CN100334088C - 作为蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的二氨基吡咯并喹唑啉化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的二氨基吡咯并喹唑啉化合物，其中R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和A如说明书和权利要求中所定义，该化合物有效用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶，特别是PTP1B，并有效用于降低哺乳动物的血糖浓度。
Description
本发明涉及二氨基吡咯并喹唑啉化合物，其有效用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶、特别是PTP1B，并且用于降低哺乳动物的血糖浓度。这些化合物由式(I)及其药用盐表征：
其中
A是5-或6-元不饱和或饱和环，或含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5-或6-元不饱和或饱和环，
R1选自低级烷基，乙酰基，二甲基氨磺酰基，羟烷基，一或二羟基取代的低级烷基，苯基低级烷基，苄氧基-烷基，和苯基低级烷氧基低级烷基；
R2选自氢，低级烷基，乙酰基，羟烷基，一或二羟基取代的低级烷基，苯基低级烷基，和苯基低级烷氧基低级烷基；
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，低级烷基，低级烷氧基
羟烷基，一或二羟基取代的低级烷基，苯基低级烷基，苄氧基烷基，或
R10是氢，或
x和y是单独的0-4的整数；
Rb和Rc单独地选自氢，低级烷基，全氟-低级烷基，取代的烷基，烷氧基，苯氧基，卤素，未取代的低级烷基取代的苯基低级烷基，苯基低级烷氧基，或
R11是氢，苯基或未取代的低级烷基；
p是0-1的整数；
Rd是氢，取代的烷基或全氟-低级烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-低级烷基；
Rf是氢或低级烷基。
蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)是调节细胞生长和分化过程中的关键酶。这些酶的抑制能够在多信号传递途径的调节中发挥作用，其中酪氨酸磷酸化脱磷酸化发挥作用。PTP1B是一种具体的蛋白质酪氨酸磷酸酶，其通常用作该类酶的原型。
PTPase抑制剂认为是一种潜在的用于治疗糖尿病的治疗药。参见例如，Moeller等，3(5)：527-40，Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5：416-23，Current Opinion inChemical Biology，2001。PTP酶抑制剂作为治疗剂的效用是几篇综述文章的讨论主题，这些文章包括例如Expert Opin Investig Drugs 12(2)：223-33，2003年2月。
除非另外指明，列出下列定义以解释和定义用于描述本发明所用各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于意指由1-6个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。烷基可以如下对低级烷基所定义被取代。如下定义的低级烷基是优选的烷基。
如本说明书中所用，术语″低级烷基″，单独或组合，是指含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。低级烷基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列各项的基团所取代：环烷基，硝基，芳氧基，芳基，羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基和取代的氨基。取代的低级烷基的实例包括2，3-二氢丙基和3-羟基丙基。
术语″低级烷氧基″是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
术语″全氟低级烷基″是指任何其中低级烷基的所有氢被氟取代或替代的低级烷基。其中优选的全氟低级烷基是三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的单、双或三环芳族基团，所述杂原子如氮原子，氧原子和硫原子。“杂芳基”的实例可以是吡啶基，噻吩基，苯并呋喃基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基和异噁唑基，二氢吲哚基，呋喃基，噁二唑基，苯并噻唑基，吡嗪基，苯并噻二唑基，噻唑烷基，咪唑并噻唑基，哌啶基，哌嗪基和四氢吡喃基。
术语“芳基”是指单或双环芳族基团，如苯基或萘基，其是未取代的或被常规取代基所取代。优选的取代基有低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟烷基，烷酰基，芳酰基，芳基炔基，低级炔基和低级烷酰基氨基。特别优选的取代基是低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，氰基和全氟低级烷基。可以按照本发明使用的芳基的实例是苯基，对甲氧基苯基，对氯苯基，间羟基苯基，间甲基硫代苯基，苄氧基乙基等。
术语“低级烷基芳基”是指其中一个或多个氢原子被芳基替换的低级烷基。按照本发明可以使用任何常规低级烷基芳基，如苄基等。
术语“低级烷氧基芳基”是指其中一个或多个氢原子被芳基替换的低级烷氧基。按照本发明可以使用任何常规低级烷氧基芳基，如苄氧基。
术语“药用盐”指保留通式I、I-A和I-B化合物的生物有效性和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，其由适当的非毒性有机或无机酸，或者有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括来源于无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些盐，以及来源于有机酸例如p-甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些盐。碱加成盐的例子包括来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲基铵的那些盐。药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药学工作者的常规技术，以便获得该化合物改进的物理、化学稳定性，吸湿性，流动性和溶解性。参见例如，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)pp.196和1456-1457。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐：
其中A是5-或6-元不饱和或饱和环，或含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5-或6-元不饱和或饱和环，
R1选自低级烷基，乙酰基，二甲基氨磺酰基，羟烷基，一或二羟基取代的低级烷基，苯基低级烷基，苄氧基-烷基，和苯基低级烷氧基低级烷基；
R2选自氢，低级烷基，乙酰基，羟烷基，一或二羟基取代的低级烷基，苯基低级烷基，和苯基低级烷氧基低级烷基；
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，低级烷基，低级烷氧基
羟烷基，一或二羟基取代的低级烷基，苯基低级烷基，苄氧基烷基，或
R10是氢，或
x和y是单独的0-4的整数；
Rb和Rc单独地选自氢，低级烷基，全氟-低级烷基，取代的烷基，烷氧基，苯氧基，卤素，未取代的低级烷基取代的苯基低级烷基，苯基低级烷氧基，或
R11是氢，苯基或未取代的低级烷基；
p是0-1的整数；
Rd是氢，取代的烷基或全氟-低级烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-低级烷基；
Rf是氢或低级烷基。
一个优选的实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物及其药用盐，
其中
A是5-或6-元不饱和或饱和环，或含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5-或6-元不饱和或饱和环，
R1选自低级烷基，乙酰基，羟烷基和苄氧基-烷基；
R2选自氢，低级烷基，乙酰基，羟烷基；
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，低级烷基，低级烷氧基，羟烷基和苄氧基烷基；
Rb选自氢，低级烷基，全氟-低级烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；
Rc和Rd独立地为氢或取代的烷基，全氟-低级烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-低级烷基；
Rf是氢或低级烷基。
另一个优选实施方案涉及如上定义的化合物，其中
R1选自甲基，乙基，苄基，乙酰基，2，3-二羟基丙基，3-羟基丙基和2-苄氧基乙基；
R2选自氢，甲基，乙基，苄基，和乙酰基；
Ra选自氢，甲基，羟基乙基，2-苄氧基-乙基和2-[4-二氟膦酰基-甲基]-苄氧基]-乙基；
Rb选自氢，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和三氟甲基；
Re选自氢，氯和三氟甲基；和
Rf选自氢和甲基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(I-B)
其中R1′是低级烷基，苯基低级烷基，一或二羟基取代的低级烷基，或苯基低级烷氧基低级烷基；
R2′是氢，低级烷基，苯基低级烷基，一或二羟基取代的低级烷基，或苯基低级烷氧基低级烷基；
Ra′是氢，低级烷基，一或二羟基取代的低级烷基，或
R10是氢或
Rb′和Rc′单独地选自氢，全氟-低级烷基，卤素，未取代的低级烷基取代的苯基低级烷基，低级烷基，苯基低级烷氧基或
R11是氢，苯基或未取代的低级烷基；
p是0-1的整数；和
x和y单独地是0-4的整数。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
