハーバード( Harvard )社製、
1683型〕および10cmの高さの水の入っているビン
を介して呼吸流量計(日本光電社製、MHF−120
0)を連結し、呼吸量を測定した。
トレー系(Hartley)、黒田純系動物〕をウレタン(uret
hane) 1.5g/kgの腹腔内投与で麻酔後、気管および
足静脈にカニューレを挿入固定した。気管カニューレに
小動物用人工呼吸器〔ハーバード( Harvard )社製、
1683型〕および10cmの高さの水の入っているビン
を介して呼吸流量計(日本光電社製、MHF−120
0)を連結し、呼吸量を測定した。
【0062】上記の本発明化合物をそれぞれ足静脈から
0.1mg/kg投与し、3分後にヒスタミン20μg
/kgを足静脈から投与し気管収縮を惹起させ、ヒスタミ
ンによる気管収縮に対する上記の本発明化合物の抑制率
を求めた。比較として、アミノフィリンおよび比較化合
物(1)についても、上記と同じ方法でヒスタミンによ
る気管収縮に対する抑制率を求めた。溶媒にはすべて生
理食塩水を用いた。標本数はすべて3とした。結果を表
8に示す。
0.1mg/kg投与し、3分後にヒスタミン20μg
/kgを足静脈から投与し気管収縮を惹起させ、ヒスタミ
ンによる気管収縮に対する上記の本発明化合物の抑制率
を求めた。比較として、アミノフィリンおよび比較化合
物(1)についても、上記と同じ方法でヒスタミンによ
る気管収縮に対する抑制率を求めた。溶媒にはすべて生
理食塩水を用いた。標本数はすべて3とした。結果を表
8に示す。
【0063】
【表8】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所
C07D 239/88 7038−4C
277/62 7019−4C
401/12 8829−4C
403/12 8829−4C
417/12 9051−4C
Claims (2)
- 【請求項1】 下記化1式で表される置換スルホンアミ
ド誘導体および薬学上許容されるその酸付加塩。 【化1】 〔式中、Aは水素原子または低級アルキル基、Bは炭素
に結合する水素が炭素数1ないし6個のアルキル基、水
酸基で置換されてもよい炭素数1ないし6個のアルキレ
ン基、Cは炭素に結合する水素が炭素数1ないし6個の
アルキル基で置換されてもよいエチレン基、Dは炭素に
結合する水素が炭素数1ないし6個のアルキル基で置換
されてもよいエチレン基またはトリメチレン基、Eは炭
素に結合する水素が炭素数1ないし6個のアルキル基、
水酸基で置換されてもよい直鎖もしくは枝分れを有する
アルキル基または次の化2式で表される基を示す。 【化2】B−Y−Z (ただし、Bは前記と同じ、Yは酸素原子、イオウ原
子、または窒素原子、Zは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子で置換されてもよいアリール基を
示す。また、Y,Zは一緒になって単環式のヘテロ環基
を示す。)さらに、Xは下記化3式で表されるいずれか
の基を示す。 【化3】 (ただし、R1 は水素原子、ハロゲン原子、または低級
アルキル基、R2 は水素原子、または水酸基を示
す。)〕 - 【請求項2】 請求項1に記載の置換スルホンアミド誘
導体または薬学上許容されるその酸付加塩と、薬学的に
投与可能な担体および希釈液の少なくとも1種とを含有
する医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3261394A JPH051037A (ja) | 1991-02-13 | 1991-09-13 | 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1976191 | 1991-02-13 | ||
JP3-19761 | 1991-02-13 | ||
JP3261394A JPH051037A (ja) | 1991-02-13 | 1991-09-13 | 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH051037A true JPH051037A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=26356619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3261394A Withdrawn JPH051037A (ja) | 1991-02-13 | 1991-09-13 | 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH051037A (ja) |
-
1991
- 1991-09-13 JP JP3261394A patent/JPH051037A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7461927B2 (ja) | 癌免疫療法剤としての新規エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ-1(ENPP1)の置換3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンおよび1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンシリーズならびにインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)調節剤 | |
US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
KR20150082633A (ko) | 경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 | |
CA2014196A1 (en) | Method and compounds | |
HU202211B (en) | Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
CN1088459C (zh) | 1,4-二取代的哌嗪 | |
JPS6340784B2 (ja) | ||
DK165741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider | |
US11884627B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity | |
CN101180260A (zh) | 有机化合物 | |
US5340811A (en) | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US5326870A (en) | Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
JPH07267954A (ja) | 新規の3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
JPH051037A (ja) | 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
EP0471841B1 (en) | Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
US9150523B2 (en) | Piperazine derivatives, methods for preparing same, and uses thereof in the treatment of insulin resistance | |
JP2681493B2 (ja) | 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩 | |
EP0675109A1 (en) | N-substituted indole derivative | |
JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
JPH0436151B2 (ja) | ||
EP0625514B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
HU224812B1 (en) | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
EP0661273A1 (en) | Indane derivative and processes for preparing the same | |
HU196751B (en) | Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981203 |