FI118765B - Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI118765B FI118765B FI20011316A FI20011316A FI118765B FI 118765 B FI118765 B FI 118765B FI 20011316 A FI20011316 A FI 20011316A FI 20011316 A FI20011316 A FI 20011316A FI 118765 B FI118765 B FI 118765B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dimethylamino
- compound
- citalopram
- mol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
, 118765
Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa hyvin tunnettua masennuslääke sitalopraamia, 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriilla.
5 Keksinnön tausta
Sitalopraami on hyvin tunnettu masennuslääke, joka on nyt ollut markkinoilla muutamia vuosia, ja sillä on seuraava rakenne: ncYva 1°
Kaava I F
15 Se on selektiivinen, keskushermostoon vaikuttava serotoniinin (5-hyd- roksitryptamiini; 5-HT) takaisinoton estäjä, niinpä sillä on masennuksenvastai- sia aktiivisuuksia. Yhdisteen masennuksenvastainen aktiivisuus on kuvattu useissa julkaisuissa, esimerkiksi J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &
Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 ja A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, : :*; 20 75, 478 - 486. Edelleen yhdisteellä on kuvattu olevan vaikutuksia tylsistymisen ··· ja aivoverisuonihäiriöiden hoidossa, EP-A 474580.
Sitalopraami kuvattiin ensimmäiseksi julkaisussa DE 2 657 271, joka • » vastaa US-patenttijulkaisua 4 136 193. Tässä patenttijulkaisussa kuvataan • · sitalopramin valmistus yhdellä menetelmällä ja esitetään pääpiirteittäin eräs *..* 25 toinen menetelmä, jota voidaan käyttää sitalopraamin valmistukseen.
• · *··· Kuvatun menetelmän mukaisesti saatetaan vastaava 1-(4-fluorife- nyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriiIi reagoimaan 3-(N,N-dimetyyli- : *·· amino)propyylikloridin kanssa metyylisulfinyylimetidin ollessa läsnä kondensoin- ·#· tireagenssina. Lähtöaine valmistettiin vastaavasta 5-bromijohdannaisesta reak-30 tiolla kupari(2)syanidin kanssa.
Vain pääpiirteittäin esitetyn menetelmän mukaisesti sitalopraami • · . voidaan saada renkaansululla yhdisteestä: • * • · ··· • · • · · • ·· • · 118765 2
Br'-v^v^cH5OH
5
T Kaava II
vedenpoistoreagenssin läsnä ollessa ja seuraavalla 5-bromiryhmän kupari(2)-syanidln kanssa vaihdolla. Kaavan II mukainen lähtöaine saadaan 5-bromifta-10 lidista kahdella peräkkäisellä Grignard-reaktiolla, ts. 4-fluorifenyylimagnesium-kloridin ja N.N-dimetyyliaminopropyylimagnesiumkloridin kanssa, vastaavasti.
Uusi ja hämmästyttävä menetelmä ja välituote sitalopraamin valmistamiseksi kuvattiin US-patenttijulkaisussa 4 650 884, jonka mukaisesti välituote, jolla on kaava 15 nc\^^ch2oh YX\oh i 20 Kaava lii • ♦ * · alistetaan renkaansulkureaktiolle poistamalla vettä vahvalla rikkihapolla, jolloin saadaan sitalopraamia. Kaavan III mukainen välituote valmistettiin 5-syaanifta- • .** lidista kahdella peräkkäisellä Grignard-reaktiolla, ts. 4-fluorifenyylimagnesium- 25 halogenidin ja N,N-dimetyyliaminopropyylimagne$iumhalogenidin kanssa, vas- *:**i taavasti.
i”]: Muita menetelmiä kuvataan kansainvälisissä patenttihakemuksissa
WO 98019511, WO 98019512 ja WO 98019513. Patenttihakemukset WO
·*... 98019512 ja WO 98019513 liittyvät menetelmiin, joissa 5-amino-, 5-karboksi- .·**. 30 tai 5-(sek.-aminokarbonyyli)ftalidi alistetaan kahdelle peräkkäiselle Grignard- *'\ reaktiolle, renkaansululle ja tulokseksi saadun 1,3-dihydroisobentsofuraanijoh- ·«<!« * * dannaisen vastaavaksi 5-syaaniyhdisteeksi, ts. sitalopraamiksi muuttamiselle.
*
Kansainvälisessä patenttihakemuksessa WO 98019511 kuvataan tapa vai-;***. mistaa sitalopraamia, jossa (4-substituoitu-2-hydroksimetyylifenyyli-(4-fluorife- 35 nyylijmetanoliyhdiste alistetaan renkaansululle ja tulokseksi saatu 5-substi- tuoitu 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani muutetaan vastaavaksi 118765 3 5-syaanijohdannaiseksi, joka alkyloidaan (3-dimetyyliamino)propyylihalogeni-dilla, jolloin saadaan sitalopraamia.