R1′是低级烷基；
R2′是氢或低级烷基；和
Rb′和Rc′是全氟低级烷基或氢，
Rb′和Rc′中的至少一个是全氟低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
R1′是一或二羟基取代的低级烷基和R2′是氢或一或二羟基取代的低级烷基，且Rb′和Rc′独立地为全氟低级烷基或氢，所述Rb′和Rc′中的至少一个是全氟低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
Ra′是一或二羟基取代的低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中Ra′是
且R10，x和y如上所定义。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中Rb′和Rc′之一是
或低级烷氧基；
R11是氢，苯基或未取代的低级烷基；和
p是0-1的整数。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中Rb′和Rc′之一是低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(I-A)
其中
R1′是低级烷基，苯基低级烷基，一或二羟基取代的低级烷基，或苯基低级烷氧基低级烷基；
R2′是氢，低级烷基，苯基低级烷基，一或二羟基取代的低级烷基，或苯基低级烷氧基低级烷基；
Ra′选自氢，苯基低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，一或二羟基取代的低级烷基，或
R10是氢，或
Rb′和Rc′独立地选自氢，全氟低级烷基，卤素，低级烷基取代的苯基低级烷基，低级烷基，苯基低级烷氧基，或
R11是氢，低级烷基和苯基；
p是0-1的整数；且
x和y单独地是0-4的整数。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中其中
是5或6元杂芳环，该杂芳环含有硫杂原子作为所述环中唯一的杂原子。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
Rb′和Rc′是氢或低级烷基；
R1′是低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基；和
R2′是氢，低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
Rb′和Rc′独立地为氢或低级烷氧基或苯基低级烷氧基，Rb′和Rc′中至少一个不是氢；
R1′是低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基；和
R2′是氢或低级烷基或一或二低级羟基取代的低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
R1′是低级烷基；和
R2′是氢或低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
Rb′和Rc′之一是氢且另一个是氢，低级烷基或
其中R11是苯基或低级烷基；和
R1′和R2′是低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
是含有两个杂原子的5或6元杂芳环。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
Rb′和Rc′是低级烷基，氢或低级烷氧基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物及其药用盐，其中所述化合物具有式(II)
其中
R1选自低级烷基，乙酰基，羟烷基，和苄氧基-烷基；
R2选自氢，低级烷基，乙酰基，羟烷基
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，低级烷基，低级烷氧基
羟烷基和苄氧基烷基；
Rb选自氢，低级烷基，全氟-低级烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；
Rc和Rd独立地为氢或取代的烷基，全氟-低级烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-低级烷基
Rf是氢或低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
R1选自甲基，乙基，烯丙基，苄基，乙酰基，2，3-二羟基丙基，3-羟基丙基和2-苄氧基乙基；
R2选自氢，甲基，乙基，烯丙基，苄基，和乙酰基；
Ra选自氢，甲基，羟基乙基，2-苄氧基-乙基和2-[4-二氟膦酰基-甲基]-苄氧基]-乙基；
Rb选自氢，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；
Rc和Rd独立地为氢或三氟甲基；
Re是氢，氯卤素或三氟甲基；和
Rf是氢或甲基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物及其药用盐，该化合物具有式(III)
其中
R1选自氢，低级烷基，乙酰基，羟烷基
R2是氢或甲基；
X是硫，氧，氮或N-叔丁氧羰基；
Rb选自氢，低级烷基，低级烷氧基
羟烷基和苄氧基烷基；
Rd′和Re′独立地选自氢，低级烷基和烷氧基。
本发明另一个实施方案涉及如上定义的化合物，其中
R1选自甲基，乙基，乙酰基，3-羟基丙基和二甲基氨磺酰基；
R2和Rb′独立地选自氢，甲基和乙基；和
Rd′和Re′独立地选自氢，甲基或甲氧基。
在优选的式I-B的化合物中，有几种这些化合物的优选实施方案。按照第一个实施方案，R1′是氢或未取代的低级烷基，R2′是未取代的低级烷基且Rb′和Rc′是全氟低级烷基，优选三氟甲基，Rb′和Rc′中至少一个是全氟低级烷基。按照式I-A的化合物的该第一个实施方案，Ra′可以是氢，未取代的低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基，Rb′和Rc′是全氟低级烷基如三氟甲基，另一个是氢或全氟低级烷基。
按照式I-B的化合物的另一实施方案，Ra′可以是
其中R10，x和y如上所述。按照该实施方案，R1′可以是氢或低级烷基，R2′可以是低级烷基。另外，在该实施方案的特别优选类别中，Rb′和Rc′可以是全氟低级烷基或氢，Rb′和Rc′中至少一个是全氟低级烷基。
按照式I-B的化合物还有的另一实施方案，Rb′和Rc′之一是低级烷基，特别优选Rb′和Rc′两个都是低级烷基。在另一方面在该实施方案中，R8和R9可以都是氢或者Rb′和Rc′可以是氢且另一个为低级烷基。在按照式I-B的化合物再有的另一实施方案中，Rb′和Rc′之一是低级烷氧基或下式的取代基：
其中R11和p如上所述。在该实施方案中，其中Ra′和Rb′之一是未取代的低级烷基的化合物是特别优选的。另外，在该特别优选的实施方案中，其中Ra′是未取代的低级烷基的化合物是优选的。
关于式I-A的化合物，按照本发明在该式中包含有许多实施方案。按照本发明的杂芳环优选在环中含有5或6个成员。这些之中有式I-A的化合物，其中在该化合物中形成的杂芳环含有硫杂原子作为该环(如噻吩环)中唯一的杂芳族原子。在含有噻吩环的化合物中有其中Rb′和Rc′是氢或低级烷基，R1′是氢、低级烷基或者一或二羟基取代的低级烷基和R6是低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基的那些化合物。按照其中杂芳环是噻吩环的该化合物的实施方案，优选的化合物有其中Rb′和Rc′独立地为氢，低级烷氧基或苯基低级烷氧基的那些，其中Rb′和Rc′中至少一个不是氢。在该优选实施方案中，R1′是氢或低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基且R2′是低级烷基或一或二羟基取代的低级烷基。
按照式I-A的化合物的另一实施方案，芳环是含有氧原子作为唯一的杂原子的5或6元杂芳环，如呋喃环。在该实施方案中，一类优选的化合物是其中R1′是氢或低级烷基和R2′是低级烷基的那些。式I-A的化合物的另一实施方案是其中杂芳环是含有氮原子作为唯一的杂芳环的5或6元杂芳环的那些化合物。按照该实施方案，其中Rb′和Rc′取代基之一是氢且另一个是氢、低级烷基或下式取代基的化合物
其中R11和p如上所述。按照该实施方案，其中p是1的化合物是优选的实施方案，R11是苯基或低级烷基，R1′和R2′是未取代的低级烷基。
按照式I-B的化合物的另一实施方案，
可以是含有5或6个成员和两个杂原子如氮或氧或氧或硫的杂芳环。在该实施方案中，R1′和R2′可以是低级烷基，氢或烷氧基。
如上定义的优选化合物是选自由下列各项组成的组的那些及其药用盐：
7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基)-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-7，N1，N1，N3-四甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-甲基-1-哌啶-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，
N1，N1-二苄基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-甲基-1-吡咯烷-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，
6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1，N3-四甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，
2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇，
3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇，
3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇，
2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，
6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯，
