JPH051037A - 置換スルホンアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 喘息などの呼吸器系疾患に対する治療ならび
に予防薬の活性成分として有用な置換スルホンアミド誘
導体およびその酸付加塩、さらには、これを含有する有
用な医薬組成物を提供する。 【構成】 下記式で表される置換されたスルホンアミド
誘導体およびその酸付加塩。 〔式中、Ａは水素または低級アルキル基、Ｂはアルキレ
ン基、Ｃはエチレン基、Ｄはエチレン基またはトリメチ
レン基、Ｅはアルキル基など、Ｘは下記式 Ｒ_１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、Ｒ_２は水
素または水酸基を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明の置換スルホンアミド誘導
体およびその酸付加塩は、哺乳動物の気管支平滑筋に作
用し、喘息などの呼吸器系疾患の予防ならびに治療のた
めの医薬組成物の活性成分として有用である。本発明
は、また、上記の新規な置換スルホンアミド誘導体およ
びその酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】循環器系疾患の治療薬、特に、血管拡張
剤、脳循環改善剤、狭心症などの治療薬として多数の化
合物が提案されている。例えば、ヨーロッパ特許第００
６１６７３号（米国特許第４，４５６，７５７号、米国
特許第４，５６０，７５５号、米国特許第４，５２５，
５８９号、特開昭第５７−１５６４６３号、特開昭第５
７−２００３６６号、特開昭第５８−１２１２７８号、
特開昭第５８−１２１２７９号）、ヨーロッパ特許第０
１０９０２３号（米国特許第４，６３４，７７０号、米
国特許第４，７０９，０２３号、特開昭第５９−９３０
５４号、特開昭第６０−８１１６８号）、米国特許第
４，６７８，７８３号（特開昭第６１−１５２６５８
号、特開昭第６１−２２７５８１号）、米国特許第４，
７９８，８９７号（特開昭第６２−１０３０６６号、特
開昭第６２−１１１９８１号）、ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー（ Journal of Medicinal Ch
emistry）、３２巻、４２−５０頁（１９８９）、エー
ジェンツ アクションズ（AgentsActions）、２８巻３
−４号、１７３−１８４頁（１９８９）およびファーマ
コロジー（ Pharmacology ）、３７巻３号、１８７−１
９４頁（１９８８）などを挙げることができる。また、
特開平２−１８４６７３により、循環器系疾患の治療薬
としてスルホンアミド化合物が知られている。さらに、
特開平２−０７３０６７、特開平２−０７３０６８によ
り、呼吸器系疾患の予防、治療薬としてイソキノリンな
らびにキノリン誘導体が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】米国特許第４，７９
８，８９７号に記載のＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−
ヘキシル−５−イソキノリンスルホンアミド、１−（５
−イソキノリンスルホニル）−３−アミノピペリジン
等、ならびにエージェンツ アクションズ（ AgentsAct
ions ）、２８巻３−４号、１７３−１８４頁（１９８
９）、ファーマコロジー（ Pharmacology ）、３７巻３
号、１８７−１９４頁（１９８８）、およびヨーロッパ
特許第０１０９０２３号に記載されているＮ−（２−グ
アニジノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミドは
血管拡張作用だけでなく、気管支拡張作用も有すること
が知られている。また、特開平第０２−０７３０６８
号、特開平第０２−０７３０６７号に記載のＮ−〔２−
（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕
−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド等は気管支
拡張作用を有することが知られている。しかしながら、
上記化合物の作用は、十分でない。

【０００４】喘息などの呼吸器系疾患に対する臨床治療
薬として、キサンチン系薬物やβ受容体刺激薬等の気管
支拡張薬が繁用されている。しかしながら、キサンチン
系薬物やβ受容体刺激薬などは心臓などへの副作用、こ
れらの薬剤で治療できない耐性型喘息の出現などによ
り、必ずしも臨床家の欲求を満足させるものではない。