Lopuksi menetelmiä sitalopraamin yksittäisten enantiomeerien valmistamiseksi kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 943 590, josta ilmenee myös, 5 että kaavan III mukaisen välituotteen renkaansulku voidaan suorittaa pysymät-tömän esterin kautta emäksellä.
Nyt on yllättäen keksitty, että sitalopraamia voidaan valmistaa uudella edullisella ja turvallisella menettelytavalla tavanomaisia lähtöaineita käyttäen.
10 Keksinnön yhteenveto
Niinpä tämä keksintö koskee uutta menetelmää valmistaa sitalopraamia, joka menetelmä käsittää kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktion
CN
15 (Tl ?
Kaava IV
20 F
^ · *·!·1 jossa R on C1-e-alkyyli, asyyli, C^-alkyylisulfonyyli tai aryylisulfonyyli, 3-(N,N- dimetyyliaminojpropyylimagnesiumhalogenidin, edullisesti 3-(N,N-dimetyyliami- •» · : nojpropyylimagnesiumkloridin kanssa, jolloin saadaan sitalopraamia
*·**; 25 |J jj o I
• · IN/ \ »·( I ^ • ** In. 1
*...# Kaava I
30 F
joka eristetään emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolanaan.
*ϊ**·: Erään toisen näkökannan mukaan tässä keksinnössä aikaansaa- ,···. daan kaavan IV mukaisia uusia välituotteita.
• ·
Edelleen erään näkökannan mukaan keksintö koskee menetelmiä • · · : 35 kaavan IV mukaisten välituotteiden valmistamiseksi.
118765 4
Keksinnön yhä edelleen erään näkökannan mukaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä käytetään kaavan III mukaisen raseemisen yhdisteen valmistukseen.
nc\^^ch,oh 5
Kaava III
10 F
Yhä edelleen erään näkökannan mukaisesti tämä keksintö koskee farmaseuttista masennuslääkekoostumusta, joka käsittää keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua sitalopraamia.
Sitalopraami saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä yksivai-15 heisella Grignard-reaktiolla kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa R on C^-alkyyli, asyyli, C^-alkyylisulfonyyli tai aryylisulfonyyli
CN
lii R
20 • · 1· /Ν2λ • · · n *«· s
VJ Kaava IV
• · ♦ £
: .· F
*·3· 25 Hämmästyttävällä tavalla Grignard-reaktion tuotteella tapahtuu spon- *·3: taani ja suora renkaansulku sitalopraamiksi, ja niinpä kaavan IV mukaisen yh- disteen reaktio Grignard-reagenssin kanssa johtaa sitalopraamiin yhdessä vaiheessa.
:·. t Lisäksi kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön .·2. 30 mukaisesti kolmella erilaisella menetelmällä.
* ·
Yhteen näistä menetelmistä sisältyy kaavan IV mukaisen (4-syaani- 2-hydroksimetyylifenyyli)(4-fluorifenyyli)metanolin hydroksimetyylialkoholin suo- • · · · · • · jaus: »·· • · • • · · · 2 * · · * »1 3 • · 118765 5
χ χ CN
Suolaus Hapetus [Γ^Ι ^ fj0H ΓΓ™ |-γγ> fX^ VI V rXJ w 5 ja sen jälkeen hapetus, jolloin saadaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R on C^-alkyyli, asyyli, C^-alkyylisulfonyyli tai aryylisulfonyyli.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden hapetus voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella hapetusreagenssilla, edullisesti se suoritetaan Na2W04:llä. 10 Kaavan IV mukaisen yhdisteen lähtöaine voidaan valmistaa kan sainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK97/00511 kuvatulla tavalla.
Erääseen toiseen menetelmään kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sisältyy 5-syaaniftalidin reaktio 4-fluorifenyylimagnesiumhalo-genidin, edullisesti 4-fluorifenyylimagnesiumbromidin, kanssa, jota seuraa reak-15 tio R-X:n kanssa, jossa R on edellä määritelty ja X on poistuva ryhmä, edullisesti R-X on pivaloyylikloridi, 3,5-dimetoksibentsoyylikloridi, metyylijodidi, etyy-libromidi, tosyylikloridi, Me2S04 tai MeS02CI.
Reaktiota kuvataan alla:
ΦΜ0Μ8Ι OH OR
®yV
Jl J s° (I JL .o ··.:.·* "~YV\> —1- *:* : \\ \\ o *♦··· nl- ~ • · 25 — — Lähtöaine, 5-syaaniftalidi, voidaan valmistaa tavalla, joka on kuvattu :**]: julkaisussa: Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sei. Bretagne 26,1959, 35.