6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-[3-氨基-7-(2-羟基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇，
2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇，
[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-膦酸，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-双-(2-苄氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，
3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-2，7-二氢-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮，
7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和
6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
其它如上定义的优选化合物是选自由下列各项组成的组的那些及其药用盐
7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基)-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-7，N1，N1，N3-四甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7-甲基-1-哌啶-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，与三氟乙酸的化合物，
N1，N1-二苄基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7-甲基-1-吡咯烷-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，与三氟乙酸的化合物，
6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7，N1，N1，N3-四甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，与三氟乙酸的化合物，
2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇，与三氟乙酸的化合物，
3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇，与三氟乙酸的化合物，
3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇，与三氟乙酸的化合物，
2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，与三氟乙酸的化合物，
6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯，
6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7，N1-二甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
2-[3-氨基-7-(2-羟基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，与三氟乙酸的化合物，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇，与三氟乙酸的化合物，
2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇，与三氟乙酸的化合物，
[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-膦酸，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-双-(2-苄氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，与三氟乙酸的化合物，
2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，与三氟乙酸的化合物，
3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-2，7-二氢-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮，
7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和
6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
特别优选的如上定义的化合物是选自由下列各项组成的组的那些及其药用盐：
7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和
6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
其它特别优选的如上定义的化合物是选自由下列各项组成的组的那些及其药用盐：
7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸盐，
7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸盐，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸盐，
7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸盐，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和
6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸盐。
以上单独提及的各种化合物构成本发明的优选实施方案。优选非药用盐和/或药用酯的如上所述的化合物。
式(I)的化合物具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯的对映体、旋光纯的非对映异构体或非对映异构体的混合物的形式存在。旋光纯的形式可以例如通过外消旋物的拆分来获得，该拆分通过不对称合成或者不对称色谱法(用手性吸附剂或洗脱剂色谱分离)。本发明包括所有这些形式。
应当理解，本发明中通式(I)的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理上可接受的和代谢上不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明另一方面是制备如上定义的式(I)的化合物的制备方法，包含将式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物反应
其中R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和A具有以上给出的意义。
所述式XII的化合物与式XIII的化合物的反应可以通过本领域技术人员公知的方法进行，例如类似于以下描述的实施例和反应路线。反应可以例如使用Pd(P(苯基)3)4在溶剂如DME或ETOH中进行并用Na2CO3和H2O处理。
本发明另一实施方案涉及通过如上定义的方法制备的如上定义的化合物。
如上所述，本发明的化合物可以用作治疗和/或预防通过PTP1B抑制剂调节的疾病的药物。该疾病的实例是基于高血糖浓度的疾病，特别是糖尿病。本发明的化合物体外抑制PTP1B并且已经显示降低体内血糖水平。因此，本发明的化合物有效用于治疗糖尿病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅药。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防通过PTP1B抑制剂调节的疾病的治疗活性物质。该疾病的实例是基于高血糖浓度的疾病，特别是糖尿病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防通过PTP1B抑制剂调节的疾病的方法，该方法包含向人或动物施用如上定义的化合物。该疾病的实例是基于高血糖浓度的疾病，特别是糖尿病。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防通过PTP1B抑制剂调节的疾病中的应用。该疾病的优选实例是基于高血糖浓度的疾病，特别是糖尿病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防通过PTP1B抑制剂调节的疾病。该疾病的优选实例是基于高血糖浓度的疾病，特别是糖尿病。该药物包含如上定义的化合物。
本发明的化合物可以口服、直肠、或非肠道给药，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮给药；或者舌下给药或作为眼药制剂。给药剂型的例子有用于口服给药的胶囊、片剂、混悬剂或溶液，栓剂、注射液、滴眼液、药膏剂或喷雾溶液。
静脉内、肌内、口服或吸入给药是优选的给药方式。本发明化合物施用有效的剂量根据特定活性成分的性质、患者的年龄和要求、以及给药方式而改变。剂量可以通过任何常规方法确定，例如限制剂量的临床试验。通常，剂量优选每天约0.1到100mg/kg体重，特别优选的剂量为每天1-25mg/kg。
本发明进一步包括含有药物有效量的本发明化合物和药用载体的药物组合物。该组合物可以通过任何常规方法配制。片剂或颗粒剂可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体组合物可以为，例如无菌水-混溶溶液形式。胶囊除了含有活性成分之外，还可以含有填充剂或增稠剂。另外，还可以存在改善口味的添加剂，通常用作防腐、稳定、保湿和乳化的物质，以及改变渗透压的盐、缓冲液和其它添加剂。
上述载体材料和稀释剂可以含有任何常规药用有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、***胶、聚亚烷基二醇等。