【０００５】このような状況下で、喘息などの呼吸器系
疾患に対して、より有用な治療ならびに予防薬を開発す
べく鋭意研究した結果、置換スルホンアミド誘導体およ
びその酸付加塩を発見し、本発明を完成するに至った。

【０００６】したがって、本発明の一つの目的は、喘息
などの呼吸器系疾患に対する治療ならびに予防薬の活性
成分として有用な置換スルホンアミド誘導体およびその
酸付加塩を提供することである。本発明の他の目的は、
上記誘導体もしくはその酸付加塩を活性成分として含有
する有用な医薬組成物を提供することである。

【０００７】前記およびその他の本発明の諸目的、諸特
徴および諸利益は、次の詳細な記述および特許請求の範
囲より明らかになろう。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、前記化
１式で表される置換スルホンアミド誘導体および薬学上
許容されるその酸付加塩が提供される。化１式におい
て、Ａは水素原子または低級アルキル基である。これら
のうち、水素原子が特に好ましい。低級アルキル基の炭
素数としては、１ないし６個であり、好ましくは１ない
し３個である。低級アルキル基の例としては、メチル
基、エチル基が挙げられる。

【０００９】化１式において、Ｂは炭素に結合する水素
が炭素数１ないし６個のアルキル基、水酸基で置換され
てもよい炭素数１ないし６個のアルキレン基である。こ
れらのうち、エチレン基が特に好ましい。

【００１０】化１式において、Ｃは炭素に結合する水素
が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換されてもよい
エチレン基、Ｄは炭素に結合する水素が炭素数１ないし
６個のアルキル基で置換されてもよいエチレン基または
トリメチレン基である。これらのうち、Ｃはエチレン
基、Ｄはエチレン基またはトリメチレン基が特に好まし
い。

【００１１】化１式において、Ｅは炭素に結合する水素
が炭素数１ないし６個のアルキル基、水酸基で置換され
てもよい直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基または
前記化２式で表される基である。これらのうち、Ｅは化
２式で表される基が好ましい。化２式において、Ｂは炭
素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基、
水酸基で置換されてもよい炭素数１ないし６個のアルキ
レン基、Ｙは酸素原子、イオウ原子、または窒素原子で
ある。これらのうち、Ｂはエチレン基、トリメチレン
基、Ｙは酸素原子が特に好ましい。化２式において、Ｚ
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で
置換されてもよいアリール基である。これらのうち、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換
されてもよいフェニル基が特に好ましい。低級アルキル
基、低級アルコキシ基の炭素数としては、１ないし６個
であり、好ましくは１ないし３個である。低級アルキル
基の例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。低
級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基
が挙げられる。ハロゲン原子の例としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ま
た、化２式において、Ｙ，Ｚは一緒になって単環式のヘ
テロ環基である。これらのうち、ピリジル基が特に好ま
しい。

【００１２】化１式において、Ｘは前記化３式で表され
る基である。これらのうち、キノリン残基、イソキノリ
ン残基が特に好ましい。キノリン残基の置換基Ｒ₁ はハ
ロゲン原子が特に好ましい。ハロゲン原子の例として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。キノリン残基、イソキノリン残基の置換基Ｒ
₂ は水素原子、水酸基が好ましい。

【００１３】化１式で示される本発明の置換スルホンア
ミド誘導体の具体例として、以下の化合物を挙げること
ができる。

【００１４】（１）１−（８−クロロ−５−キノリンス
ルホニルアミノエチル）−４−〔３−（フェニルチオ）
プロピル〕ピペラジン （２）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペ
ラジン （３）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（フェニルチオ）プロピル〕ホ
モピペラジン （４）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ホモ
ピペラジン （５）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）エチル〕ピペラ
ジン （６）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）ブチル〕ピペラ
ジン （７）１−（８−フルオロ−５−キノリンスルホニルア
ミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピ
ペラジン （８）１−（８−メチル−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペ
ラジン （９）１−（５−キノリンスルホニルアミノエチル）−
４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペラジン （10）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（４−フルオロフェノキシ）プ
ロピル〕ホモピペラジン