Kolmannen menetelmän mukaisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen •*.a< valmistamiseksi toinen kaavan III mukaisen yhdisteen enantiomeereistä, ts.
.···. 30 R-enantiomeeri, alistetaan suojaukselle ja vedenpoistolle, jolloin saadaan kaa van VII mukainen yhdiste, joka hapetetaan, jolloin saadaan kaavan IV mukai-nen ketoni.
XX™ O CjL.OH .Suojaus OL -S Hapetus ||^| ? .·. J 35 hoJ J. Vedenpoisto [ | ' m VII FJX° „ 118765 6 Tällä tavalla kaavan III mukaista R-enantiomeeriä voidaan käyttää raseemisen sitalopraamin valmistuksessa.
Kaavan VII mukaisen yhdisteen hapettava lohkaisu suoritetaan hapettamalla, joka suoritetaan edullisesti Mn04':lla (permanganaateilla), tai otso-5 nilla, RuCI3:lla, Os04:llä.
Sitalopraamia myydään masennuslääkkeeksi rasemaatin muodossa. Lähitulevaisuudessa myös sitalopraamin aktiivinen S-enantiomeeri tuodaan markkinoille.
Sitalopraamin aktiivinen S-enantiomeeri voidaan valmistaa kaavan III 10 mukaisesta yhdisteestä erottamalla S-enantiomeeri ja R-enantiomeeri, minkä jälkeen seuraa S-enantiomeerin renkaansulku US-patenttijulkaisussa 4 943 590 kuvatulla tavalla. Kaavan III mukaisen yhdisteen R-enantiomeeriä ei aikaisemmin ole käytetty erotuksen jälkeen.
Lisäksi keksinnön edelleen erään näkökannan mukaisesti, kaavan III 15 mukaisen R-enantiomeerin kaavan IV mukaiseksi ei-optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi muuttamisen jälkeen, voidaan kaavan III mukainen raseeminen yhdiste valmistaa alla kuvatulla tavalla:
cn cn CN
„Λ Suojauksenpoisto Grignard 20 1 -► Λ 1 -----► un T l iTr ° rr°
: IV Vili III
• Φ · r : Kaavan III mukainen raseeminen yhdiste voidaan erottaa optisesti ·· · • V aktiivisiksi enantiomeereiksi US-patenttijulkaisussa 4 943 590 kuvatulla menet- *"*: 25 telytavalla, jolloin täten saadaan kaavan lii mukaisen yhdisteen S-enantiomee- ·:·*; riä, jota käytetään S-sitalopraamin valmistuksessa. Kaavan lii mukaisen yh- disteen R-enantiomeeri voidaan kierrättää jälleen edellä kuvatulla prosessisyk- ·*♦
Iillä.
:·. Tällä tavalla kaavan III mukainen R-enantiomeeri voidaan muuttaa • *· *·.. 30 S-sitalopraamiksi.
• « *1’ Muut edellä kuvattujen reaktioiden reaktio-olosuhteet, liuottimet ja vastaavat ovat sellaisille reaktioille tavallisia olosuhteita, ja ammattimies voi ne helposti määrittää.
.··*. Koko selityksessä ja patenttivaatimuksissa käsite C^-alkyyli viittaa 35 haaroittuneeseen tai haaroittumattomaan alkyyliryhmään, jossa on yhdestä
• »S
kuuteen hiiliatomia nämä mukaan lukien, kuten metyyli, etyyli, 1 -propyyli, 118765 7 2-propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli, 2-metyyli-2-propyyli, 2,2-dimetyyli-l -etyyli ja 2-metyyli-1-propyyli.
Käsite aryyli viittaa yksi- tai kaksirenkaiseen hiilisykliseen aromaattiseen ryhmään, kuten fenyyli ja naftyyli, erityisesti fenyyli tai renkaaseen substi-5 tuoitu fenyyli.
Käsite heteroaryyli viittaa yksi- tai kaksirenkaiseen heterosykliseen aromaattiseen ryhmään, kuten indolyyli, tienyyli, pyrimidyyli, oksatsolyyli, iso-ksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, imidatsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotie-nyyli, pyridyyli ja furanyyli, erityisesti pyrimidyyli, indolyyli ja tienyyli.
10 Asyyliä käytetään tarkoittamassa C^-alkyyli- tai aryyli- tai hetero- aryylikarbonyyliä, jossa C^-alkyyli ja aryyli ja heteroaryyli ovat edellä määritellyt.
Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia tai jodia.
Poistuva ryhmä merkitsee edullisesti halogenidia tai sulfonaattia.
15 Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa R on asyyli, edul lisesti pivaloyyli, asetyyli tai mahdollisesti substituoitu bentsoyyli.