口服单位剂型，例如片剂和胶囊，优选含有25mg至1000mg本发明的化合物。本发明的化合物可以通过任何常规方法合成。
按照本发明，此处的化合物以及它们的药用盐有效控制或预防与高血糖浓度有关的疾病。优选的与本发明相关的适应症是与糖尿病相关的那些。
剂量可以在宽范围内变化，当然在各个特定情形中必须根据个别要求来调节。在口服给药情形中，成人剂量可以在约0.01mg至约1000mg/天式I或II的化合物或其相应量的药用盐范围内变化。日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，另外，当发现指示时上限也可以超过。
式(I)的化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。对于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员所已知的。原材料是可商购的或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过上下文中引用的参考文献或者实施例中所述的方法、或者通过本领域已知的方法制备。
在下列反应路线中描述制备本发明的化合物的具体方法。
反应路线1
以下反应路线2提供通用合成步骤，实施例提供图解方法的详细描述。
化合物II：用5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚I(48g，0.29mol)处理硫化银(100g，0.32mol)和碘(82g，0.32mol)在N，N-二甲基甲酰胺(700mL)和乙醇(1400mL)中的混合物。将获得的混合物在25℃下搅拌1.5小时，过滤并用乙酸乙酯洗涤滤垫。真空浓缩滤液至约500mL的体积。用1.0N硫代硫酸钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(400mL)处理该溶液。通过过滤收集获得的沉淀，用水和石油醚洗涤，真空干燥以提供7-碘-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚II(83.9g，98.9％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.18 (d，J＝2.20Hz，1H)，7.80(d，J＝1.46Hz，1H)，7.03(宽s，1H)，3.65(t，J＝8.97Hz，2H)，3.17(t，J＝8.60Hz，2H)。
化合物III：用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(13.6g，59.9mmol)处理25℃的7-碘-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚II(15g，51.7mmol)在乙醇(1200mL)和异丙醇(20mL)中的溶液。将获得的溶液升温至65℃并鼓泡空气1小时。加入另外0.57当量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.8g，29.9mmol)并将反应在65℃搅拌另外2小时，之后真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10甲苯/乙酸乙酯)提供7-碘-5-硝基-1H-吲哚III(13.07g，79％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.82(宽s，1H)，8.59(d，J＝1.83Hz，1H)，8.30(d，J＝1.83Hz，1H)，7.61(t，J＝2.93Hz，1H)，6.90(dd，J1＝1.83Hz，J2＝3.30Hz，1H)。
化合物IV：用水(550mL)中的氯化铵(26.1g，485.8mmol)溶液和铁粉(13.6g，242.9mmol)处理25℃的在甲醇(650mL)中的7-碘-5-硝基-1H-吲哚III(20g，69.4mmol)溶液。将混合物在氮气氛下加热至100℃ 5小时。将获得的混合物过滤通过硅藻土垫并将硅藻土垫用热甲醇洗涤。真空浓缩滤液并将残余物在二氯甲烷和水之间分配并分离。用氢氧化铵将水层的pH调节至pH＝10并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩至250mL的体积。在二噁烷中用4.0M盐酸水溶液处理该溶液并在25℃下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀并用二氯甲烷和石油醚洗涤，获得7-碘-1H-吲哚-5-基胺盐酸盐IV(24.7g，quant.)，为灰色固体：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.34(宽s，1H)，9.93(宽s，2H)，7.56(d，J＝1.46Hz，1H)，7.48(t，J＝2.74Hz，1H)，7.44(d，J＝1.83Hz，1H)，6.68(dd，J1＝1.83Hz，J2＝2.93Hz，1H)。
化合物V：用二氰胺钠(18.6g，209mmol)处理25℃的在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的7-碘-1H-吲哚-5-基胺盐酸盐IV(24.6g，83.7mmol)溶液。将反应混合物升温至50℃2小时，真空浓缩，用水(500mL)处理残余物。将获得的混合物在25℃下静置2.5小时，期间形成黄色沉淀。通过过滤收集沉淀并用水洗涤以提供N″-氰基-N-(7-碘-1H-吲哚-5-基)胍V(22.59g，83％)，为淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.02(宽s，1H)，8.89(宽s，1H)，7.46(d，J＝1.83Hz，1H)，7.37(d，J＝1.83Hz，1H)，7.35(t，J＝2.56Hz，1H)，6.85(宽s，2H)，6.56(dd，J1＝1.83Hz，J2＝3.10Hz，1H)。
化合物VI：将N″-氰基-N-(7-碘-1H-吲哚-5-基)胍V(6.08g，18.7mmol)在2-甲氧基乙基醚(50mL)中的溶液加热至175℃32.5小时。将反应混合物冷却至25℃，通过过滤去除获得的固体并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液以提供棕色油。将残余物溶解在甲醇中然后吸附到Merck硅胶60，230-400目(25g)。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提供6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI(3.61g，59％)，为棕色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.36(宽s，1H)，7.45(宽s，1H)，7.43(t，J＝2.93Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.74(宽s，2H)，5.78(宽s，2H)。
化合物VII：用于进行衍生物VI与各种卤化物(例如RaBr或RaI，其中Ra如上定义)的烷基化的典型条件是在适当溶剂如***或DME或四氢呋喃或DMF中，使用适当碱如氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化锂，温度范围为-78℃至25℃，以提供6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VII。
化合物VIII：获得的6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VII然后进一步在-50℃至室温下在适当溶剂如***或DME或四氢呋喃或DMF中，使用适当碱如氢化钠和各种卤化物(例如R1Br，R2Br，R3Br或R1I，R2I，R3I，其中R1，R2，R3如上定义)烷基化，产生一、二或三取代的6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VIII。
化合物IX：偶联反应可以通过常规的芳基偶联方法进行，例如Suzuki偶联方法：(a)Suzuki等，Synth.Commun.1981，513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985，57，1749-1758，(c)Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，J.Org.Chem.1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica.1993，47，513。
用于进行VIII的Suzuki偶联的典型条件包括使用芳基或杂芳基硼酸或酯(例如其中Ar如芳基所定义)作为偶联配体，在碱如碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钡或三乙胺的水溶液中，钯催化剂(2-20mol％)如四(三苯膦)-钯(o)或[1，1′-双(二苯膦)-二茂铁]二氯-钯(II)，在适当溶剂如乙醇或THF或DMF或乙二醇水溶液中，温度为25℃至125℃，2-18小时，产生化合物6-芳基取代的7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺IX。
备选地，偶联反应可以通过常规的芳基或杂芳族偶联配体进行，利用Stille偶联，例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508。用于进行Stille反应的典型条件包括使用有机锡烷作为偶联配体，钯催化剂(2-20mol％)如四(三苯膦)-钯(o)或[1，1′-双(二苯膦)-二茂铁]二氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适当的无水溶剂如THF或DMF或乙二醇中，温度为25℃至125℃的温度范围内2-18小时，产生6-芳基取代的7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺IX。
以下反应路线3提供了备选的通用合成步骤，实施例提供了图示方法的详细描述。