【００１５】（11）１−（８−クロロ−５−キノリンス
ルホニルアミノエチル）−４−〔３−（４−メトキシフ
ェノキシ）プロピル〕ホモピペラジン （12）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（４−メチルフェノキシ）プロ
ピル〕ホモピペラジン （13）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノプロピル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピ
ペラジン （14）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニル−Ｎ
−メチルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プ
ロピル〕ピペラジン （15）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（β−ナフトキシ）プロピル〕
ピペラジン （16）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−３−メチル−４−〔３−（フェノキシ）プ
ロピル〕ピペラジン （17）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−（プロピル）ピペラジン （18）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔２−（メチル）プロピル〕ピペラジ
ン （19）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（ヒドロキシ）プロピル〕ピペ
ラジン （20）１−（６−ベンゾチアゾールスルホニルアミノエ
チル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペラジ
ン

【００１６】（21）１−（６−キナゾリン−４−オンス
ルホニルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プ
ロピル〕ピペラジン （22）１−（５−イソキノリンスルホニルアミノエチ
ル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペラジン （23）１−（８−クロロ−５−カルボスチリルスルホニ
ルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 （24）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホ
ニルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩 （25）１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミ
ノエチル）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕ピ
ペラジン

【００１７】また、本発明は、前記化１式で示される置
換スルホンアミド誘導体の酸付加塩も提供する。この塩
は、薬学上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など無機酸塩および酢
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸塩を挙げるこ
とができる。

【００１８】本発明の置換スルホンアミド誘導体を製造
する方法は、臨界的でなく、種々の方法で製造すること
ができる。例えば、上記の置換基Ｘ（Ｒ₂ は水素原子の
場合）を有するスルホン酸を塩化チオニル等と反応させ
て、そのスルホン酸基をスルホニルクロリド等に変換さ
せ、得られるスルホニルクロリド化合物を下記化４式で
表されるアミンと反応させることにより製造することが
できる。

【００１９】

【化４】 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅは化１式で定義したものと
同じ意味を有する。〕

【００２０】また、上記の置換基ＸにおいてＲ₂ が水酸
基の場合、Ｒ₂ が塩素原子である置換基Ｘを有するスル
ホン酸を塩化チオニル等と反応させて、そのスルホン酸
基をスルホニルクロリド等に変換させ、得られるスルホ
ニルクロリド化合物を前記化４式で表されるアミンと反
応させ、さらに無機酸あるいは有機酸で加水分解するこ
とにより製造することができる。本発明の置換スルホン
アミド誘導体の酸付加塩は、上記置換スルホンアミド誘
導体生成物に無機酸または有機酸を作用させることによ
り容易に製造することができる。製造された化合物がも
ともと酸付加塩である場合には、アルカリで処理するこ
とにより容易に遊離体とすることができる。

【００２１】次に、置換スルホンアミド誘導体およびそ
の酸付加塩を製造する方法の具体例を詳述する。

【００２２】（製法１） 置換スルホンアミド誘導体（Ｒ₂ が水素原子の場合）の
製造 下記化５式に示すように、まず、Ｘ置換−スルホン酸
（Ｉ）と塩化チオニルを触媒量（通常、塩化チオニルに
対して０．５〜５容量％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド存在下で反応させて、Ｘ置換−スルホニルクロリド
（II）を得る。

【００２３】

【化５】 〔式中、化１式で定義したものと同じ意味を有する。
（ただし、Ｒ₂ は水素原子）〕

【００２４】上記の化合物(II)と、前記化４式で示され
る化合物を反応させ、化１式で示される目的化合物（Ｒ
₂ は水素原子）を得ることができる。化合物(II)と化４
式で示される化合物の反応は、酸受容体の存在下、ある
いは非存在下行なわれる。用いられる酸受容体として、
例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウ
ムメチラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、
トリメチルアミン、トリエチルアミンのような有機第３
級アミンが挙げられる。