Yleisen kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolanaan. Happoaddi-tiosuoloina voidaan käyttää sellaisia, jotka on muodostettu orgaanisten tai 20 epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkinomaisia sellaisia orgaanisia suoloja ovat suolat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, oksaali-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, *:*: salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspa- :*·*: ragiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, ····· 25 bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapon, samoin kuin 8-halogeeniteofylliinien, esimerkiksi 8-bromiteofylliinin, kanssa. Esimerkinomaisia sellaisia epäorgaani- .···, siä suoloja ovat suolat suola-, bromivety-, rikki-, sulfamidi-, fosfori- ja typpiha- • ♦ pon kanssa.
„ Yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa alalla tunnetuilla • · 30 menetelmillä. Emäs saatetaan reagoimaan joko hapon lasketun määrän kans-‘•y: sa veteensekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristäen ·:··· suolan seuraavaksi konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai hapon ylimäärän kanssa veteensekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä, etyyli-asetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin suola erottuu spontaanisti.
• · *···* 35 Keksinnön mukaisia farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa • · millä tahansa sopivalla tavalla ja missä tahansa sopivassa muodossa, esimer- 118765 8 kiksi oraalisesti tablettien, kapselien, jauheiden tai siirappien muodossa, tai parenteraalisesti tavallisten, injektioon tarkoitettujen steriilien liuosten muodossa.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa alalla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tabletteja voidaan valmistaa se-5 koittamalla aktiivinen valmistusaine tavanomaisten apuaineiden ja/tai laimen-nusaineiden kanssa ja puristamalla seos seuraavaksi tavanomaisessa table-tinvalmistuskoneessa. Esimerkkejä apuaineista tai laimennusaineista ovat mm.: maissitärkkelys, perunatärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja vastaavat. Mitä tahansa muita väri-, maku-, säilöntäaine-ja vastaa-10 via apu- tai lisäaineita voidaan käyttää, edellyttäen, että ne ovat aktiivisten valmistusaineiden kanssa yhteensopivia.
Injektioon tarkoitettuja liuoksia voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen valmistusaine ja mahdolliset lisäaineet osaan injektioon tarkoitettua liuotinta, edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuoksen tilavuus halutuksi, steriloi-15 maila liuos ja täyttämällä sopiviin ampulleihin tai lääkepulloihin. Voidaan lisätä mitä tahansa alalla tavanomaisesti käytettyä sopivaa lisäainetta, kuten tooni-suudensäätöaineita, säilöntäaineita, hapetuksenestoaineita ja vastaavia.
Esimerkit
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä.
. 20 Esimerkki 1 * · · .*.**: 2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1 -{4-fluori-fenyyli)-1 -hydroksi-me- • · :v> tyylij-bentsyyliesteri • · *..Ji Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4-syaani-2-hydroksi-metyylifenyy- ♦ · li)(4-fluorifenyyli)metanolia (9,2 g, 0,037 mol) ja trietyyliamiinia (4,0 g, 0,04 mol), 25 lisättiin pivaloyylikloridia (4,2 g, 0,39 mol). Sekoitettiin 60 minuuttia, minkä jäi- • « '···* keen reaktioseos kaadettiin jäihin, uutettiin dietyylieetterillä (2 x 75 ml), kuivat tiin (MgSOJ ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin väritöntä ♦ · : *· öljyä (12,0 g). Yhdiste puhdistettiin kromatografoimalla (eluentti heksaani/etyy- ϊ’.’ϊ liasetaatti 1:9, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (8,2 g, 70 %).
30 Ή-NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, .. J J = 6 Hz, 1 H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,7 - 7,9 (m, 3H).
• · • M ♦ · • · ··· • 9 9 9 m \
Esimerkki 2 9 118765 2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyli]-bentsyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaa-5 ni-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-1-hydroksi-metyyli]-bentsyyliesteriä (8,0 g, 0,025 mol) etyyliasetaatissa (20 ml), lisättiin 30-painoprosenttista vetyperoksidiliuosta (10 g, 0,079 mol), NazW04-2H20:ta (0,15 g, 0,0005 mol), ja (n-oktyyli)3NCH3HS04:ää (0,23 g, 0,0005 mol). Sitten seosta kuumennettiin 4 tuntia palautusjäähdytys-lämpötilassa, annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kaadettiin laimeaan 10 HCI:ään, uutettiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ketoniotsikkoyhdistettä (7,8 g, 97,5 %).