化合物VII：用于进行衍生物VI与各种卤化物(例如RaBr或RaI，其中Ra如上定义)的烷基化的典型条件是在适当溶剂如四氢呋喃或DMF中，使用适当碱如氢氧化钠，温度范围为-78℃至25℃，以提供6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VII。
化合物X：偶联反应可以通过常规的芳基偶联方法进行，例如Suzuki偶联方法：(a)Suzuki等，Synth.Commun.1981，513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985，57，1749-1758，(c)Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，J.Org.Chem.1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica.1993，47，513。
用于进行VII的Suzuki偶联的典型条件包括使用芳基或杂芳基硼酸或酯(例如其中Ar如芳基所定义)作为偶联配体，在碱如碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钡或三乙胺的水溶液中，钯催化剂(2-20mol％)如四(三苯膦)-钯(o)或[1，1′-双(二苯膦)-二茂铁]二氯-钯(II)，在适当溶剂如乙醇或THF或DMF或乙二醇水溶液中，温度为25℃至125℃，2-18小时，产生化合物X。备选地，偶联反应可以通过常规芳基或杂芳族偶联配体，利用Stille偶联进行，例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508。
用于进行Stille反应的典型条件包括使用有机锡烷作为偶联配体，钯催化剂(2-20mol％)如四(三苯膦)-钯(o)或[1，1′-双(二苯膦)-二茂铁]二氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适当的无水溶剂如THF或DMF或乙二醇中，温度为25℃至125℃的温度范围内2-18小时，产生化合物X。
化合物XI：化合物X然后进一步在-50℃至室温下用适当碱如氢化钠和各种卤化物(例如R1Br，R2Br，R3Br或R1I，R2I，R3I，其中R1，R2，R3如上定义)烷基化，产生一、二或三取代的化合物XI。通过选择所用卤化物的适当当量可以控制烷基化。
本发明通过下列实施例举例说明。在这些实施例中，实施例2-22是通过实施例1的方法进行，实施例24-42是通过实施例23的方法进行。
实施例
实施例1
(A)2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟-乙酸盐
用粉状氢氧化钠(0-66g，16.5mmol)，碘甲烷(0.62mL，9.96mmol)和溴化四丁基铵(0.8g，2.48mmol)处理6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI(2.68g，8.24mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，将获得的混合物在25℃搅拌18小时。真空浓缩获得的混合物。将残余物在二氯甲烷(70mL)和水(70mL)之间分配，将该混合物在25℃搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀，用水洗涤，真空干燥以获得6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(2.67g，95.5％)，为黄色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.58(s，1H)，7.47(d，J＝2.93Hz，1H)，6.99(d，J＝2.93Hz，1H)，6.78(宽s，2H)，5.83(宽s，2H)，4.16(s，3H)。
将6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(580mg，1.71mmol)在四氢呋喃(20 mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液冷却至-50℃，用60％氢化钠(270mg，6-84mmol)处理。将反应混合物升温至-20℃，使得搅拌20分钟，之后重新冷却至-50℃。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2-H-吡比喃(300mg，1.88mmol)，去除冷却浴，使得获得的混合物在25℃下搅拌6小时。然后将反应混合物重新冷却至-4℃，用另外一部分60％氢化钠(270mg，6.84mmol)处理，接着用另一部分2-(2-溴乙氧基)四氢-2-H-比喃(300mg，1.88mmol)处理。使得获得的混合物在25℃下搅拌2天，然后真空浓缩。HPLC纯化(在15分钟内在21.2mmx100mm Zorbax CombiHT柱上运行4次，使用5∶95至95∶5的乙腈∶水∶0.75％TFA梯度)提供2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟乙酸盐(270mg，32％)，为灰白色固体；自由基(freebase)的LRMS C13H14IN5O(M+H)+m/z＝384。
在25℃下用噻吩-2-硼酸(60mg，0.47mmol)，2.0M碳酸氢钠水溶液(2.0mL)和四(三苯膦)-钯(o)(5.0mg)处理2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟乙酸盐(90mg，0.23mmol)在乙二醇二甲基醚(8.0mL)和乙醇(4.0mL)中的溶液。将获得的混合物加热至回流18小时。真空浓缩获得的混合物，将残余物悬浮在乙腈和水中并过滤。HPLC纯化(在15分钟内在21.2mmx100mm Zorbax CombiHT柱上，使用5∶95至95∶5的乙腈∶水∶0.75％TFA梯度)提供2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟-乙酸盐，为淡黄色固体；LRMSC17H17N5O(M+H)+m/z＝340。
实施例2
以类似的方式，由2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)乙醇三氟乙酸盐和5-甲基噻吩-2-硼酸获得
产生2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMS C18H19N5OS(M+H)+m/z＝354。
实施例3
由3-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇三氟-乙酸盐和噻吩-2-硼酸合成3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMSC18H19N5OS(M+H)+m/z＝354。
实施例4
由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-(三氟甲基)苯硼酸合成7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为白色固体；LRMS C20H18F3N5(M+H)+m/z＝386。
实施例5
由N1-乙基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为白色固体；LRMSC20H18F3N5(M+H)+m/z＝386。
实施例6
(实施例6)由3-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-比咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMS C21H20F3N5O(M+H)+m/z＝416。
实施例7
由2-(3-氨基-1-二甲基氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙醇三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMSC21H20F3N5O(M+H)+m/z＝416。
实施例8
由2-[3-氨基-7-(2-羟基-乙基)-6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[3-氨基-7-(2-羟基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMS C21H20F3N5O2(M+H)+m/z＝432。
实施例9
由3-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1，2-二醇三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMS C21H20F3N5O2(M+H)+m/z＝432。
实施例10
由2-[(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-喹唑啉-1-基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇三氟-乙酸盐，为淡黄色固体；LRMS C22H22F3N5O2(M+H)+m/z＝446。
实施例11
由7，N1-双-(2-苄氧基-乙基)-6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成7，N1-双-(2-苄氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为淡黄色固体；LRMS C35H32F3N5O2(M+H)+m/z＝612。
实施例12
由({4-[2-(3-氨基-1-二甲基氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙氧基甲基]-苯基}-二氟-甲基)-磷酸和2-(三氟甲基)苯硼酸合成[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-磷酸，为淡黄色固体；LRMS C29H27F5N5O4P(M+H)+m/z＝636。
实施例13
由N1，N1-二苄基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成N1，N1-二苄基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为白色固体；LRMSC32H26F3N5(M+H)+m/z＝538。