【００２５】化合物(II)と化４式で示される化合物の反
応は、溶媒中で行なうことができる。溶媒として、ジク
ロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などが挙げ
られる。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いる
ことができる。

【００２６】化４式で示される化合物の使用量は、化合
物(II)に対し、１ないし２０倍モル、好ましくは１ない
し１０倍モルである。酸受容体の非存在下では、２．５
ないし５倍モルであり、酸受容体の存在下では、１ない
し３倍モルである。

【００２７】酸受容体を使用する時の使用量は、化合物
(II)に対して、一般的には１ないし１０倍モルである。
好ましくは１ないし６倍モルである。反応温度は、一般
的には−３０ないし１２０℃であり、好ましくは−２０
ないし５０℃である。反応時間は、一般的には０．５な
いし４８時間であり、好ましくは０．５ないし６時間で
ある。

【００２８】（製法２） 製法１で得られた置換スルホンアミド誘導体からその酸
付加塩の製造 製法１で得られた化合物をメタノール、エタノールなど
のアルコール類に溶解し、当量もしくは数倍量の酸成分
を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることがで
きる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸など無機酸塩および酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸塩を挙げることができる。

【００２９】（製法３） 置換スルホンアミド誘導体（Ｒ₂ が水酸基の場合）の製
造 Ｒ₂ が塩素原子であるＸ置換−スルホン酸を製法１と同
様に反応、処理することにより、下記化６式で表される
化合物を得る。

【００３０】

【化６】

【００３１】化６式の化合物を無機酸の水溶液で処理し
て加水分解し、Ｒ₂が水酸基であり、かつ、酸付加塩の
形の目的化合物を得ることができる。無機酸としては、
例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などを挙げることがで
きる。無機酸の濃度は０．２５ないし１０モル／リット
ルが好ましい。

【００３２】反応温度は、一般に５０ないし１００℃で
あり、反応時間は一般に２ないし６時間である。本発明
の置換スルホンアミド誘導体およびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩は、強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、喘
息などの呼吸器系疾患の予防および治療に有用な物質で
ある。

【００３３】したがって、本発明の他の態様によれば、
化１式で示される置換スルホンアミド誘導体または薬学
上許容されるその酸付加塩と薬学的に投与可能な担体お
よび希釈液の少なくとも１種とを含有する医薬組成物が
提供される。

【００３４】担体としては、例えば、乳糖、白糖、ブド
ウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどの賦形剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、でんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白
糖、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどの結合剤；
カルボキシメチルセルロース、でんぷん、炭酸カルシウ
ムなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、精製タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢
剤；レシチン、大豆油、グリセリンなどの添加剤等を挙
げることができる。また、吸入剤の調製に際しては、ポ
リクロルモノフルオロメタンなどを溶媒として用いるこ
とができる。

【００３５】また、本発明化合物は、患者の症状に応じ
て他薬と併用して用いてもよい。例えば、他の気管支拡
張薬、抗アレルギー薬、ステロイド剤、去痰薬、抗生物
質などと併用して用いることができる。

【００３６】本発明化合物をヒトに投与する際は、錠
剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、懸濁液、シロップ
の形で、経口投与することができ、また、注射用溶液ま
たは注射用懸濁液、さらにクリームまたはスプレーの形
で非経口投与することができる。その投与量は、患者の
年齢、体重、症状の度合いによって変るが、一般には成
人１日あたり、３ないし３００ｍｇを１ないし３回に分
けて投与される。投与期間は数日ないし２カ月の連日投
与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、
投与期間ともに増減することができる。

【００３７】

【発明の効果】本発明の置換スルホンアミド誘導体の作
用をモルモットを用いて気管のヒスタミンによる収縮に
対する抑制作用で確認したところ、次のことが明らかに
なった。