Esimerkki 3
Etikkahapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1 -(4-fluori-fenyyli)-but-1 -enyy-15 li]-bentsyyliesteri, ja sen oksalaattisuola
Menetelmä 3A. Lisättiin tipoittain etikkahappoanhydridiä (103 g, 1 mol) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluorifenyyli)- 1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriiliä (72 g, 0,21 mol) asetonitrii- lissä (438 g) 20 °C:ssa. Lisäyksen loputtua lisättiin tipoittain trimetyylisilyyliklo- , 20 ridia (5,5 g, 0,05 mol) (mistä seurasi eksotermisen reaktio, jolloin lämpötila • · * kohosi 20:stä 28 °C:seen), ja sekoitettiin yön yli. Sitten reaktioseokseen lisät- ··· - · tiin konsentroitua HzS04:ää (14,5 g, 0,14 mol), ja sitten reaktioseos kuumen-: V nettiin 30 minuutiksi 50 °C:seen (HPLC osoitti reaktion edenneen loppuun).
”**·* Reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen se konsentroitiin alennetussa painees- :**: 25 sa ja pH säädettiin ammoniakin vesiliuoksella (23 %) neutraaliin pH-arvoon ja :***: uutettiin tolueenilla (kahdesti). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja konsent roitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaalean orans-:·. _ sinvärisenä öljynä (69,5 g, 85 %).
.♦··. Karakterisoitiin oksalaattisuolana. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli ♦ · ’·* 30 alkeeniotsikkoyhdistettä (6,63 g, 0,0173 mol) metanolissa (50 ml), lisättiin läm- mintä liuosta, jossa oli oksaalihappoa (1, g, 0,0177 mol) metanolissa (50 ml).
Annettiin jäähtyä, minkä jälkeen kiteet eristettiin suodattamalla (7,4 g) ja pes-
.···. tiin kylmällä metanolilla (10 ml). Sp. 168 °C
*·· ϊ 118765 10 Ή-NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H) 7,1 - 7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 5 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Alkuaineanalyysi laskettu C^HasNaOeFille: C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14. Saatu: C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12
Etikkahapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1 -(4-fluori-fenyyli)-but-1 -enyy-10 li]-bentsyyliesteri
Menetelmä 3B. Lisättiin etikkahappoanhydridiä (1 112 g, 10,8 mol) tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fenyy-li)-1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriiliä (1 000 g, 2,9 mol) aseto-nitriilissä (1 000 g) 20 °C:ssa (mistä seurasi eksoterminen reaktio, jolloin läm-15 pötila kohosi 20:stä 50 °C:seen) ja sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin konsentroitua H2S04:ää (300 g, 3 mol), ja sitten reaktioseosta kuumennettiin 3 tuntia 50 °C:ssa (HPLC osoitti reaktion edenneen loppuun). Reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen pH säädettiin ammoniakin vesiliuoksella (25 %) neuraaliin pH-arvoon, ja uutettiin tolueenilla (kahdesti). Orgaaninen faasi kui-20 vattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoni*: yhdistettä vaalean oranssinvärisenä öljynä (1 023 g, 92 %).
.* .* Esimerkki 4 • · · 2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1 -(4-fluori-fe-* nyyli)-but-1-enyyli]-bentsyyliesteri, ja sen oksalaattisuola «•••s !..* 25 Menetelmä 4A. Liuos, jossa oli pivaloyylikloridia (26,0 g, 0,215 mol), • · *···* lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fenyyli)- 1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriiliä (72 g, 0,21 mol) ja trietyy-: *·· liamiinia (25,0 g, 0,247 mol) asetonitriilissä (438 g) 20 °C:ssa. Lisättiin 60 mi- nuutin kuluttua tipoittain konsentroitua H2S04:ää (40 ml), ja reaktioseosta 30 kuumennettiin 180 minuuttia 70 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huo-neenlämpötilaan, pH säädettiin ammoniakin vesiliuoksella (25 %) neutraaliin • » . pH-arvoon, ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja e·· \..8 konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena V-j öljynä (82 g, 96 %).
35 Karakterisoitiin oksalaattisuolana (asetoni) Sp. 188 °C.
118765 11 Ή-NMR (DMSO-De): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H) 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9 - 8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111,21, 5 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4
Alkuaineanalyysi laskettu C27H31N206F:lle: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62. Saatu: C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6 2,2>dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fe-nyyli)-but-1-enyyli]-bentsyyliesteri, ja hydrokloridisuola 10 Menetelmä 4B. Liuos, jossa oli pivaloyylikloridia (30,1 g, 0,25 mol), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fenyyli)-1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriiliä (85,5 g, 0,21 mol) asetonit-riilissä (290 ml) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia ennen kuin lisättiin konsentroitua H2S04:ää (32,5 g, 0,33 mol). Kun lisäys oli suoritettu 15 loppuun, reaktiota sekoitettiin 180 minuuttia 70 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja asetonitriili (220 ml) poistettiin alennetussa paineessa ennen kuin pH säädettiin ammoniakin vesiliuoksella (23 %) neutraaliin pH-arvoon ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaa-20 leanpunaisena öljynä (102,1 g).