实施例14
由2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸盐，为灰白色固体；LRMS C20H18F3N5O(M+H)+m/z＝402。
实施例15
由N1，N1-二乙基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为灰白色固体；(ES)+-HRMS m/e理论值C22H19N5F6(M+H)+468.1617，实验值468.1618。
实施例16
由6-碘-7-甲基-N1，N1-二丙基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐和2-(三氟甲基)苯硼酸合成7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为白色固体；LRMSC24H26F3N5(M+H)+m/z＝442。
实施例17
由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和呋喃-3-硼酸合成6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5O(M+)307-1433，实验值307.1427。
实施例18
由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-甲基噻吩-2-硼酸合成7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；(ES)+-HRMS m/e理论值C18H19N5S(M+)337.1361，理论值337.1357。
实施例19
由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-硼酸合成2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；EI-HRMS m/e理论值C22H26N6O2(M+)406.2117，实验值406.2115。
实施例20
由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-甲氧基-2-噻吩硼酸合成6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e理论值C18H19N5OS(M+)353.1310，实验值353.1306。
实施例21
由6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡1咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二安和2，6-二甲基苯基硼酸合成6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为灰白色固体；EI-HRMS m/e理论值C20H21N5(M+)331.1797，实验值331.1786。
实施例22
由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸合成6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为白色固体；EI-HRMS m/e理论值C19H21N7O2(M+)379.1757，实验值379.1763。
实施例23
7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺
在25℃下用氢氧化钠(98mg，2.46mmol)、甲基碘(0.09mL，1.48mmol)，和溴化四丁基铵(198mg，0.62mmol)处理6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(如实施例1制备，400mg，1.23mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并在25℃下搅拌18小时。用乙酸乙酯，水和饱和氯化钠水溶液处理获得的混合物，振荡并分离。用乙酸乙酯萃取水层，通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，提供6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(500mg)，为黄色固体。将产物用于下一反应而不进一步纯化。
将6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(600mg，1.77mmol)，2-(噻吩)苯硼酸(321mg，2.20mmol)，四(三苯膦)-钯(o)(231mg，0.2mmol)在乙醇(6.0mL)，乙二醇二甲基醚(6.0mL)和饱和碳酸钠水溶液(3.0mL)中的混合物在回流下加热18小时。将获得的混合物倒入水中，用9/1的二氯甲烷/甲醇萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并真空干燥。Biotage色谱法(FLASH 12M，Silica，9∶1二氯甲烷/甲醇)提供7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(190mg，34.8％)，为固体；EI-HRMSm/e理论值C16H15N5S(M+H)+310.1121，实验值310.1125。
在25℃下用60％氢化钠(25mg，0.62mmol)和碘甲烷(0.62mL，0.35mmol)处理7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(100mg，0.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液，在25℃下搅拌15分钟。将获得的混合物倒入水中并用9/1二氯甲烷/甲醇溶液萃取。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，9∶1二氯甲烷/甲醇)产生7，N 1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(12mg，11.5％)，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5S(M+H)+324.1278，实验值324.1280；和7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(18mg，16.5％)，为暗棕色固体；EI-HRMS m/e理论值C18H19N5S(M+H)+338.1434，实验值338.1437。
实施例24
由6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e理论值C20H18F3N5(M+)385.1517，实验值385.1514。
实施例25
由6-呋喃-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C16H15N5O(M+)293.1277，实验值293.1280。
实施例26
由6-呋喃-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺∶6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5O(M+)307.1433，实验值307.1434
实施例27
由6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐合成7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为淡黄色固体；LRMS C16H15N5S(M+H)+m/z＝310。
实施例28
由6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐；(ES)+-HRMSm/e理论值C17H17N5S(M+H)+324.1277，实验值324.1281。
实施例29
由7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺∶7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5S(M+)323.1205，实验值323.1209
实施例30
由7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺∶7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5S(M+)323.1205，实验值323。
实施例31
由7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为黄色固体；(ES)+-HRMS m/e理论值C17H17N5S(M+H)+324.1278，实验值324.1280。
实施例32
由7-甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为白色固体；LCMS C19H19N5O(M+)+m/z＝333
实施例33
由7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐；(ES)+-HRMS m/e理论值C18H19N5S(M+H)+338.1434，实验值338.1437。
实施例34
由7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐；(ES)+-HRMS m/e理论值C18H19N5S(M+H)+338.1434，实验值338.1437。
实施例35
由7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3二胺合成7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为黄色固体；(ES)+-HRMS m/e理论值C18H19N5S(M+H)+338.1434，实验值338.1437。
实施例36
由6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为白色固体；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5OS(M+)339.1154，实验值339.1159。
实施例37
由6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为灰白色固体；EI-HRMS m/e理论值C21H23N5(M+)345.1953，实验值345.1958。
实施例38
由6-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e理论值C20H21N5O(M+)347.1746，实验值347.1739。
实施例39
由7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C19H21N5S(M+)351.1518，实验值351.1517。
实施例40
由6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C18H19N5OS(M+)353.1310，实验值353.1307。
实施例41
由7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸盐；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.36(m，1H)，8.09(m，1H)，7.98(d，J＝7.81Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.71(d，J＝2.93Hz，1H)，7.61(d，J＝5.86Hz，1H)，7.41(d，J＝3.91Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.21(d，J＝3.91Hz，3H)，3.17(s，3H)。
实施例42
由6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e理论值C17H17N5OS(M+)339.1154，实验值339.1148。
实施例43
PTP1B的体外抑制
酶
用常规分子生物学方法从人cDNA文库克隆人PTP1B(1-321)。该cDNA序列与公开的人PTP1B序列(登记号M33689)相同。按照Barford D.等J.Mol Biol(1994)239，726-730的描述从大肠杆菌(E.coli)中表达和纯化该蛋白质。
PTPase检测
PTPase活性的测定用下述两种方法之一进行：
第一种方法用于测定PTP1B抑制活性，使用以胰岛素受体酪氨酸自磷酸化位点1146(TRDI(pY)E)的氨基酸序列为基础的磷酸化的酪氨酸肽作为底物。反应条件如下：
在含有37.5mM Bis-Tris缓冲液pH 6.2，140mM NaCl，0.05％BSA和2mM DTT的缓冲液中将PTP1B(0.5-2nM)与化合物孵育15min。加入50μM底物起始反应。在室温下(22-25℃)保持20min后，用KOH终止反应，按照以前的报道(Harder等1994 Biochem J.298；395)，利用孔雀绿(Malachite Green)检测游离磷酸的量。
第二种方法用于通过PTPase板测定一般PTPase抑制活性。每种酶使用的底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；来源于MolecularProbes)在Km。缓冲条件与上述孔雀绿检测法中的相同。用KOH终止反应。在这种方法中，脱磷酸化的产品发出荧光，记录荧光(激发：360mM/发射：460nM)。
对于动力学实验，使用相同的缓冲条件，除了用酶起始反应，反应10分钟后终止。
本申请化合物的PTP1B抑制活性的IC50值(μM)为0.1μM至500μM，优选1μM至100μM。最优选的化合物显示的IC50值低于30.0μM。
实施例的一些化合物的相应IC50值如下：
| 实施例 | IC50(μM) |
| 2 | 7.10 |
| 4 | 9.47 |
| 6 | 10.22 |
| 8 | 11.35 |
实施例44
葡萄糖摄取试验
在测定前一天，将SKMC培养基换成高葡萄糖DMEM，25mM Hepes，pH7.0和2％木炭/葡聚糖处理的FBS19小时。
在测定当天早晨，将细胞在低葡萄糖(5.5mM葡萄糖)DMEM，25mMHepes，pH 7.0和0.5％BSA中饥饿最多2小时。将饥饿培养基去除，用试验培养基(150mM NaCl，25mM Hepes，pH 7.0)替换，该试验培养基含有1％DMSO或稀释在DMSO中的试验化合物，或猪胰岛素，终浓度为1，0.1，0.05，0.01和0.01μM。每个测定点一式三份进行。将细胞在37℃温育45分钟。向适当孔中加入10μM松胞菌素B(CB)以终止主动葡萄糖转运(即GLUT 1&4)。此时向所有孔中加入2-脱氧-D(U-14C)葡萄糖(Amersham，Code CFB195，200uCi/ml)，终浓度为0.8μCi/ml。将细胞在培养箱中37℃温育另外45分钟。然后将细胞在PBS(RT)中非常轻柔地洗涤3次。然后加入0.05％NaOH溶液20分钟(RT)裂解细胞。将裂解物转移至含有5ml闪烁液的闪烁管并在Beckman LS6500闪烁计数器中计数。分析结果：从每个用PI(或化合物)获得的值中减去用CB(被动葡萄糖转运值)获得的计数以便仅评估主动葡萄糖转运。通过用存在PI(或化合物)下的值除以存在DMSO(对照)下获得的值来计算倍数增加。当它们将在0.05μM下猪胰岛素反应的葡萄糖摄取增加至少25％时，认为化合物是有活性的。
PTP1B的体内抑制：化合物对小鼠模型的血糖水平的影响
为了测量抗糖尿病效果，在确认2型糖尿病和肥胖症的啮齿动物体内模型中测试化合物。
实施例45
饮食诱导的肥胖C57BL6/J小鼠(DIO小鼠)
将小鼠用高脂肪饮食喂养4-6个月，可以产生2型糖尿病小鼠。(Diabetes 37：1163-67 Sept1988)。将雄性C57B16/J小鼠(3-4周龄)用高脂肪饮食喂养4-6个月。此时，这些小鼠表现高血糖和高胰岛素，体重40-50g。将DIO小鼠(n＝10)称重，口服给药处理之前禁食2小时。即将给药之前，通过剪下一部分尾巴和从尾静脉收集血液获得剂量前血糖读数。用单一剂量的化合物(急性)或一天一次共5天(亚慢性)处理小鼠。对于急性研究，葡萄糖通常在处理后2、4、6、8小时测量。如果与载体处理的动物相比，化合物显示统计学显著的(p≤0.05)葡萄糖降低(＞15％)，那么认为它们是有活性的。
对于亚慢性(5天)研究，如上所述通过管饲法将小鼠剂量给药一天一次。在第五天，在剂量给药前(0时间)和剂量给药后2小时测量葡萄糖。在剂量给药后2小时测量胰岛素和甘油三酸酯。如果化合物相对于载体处理动物表现出葡萄糖、胰岛素和甘油三酸酯统计学显著(p≤0.05)降低，则认为该化合物具有活性。
实施例A
可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂：
组分
每片
式(I)的化合物 10.0-100.0mg
乳糖 125.0mg
玉米淀粉 75.0mg
滑石 4.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
实施例B
可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊剂：
组分
每粒胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
实施例C
可以按照常规方式生产含有下列组分的注射液：
式(I)的化合物 3.0mg
明胶 150.0mg
苯酚 4.7mg
碳酸钠 获得最终pH为7
注射用水 加至1.0ml
Claims (30)
1.式(I)的化合物及其药用盐：
其中A是苯基或是含有1-2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元杂芳环，
R1选自C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，苯基C1-6烷基，苄氧基-烷基，和苯基C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2选自氢，C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，苯基C1-6烷基，和苯基C1-6烷氧基C1-6烷基；
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基
一或二羟基取代的C1-6烷基，苯基C1-6烷基，苄氧基烷基或
R10是氢或
x和y是单独的0-4的整数；
Rb和Rc单独地选自氢，C1-6烷基，全氟-C1-6烷基，取代的烷基，烷氧基，苯氧基，卤素，未取代的C1-6烷基取代的苯基C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，
或
R11是氢，苯基或未取代的C1-6烷基；
p是0-1的整数；
Rd是氢，取代的烷基或全氟-C1-6烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-C1-6烷基；
Rf是氢或C1-6烷基；
其中所述烷基具有1-20个碳原子；所述取代的烷基是指被选自下组的基团取代的具有1-20个碳原子的烷基：环烷基，硝基，芳氧基，芳基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基和氨基。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物及其药用盐，
其中A是苯基或是含有1-2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元杂芳环，
R1选自C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基和苄氧基-烷基；
R2选自氢，C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基；
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，一或二羟基取代的C1-6烷基和苄氧基烷基；
Rb选自氢，C1-6烷基，全氟-C1-6烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；
Rc和Rd独立地为氢或取代的烷基，全氟-C1-6烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-C1-6烷基