【００３８】すなわち、生体内気管における試験では、
１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニルアミノエチ
ル）−４−〔３−（フェニルチオ）プロピル〕ピペラジ
ン（１）および１−（８−クロロ−５−キノリンスルホ
ニルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピ
ル〕ピペラジン（２）の０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与に
よるヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ８２％
と８８％である。一方、対照として用いたアミノフィリ
ン、比較化合物（１）０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与によ
るヒスタミンの気管支収縮の抑制は、それぞれ５％およ
び１８％である。

【００３９】以上のように、本発明の置換スルホンアミ
ド誘導体は強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、喘息など
の呼吸器系疾患の予防および治療薬として有用な物質で
あることを示している。

【００４０】

【実施例】次の実施例において示されている表 ならび
に表 に記載の本発明の目的化合物の収率は、各実施例
において、前記化５式における化合物（Ｉ）を基準とし
ている。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるものでは
ない。

【００４１】実施例１ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸１４．２ｇに塩化
チオニル１４２mlとジメチルホルムアミド１．４２mlを
加え３時間加熱還流後、減圧下、塩化チオニルを留去す
る。残渣を氷水１００mlで溶解し、飽和炭酸ナトリウム
でｐＨ６に調整し、ジクロロメタン１００mlで抽出す
る。このジクロロメタン層を氷冷下、１６．３ｇの１−
（２−アミノエチル）−４−〔３−（フェニルチオ）プ
ロピル〕ピペラジンと６．５ｇのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン１００mlの溶液に３０分で滴下し、１
５ないし２０℃で２時間攪拌する。反応終了後、水２０
０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去する。残渣を２５０ｇのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム（和光ゲルＣ−２０
０、和光純薬社製、日本国）により、溶媒としてメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒（２％メタノール）を用い
て精製し、１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−〔３−（フェニルチオ）プロピ
ル〕ピペラジン（１）２１．２ｇを取得した。（収率７
２％）

【００４２】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（CDCl₃ /
CD₃OD) ： 1.7 〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H) 6.6 〜8.2 (8H) 8.9 〜9.2 (2H) マススペクトル (m/e)：505

【００４３】実施例２〜１７ １−（２−アミノエチル）−４−〔３−（フェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジンのかわりに、１−（２−アミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペ
ラジン、１−（２−アミノエチル）−４−〔３−（フェ
ニルチオ）プロピル〕ホモピペラジン、１−（２−アミ
ノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ホモ
ピペラジン、１−（２−アミノエチル）−４−〔３−
（フェノキシ）エチル〕ピペラジン、１−（２−アミノ
エチル）−４−〔３−（フェノキシ）ブチル〕ピペラジ
ン、１−（２−アミノエチル）−４−〔３−（フルオロ
フェノキシ）プロピル〕ピペラジン、１−（２−アミノ
エチル）−４−〔３−（４−メトキシフェノキシ）プロ
ピル〕ピペラジン、１−（２−アミノエチル）−４−
〔３−（４−メチルフェノキシ）プロピル〕ピペラジ
ン、１−（３−アミノプロピル）−４−〔３−（フェノ
キシ）プロピル〕ピペラジン、１−〔Ｎ−（メチル）−
２−アミノエチル〕−４−〔３−（フェノキシ）プロピ
ル〕ピペラジン、１−（２−アミノエチル）−４−〔３
−（β−ナフトキシ）プロピル〕ピペラジン、１−（２
−アミノエチル）−３−メチル−４−〔３−（フェノキ
シ）プロピル〕ピペラジン、１−（２−アミノエチル）
−４−（プロピル）ピペラジン、１−（２−アミノエチ
ル）−４−〔２−（メチル）プロピル〕ピペラジン、１
−（２−アミノエチル）−４−〔３−（ヒドロキシ）プ
ロピル〕ピペラジン、１−（２−アミノエチル）−４−
〔３−（３−ピリジル）プロピル〕ピペラジンを用いた
以外は、実施例１と同様にして化合物（２）、（３）、
（４）、（５）、（６）、（１０）、（１１）、（１
２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１
７）、（１８）、（１９）、（２５）を取得した。反応
条件を表１〜３に、収率、分析データを表４〜５に示
す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】