: Liuos, jossa oli alkeeniotsikkoyhdistettä II (50,0 g, 0,11 mol) meta- ·;··· nolissa, lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vedetöntä HCI:ää metanolissa (200 ml). Sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa, lisättiin dietyylieetteriä, ja tulokseksi saatu • · 25 valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin HCI-suolaa (48,1 g). Sp. = 165 °C.
• ·· t 2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1 -(4-fluorife-nyyli)-but-1-enyyli]-bentsyyliesteri, vetysulfaatti
Menetelmä 4C. Liuos, jossa oli pivaloyylikloridia (29 g, 0,24 mol), li-30 sättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluorifenyyli)- • * . 1-hydroksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriiliä (85,5 g, 0,21 mol) asetonit- riilissä (290 ml) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia ennen kuin lisättiin konsentroitua H2S04:ää (32,5 g, 0,33 mol). Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktiota kuumenntiin 180 minuuttia 70 °C:ssa. Reaktioseoksen an-35 nettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja asetonitriili poistettiin alennetussa pai- 118765 12 neessa, lisättiin tolueenia (200 ml) ja poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaaleanpunaisena öljynä (112,4 g).
2.2- dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[4dimetyyliamino-1 -(4-fluori-fenyy· li)-but-1 -enyylij-bentsyyliesteri, hydrokloridi 5 Menetelmä 4D. Lisättiin tipoittain pivaloyylikloridia (7,6 g, 0,63 mol) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fenyyli)-1-hyd-roksi-butyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriiliä (21,35 g, 0,052 mol) asetonitriilis-sä (21,35 g) huoneenlämpötilassa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, lisättiin liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (6,1 g, 0,053 mol) CH2CI2:ssa (50 ml), 10 minkä jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (10,6 g, 0,105 mol). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, kaadettiin veteen, uutettiin CH2CI2:lla, orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Sitten tulokseksi saatu öljy liuotettiin vedettömään etanoli/HCI:ään, konsentroitiin alennetussa paineessa ja käsiteltiin dietyylieetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin al-15 keenin HCI-suolaa (22,6 g, 98 %).
Esimerkki 5 2.2- dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyliJ-bentsyyliesteri
Menetelmä 5A. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli alkeeni-2,2-dime- 20 tyyli-propionihapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fenyyli)-but-1-enyyli]- *:··:* bentsyyliesterin HCI-suolaa (165 g, 0,337 mol) H20:ssa (1 100 ml), lisättiin liuos, ;*·*· jossa oli NaMn04:ää H20:ssa (40 % tilavuus/tilavuus) (3,7 mol), sellaisella no- • · peudella, että reaktion lämpötila pysyi välillä 45 - 50 °C. Kun lisäys oli suori-tettu loppuun, reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suoda- • · ..... 25 tettiin. Kiinteä suodos pestiin kylmällä vedellä (3 x 150 ml), ja kiinteää jäännöstä '** sekoitettiin asetonissa (2 000 ml) ja suodatettiin, haihduttamalla saatiin raakaa .. ketonia, joka puhdistettiin suodattamalla silikakerroksen läpi (eluentti heksaa- ·.." ni:etyyIiasetaatti 8:2), jolloin saatiin 82 g (75 %) ketoniotsikkoyhdistettä puh- taana. Sp. = 81 °C.
·:··: 30 Ή-NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 3H), ....: 7,65 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,8 - 7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (s, 1 H) 13C-NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, %*·! 167,65, 176,87, 193,94 118765 13
Alkuaineanalyysi laskettu C20H18NO3F:lle: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13. Saatu: C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07 2.2- dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyli]-bentsyyliesteri 5 Menetelmä 5B. Otsonia 02:ssa kuplitettiin sekoitetun liuoksen läpi, jossa oli alkeeni-2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1-(4-fluori-fenyyli)-but-1 -enyyIi]-bentsyyliesteriä (38,0 g, 0,093 mol) H20:ssa (1 300 ml) ja konsentroidussa HCI:ssä (70 ml) seuraten reaktiota HPLC:llä. Reaktion aikana muodostui valkoista sakkaa, ja reaktion lopussa valkoinen sakka suoda-10 tettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin puhtaana otsikkoyhdistettä, suojattua ketonia (22,5 g, 72 %).