Rf是氢或C1-6烷基。
3.按照权利要求1-2中任何一项的化合物，其中
R1选自甲基，乙基，苄基，2，3-二羟基丙基，3-羟基丙基和2-苄氧基乙基；
R2选自氢，甲基，乙基，和苄基；
Ra选自氢，甲基，羟基乙基，2-苄氧基-乙基和2-[4-二氟膦酰基-甲基]-苄氧基]-乙基；
Rb选自氢，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和三氟甲基；
Re选自氢，氯和三氟甲基；和
Rf选自氢和甲基。
4.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(I-B)
其中R1′是C1-6烷基，苯基C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，或苯基C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2′是氢，C1-6烷基，苯基C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，或苯基C1-6烷氧基C1-6烷基；
Ra′是氢，C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，或
R10是氢，或
Rb′和Rc′单独地选自氢，全氟-C1-6烷基，卤素，未取代的C1-6烷基取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，或
R11是氢，苯基或未取代的C1-6烷基；
p是0-1的整数；和
x和y单独地是0-4的整数。
5.按照权利要求4的化合物，其中
R1′是C1-6烷基；
R2′是氢或C1-6烷基；和
Rb′和Rc′是全氟C1-6烷基或氢，
Rb′和Rc′中的至少一个是全氟C1-6烷基。
6.按照权利要求4的化合物，其中R1′是一或二羟基取代的C1-6烷基和R2′是氢或一或二羟基取代的C1-6烷基，且Rb′和Rc′独立地为全氟C1-6烷基或氢，所述Rb′和Rc＇中的至少一个是全氟C1-6烷基。
7.按照权利要求5的化合物，其中Ra′是一或二羟基取代的C1-6烷基。
8.按照权利要求5的化合物，其中Ra′是
且R10，x和y如权利要求5中所定义。
9.按照权利要求4的化合物，其中Rb＇和Rc＇之一是
或C1-6烷氧基；
R11是氢，苯基或未取代的C1-6烷基；和
p是0-1的整数。
10.按照权利要求4的化合物，其中Rb＇和Rc＇之一是C1-6烷基。
11.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有式(I-A)
其中
R1＇是C1-6烷基，苯基C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，或苯基C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2＇是氢，C1-6烷基，苯基C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，或苯基C1-6烷氧基C1-6烷基；
Ra＇选自氢，苯基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，一或二羟基取代的C1-6烷基，或
R10是氢或
Rb＇和Rc＇独立地选自氢，全氟C1-6烷基，卤素，C1-6烷基取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，或
R11是氢，C1-6烷基和苯基；
p是0-1的整数；且
x和y单独地是0-4的整数。
12.按照权利要求11的化合物，其中
是5或6元杂芳环，该杂芳环含有硫杂原子作为所述环中唯一的杂原子。
13.按照权利要求12的化合物，其中
Rb＇和Rc＇是氢或C1-6烷基；
R1＇是C1-6烷基或一或二羟基取代的C1-6烷基；和
R2＇是氢，C1-6烷基或一或二羟基取代的C1-6烷基。
14.按照权利要求12的化合物，其中
Rb＇和Rc＇独立地为氢或C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基，其中Rb＇和Rc＇中至少一个不是氢；
R1＇是C1-6烷基或一或二羟基取代的C1-6烷基；和
R2＇是氢或C1-6烷基或一或二羟基取代的C1-6烷基。
15.按照权利要求11的化合物，其中
16.按照权利要求15的化合物，其中R1＇是C1-6烷基；和R2＇是氢或C1-6烷基。
17.按照权利要求11的化合物，其中
18.按照权利要求17的化合物，其中
Rb＇和Rc＇之一是氢且另一个是氢，C1-6烷基，或
其中R11是苯基或C1-6烷基；和
R1＇和R2＇是C1-6烷基。
19.按照权利要求11的化合物，其中
20.按照权利要求19的化合物，其中
Rb＇和Rc＇是C1-6烷基，氢或C1-6烷氧基。
21.按照权利要求1-2中任何一项的化合物及其药用盐，该化合物具有式(II)
其中
R1选自C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基，和苄氧基-烷基；
R2选自氢，C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基；
R3是氢或甲基；
Ra选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，一或二羟基取代的C1-6烷基和苄氧基烷基；
Rb选自氢，C1-6烷基，全氟．C1-6烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；
Rc和Rd独立地为氢或取代的烷基，全氟-C1-6烷基；
Re是氢，卤素或取代的烷基和全氟-C1-6烷基
Rf是氢或C1-6烷基。
22.按照权利要求21的化合物，其中
R1选自甲基，乙基，烯丙基，苄基，2，3-二羟基丙基，3-羟基丙基和2-苄氧基乙基；
R2选自氢，甲基，乙基，烯丙基，和苄基；
Ra选自氢，甲基，羟基乙基，2-苄氧基-乙基和2-[4-二氟膦酰基-甲基]-苄氧基]-乙基；
Rb选自氢，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；
Rc和Rd独立地为氢或三氟甲基；
Re是氢，氯或三氟甲基；和
Rf是氢或甲基。
23.按照权利要求1-2中任何一项的化合物及其药用盐，该化合物具有式(III)
其中
R1选自氢，C1-6烷基，一或二羟基取代的C1-6烷基；
R2是氢或甲基；
X是硫，氧，氮或N-叔丁氧羰基；
Rb选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，一或二羟基取代的C1-6烷基和苄氧基烷基；
Rd′和Re′独立地选自氢，C1-6烷基和烷氧基。
24.按照权利要求23的化合物，其中
R1选自甲基，乙基，3-羟基丙基和二甲基氨磺酰基；
R2和Rb′独立地选自氢，甲基和乙基；和
Rd′和Re′独立地选自氢，甲基或甲氧基。
25.按照权利要求1-24中任何一项的化合物及其药用盐，所述化合物选自由以下各项组成的组：
7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基)-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1，N1-二苄基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，
2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇，
3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇，
3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇，
2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，
6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯，
2-[3-氨基-7-(2-羟基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇，
2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇，
[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-膦酸，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-双-(2-苄氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，和
6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
26.按照权利要求1-25中任何一项的化合物及其药用盐，所述化合物选自由下列各项组成的组：
7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和
6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
27.一种制备按照权利要求1-26中任何一项的化合物的方法，其包含将式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物反应
其中R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和A具有在权利要求1中给出的意义。
28.药物组合物，其包含按照权利要求1-26中任何一项的化合物和药用载体和/或辅料。
29.按照权利要求1-26中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防通过PTP1B抑制剂调节的疾病。
30.按照权利要求29的应用，其中所述疾病是糖尿病。
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| CN1308625A (zh) * | 1998-05-12 | 2001-08-15 | 美国家用产品公司 | 萘并[2,3－b]杂芳－4－基衍生物 |
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