【表５】

【００４９】実施例１８〜２３ ８−クロロ−５−キノリンスルホン酸のかわりに、１
３．２ｇの８−フルオロ−５−キノリンスルホン酸、１
３．０ｇの８−メチル−５−キノリンスルホン酸、１
２．２ｇの５−キノリンスルホン酸、１２．５ｇの６−
ベンゾチアゾールスルホン酸、１３．２ｇの６−キナゾ
リン−４−オンスルホン酸、１２．２ｇの５−イソキノ
リンスルホン酸を用い、また、１−〔３−（フェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジンのかわりに、１−〔３−（フ
ェノキシ）プロピル〕ピペラジンを用いた以外は、実施
例１と同様にして化合物（７）、（８）、（９）、（２
０）、（２１）、（２２）を取得した。反応条件を表６
に、収率、分析データを表７に示す。

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】実施例２４ 実施例１で得た１−（８−クロロ−５−キノリンスルホ
ニルアミノエチル）−４−〔３−（フェニルチオ）プロ
ピル〕ピペラジン１．０ｇをメタノール１０mlに溶解
し、２当量の塩酸水を加え、１０分間攪拌した。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をエタノール−エーテルにより
再結晶し、１−（８−クロロ−５−キノリンスルホニル
アミノエチル）−４−〔３−（フェニルチオ）プロピ
ル〕ピペラジン二塩酸塩０．８４ｇを得た。（収率７３
％）

【００５３】（１）の二塩酸塩の元素分析（％） 計算値 Ｃ：４９．８７ Ｈ：５．４１ Ｎ：９．６９
Ｃｌ：１８．４０ 実測値 Ｃ：４９．５８ Ｈ：５．４６ Ｎ：９．４５
Ｃｌ：１８．２８

【００５４】実施例２５ １−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸１４．２ｇに
塩化チオニル１４２mlとジメチルホルムアミド１．４２
mlを加え３時間加熱還流後、減圧下、塩化チオニルを留
去する。残渣を氷水１００mlで溶解し、飽和炭酸ナトリ
ウムでｐＨ６に調整し、ジクロロメタン１００mlで抽出
する。このジクロロメタン層を氷冷下、１５．４ｇの１
−（２−アミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プ
ロピル〕ピペラジンと６．５ｇのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン１００mlの溶液に３０分で滴下し、１
５ないし２０℃で２時間攪拌する。反応終了後、水２０
０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去する。残渣を２５０ｇのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム（和光ゲルＣ−２０
０、和光純薬社製、日本国）により、溶媒としてメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒（２％メタノール）を用い
て精製し、１−（１−クロロ−５−イソキノリンスルホ
ニルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピ
ル〕ピペラジン１９．６ｇを取得した。（収率６９％）

【００５５】１−（１−クロロ−５−イソキノリンスル
ホニルアミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロ
ピル〕ピペラジン１９．６ｇに６モル／リットル塩酸２
００mlを加え、８０℃で６時間加熱した。析出した結晶
をろ取し、１００mlの氷水で２回、１００mlのエタノー
ルで２回洗浄し、乾燥して、１−（１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニルアミノエチル）−４−〔３−
（フェノキシ）プロピル〕ピペラジン二塩酸塩（２４）
１２．７ｇを得た。（収率５８％）

【００５６】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（DMSO-d₆
/ CD₃ OD) ： 1.7 〜2.7 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.2 (2H) 6.6 〜7.8 (8H) 8.0〜8.8 (2H) マススペクトル (m/e)：470