2.2- dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyli]-bentsyyliesteri
Menetelmä 5C. Suspensioon, jossa oli alkeeni-2,2-dimetyyli-propio-15 nihapon 5-syaani-2-[4-dimetyyliamino-1 -(4-fluori-fenyyli)-but-1 -enyylij-bentsyy-liesteriä, H2S04 (11,0 g, 0,022 mol) vedessä (250 ml) ja etyyliasetaatissa (100 ml), lisättiin Nal04:ää (30 g, 0,14 mol) ja RuCI3-hydraattia (0,35 g). Suspensiota sekoitettiin 16 tuntia voimakkaasti ympäristön lämpötilassa. Tulokseksi saatu suspensio suodatettiin silikakerroksen läpi. Orgaaninen faasi erotettiin :20 ja pestiin vedellä (50 ml). Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikko-• · * yhdistettä öljynä, joka kiteytyi seisoessaan. Saanto: 7,4 g (99 %).
• · · • ·* Esimerkki 6 * 2.2- dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyli]- '*"** bentsyyliesteri *** • m *···* 25 Liuos, jossa oli 4-fluoribromibentseenistä (19,2 g, 0,11 mol) ja mag- nesiumlastulsta (3,2 g, 0,13 mol) valmistettua 4-fluorifenyylimagnesiumbromi- *· : *·· dia kuivassa THF:ssä (100 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli :’**.* 5-syaaniftalidia (15,9 g, 0,1 mol) kuivassa THF:ssä (150 ml). Lämpötila pidet- tiin alle 5 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin • « 30 yön yli huoneenlämpötilassa.
.* Reaktioseokseen lisättiin pivaloyylikloridia (13,3 g, 0,11 mol), ja M» lämpötila kohotettiin 2 tunniksi 60 °C:seen. Tulokseksi saatu liuos lisättiin kyl-Iäiseen NH4CI-liuokseen (100 ml, vedessä) ja jäähän (50 g). Lisättiin dietyyli-eetteriä (100 ml), ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin 0,1 N NaOH:lla 118765 14 (2 x 100 ml) ja vedellä (100 ml) ja orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:llä (20 g). Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa otsikkoyhdistettä (29,8 g, 88 %) öljynä, jota pidettiin riittävän puhtaana edelleen reagoimaan saattamiseen.
Puhdas näyte saadaan kiteyttämällä EtOAc/n-heptaanista (1:9). Ot-5 sikkoyhdiste saadaan likaisenvalkoisina kiteinä.
Esimerkki 7 1 -(3-dimetyyliamino-propyyli)-1 -(4-fluori-fenyyli)-1,3-dihydro-isobentsofu> raani-5-karbonitriili, ja sen oksalaattisuola
Liuokseen, jossa oli 2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-10 fluori-fenyyli)-metanoyyli]-bentsyyliesteriä (28,5 g, 0,084 mol) vedettömässä THF:ssä (150 ml) 0 °C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 3-(N,N-dimetyyliamino)pro-pyylimagnesiumkloridia (2,2 ekvivalenttia), ja reaktiota seurattiin HPLC.IIä. Yhden tunnin kuluttua 0 °C:ssa lisättiin kylläistä ammoniumkloridia, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, 15 jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä [28,0 g, (puhtaus 87% HPLC)]. Oksalaattisuola saadaan kiteyttämällä asetonista.
Esimerkki 8 4-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyli]-3-hydroksimetyyli-bentsonitriili . ,·. Ketoni-2,2-dimetyyli-propionihapon 5-syaani-2-[1-(4-fluori-fenyyli)-me- 20 tanoyylij-bentsyyliesteriä (20 g, 0,061 mol) lisättiin juuri valmistettuun Na-me- • · ..... toksidiin (0,25 g natriumia 100 millilitrassa metanolia) ja sekoitettiin huoneen- lämpötilassa (HPLC osoitti täydellisen suojauksenpoiston). Sitten metanoli [ poistettiin alennetussa paineessa, liuotettiin MTBE:hen, pestiin kylläisellä am- moniumkloridilla ja kuivattiin (MgS04), ja konsentroitiin alennetussa paineessa, ♦ · *··** 25 jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, suojaamatonta ketonia (14,6 g).
Esimerkki 9 4-[4-dimetyyliamino-1 -(4-fluori-fenyyli)-1 -hydroksi-butyyli]-3-hydroksime-tyyli-bentsonitriili • ·
Liuokseen, jossa oli ketoni-4-[1-(4-fluori-fenyyli)-metanoyyli]-3-hyd-30 roksimetyyli-bentsonitriiliä (15,0 g, 0,046 mol) vedettömässä THF:ssä 0 °C:ssa, • · *···] lisättiin liuos, jossa oli 3-(N,N-dimetyyliamino)propyylimagnesiumkloridia (2,2 ek- Σ.*·ί vivalenttia), ja reaktiota seurattiin HPLC:llä. Yhden tunnin kuluttua 0 °C:ssa 118765 15 lisättiin kylläistä ammoniumkloridia, ja seos uutettiin MTBEillä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä öljynä [16,7 g (puhtaus 85 %)].