【００５７】実施例２６ １−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸のかわりに、
１６．２ｇの２，８−ジクロロ−５−キノリンスルホン
酸を用いた以外は、実施例２５と同様にして、１−
（２，８−ジクロロ−５−キノリンスルホニルアミノエ
チル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕ピペラジ
ン１８．２ｇを取得した。（収率６０％）

【００５８】さらに、実施例２５と同様にして加水分解
し、１−（８−クロロ−５−カルボスチリルスルホニル
アミノエチル）−４−〔３−（フェノキシ）プロピル〕
ピペラジン二塩酸塩（２３）１１．２ｇを取得した。
（収率５６％）

【００５９】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（DMSO-d₆
/ CD₃ OD) ： 1.7 〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H) 6.6 〜8.7 (10H) マススペクトル (m/e)：505

【００６０】適用例１ 生体内気管における試験 コンツェット・レスラー( Konzett-Rossler ）法の変法
〔ジェイ．、マルチネンツら、ブロンキアル アーテリ
アル インジェクションズ；３３巻、２９５頁，１９６
１年（J.Martinez et al,bronchial Arterial Injectio
ns；vol.33,295,(1961) 、高井正昭ら 応用薬理,17
巻,345頁,1979 年）〕で生体内気管に対する本発明化合
物の効果を調べた。ここで用いたNO. １〜２２の化合物
は、実施例２４と同じ方法によって得られた二塩酸塩の
形で試験に供した。

【００６１】３５０〜５００ｇの雄性モルモット〔ハー
トレー系（Hartley)、黒田純系動物〕をウレタン（uret
hane) １．５ｇ／kgの腹腔内投与で麻酔後、気管および
足静脈にカニューレを挿入固定した。気管カニューレに
小動物用人工呼吸器〔ハーバード（ Harvard ）社製、
１６８３型〕および１０cmの高さの水の入っているビン
を介して呼吸流量計（日本光電社製、ＭＨＦ−１２０
０）を連結し、呼吸量を測定した。

【００６２】上記の本発明化合物をそれぞれ足静脈から
０．１ｍｇ／ｋｇ投与し、３分後にヒスタミン２０μｇ
／kgを足静脈から投与し気管収縮を惹起させ、ヒスタミ
ンによる気管収縮に対する上記の本発明化合物の抑制率
を求めた。比較として、アミノフィリンおよび比較化合
物（１）についても、上記と同じ方法でヒスタミンによ
る気管収縮に対する抑制率を求めた。溶媒にはすべて生
理食塩水を用いた。標本数はすべて３とした。結果を表
８に示す。

【００６３】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/88 7038−4Ｃ 277/62 7019−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１式で表される置換スルホンアミ
   ド誘導体および薬学上許容されるその酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ａは水素原子または低級アルキル基、Ｂは炭素
   に結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基、水
   酸基で置換されてもよい炭素数１ないし６個のアルキレ
   ン基、Ｃは炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個の
   アルキル基で置換されてもよいエチレン基、Ｄは炭素に
   結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換
   されてもよいエチレン基またはトリメチレン基、Ｅは炭
   素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基、
   水酸基で置換されてもよい直鎖もしくは枝分れを有する
   アルキル基または次の化２式で表される基を示す。 【化２】Ｂ−Ｙ−Ｚ （ただし、Ｂは前記と同じ、Ｙは酸素原子、イオウ原
   子、または窒素原子、Ｚは低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子で置換されてもよいアリール基を
   示す。また、Ｙ，Ｚは一緒になって単環式のヘテロ環基
   を示す。）さらに、Ｘは下記化３式で表されるいずれか
   の基を示す。 【化３】 （ただし、Ｒ₁ は水素原子、ハロゲン原子、または低級
   アルキル基、Ｒ₂ は水素原子、または水酸基を示
   す。）〕
2. 【請求項２】 請求項１に記載の置換スルホンアミド誘
   導体または薬学上許容されるその酸付加塩と、薬学的に
   投与可能な担体および希釈液の少なくとも１種とを含有
   する医薬組成物。