• · • · · ··· 9 • « M 9
• 1 I
• 9 • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 • 99 • 9 • 9 • 9 9 • 9 9 9 • 99 9 • 9 9 : : •99 9 9 • 9 9 9 9 9 • 99 9 9 • 9 9·· 9 9 9 9 • 9· • 9
Claims (11)
118765
1. Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi, joka käsittää kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktion CN
5 JL r yO
10 Kaava IV F jossa R on C^-alkyyli, asyyli, C^-alkyylisulfonyyli tai aryylisulfonyyli, 3-(N,N-dimetyyliamino)-propyylimagnesiumhalogenidin, edullisesti 3-(N,N-dimetyyliami-no)propyylimagnesiumkloridin kanssa, jolloin saadaan sitalopraamia 15 \ lp i
20 Cj *·:’·; [ Kaava I • aa · C • · Γ ·· · ϊ V joka eristetään emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolanaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, *:*·: 25 että kaavan IV mukainen välituote valmistetaan hapettamalla vastaavaa kaa- van V mukaista yhdistettä: CN a I • · 1 * i» ίίΊ 9 ·* ·' 1 *:* so •**J I :*** Kaava V .·. s F * *! 35 jossa R on patenttivaatimuksessa 1 määritelty. 118765
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan V mukainen yhdiste valmistetaan suojaamalla kaavan VI mukaisen (4-syaani-2-hydroksimetyylifenyyli)(4-fluorifenyyli)metanolin hydroksimetyy-lialkoholi:
5 CN /5^0H
10. J Kaava VI F
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen välituote valmistetaan hapettavalla lohkaisulla vas- 15 taavasta kaavan VII mukaisesta yhdisteestä: CN Cl < 20 **»1·; Kaava VII • · Γ ·· 9 ϊ 1.; jossa R on patenttivaatimuksessa 1 määritelty. "2· 25 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, *:·1: että kaavan VII mukaisen yhdisteen hapettava lohkaisu suoritetaan hapetuk- i1": sella, joka suoritetaan edullisesti Mn04':lla (permanganaateilla), tai otsonilla, RuCI3:lla, Os04:llä. :\t> 6. Toisen patenttivaatimuksista 4-5 mukainen menetelmä, t u n - I1··. 30 n e tt u siitä, että kaavan VII mukainen alkeenivälituote valmistetaan suojauk- sella ja vedenpoistolla vastaavasta kaavan III mukaisesta yhdisteestä: • ♦ • · ··· • · • · ··# · • · · • ·· 2 • · 118765 CN Kaava III F ______ jossa kaavan III mukainen yhdiste on R-enantiomaariA.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen välituote valmistetaan 5-syaaniftalidin reaktiolla 4-fluorifenyylimagnesiumhalogenidin, edullisesti 4-fluorifenyylimagnesium-bromidin, kanssa ja sitä seuraavalla reaktiolla R-X:n kanssa kaavan IV mukaisen ketoniyhdisteen valmistamiseksi, jossa R on patenttivaatimuksessa 15 1 määritelty ja X on poistuva ryhmä, edullisesti R-X on pivaloyylikloridi, 3,5- dimetoksibentsoyylikloridi, metyylijodidi, etyylibromidi, tosyylikloridi, Me2S04 tai MeS02CI. « « » • · · ··· • · · 1 • · · • 1 • · ♦ · « • 9 ··· • 1 ft ft ··· • ft ft ft • ftft ft ··· • ft • ft ··· ft ft • ft ft • ft ft ft·· ft ft ft ft • •ft ft ft ft ft ft ·· • ft 118765
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20011316A FI118765B (fi) | 1999-10-25 | 2001-06-20 | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200150056 | 1999-10-25 | ||
CH20042001 | 1999-10-25 | ||
PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
ES200150056A ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Metodo para la preparacion de citalopram |
CH11792001 | 1999-10-25 | ||
DK9900581 | 1999-10-25 | ||
FI20011316A FI118765B (fi) | 1999-10-25 | 2001-06-20 | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
FI20011316 | 2001-06-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20011316A FI20011316A (fi) | 2001-06-20 |
FI118765B true FI118765B (fi) | 2008-03-14 |
Family
ID=27429873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20011316A FI118765B (fi) | 1999-10-25 | 2001-06-20 | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI118765B (fi) |
-
2001
- 2001-06-20 FI FI20011316A patent/FI118765B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI20011316A (fi) | 2001-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
JP3798940B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
BE1012921A6 (fr) | Procede de preparation de citalopram et ses applications. | |
HU228744B1 (en) | Method for preparation of citalopram and intermediates used for them | |
JP4315637B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
JP2003012663A6 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
KR100505820B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
FR2805814A1 (fr) | Procede de preparation du citalopram | |
SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
FI118765B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
FR2806085A1 (fr) | Procede de preparation du citalopram | |
JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |