CH669197A5 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-(substituiertes)iminoacetamido]- 3-[3-quaternäres-ammonio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat der allgemeinen Formel:

—conh ch=chch_-n=q coo1

worin Rl und R2 die unten angegebenen Bedeutungen besitzen und

NQ® eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet und die unten angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie deren Salze, Solvate, z.B. Hydrate und Ester.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Mittel, welche wenigstens eine der Verbindungen der Formel I enthalten sowie Ausgangsprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

A) Die US-PS 4 390 534 beschreibt Cephem- und Ce-phamverbindungen der allgemeinen Formel:

—r'

— conh-

R

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 197

10

worin

R1 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeutet;

R2 für Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl- oder einen O- oder S-enthaltenden 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mit einer oder mehreren Oxogruppen substituiert ist, steht;

R3 ein Wasserstoffatom oder Alkylgruppe bedeutet;

R4 für Wasserstoff, Acyloxyalkyl, Acylthioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridinioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthioalkyl, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Thiazolioalkyl steht; und

RD eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxy-gruppe bedeutet; mit der Massgabe, dass R5 für COO" steht, wenn R4 für gegebenenfalls substituiertes Pyridinioalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Thiazolioalkyl steht; und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet.

Die EP-A-13 762 ist äquivalent dazu, ihr Offenbarungs-aehalt ist ähnlich.

In den US-PS-en 4 381 299,4 331 665 und 4 332 798, die zu Stammanmeldungen der US-PS 4 390 534 gehören, haben einen ähnlichen Offenbarungsinhalt.

B) Die Europäische Patentanmeldung 62 321 beschreibt Cephemverbindungen der allgemeinen Formel;

10

worin

R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;

R2 für eine gegebenenfalls substituierte, niedrigaliphati-sche Kohlenwasserstoffgruppe, Cycloniedrigalkyl- oder Cyc-loniedrigalkenylgruppe steht;

R3 für Niedrigalkylamino-, eine geschützte N-Niedrigal-kylamino-, Diniedrigalkylamino-, Sulfoniedrigalkylamino-, Hydroxyniedrigalkylaminogruppe, eine geschützte N-Hy-droxyniedrigalkylamino-, Acyloxyniedrigalkyl-, Niedrigalk-oxyniedrigalkoxyniedrigalkyl-, Diniedrigalkylaminonied-rigalkyl-, Niedrigalkylthioniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy-, Hydroxy-niedrigalkoxy-, Acylniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkylthio-, 15 Diniedrigalkylaminoniedrigalkylthio-, eine N-enthaltende, ungesättigte 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, N-enthal-tendes, ungesättigtes 5-gliedriges Heterocyclicthio- oder N-enthaltendes, ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges hetero-cyclisches Thioniedrigalkyl, das mit einem oder mehreren ge-20 eigneten Substituenten substituiert sein kann, steht; und

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; oder ein Salz davon.

D) Die US-PS 4 332 800 beschreibt unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel:

25

worin

R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;

R2 eine gegebenenfalls substituierte, niedrig-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Cycloalkenylgruppe bedeutet; und der Rest der Formel:

worin

R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe 35 bedeutet;

R2 eine Niedrigalkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeuten.

E) Die Europäische Patentanmeldung 47 977 betrifft Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

40

© N-

ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Kation bedeutet, das mehr als ein Stickstoffatom enthält; und deren pharmazeutisch verträgliches Salz. Darüber hinaus werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:

45

am—t—c conh n I

o-r-

coö-

beschrieben, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R4 eine geschützte Carboxylschutzgruppe bedeutet und X für einen Säurerest steht.

C) Die Europäische Patentanmeldung 74 653 betrifft Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

50 worin m für 0 oder 1 steht;

Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe be-, " v deutet;

2 N 0 / T eine Thiadiazolyleinheit (die über zwei Kohlenstoff-s ' 55 atome an die anderen Gruppen gebunden ist) bedeutet;

R2 für Wasserstoff, gegebenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl steht; und

R1 für gegebenenfalls substituiertes Thiazolio, gegebe-60 nenfalls substituiertes Pyrazolio, Triniedrigalkylammonio oder Pyridinio der allgemeinen Formel:

rvs -CONH

H 1

S ?

11

669 197

steht, worin

R-' lur substituiertes Niedrigalkyl [wobei der Substituent Cycloalkyl-, Plienyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxyl- oder Sullo ist], Niedrigalkenyl- oder carboxysubstituiertes Niedrigalkenyl, Niedrigalkylthio oder carboxysubstituiertes Niedrigalkylthio, Amino- oder mono-substituiertes Amino [wobei der Substituent Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Aminobenzensulfonyl ist], Diniedrig-alkylamino, substituiertes Carbamoyl [wobei der Substituent Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Cyano ist], Diniedrigalkylcarbamoyl, Thiocarbamoyl, Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen, Niedrigaikoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkanoyl, Carboxyl, Sulfo, Cyano, Nitro oder Hydroxysulfo-niedrigalkyl steht;

Rb für Wasserstoff oder Carbamoyl steht oder die gleiche Bedeutung wie Ra besitzt; und

Rc für Wasserstoff steht oder die gleichen Bedeutungen wie Ra besitzt; und deren Salze.

Die Europäische Patentanmeldung 25 017 besitzt einen ähnlichen Offenbarungsgehalt, obwohl keine formale Beziehung besteht.

F) Die Europäische Patentanmeldung 30 630 beschriebt 3-Vinylcephemverbindungen der allgemeinen Formel:

r — a-

■ conh ch=ch.

worin

R1 eine gegebenenfalls geschützte, amino-substituierte heterocyclische Gruppe, die auch ein Halogenatom aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel:

rjso2hn bedeutet, worin

R3 eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;

R3 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe bedeutet; und

A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet, die einen Substi-tuenten aufweisen kann, der ausgewählt ist unter Amino, geschütztem Amino, Hydroxy, Oxo und einer Gruppe der Formel ON OR4, in der R4 für Wasserstoff, Cycloniedrigalken-yl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkenyl [das gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe substituiert-ist], Niedrigalkyl [das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Carboxy-, geschützte Carboxy-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano-, Phosphono-, geschützte Phosphono- und eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, welche ihrerseits wieder substituiert sein kann]; und deren Salze.

Die erwähnte Anmeldung beschreibt spezifisch die Verbindungen der Formel:

■y-o»

-conh-

N»

h=ch,

cooh

OR4 für Methoxy, Carboxymethoxy, tert.-Butoxycarbo-nylmethoxy oder l-tert.-Butoxycarbonylethoxy steht.

G) Die GB-PS 1 399 086 enthält eine allgemeine Offenbarung, die eine grosse Zahl Cephalosporinverbindungen 5 der Formel:

r-c-co-nh-

■ b

10

OR

cooh umfasst, worin

15 R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet,

R;l eine etherbildende, monovalente organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohleristoffatom an den Sauerstoff gebunden ist,

20 B für ^ S oder S -> O, steht und

P eine organische Gruppe bedeutet. Gemäss einer Ausführungsform kann P unter anderem eine Vinylgruppe der Formel:

25

30

-ch=c bedeuten, in der

R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-atorn, eine Nitrii- oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cy-cloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen. Die 5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl-Gruppe ist jedoch nicht als Substituent R genannt. Es wird auch nicht erwähnt, dass P eine quaternäre, ammoniosubstituierte Propenylgrup-pe sein kann. Die US-PS 3 971 778 und die dazugehörigen Ausscheidungsanmeldungen 4 024 133,4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 und 4 093 803 enthalten einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

H) Die Europäische Patentanmeldung 88 385 beschreibt 45 Verbindungen der allgemeinen Formel:

35

40

50

:onh-

£r2

a,

r'4

e worin

55 R1 eine (unsubstituierte) Thiadiazolylgruppe bedeutet:

R2 für Carboxyniedrigalkyl oder geschütztes Carboxyniedrigalkyl steht;

worin

6C R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkenylgruppe bedeutet; und

R4 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe bedeutet. Obwohl der 1-Propenylrest als Bedeutung für R3 autge-65 zählt ist, sind nur solche Verbindungen beispielhaft erwähnt, worin R3 für Wasserstoff, Chlor oder Vinyl steht.

I) Die US-PS 4 307 233 beschreibt unter anderem 3-Vi-■ nylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

669 197

12

N T—c—CONH

x II

Ar:

\

OR

-R

•\«4

COOH

conh-

o-c-coor5 0

ch=ch-n

\p.

coor,

worin

Rf und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden,

Rheine Säureschutzgruppe bedeutet,

R2 eine Säureschutzgruppe, beispielsweise einen Ester bedeutet,

R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, substituiert ist) oder eine Phenylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein unter N, O und S ausgewähltes weiteres Heteroatom aufweisen kann und der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovi-nylcephalosporinderivaten brauchbar. Es wird jedoch nicht beschrieben oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-l,2,4-thiadia-zo-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol- 4-yl-Substitu-enten oder eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenylgruppe als 3-Substituenten zu verwenden.

Die US-PS 4 423 214 ist das Äquivalent hierzu und besitzt einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

K) Die Europäische Patentanmeldung 53 074 beschreibt in allgemeiner Form eine grosse Zahl von 3-Vinylcephalo-sporinderivaten der allgemeinen Formel:

R°la"NH

COOR°

worin

R5 unter anderem für Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl oder eine Schutzgruppe, wie 2-Methoxyprop-2-yl steht und

R3 und R4 Alkylgruppen (die gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sind) oder Phenylgruppen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter N, O und S enthalten kann und der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten brauchbar. Es wird nicht beschrieben oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-l,2,4-thiadia-zol- 3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol- 4-yl-Substitu-enten oder eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenyleinheit als 3-Substituent zu verwenden. Die veröffentlichte britische Patentanmeldung 2 051 062 ist als Äquivalent dazu und hat einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

J) Die Europäische Patentanmeldung 53 537 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

2a

10

worin

R°ia (in einer von mehreren Ausführungsformen) für einen Rest der Formel:

15

/rTT

,/ orr

20 steht, in der

R5 unter anderem für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl, eine Oximschutzgruppe, wie Trityl und dergleichen, oder einen Rest der Formel:

25 -C-COORC.

30 steht, in der

R\- und Rb5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl oder zusammen für einen Alkylenrest mit ■ 2 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und

Rc5 ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe be-35 deutet;

Rü3a ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe, wie Methoxymethyl bedeutet;

R" (eine von mehreren Ausführungsformen) für eine Methylgruppe steht, die durch einen 5- oder 6-gliedrigen, 40 aromatischen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der ein einzelnes Heteroatom enthält, wie 2- oder 3-PyridyI, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Furyl; und

R? einen Rest der Formel:

45

RaSO.O

bedeutet, worin

R4 eine Alkyl-, Trihalomethyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.

so Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität, bei denen der 3-Substituent einen Rest der Formel:

55

R°

CH = C -SR

bedeutet.

Obwohl gemäss dieser Patentanmeldung RH sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten ein 60 N-enthaltender, heterocyclischer Ring sein kann (wodurch sich eine heterocyclisch-substituierte Propenylgruppe ergibt), lehrt diese Anmeldung lediglich, dass der heterocyclische Ring über eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist. Somit wird eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substi-65 tuierte Propenyleinheit nicht umfasst. In dieser erwähnten Patentanmeldung ist R° sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten beispielhaft lediglich als Methylgruppe beschrieben. Weiterhin muss sowohl bei den

13

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Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten die Propenylgruppe einen zweiten Substituenten aufweisen (-O3SR4 oder -SR). Es wird auch weder offenbart noch vorgeschlagen, eine 5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol- 4-yl-Substituenten zu verwenden.

L) Die Europäische Patentanmeldung 53 538 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel:

.CONH-

:H=CH-R"

COOH

worin n für 0 oder 1 steht,

R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Vinyl-, Cyanome-thyl- oder eine Oximschutzgruppe bedeutet und

R3 ein Halogenatom bedeutet. Es wird nicht offenbart oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl-Ein-

15 heit anstelle des 2-Aminothiazol- 4-yl-Substituenten oder einen 3-Halo- 1-propen- 1-yl-Substituenten in 3-Stellung zu verwenden.

Die Erfindung befasst sich mit neuen Cephalosporinderi-vaten der allgemeinen Formel I:

20

CONH

©

'CH=CH-CH2-N=Q

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-30 kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

R

1 3

-C-CH-CH-R

R5

R4

ç-cooh

? 3

-<j-C=C-R

COOH

k bedeutet, worin

R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-oxylgruppe bedeutet,

X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruope bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

®-N = Q

eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet; oder deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, z.B. Hydrate oder Ester.

Die Erfindung umfasst auch die Solvate (einschliesslich der Hydrate) der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren tautomere Formen, zum Beispiel die 2-Iminothia-zolin-4-yl-Form der 2-Aminothiazol-4-yl-Gruppe.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und sie befasst sich auch mit den Ausgangsprodukten für deren Herstellung. Wie aus der Strukturformel ersichtlich ist, besitzen die oder

45 Verbindungen der Formel I bezüglich der Alkoxyiminogrup-pe syn- oder Z-Konfiguration. Da die Verbindungen geometrische Isomere darstellen, können sie auch teilweise als anti-Isomeres vorliegen. Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, welche wenigstens zu 90% aus den syn-50 Isomeren bestehen. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I syn-Isomere, welche im wesentlichen frei von den entsprechenden anti-Isomeren sind.

Neben den aufgrund der Alkoxyiminogruppe möglichen geometrischen Isomeren, bilden die Verbindungen der For-55 mei I (und die Zwischenverbindungen der Formeln VIII und IX) auch geometrische Isomere (eis und trans) aufgrund der in der Propenylgruppe vorliegenden Doppelbindung. Die Erfindung umfasst spezifisch sowohl die eis (Z) als auch die trans (E) Isomeren dieser Verbindungen. 60 Die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, oder mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Essig-, Trifluoressig-, Citro-65 nen-, Ameisen-, Malein-, Oxal-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Äpfel-, Methansulfon-, Ben-zolsulfon-, p-Toluolsulfonsäure sowie weitere Säuren, die auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekanntermas

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sen zur Anwendung kommen. Die Herstellung dieser Säureadditionssalze erfolgt mittels üblicher Methoden.

Beispiele physiologisch hydrolysierbarer Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Indanyl-, Phthali-dyl-, Methoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-ylmethylester sowie weitere physiologisch hydrolysierbare Ester, die auf dem Penicillin- und Cephalo-sporingebiet bekanntermassen zur Anwendung kommen. Diese Ester werden mittels üblicher Methoden hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-nega-tiven Bakterien. Sie sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Mensch und Tier brauchbar. Die erfindungs-gemässen Verbindungen der Formel I können zur parenteralen Anwendung in üblicher Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exzipientien formuliert werden. Sie können in Einheitsdosisform oder in Mehr-fachdosierungsbehältern angeboten werden. Die Mittel können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen und können übliche Dispersions-, Suspendier- oder Stabilisierungsmittel enthalten. Die Mittel können auch in Form eines Trockenpulvers vorliegen, das bei Gebrauch zum Beispiel mit sterilem, pyrogen-freiem Wasser rekonstituiert wird. Die Verbindungen der Formel I können auch als Suppositorien unter Verwendung üblicher Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden. Falls gewünscht, können die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit anderen Antibiotika, wie Penicillinen oder Cephalosporinen, verabreicht werden.

Wenn die Mittel in Einheitsdosisformen dargeboten werden, enthalten sie vorzugsweise ungefähr 50 bis ungefähr 1500 mg Aktivmaterial der Formel I. Die Dosierung der Verbindungen der Formel I hängt von verschiedenen Faktoren wie dem Gewicht und dem Alter des Patienten sowie der Art und der Schwere der Erkrankung ab und bleibt der Beurteilung des Arztes überlassen. Die Dosierung bei Erwachsenen Hegt jedoch üblicherweise im Bereich von ungefähr 500 bis ungefähr 5000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung an Erwachsene ist eine Gesamtdosis von ungefähr 750 bis ungefähr 3000 mg pro Tag in unterteilten Dosen normalerweise ausreichend. Im Falle von Pseudomonas-Infektionen können jedoch bei einigen

5 der Verbindungen auch höhere Tagesdosen erwünscht sein.

Die quaternäre Ammoniogruppe der Formel

®-N=Q

10 kann acyclisch, cyclisch oder eine Kombination aus beidem sein und kann ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Ein Beispiel für eine acylische quaternäre Ammoniogruppe ist der Rest der Formel

15

®

20

-N-R

i»

worin

R6, R7 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, beispielsweise für eine Niedrigalkyl- oder eine substituierte 25 Niedrigalkylgruppe, wobei die Substituenten zum Beispiel Halogen, Amino mit der Massgabe, dass sich die Aminogruppe nicht an einem a-Kohlenstoffatom befindet, Hydroxy mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht an einem a-Kohlenstoffatom befindet, Niedrigalkoxy mit der 30 Massgabe, dass sich die Alkoxygruppe nicht an einem a-Kohlenstoffatom befindet, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Carbamoyl, Niedrigalkenyl, Phenylniedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl (wobei die Substituenten beispielsweise Halogen, Hydroxy, Amino, 35 Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy oder dergleichen sein können, stehen.

Beispiele cyclischer quaternärer Ammoniogruppen sind voll ungesättigte, monocyclische heterocyclische Ringsyste-40 me und bicyclische heterocyclische Ringsysteme, in denen wenigstens ein N-enthaltender Ring voll ungesättigt ist. Geeignete cyclische quaternäre Ammonioring-Systeme umfassen beispielsweise diejenigen der Formeln:

10

©

S"V°

© -n-

X

°' ^r10

©

-n h

«

S^R10

© -n

0

,10

15

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r und dergleichen, wobei Rl) und R!0, die gleich oder verschieden sein können, beispielsweise für Wasserstoff, Halogen, Amino, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkylthio, Carboxy, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Haloniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl, Niedrigalkylaminoniedrigalkyl, Di-niedrigalkylami-noniedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Carboxyniedrigalkyl, Carboxyniedrigalkylamino, Carboxy-niedrigalkylthio, Carbamoyl, N-Niedrigalkylcarbamoyl,

Formylamino, Acylamino, Acyloxy, Phenyl, Pyridyl, Amidi-15 no, Ouanidino und dergleichen, stehen können. Wenn es aufgrund der Struktur des heterocyclischen Rings möglich ist, können R9 und R10 zusammen für eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Propylengruppe, stehen.

20 Beispiele kombinierter acyclischer/cyclischer quaternärer Ammoniogruppen sind:

,12

,lï

V-°

,12

,11

,1^ v

12

— ®N o

,11/

,12

N S

,12

N NH

,12

n n l/ \—/

,11

./

17 ® !

r n

,12

y - ^

„11

-®N

/ V

. N ~ Niedrig- ~ N / alkyl, /

—' in/

„11

,12

,12

und dergleichen, worin

R11 beispielsweise für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht an einem a-Kohlenstoffatom befindet, Carboxyniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl mit der Massgabe, dass sich die Aminogruppe nicht an einem a-Kohlenstoffatom befindet, Niedrigalkenyl, Haloniedrigalkyl, Allyl und dergleichen, stehen kann und

R12 beispielsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,

Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrig-55 alkyl, Haloniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkenyl, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Acyloxy, Carbamoyl, Amidinoniedrigalkyl, Phenyl, Pyridyl, Amidino, Guanidino und dergleichen, stehen kann.

60 Bevorzugte quaternäre Ammoniogruppen sind die Reste der Formeln:

*y3

®-W14

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16

wobei

R)3, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aminoniedrigalkyl-gruppe mit der Massgabe, dass die Aminogruppe sich nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, oder eine Hydroxyniedrig-alkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, bedeuten;

R16 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxynied-rigalkylthio-, Hydroxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carbamoyl- oder N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe oder eine divalente Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

R17 für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Allyl-, Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, eine Aminoniedrigalkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Aminogruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, oder für eine Phenylniedrigalkyl-gruppe steht;

R18 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy*, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet;

n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschliesslich, steht;

Z für CH2 oder, wenn n für 2 steht, auch für S, 0 oder N-R19 steht, wobei R19 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; und

R20 und R21, die gleich und verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxyniedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugte quaternäre Ammoniogruppen sind N-Niedrigalkylpyrrolidinio (insbesondere N-Methylpyrroli-dinio), tri-Niedrigalkylammonio (insbesondere Trimethyl-ammonio), Pyridinio, Aminopyridinio, Formylaminopyridi-nio, Carbamoylpyridimo, Aminoniedrigalkylpyridinio, Carboxypyridinio, Hydroxyniedrigalkylpyridinio, N-Nied-rigalkylcarbamoylpyridinio, Niedrigalkylenpyridinio, 2-Me-thylthiazolio und 2-Amino- 5-thiazolo-[4,5-c]pyridimo.

Der Substituent R2 in den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I steht besonders,bevorzugt für Niedrigalkyl (insbesondere Methyl), Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1-Carboxycycloalk-l-yl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl und Carboxyniedrigalkyl (insbesondere 2-Carboxyprop-2-yl). Die bevorzugtesten erfindungsgemässen Verbindungen sind a) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(trimethylammonio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

b) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-10 noacetamido]- 3-[3-(l-methylpyrrolidinio)- 1-propen- 1-yl]-

3-cephem- 4-carboxylat.

c) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-pyridinio- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-

4-carboxylat,

15 d) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

e) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-formylaminopyridinio)- 1-propen-

20 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat.

f) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(3-aminomethylpyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

g) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-25 noacetamido]- 3-[3-(3-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-

3-cephem- 4-carboxylat,

h) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

30 i) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(2-methylthiazolio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

j) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(2-amino- 5-thiazolo[4.5-c]pyridinio)-35 1-propen- 1-yl]- 3-eephem- 4-earboxylat,

k) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

1) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-40 noacetamido]- 3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

m) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-N-methylcarbamoylpyridinio)- 1-pro-pen- 1 -yl]- 3-cephem- 4-carboxylat, 45 n) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)- 1-propen- l-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

o) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-50 3-cephem- 4-carboxylat,

p) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl-oxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-pro-pen-1 -yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

q) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi-55 noacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

r) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyl-oxyiminoacetamido]- 3-[3-('4-earbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

60 s) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carboxypyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

t) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]- 3-[3-(4-carboxypyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-ce-65 phem- 4-carboxylat,

u) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-carboxymethyIpyridinio)- 1-propen-i-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat, und

17

669 197

v) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carboxymethylthiopyridinio)- 1-pro-pen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird folgende Numerierung für die verschiedenen Reaktanten, Zwischenprodukte und Endprodukte verwendet:

[römische Zahl] - [arabische Zahl lf Buchstabe 1 I (falls angebracht) 11 (falls angebracht) I

Die römische Zahl gibt an, ob es sich bei der Verbindung um ein Endprodukt [I] oder ein Zwischenprodukt oder um weitere Reaktanten [alle anderen römischen Zahlen] handelt. Die arabischen Zahlen und die Buchstaben kommen dann nicht zur Anwendung, wenn die Gesamtklasse (Genus) der Verbindungen gemeint ist.

Die arabische Zahl gibt die entsprechende Bedeutung des Substituenten R2 an. Wenn die betreffende R2-Gruppe eine Carboxylgruppe enthält, die durch eine übliche Carboxyl-schutzgruppe geschützt ist, wird ein Strichindex (') nach der arabischen Zahl verwendet, um diese Tatsache anzuzeigen. Kein Strichindex wird verwendet, wenn die Carboxylgruppe ungeschützt vorliegt. Ein Strichindex wird auch beim Substituenten R2 verwendet (d.h. R2'), wenn in allgemeiner Form eine R2-Gruppe, die eine geschützte Carboxylgruppe aufweist. bezeichnet werden soll.

Der Buchstabe am Ende der Bezeichnung der Verbindung bezieht sich auf die entsprechende Bedeutung der qua-ternären Ammoniogruppe

®-N = Q

Zum besseren Verständnis sind einige der arabischen Zahlen und die Buchstaben, die einigen der bevorzugten R2-Gruppen und quaternären Ammoniogruppen zugeordnet sind, nachstehend aufgeführt.

Arabische Zahl

R2

1

=

Methyl

2

=

Ethyl

3

=

Allyl

5 4

=

Propargyl

5

=

Cyclopentyl

Buchstabe

®-N = Q

io A

=

1 -Methylpyrrolidinio

B

=

Pyridinio

C

=

2-Amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio

D

=

Trimethy lammonio

E

=

3-Aminopyridinio

15 F

=

3-Formylaminopyridinio

G

=

3-Carbamoylpyridinio

H

=

4-Carbamoylpyridinio

I

=

3-Aminomethylpyridinio

J

=

2-Methylthiazolio

20 K

=

3-Hydroxymethylpyridinio

L

=

4-Hydroxymethylpyridinio

M

=

4-(N-Methylcarbamoyl)pyridinio

N

=

4-Carboxypyridinio

0

=

2,3-Propylenpyridinio

25 P

=

3-Carboxymethylpyridinio

Q

=

4-Carboxymethylthiopyridinio

Für die Primärbewertung der erfindungsgemässen Verbindungen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen 30 (MHK) mittels der zweifach Reihen-Agarverdünnungsme-thode in Müller-Hin ton Agar gegenüber 32 Testorganismusstämmen in sechs Gruppen bestimmt. Die geometrischen Mittelwerte der in diesen Versuchen bestimmten MHK-Wer-te sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Verbin- Konfigura- Geometrisches Mittel der MHK-Werte dung tion an der (mcg/ml)

Nr.

Doppelbin

(G+)—la

(G-j-)-Ib

(G-)-Ia

(G-)-Ib

(G-)-II

(G—)

dung

(5)

(5)

(5)

(5)

(5)

(7)

I-1A

E/Z=l/1

0,26

0,70

0,05

0,15

0,23

2,4

I-1A

H/Z=7/1

0,13

0,35

0,029

0,05

0,17

1,4

1—1B

E

0,20

0,40

0,016

0,044

0,11

1,6

I-1B

E/Z= 1/4

0,35

0,80

0,05

0,11

0,35

3,5

1-1C

E

0,10

0,20

0,0071

0,033

0,087

3,8

I-1D

E/Z= 1/1

0,61

1,4

0,10

0,26

0,46

2,4

1-1D

E/Z = 10/1

0,30

0,53

0,05

0,076

0,26

1,3

I-1E

E

0,20

0,40

0,0094

0,029

0,10

1,4

I-1F

E

0,15

0,40

0,0094

0,033

0,099

1,2

I-1G

E

0,20

0,35

0,0094

0,033

0,10

1,4

I-1H

E

0,20

0,40

0,013

0,043

0,10

0,97

1-11

E

0,80

1,6

0,10

0,20

0,69

3,1

I-1J

E

0,17

0,35

0,025

0,076

0,15

1,6

I-IK

E

0,35

0,80

0,029

0,044

0,20

3,5

I-1L

E

0,26

0,61

0,029

0,088

0,15

2,6

I-1M

E

0,35

0,70

0,029

0,10

0,17

2,3

I-1N

E/Z=7/1

1,2

1,6

0,013

0,066

0,30

5,7

1-10

E

0,17

0,35

0,029

0,033

0,11

14

I-2H

E

0,20

0,40

0,014

0,057

0,15

1,4

I-2N

E

1,2

2,1

0,016

0,11

0,35

4,7

I-2N

Z

1,4

3,1

0,044

0,15

0,69

10

I-3H

E

0,23

0,40

0,057

0,10

0,52

1,9

F4H

E

0,26

0,46

0,066

0,11

0,60

2,6

I-5H

E

0,13

0,40

0,20

0,46

2,1

4,2

I-1P

E

0,8

1,6

0,013

0,087

0,34

14

l-l Q

E

0,7

0,92

0,0095

0,044

0,23

14

669 197 18

(G+)- la : Penicillin-sensitiver S. aureus (5 Stämme)

(G +)- Ib : Penicillin-resistenter S. aureus (5 Stämme)

(G—)- la : Cephalothin-sensitiver E. coli (2 Stämme), Kl. pneumoniae (1 Stamm) und Pr. mirabilis (2 Stämme)

(G—)- Ib : Cephalothin-resistente E. coli (3 Stämme) und Kl. pneumoniae (2 Stämme) (G-)- II : M. morganii (1 Stamm), Ent. cloacae (2 Stämme) und Ser. marcescens (2 Stämme) (G—5—III : Ps. aeruginosa (7 Stämme)

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Schutzdosis50 (PD50) bei Mäusen für mehrere Verbindungen der Formel I gegenüber ausgewählten Mikroorganismen. In Tabelle 3 sind Blutspiegelwerte verschiedener Verbindungen der Formel I bei intramuskulärer Verabreichung der Testverbindungen an Mäuse in einer Dosierung von 20 mg/kg zusammengestellt.

Tabelle 2

PD50 (mg/kg)

Verbindung

S. aureus

E. coli

P. aeruginosa

Nr.

Smith

Juhl

A9843A

I-1B

0,44

0,028

7,7

I-1B

0,65

0,072

NT

I-1C

0,22

0,013

NT

I-1G

0,96

0,021

5,92

I-1H

0,39

0,015

3,9

I-1J

0,35

0,029

NT

I-1K

0,53

NT

NT

I-1M

0,96

NT

NT

I-1N

2,0

NT

NT

I-IO

0,26

0,17

NT

I-2N

5,0

NT

NT

Tabelle 3

Verbindung Cmax T1/2

Nr. (mcg/ml) (Min)

I-1B 17 21

I-1C

21

32

18

I-1D

20

19

11

I-1H

23

16

14

I-1J

19

16

9,7

I-1K

24

14

14

I-IM

20

23

14

I-1N

24

19

18

I-IO

28

32

17

I-2N

22

20

12

I-3H

19

47

25

I-4H

27

22

16

I-5H

22

32

18

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die bevorzugten Verfahren sind nachfolgend in den Reaktionsschemata la, lb und lc ge-25 zeigt, während ein alternatives Verfahren im Reaktionsschema 2 dargestellt ist. Die Abkürzung «Ph» bedeutet eine Phenylgruppe. Der -CH(Ph)2-Rest ist demnach die Benzhy-drylgruppe, welche eine bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppe ist. Wenn R2 eine Carboxylgruppe aufweist, ist es wün-30 sehenswert, die Carboxylgruppe mit einer üblichen Carboxy-schutzgruppe, wie der t-Butylgruppe zu schützen. Y bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.

AUC 35

(meg h/ml)

11

19

669 197

Reaktionsschema 1 a

COOCH(Ph)2

»—5—1-C00H m

Ii " "

H N N

2 ^3" VOR2

V

N n ç CONH

XJ

TI U

Ü II

H2N " s X ^OR2 q/'

r

IV

CH2C1

COOCH(Ph)2 Nal oder KI

v

N j| C CONH •

N

XJ

h2n s

\ 2 o'

or

CH21

4

COOCH(Ph)2

/

P(Ph)3

M n C CONH

n II

N

1 11

2 S

OR

COOCH(Ph)2

Base

1 »

CONH

H-.N ^ S' n

Ndr2

CH=P(Ph)3

COOCH(Ph)2

VI

H2P (Ph)3

VII

C1CH2CH0

C CONH-

II " 11

H_N S

\ 2

r

VIII

OR

ch=chch2ci

COOCH(Ph).

Nal oder KI

669 197

20

X.)

conh ■

r

H2N S

IX

\ 2 4 n

OR O

ch=chch2i

COOCH(Ph).

/*

hn ^r'

(sekundäres Amin)

À /■

h2n s c CONH-

n xor2 °'

f

"ch=chch-

COOCH(Ph).

»■ i

h2n s xii c conh ii n

^ 2 or

Q=N

XI tertiäres Amin)

Y /

"CH=CHCH2?N=Q -COOCH(Ph),

H2N s ^

Das Reaktionsschema la zeigt zwei alternative Möglichkeiten um von der Verbindung IX zur Verbindung XII zu gelangen. Der direkte Weg unter Verwendung eines tertiären Amins (XI) ist bei der Herstellung aller Verbindungen der Formel I anwendbar. Der indirekte Weg über die Verbindung X verläuft unter Verwendung eines sekundären Amins, wobei die Quaternisierung in der anschliessenden Stufe erfolgt. Das sekundäre Amin RR'NH kann acyclisch (z.B. Di-methylamin) oder cyclisch (z.B. Pyrrolidin) sein. Der indi-

I

:H=chch2-N^Q

' ö

eoo

55 rekte Weg ist für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I geeignet, in der die quaternäre Ammoniogruppe acyclisch oder «gemischt» acyclisch cyclisch ist. Der indirekte Weg ist nicht geeignet zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der das quaternäre Stickstoffatom 60 sich in einem voll ungesättigten heterocyclischen Ring (z.B. Pyridinio, Thiazolio, 2-Amino-5-thiazolo-[4,5-c]pyridinio und dergleichen befindet.

Deblockierung

CONH

V

or

21

Reaktionsschema lb

II

^^-CHO

^ ^-CH-N

JO

COOCH(Ph)2

CH2C1

Nal oder KI

XIII

Û CH=N'

COOCH(Ph)2

P (Ph).

P (Ph).

a

CH*N'

0

H2P(Ph)3 COOCH(Ph),

Base

XV

ca=N-

er

CH«P(Ph).

COOCH(Ph).

XVI

CICHjCHO

V

^ ^-CH=N<

ff

<i^CH*=CHCH2Cl OOCH(Ph),

XVII

669 197

22

Girard Reagens T oder HCl h2n-

r

COOCH(Ph)

'ch=chch2ci

XVIII

xccoa

III

VIII

wie in Schema la

I

Das Reaktionsschema lb ist eine Variation der im Sehe- hinweg als Schiff sehe Base geschützt ist und die gewünschte ma la gezeigten Reaktion insofern, als die 7-Aminogruppe 25 7-Seitenkettensäure später angefügt wird. Im übrigen ist das des Ausgangsmaterials (II) über die meisten Reaktionsstufen allgemeine Verfahren ähnlich.

Reaktionsschema 1c

/

f cooch(Ph)

ch-ch-ch2ci

Y

Nal odèr KI

-ch-=n ch=ch-ch2i cooch(Ph),

xvii xix

HN

V" (sekundäres Amin)

=chch--n

2 \

cooch(Ph).

r'

R" Y

V

q=n xi

(tertiäres Amin)

23

669 197

\__y_CH=N"

XXI

V

XXII

H-CHCH2^ = Q

COOCH(Ph),

CH=CHCH2-N=Q

COO

y'

N-Acylierung mit III

h2n

À

' CONH

S-"

N

^OR2

r eoo

CH=CHCH2-N=Q

I

30

Das Reaktionchema le ist eine weitere Variation des im Schema lb beschriebenen Reaktionsverlaufs. In den Reaktionsschemata la und lb erfolgt die Quaternisierung der 3-Seitenkette in der letzten Stufe, während im Reaktionsschema lc die letzte Stufe die Acylierung der 7-Aminogruppe ist. Das Verhältnis der Reaktionsschemata la, lb und lc zueinander ist in der nachfolgenden Übersicht gezeigt.

h2n

7^

Ii ch2c1

C00CH(Ph)o

N-—n Ç-OONH— S ss

COOCH(Pl

,C1 (Ph)-.

XIII

,C1

COOCH(Ph).

lb lc

7-N-Acylierung H-,N—

:I=CHCH2cf lb

COOCH(Ph)2

VIII

XVIII

COOCH(Ph)2

:=chch2ci la lb

Quaternis ierung Deblockierung lc

Quaternisierung Deblockierung

VX

Verbindung I

7_ N-Acylierung

XXII

^~«X^CH=CHCH2-N=Q

eoo0

669 197

24

In den Reaktionsschemata 1, lb und lc ist die Benzhy-drylgruppe als bevorzugte Carboxylschutzgruppe gezeigt. Es ist für den Fachmann jedoch offensichtlich, dass auch andere bekannte Carboxylschutzgruppen verwendet werden können. Die acylierende Säure III kann in Form eines Derivats eingesetzt werden, wie beispielsweise als Säurehalogenid, aktivierter Ester, gemischtes Säureanhydrid und dergleichen. Diese Formen sind alle bekannt. Vorzugsweise verwendet man ein Säurechlorid. Die Aminogruppe der acylierenden Säure III kann auch mit einer der üblichen Aminoschutz-gruppen, z.B. N-Trityl, N-Formyl oder dergleichen, geschützt sein. Die Base zur Umwandlung des Phosphonium-jodids (VI oder XV) in das Phosphorylid (VII oder XVI) kann NaOH, Na2C03, IRA-410 (OH-)-Harz, IRA(C03=)-Harz oder dergleichen oder eine Mischung davon sein. Der zur Umwandlung des Phosphorylids VII in die 3-Chlorpro-penyl-3-cephem-Verbindung VIII (oder der Verbindung XVI in die Verbindung XVII) verwendete Chloracetaldehyd kann die im Handel erhältliche 40 bis 50% ige wässrige Lösung, eine destillierte Lösung (z.B. 70%) oder der wasserfreie Aldehyd sein.

Es wurde gefunden, dass die aus der Verbindung VII hergestellte Verbindung VIII (Schema la) an der Propenyldop-pelbindung typischerweise ein Z:E-Verhältnis von ungefähr 2:1 besitzt. Dagegen besteht die aus der Verbindung XVIII hergestellte Verbindung VIII (Schema lb) typischerweise nahezu ausschliesslich aus den Z-Isomeren. Der Unterschied ist nicht unbedingt auf den Herstellungsweg zurückzuführen, sondern kann auf den in der Wittig-Reaktion (VII to VIII oder XVI zu XVII) angewandten Bedingungen beruhen. Es wurde ausserdem gefunden, dass die Verwendung eines geeigneten Silylreagens, wie N,0-bis(Trimethylsilyl)acetamid, bei der Wittigreaktion (VII to VIII in Schema la und XVI

zu XVII im Schema lb) zu einer Verbesserung der Ausbeute und der Reinheit von VIII und XVII führt. Die Reaktion wird vorzugsweise mit 2 bis 5 Äquivalenten des Silylreagens durchgeführt. Wenn Chlorpropenylcephem (VIII) mit Natri-5 umjodid in Aceton zu Jodpropenylcephem (IX) umgesetzt wird, wird während der Jodierung die Doppelbindung der Propenylgruppe von Z zu E isomerisiert. Bei einer kurzen Reaktionszeit wird'die Konfiguration der Ausgangsverbindung VIII weitgehend erhalten, während eine lange Reak-10 tionszeit hauptsächlich zum E-Isomeren der Verbindung IX führt. Eine zu lange Reaktionszeit bei hoher Temperatur liefert jedoch die Verbindung IX in geringerer Reinheit. Bei einer Reaktionszeit von 10 Minuten bei 25 C und 2 Stunden bei 5 C erhält man reines IX in guter Ausbeute. Wenn man •5 dem Reaktionsschema lc folgt, wurde gefunden, dass man bei der Jodierung der Verbindung XIV mit NaJ eine reinere Verbindung erhält, wenn man die Acetonlösung mit CC14 verdünnt, sobald die Jodierung im wesentlichen beendet ist und wenn der zur Isomerisierung führende Teil der Reaktion 20 in der Aceton-CCl4-Mischung durchgeführt wird. Wenn man die Jodierung des Chlorpropenyleephems (XVII) zum Jodpropenylcephem (XIX) mit Kaliumjodid in DMF durchführt. erfolgt die Isomerisierung der Doppelbindung von Z nach E so schnell wie die Jodierung. Die gesamte Reaktion 2= ist innerhalb von 45 Minuten bei Raumtemperatur beendet, wobei man reines XIX ohne Verdünnung mit CC14 während der Reaktion erhält.

Die Verbindung XII wird normalerweise ohne Reinigung deblockiert. Das Endprodukt (1) wird durch Umkehrphasen-30 Säulenchromatographie unter Verwendung einer Glassäule, die mit einer Waters" Associates PrepPAK-500 ClN-Packung (catridge) gefüllt ist. gereinigt

Reaktionsschema 2

35

R1-«:

Ts.

■CONH-

"^OR2

5 "X

CH=CH-CH2I

XXIII

COOCH(Ph).

V

-C-I! N

CONH-

XOR2

f

\>

CH=CH-CH2I

COOCH(Ph).

XXIV

R1-HN"

•CONH-

N \ 2 OR

r

©

H=CH-CH2N=Q

XXV

COOCH(Ph).

25

669 197

Reduktion

-CONH

R -HN

XJ1

XOR2

P ©

CH=CH-CH2N=Q COOCH(Ph)_

XXVI

Deblockierung

\f

H2N

N —

A

~T

s-*

-c-

II n

■CONH-

^OR2

P

/ ü S

ocß

©

"CH=CH2N=Q

Das oben in Kurzform dargestellte Reaktionsschema 2 ist dem Reaktionsschema la ähnlich, wobei man jedoch die Verbindung XXIII (entsprechend der Verbindung IX, Reaktionsschema la) vor der Quaternisierung in das S-Oxid überführt. Die Verbindung XXV wird anschliessend reduziert und der verbleibende Teil des Reaktionsschemas 2 entspricht dem Reaktionsschema la. Gemäss dem Reaktionsschema 2 ist es bevorzugt, die Aminogruppe der 7-Seitenkette mit einer bekannten Aminoschutzgruppe, wie der Tritylgruppe, zu schützen.

Die acylierenden Säuren der Formel III sind entweder bekannt, oder können leicht gemäss publizierten Verfahren hergestellt werden. Das Europäische Patent 7 470 (die Anmeldung wurde am 6. Februar 1980 veröffentlicht), erläutert beispielhaft die Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin R2 für Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl steht. Die bei der obigen Diskussion des Standes der Technik bereits erwähnte US-PS 4 390 534 veranschaulicht die Herstellung einer'Vielzahl von Verbindungen der Formel III, worin R2 beispielsweise für Cyclopentyl, 2-Cyclopenten-l-yl, Allyl, 2-Propinyl, l-tert.-Butyloxycarbonyl-l-methylethyl, 1-tert.-Butyloxycarbonyl-1 -cyclopentyl, 1 -Ethoxycarbonyl-1 -me-30 thylethyl, tert.-Butyloxycarbonylmethyl, l-tert.-Butyloxy-carbonyl-2-methylpropyl, Trityl und dergleichen, steht.

Die Verbindung II (7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat), die in den Reaktionsschemata la, lb und lc als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung.

Die tertiären Amine der Formel XI (und die sekundären Amine RR'NH), die für die Herstellung der erfindungsge-mässen quaternären Ammonioverbindungen verwendet wer-40 den, sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht hergestellt werden. Viele dieser Amine sind im Handel erhältlich.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:

35

R^HN

XJ

Fl"

CONH-

f n>s*or2

<r-

CO<P

©

ch=ch-ch2-n:

worin te Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-

R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutz- kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato-

gruppe bedeutet, 55 men, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigst4 ^4 cooh

-c-ch-ch-r3 , »c-

'5 »5

R R

oder

R4 I

-c-cooh ,

l5

669 197

26

bedeutet, worin

R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carboxylgruppe bedeutet,

X für ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

®-N = Q

eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet; und der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(0)„

10

-C-CH-CH-R R5

r i

-C-COOH ,

COOH

-Ç-C—C-K3

l5

oder n

in i' n.

—CONH-

B -HiT^S ^

\ 2' OR O

n bedeutet, worin

R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-15 oxylgruppe bedeutet,

X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygrappe steht und

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zu-20 sammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

ch=ch-ch2Z

coob

®-NsQ

25

worin

R2' die gleichen Bedeutungen besitzt wie R2 oder für einen Rest der Formeln:

COOB-1

r4

eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet;

und der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der 30 allgemeinen Formel:

oder h,n

•c— COOB'

35

©

ch«chch,-n= q

COO

steht, worin

X, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besit-

40

mit einer Säure der allgemeinen Formel:

zen,

B1 eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet,

B2 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht und m für Null oder 1 steht, mit einem tertiären Amin der Formel Q = N (oder nacheinander mit einem sekundären Amin der Formel RR'NH und einer Verbindung der Formel R"Z) umsetzt und, falls m für 1 steht, das Sulfoxid in üblicher Weise reduziert und anschliessend alle Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I:

45

b2hn

-X.

~\ fr

" v

-cooh

\ 2' or oder einem aeylierenden Derivat davon, worin R2' die gleichen Bedeutungen besitzt wie R2 oder für einen Rest der Formeln:

50

55

ra

—CONH

R HN

X

/ %

s/ xOR2

0 > ©

COOw

(I)

COOB

oder

C— COOBJ 5

:h=chch2- n=q worin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

steht, worin X, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B1 eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet 60 und B2 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet, aeyliert.

Die Reaktionen werden in einem nicht-wässrigen, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethyl-65 phosphoramid, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether, Hexan, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen oder Mischungen derartiger Lösungsmittel, durchgeführt. Zweckmässigerweise führt man die Reaktionen bei

27

669 197

einer Temperatur von ungefähr —10 'C bis ungefähr +50 C durch; normalerweise ist Raumtemperatur bevorzugt. Für die Quaternisierung verwendet man wenigstens ein Mol tertiäres Amin pro Mol der Verbindungen IX, XIX, XXIII oder XXIV. Vorzugsweise verwendet man einen ungefähr 25 bis 100% igen Überschuss an tertiärem Amin.

Die Carboxyl-Schutzgruppen, die zur Verwendung als B1 in obigen Reaktionen geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt und umfassen Aralkylgruppen, wie Benzyl, p-Meth-oxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl(benzhydryl); Alkylgruppen, wie t-Butyl; Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Tri-chlorethyl und weitere, in der Literatur beschriebene (z.B. in der GB-PS 1 399 086) Carboxylschutzgruppen. Vorzugsweise verwendet man Carboxyl-Schutzgruppen, die sich durch Behandlung mit einer Säure leicht entfernen lassen. Besonders bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen sind die Benzhy-dryl- und t-Butylgruppe.

Die Amino-Schutzgruppen, die zur Verwendung als B2 geeignet sind, sind ebenfalls bekannt und umfassen die Tri-tylgruppe und Acylgruppen, wie Chloracetyl, Formyl und Trichlorethoxycarbony 1. Vorzugsweise verwendet man Ami-noschutzgruppen, die sich leicht durch Behandlung mit einer Säure entfernen lassen, z.B. die Tritylgruppe.

Wenn man das Cephalosporingerüst in Form des 1-Oxids (m= 1) einsetzt, wird das 1-Oxid anhand bekannter Verfahren, wie Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Natriumwolframat und dergleichen, hergestellt. Das 1-Oxid kann anschliessend mittels bekannter Verfahren, z.B. Reduktion des entsprechenden Alkoxysulfoniumsalzes mit Jodidionen in wässrigem Medium, reduziert werden. Das Alkoxysulfoniumsalz selbst ist leicht durch Behandlung des 1-Oxids, mit beispielsweise Acetylchlorid, herzustellen.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXVIII für das Verfahren gemäss Anspruch 26:

10

Stoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und deren Salze und Ester.

Umfasst werden auch Verbindungen der Formel XXVIII, in der die Amino- und/oder Carboxylgruppen durch übliche Amino-, oder Carboxylschutzgruppen geschützt sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX:

XXIX

a^CHCHj!

COOR

20

worin

R~ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxy 1-Schutzgruppe bedeutet und

Rr\ R24 und R25, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder 25 Niedrigalkoxygruppe bedeuten und

Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht; oder deren Salze, Solvate, Hydrate oder Ester stellen ebenfalls Ausgangsstoffe dar, die für die Herstellung der erfindungsgemäs-sen Verbindungen geeignet sind.

Weiter betrifft die Erfindung neue Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXII für das Verfahren gemäss Anspruch 27:

30

35 H2N-

h2N

A

T

c—CONH 1—

>>

1

N 1

.. y

OR ^

COOH

^ ©

CH-CB-CE2-B3D

cocß

XXII

40

ch=chch2z

XXVIII

worin Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-oder Cycloalkenylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:

R

-c-ch=ch-r3

U

R I

-c-cooh i*

cooh

-c-ce k-5

ec-r oder worin ®-NsQ eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet, oder deren Salze, Ester, Solvate oder Hydrate.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten die Ausdrücke Acylamino und Acyloxy eine acylierte Amino-oder acylierte Hydroxygruppe, wobei die Acyleinheit für Niedrigalkanoyl, (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, usw.), Aroyl (z.B. Benzoyl, usw.) Niedrigalkansulfonyl, (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, usw.) oder Arylsulfonyl (z.B. Benzensulfonyl, Tosyl, usw.) steht.

Die Ausdrücke «Niedrigalkyl», «Niedrigalkoxy», «Niedrigalkylthio» (oder dergleichen) bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- (oder dergleichen) -Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschliesslich. In gleicher Weise bedeuten die Ausdrücke Niedrigalkenyl und 55 Niedrigalkinyl Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

45

50

Beispiel 1

60

bedeutet, in denen

R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carboxylgruppe bedeutet,

X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe steht und

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-

ii n s

„N-Vs/* \

■CONH'

OCH,

n

S^^CHsCH-CH^-N, ch,

yU

65

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino- acet-amido]-3-[3-(l-methylpyrrolidinio)-l~propen-l-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat (I-1A )

669 197

28

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jodo-1-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (Z/E=2/l, 150 mg, 0,21 mMol) in Ethylaeetat (2 ml) gibt man unter Rühren auf einmal eine Lösung von 1 Methylpyrrolidin (36 mg, 0,42 mMol) in Ethylaeetat (1 ml). Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und anschliessend mit Isopropyl-ether (10 ml) verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Eine Mischung aus dem Feststoff (130 mg), Ameisensäure (1 ml) und konzentrierter HCl, (0,1 ml) rührt man bei Raumtemperatur. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und filtriert. Die wässri-ge Lösung wird über eine Umkehrphasensäule gegeben (mit PrepPAK-500/C18-cartridge, 100 ml gefüllt) und mit Wasser und 10% CHjOH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man 13 mg (12%) der Titelverbindung (I-1A) (Z,E = 1/1) erhält. Schmelzpunkt > 280 C (Zersetzung).

IR: u ^xr cm-' 3400, 1760, 1660, 1610.

UV; k Phosphatpuffer (pH 7) nm (£1 236 ^ ^

(322).

NMR: S 2 ' ' ( 'm'

ppm

N-CH3), 3,6 (5H,

N

-H

), 3,12 (3H, s.

m, 2-H & N

H

), 3,79 (lH,s, 2-H), 4,1 (2H, d,

J = 8, CHiN), 4,2 (3H, s, OCH,), 5,36 (IH, d, J = 4,5, 6-H), 5,95 (3H, m, 7-H & 3-CH = CH), 6,66 (1/2H, d, J = 10, 3-CH eis), 7,0 (1/2H, d, J= 16, 3-CH trans).

Beispiel 2

A

-CONH

-N \ A

s-/ och3 er

I-IB

CH=CH-CH.

7-[2- ( 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl ) -3-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-pyridinio-l-propen-l-vl]- 3-cephem-4-carboxv-lat(I-lB)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jodo-I-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1), (E, 716 mg, 1 mMol), Pyridin (158 mg, 2 mMol) in Dimethylsulfoxid (DMSO) (1 ml) wird eine Stunde bei Raumtemperatur gemischt. Zu der Mischung gibt man Ethylaeetat (20 ml) wobei sich ein Niederschlag abscheidet (620 mg). Dieser wird zu Ameisensäure (6 ml) gegeben, die Natriumbisulfite (60 mg) enthält. Die Mischung wird 30 Minuten bei 40 C gerührt und anschliessend zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in H20 (40 ml) und filtriert eine geringe Menge unlöslicher Bestandteile ab. Die vvässrige Lösung gibt man auf eine Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C]S, 100 ml) eluiert mit H20 (300 ml) und 5% wässrigem CH3OH (800 ml) und überwacht das Eluat mittels UV (254 nm) und HPLC. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (5%-wäss-riges CH3OH) werden vereinigt, auf ein geringes Volumen eingeengt und lyophilisiert, wobei man 40 mg (8%) der Titelverbindung (1-1B) erhält. Schmelzpunkt > 200 C (Zerset-5 zung).

IR: v KBr cm-' 3350, 1760, 1660, 1600.

max

UV;X Phosphatpuffer (pH 7) max

10 (366), 267 (279), 290 (469).

D20 + DMS0-d6

1% 1 cm

) 240 (352), 258

NMR: 6

ppm

3,74 (2H, br-s, 2-H), 4,20 (3H,

s, OCH3), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,15 (1H, m 3-CH = CH), 7,04 (1H, d, J = 16, 3-CH trans), 8,2 (2H, m, 15 Py-H,s), 8,62 (IH, m), Pv-H4), 8,97 (2H, m, Py-Ho6).

Beispiel 3

20

h2N

A

■ CONH'

* \ S'"' OCH,

X-1B

CH=CH-CH,

■5o

* Z/E=4/l

25

7-[2-( 5-Amino-1,2,4~thiadia:ol-3-yl ì-2-methoxyimino-acet-amido]- 3-[3-pyridinio-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxy-lat (I-lBi

Die Chlorpropenyl-Verbindung Diphenylmethyl-7-[2-(5-30 Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chloro-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (VIII-1) (Z, 937 mg, 1,5 mMol) gibt man unter Rühren zu einer Lösung von Pyridin (237 mg 3 mMol) in DMSO (3 ml), die NaJ (11 mg, 0,075 mMol) enthält. Man lässt die Mischung bei 35 Raumtemperatur über Nacht im Dunkeln stehen. Man verdünnt die Mischung mit Ethylaeetat (30 ml) um einen Niederschlag abzuscheiden, der abfiltriert wird, mit Ethylaeetat (10 ml) gewaschen und getrocknet wird, wobei man 350 mg der blockierten Verbindung erhält. Den Niederschlag behan-40 delt man 30 Minuten bei 40 C mit Ameisensäure (3,4 ml), die Natriumbisulfit (34 mg) enthält. Nach Entfernen der Ameisensäure reinigt man den Rückstand durch Umkehr-phasensäulenchromatographie (gefüllt mit PrepPAK-500;C1S cartridge, 100 ml), wobei man mit 5%igem wässri-45 gern CH3OH eluiert. Die gemäss HPLC-Anaiyse, das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck verdampft und lyophilisiert, wobei man 41 mg (5,5%) der Titelverbindung (I-IB) (Z/ E = 4/1) erhält. Schmelzpunkt > 200 C (Zersetzung).

50 IR: v KBr cm-1 3300, 1760, 1660. 1600.

max

1%

UV: X

Phosphatpuffer (pH 7)

max nm(EÎ'cum ) (237 (386), 250

(377), 258 (369, 265 (347), 280 (311).

53 NMR: S D;0 3,45 & 3,76 (jeweils IH, d, J = 16, 2-H). 4,18 ppm

(3H, s, OCH,). 5,34 (3H, m CH = CH-CH, & 6-H), 5,92 (IH, d, J = 4,5, 7-H), 6,58 (4/5H, d, J = 11, 3-CH eis), 7,03 (1/5H, d, J = 16, 3-CH trans), 8,12 (2H, in, Py-H,.,). 8,56 60 (IH, m, Py-H4), 8,82 (2H, m, Py-H2.6).

Beispiel 4 s

65

» s ^ e

JSs-r i-1c

29

669 197

7-[2-( 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3- [3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio)- 1-pro-pen-l-yl]-3-cephem- 4-carboxylat (I-lCj

Eine Lösung von Diphenylmethyl 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jodo-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E-Isomer, 714 mg, 1 mMol), 2-Aminothiazolo[4,5-e]pyridin [hergestellt gemäss dem Verfahren von T, Takahashi et al., Pharm. Bull (Japan), 2, 34 /1954)] und trockenem DMSO (1 ml) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man Ethylaeetat (20 ml), wobei man ein gelbes Pulver erhält (710 mg). Zu dem Pulver (710 mg) gibt man Ameisensäure (7 ml) und Natriumbisulfit (70 mg). Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 40-45 C. Nach dem Verdampfen wird der Rückstand mit H20 (40 ml) verrieben. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C)S, 100 ml) mit HhO und 10% CH3OH als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Lyophilisierung ergibt das gewünschte Produkt (I-1C) als farbloses amorphes Pulver in Form des E-Isomeren. Ausbeute 110 mg (19%). Schmelzpunkt > 200 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-1 3300, 1760, 1660, 1630, 1600.

max

Phosphatpuffer (pH 7) nm(El% ) 245 (499), 285 max v 1 cm ' K '

(286).

NMR: S DMS°-d6 + D2° 3,86 (3H s OCH3), 4,98 (1H, d, ppm

J=4.5. 6-H), 5,2 (2H, m, CH = CH-CTL), 5,57 (1H, m, 3-CH = CH), 5,96 (IH, m, 7-H7, 7,16 (1H, d, J = 16, 3-CH trans). 8.36 & 8.45 (jeweils 1H, d, J = 7, Py-H), 8,92 (1H, s, Py-H).

Beispiel 5 n r—c conh—r p"" s >s>

H2N^S^ NICHj NNy^CH=CH-CH2<?N(CH3)3

eoo®

i-ld * z/e ■= 1/1

7-[2-( 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]- 3-f3-trimethylammonio-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (I-lD)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (Z/E = 2/l, 490 mg, 0,68 mMol) in Ethylaeetat (14 ml) gibt man auf einmal eine 0,1 M Trimethylaminlösung in Ether (13,6 ml). Die Mischung wird 10 min gerührt und zur Trockene verdampft, der Rückstand wird mit Ether (20 ml) verrieben. Der erhaltene Feststoff (490 mg) wird in Trifluoressigsäure (0,2 ml), die einen Tropfen Anisol enthält, gegeben. Nach 90-minütigem Rühren wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der ölige Rückstand wird mit Ether verrieben (20 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in H20 (20 ml) gelöst. Geringe Mengen an unlöslichen Bestandteilen werden entfernt und die wässrige Lösung wird über eine C|8-Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/C|K-Patrone, Waters, 30 ml) gegeben und mit Wasser eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ein geringes Volumen eingeengt und lyophilisiert, wobei man 30 mg (9,2%) der Titelverbindung (I-lD) (Z/E = 1/1) als farbloses amorphes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 150 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-1 3300, 1770, 1670, 1605.

max x Phosphatpuffer (pH 7) nm £1 % } 236 (3g9) 2g7 max 1 cm

(343).

NMR: 5 D2° 3,45 und 3,7 (IH, d, J = 16, 2-H); 3,81 (1H, ppm s, 2-H); 4,1 (2H, d, J = 8, -CH-.N®); 4,21 (3H, s, OCH3); 5,39 (1H, d, J=4,5, 6-H); 5,95 (2H, m, 3-CH = CH und 7-H); 6,61 (1/2H, d, J = 11, 3-CH eis); 7,05 (1/2H, d, J = 16, 3-CH trans).

Beispiel 6 N p-C—CONH-q f"" 'S

2

eoo®

x—ie *e

7-[2-(5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]- 3-[3- (3-aminopyridinio )- 1-propen- 1-yl] 3-cephem-4-carboxylat (I-IE)

Man gibt Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-(3-jod-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1), (E, 716 mg, 1 mMol) unter Rühren zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (188 mg, 2 mMole) in DMSO (1 ml). Man rührt die Mischung 1 h und verdünnt mit Ethylaeetat (20 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylaeetat gewaschen und getrocknet, wobei man 520 mg eines gelben Pulvers erhält. Eine Mischung aus dem Pulver (500 mg), Ameisensäure (5 ml) und Natriumbisulfit (50 mg) wird bei 40 °C 30 min gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, in H20 (40 ml) gelöst und unlösliche Bestandteile werden entfernt. Die wässrige Lösung wird an einer Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/C|g, 100 ml) chromatographiert, wobei man mit 7,5%igem wässrigem CH3OH eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden verdampft und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung (I-IE) (7 mg, 1,4%) erhält. Schmelzpunkt: > 185 "C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-' 3400, n765, 1675, 1620, 1600. max ^

UV: X phosPhatPuffer (PH 7) nm (E1 % ) 246 (403), 290 max 1 cm v

(468).

NMR: 5 3,72 (2H, m, 2-H); 4,14 (3H, s, OCH3); 5,35

(3H, m, 6-H und CH = CH-CH2); 5,9 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,1 (1H, m, 3-CH=CH); 7,05 (1H, d, J = 16, 3-CH, trans); 8,1 (IH, m, Py-H5); 8,54 (IH, br-s, Py-H6); 8,68 (IH, m, Py-H4); 9,4 (IH, m, Py-H2).

Behandlung von IX-1 (716 mg, 1 mMol) mit 3-t-Butoxy-carbonylaminopyridin (324 mg, 2 mMole) in ähnlicher Weise wie oben beschrieben ergibt 12 mg (2,3%) an I-IE.

Beispiel 7

CONH-"

NH.

CH=CHCH,-N

H.

OCH

2

cocß

* z/e «= 1/1

i-ie

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 197

30

7-[ 2-( 5-Ammo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(3-amino-l-pyridinio)- l-propen-l-ylj-3-ce-phem- 4-carboxylat (I-1E)

Man rührt eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (Z/ E=2/1, 500 mg, 0,7 mMol) und 3-Aminopyridin (66 mg, 0,7 mMol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) 20 min bei Raumtemperatur. Man verdünnt die Mischung mit Ethylaeetat (10 ml) und Ether (10 ml), filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether (10 ml) und trocknet ihn. Das quater-nisierte Salz lässt man in Ameisensäure (3 ml), die konzentrierte HCl (0,3 ml) enthält, und rührt 1,5 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2% HCl (10 ml) gelöst und filtriert. Die wässrige Phase wird an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C|8, 100 ml) chromatographiert. Nach dem Waschen mit Wasser (500 ml) wird die Säule mit 5%igem wässrigem CH3OH eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man 15 mg (4,2%) der Titelverbindung (I-IE) (Z/E= 1/1) als farbloses, amorphes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 160 °C (Zersetzung).

IR: KBr cm-1 3400,1765, 1675, 1620, 1600.

max

UV: X PhosPhatPuffer (PH 7) nm (E1% ) 244 (434), 287 max v cm ' v '

(333).

NMR: S p^SO~d6 + D2° 3,73 (2H, m); 4,14 (3H, s,

OCHj); 5,35 (3H, m, 6-H und CH-CH-CH2); 6,0 (2H, m, 7-H und 3-CH-CH); 6,6 (1/2H, d, J = 11, 3-CH eis); 7,05 (1/2H, d, J = 16, 3-CH trans); 8,08 (IH, m, Py-H5); 8,6 (2H, m, Py-H4,6); 9,4 (IH, m, Py-H2).

Beispiel 8

i-1f *e

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(3-formylaminopyridinio j- 1-propen-1-yl]- 3-cephem-4-earboxylat (I-1F)

Man rührt eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod- 1-propen- 1-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E, 716 mg, 1 mMol) und 3-Formylaminopyridin (hergestellt gemäss dem Verfahren von N. Enomoto et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 45, 2665 (1972) ) (244 mg, 2 mMole) in DMSO (2 ml) 1 h bei Raumtemperatur und giesst in Ethylaeetat (200 ml).

Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Ethylaeetat gewaschen und getrocknet. Eine Mischung des quater-nisierten Salzes (500 mg) mit Natriumbisulfit (50 mg) in HCOOH (5 ml) wird 80 min bei 40-50 C gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser (40 ml) gelöst, mit NaHC03 neutralisiert und anschliessend wird unlösliches Material abfiltriert. Das klare Filtrat wird an einer Umkehrphasensäule (Prep-

PAK-500/Ci8, 100 ml) mit Wasser und 5% CH3OH, 10% CH3OH, 20% CH3OH und 30% CH3OH chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum konzentriert und lyophilisiert, wobei man 16 mg (2,9%) der Titelverbindung (I-1F) (E) als gelbbraunes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 170 C (Zersetzung).

IR: v cm-' 3340 (br), 1760, 1670, 1620(br), 1590.

niaX

UV; x Phosphatpuffer (pH 7) 1%

max 1 cm ' v '

(362), 290 (474).

NMR: 5 pp^+NaHC°3 3,68 (2H, br, 2-H); 4,15 (3H, s,

OCH3); 5,91 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,25 (1H, m, CH=CH-CH2); 6,98 (IH, d, J = 16, 3-CH trans); 8,8-7,9 (4H, m, Py-H); 9,38 (IH, br, NaCHO).

Beispiel 9

«i >

I l N 1 ^CONH

H n'^-s/ OCH rV N\ * ® 0 Yv

2 S 3 " CH=CHCH,-N )

cocß ' 2 W

i-1g *e

7-[ 2-( 5-Amino-l ,2,4-thiadiazoI-3-\iJ-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(3-carbamoylpyridinio)- 1-propen-1-ylJ-3-cephem-4-carboxylat (I-1G)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3- (3-jod-1-propen-1-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1), (E, 716 mg,

1 mMol) in DMSO (2 ml) gibt man Nikotinamid (244 mg,

2 mMole) und rührt die Mischung 1,5 h bei Umgebungstemperatur. Anschliessend giesst man unter Rühren in Ethylaeetat (200 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Das quaternisierte Salz (500 mg) wird in HCOOH (5 ml) in Gegenwart von Natriumbisulfit (50 mg) gelöst und die Mischung wird unter Rühren 40 min auf 40-50 C erhitzt und anschliessend zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser (40 ml) gelöst, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/CI8, 100 ml) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit Wasser, 5%igem, 20%igem und 20%igem wässrigem CH3OH, vereinigt die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen, konzentriert im Vakuum und unterwirft einer Gefriertrocknung, wobei man 21 mg (3,8%) der Titelverbindung (I-1G) (E) als gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 175 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-1 3340 (br), 1760, 1670, 1600. max v

UV: X Phosphatpuffer (pH 7) nm (e\% ) 235 (326), 274 max v 1cm ' v '

(sh, 405), 290 (446).

NMR: 6 pp°+NaHC°3 3,68 (2H, br, 2-H); 4,15 (3H, s,

OCH3); 5,32 (1H, d, J=4,5, 6-H); 5,45 (1H, d, J = 7, CH = CH-CH2); 5,88 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,15 (1H, d-t, J= 16 und 7, 3-CH=CH); 7,00 (1H, d, J = 16, 3-CH trans); 8,23 (IH, m, Py-H5); 9,03 (2H, m, Py-H4und6); 9,34 (IH, s, Py-H,).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31

669 197

Beispiel 10 ,s

" rii~c0mh_l—1 i

O- -

cocß*

-CONHj 5

X-1H

7-[2-(5-Amino-l,2.4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet- 10 amido]- 3-]3-(4-carbamoylpyridinio]- 1-propen-1-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat ( 1-1H)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido-3- (3-jod-1 -propen-1 -yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1 ) (E, 716 mg, 15 1 mMol) in trockenem DMSO (2 ml) gibt man unter Rühren Isonikotinamid (244 mg, 2 mMol). Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Ethylaeetat (200 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Ethylaeetat gewaschen und getrocknet. 20 Eine Mischung des quaternisierten Materials (400 mg) mit Natriumbisulfit (40 mg) in HCOOH (4 ml) erhitzt man unter Rühren 1 h auf 40-50 C und verdampft unter vermindertem Druck anschliessend zur Trockene. Der rohe Feststoff wird in Wasser (40 ml) gelöst. Nach dem Abfiltrieren von unlösli- 25 chem Material wird das Filtrat an einer Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK/C18, 100 ml) chromatographiert, wobei man Wasser und 5%iges, 10%iges, 20%iges und 30%iges wässriges CH3OH als Eluierungsmittel verwendet. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen 30 werden vereinigt, verdampft und lyophilisiert, wobei man 21 mg (3,8%) der Titelverbindung (I-1H) als schwach-gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 180 C (Zersetzung).

(50 mg) in HCOOH (5 ml) wird 80 min bei 40-50 C gerührt und anschliessend bei vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der feste Rückstand wird in Wasser (40 ml) gelöst und die Mischung wird mit NaHCO, neutralisiert. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat wird auf einer Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/Ci8, 100 ml) chromatographiert, wobei man nacheinander mit Wasser, 5%igem, 10%igem, 20%igem und 30%igem wässrigem Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, verdampft und lyophilisiert, wobei man 10 mg (1,8% der Titelverbindung (I-1I) (E) als braun-gelbes Pulver erhält.

KBr cm-1 3380 (br), 1760, 1650 (sh), 1620 (sh).

IR: v max

UV: X phosPhatPuffer (PH 7) nm (g1 ) 235 (sh, 260), max v 1 cm v '

.1%

286 (370).

NMR: §

D20 + NaHC03 ppm

3,68 (2H, br, 2-H); 4,16 (3H, s,

OCH,); 6,98 (1H, d, J = 16, 3-CH trans); 8,05 (IH, m, Py-H5); 8,50 (IH, m, Py-H4); 8,80 (2H, m, Py-H2,6).

CH=CHCH.

?o

CONH,

I-lH

«E

TD K-Br IR: v „ cm max

-i

3340 (br), 1760, 1670, 1600.

35

Phosphatpuffer (pH 7)

max nm(E!% ) 222 (362), 285 v 1 cm v

UV: X (452).

nmr: S D20 + nahc°3 3 68 (2h, br, 2-h); 4,15 (3h, s, ,n ppm 4o och3); 5,33 (ih, d, j=4,5, 6-h); 5,46 (2h, d, j = 7,

ch = ch-h-i); 5,90 (ih, d, j=4,5, 7-h); 6,17 (ih, d-t,

j = 16 und 7, 3-ch = ch); 7,02 (ih, d, j = 16, 3-ch trans);

8,43 und 9,09 (jeweils 2H, d, j = 7, Py-H).

45

HjN

JLJ

n

C—CONH-

Beispiel 11

S

\

och3<X

cocp

* © // \\ CH=»CHCH2-N/ N.

CH2NH2

I-1I

50

55

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido J-3-]3-(3-aminomethylpyridinio j-1 -propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat (I-1I)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4- 60 thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-(3-jod-l-pro-pen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1), (E, 716 mg,

1 mMol) und 3-(t-Butyloxycarbonylaminomethyl)-pyridin (516 mg, 2 mMole) in DMSO (2 ml) rührt man 30 min bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird in Ethylaeetat 65 (200 ml) gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Ethylaeetat gewaschen und getrocknet. Eine Mischung aus quaternisiertem Salz (500 mg), Natriumbisulfit

7-[2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido 7-3-/3-f4-carbamoylpyridinio)- 1-propen-l-yl]- 3-cephem-3-carboxylat (I-lH)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-jod-1 -propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E-isomer, 4,1 g, 5,7 mMole) und Isonikotinamid (1,4 g, 11 mMole) in trockenem DMSO (6 ml) wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei man die Reaktion mittels TLC (Silikagelplatte, CHC13:CH30H) = 3:1) verfolgt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylaeetat (100 ml) verdünnt, wobei sich ein gelbes gummiartiges Material abscheidet, das mit Ameisensäure (40 ml) und Natriumbisulfit (390 mg) 30 min bei 45 G behandelt wird. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in H20 (100 ml) gelöst, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und auf eine Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/CiS, 120 ml) gegeben. Die Säule wird mit H20 eluiert. Das Eluat wird in 300 ml-Fraktionen gesammelt und mittels UV (254 nm) und HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, 0,01 M Ammoniumphosphatpuffer, pH 7,2, enthaltend 20% CH3OH) überprüft. Die Fraktionen 4 und 5 werden vereinigt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach Lyophilisierung erhält (250 mg (8,1%) der Titelverbindung I-lH, Schmelzpunkt: >180 C (Zersetzung).

Die Auswertung der Spektren ergibt, dass das Produkt mit dem gemäss Beispiel 10 erhaltenen Produkt identisch ist.

Herstellung des Hydrochlorids.

Zu einer Suspension der Verbindung I-lH (98 mg, 0,18 mMol) in CH,OH (1 ml) gibt man 10% HCl (0,1 ml). Man rührt die Mischung 5 min. Zu der erhaltenen gelben Lösung gibt man Aceton (100 ml), wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert wird, mit Aceton (2 x 10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält das

669 197

32

Hydrochlorid von I-lH als farbloses Pulver. Ausbeute 88 mg (79%). Schmelzpunkt: > 190 C (Zersetzung).

IR: v ^Br cm-' 3300, 1770, 1680, 1620.

max

UV; Phosphatpuffer (pH 7) 1% m m max 1 cm

(374).

NMR: 5 D2° 2,32 (IH, s. Aceton-H); 3,79 (2H, br-s, 2H); ppm

4,17 (3H, s, OCHj); 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H); 5,49 (2H, d. J = 7, CH = CH-CH-i); 5,93 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,28 (1H. d-t, J = 16 und 7, 3-CH = CH); 7,15 ( 1 H, d, J = 16, 3-CH); 8,43 und 9,1 (jeweils 2H, d. J = 7, Py-H).

Beispiel 13

CH=chch2?I^^)-ck2OH

10

I-1L

H2N^\S/

"P

•CONH-

\

'OCH,

I-1J

r

eoa

&

©

CH=CHCH2-tf n i1 u

H,C-kc^

*E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadia:ol-3-ylj - 2-methoxyiminoacetamido 7-3-/3-(2-methylthiazolio j- 1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-1J)

Zu einer Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E, 714 mg, 1 mMol) und 2-Methylthiazol (hergestellt gemäss dem Verfahren von R.P. Kurkjy, E.V. Brown, J. Am. Chem. Soc., 74, 5778 (1952)) (198 mg, 2 mMole) in trockenem CH2C12 (10 ml) gibt man bei —20 C AgBF4 (90%ig. 217 mg, 1 mMol). Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit 10% CH3OH-CHCI3 (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung (2x5 ml) gewaschen,

über MgS04 getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man einen gelben Rückstand erhält, der mit Isopropylether verrieben wird. Abfiltrieren liefert 350 mg des quaternisier-ten Produkts. Eine Mischung aus diesem Feststoff, Natriumbisulfit (35 mg) und Ameisensäure (3,5 ml) wird 30 min bei 40 C gerührt. Die Mischung wird zur Entfernung von Ameisensäure eingeengt und der Rückstand wird mit H20 (40 ml) verdünnt. Geringe Mengen unlöslicher Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf eine Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/'C|S, 100 ml) gegeben. Die Säule wird nacheinander mit H20 (200 ml), 5%igem wässrigem CH3OH (400 ml) und 10%igem wässrigem CH3OH (300 ml) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden auf der Grundlage einer HPLC-Analyse (Lichrosorb RP-18, 4x 300 mm, 0,01 M Ammoniumphosphatpuffer, pH 7,2, enthaltend 20% CH3OH) vereinigt. Die vereinigten Lösungen werden auf ein geringes Volumen eingeengt und lyophilisiert, wobei man 40 mg (7,7%) der Titelverbindung (1-1 J) (E) erhält. Schmelzpunkt: > 195 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm"1 3300, 1760, 1660, 1600.

max

-1%

UV

. y Phosphatpuffei (pH 7) (441) ?çp 14^ ])

- 1 cm ~

max

NMR: 5 D20 + DMSO-dfl 3 Q6 (3H Thiazo].CH ); 3 74 ppm

(2H. br-s, 2-H); 4,19 (3H, s, OCH,); 5,92 (IH, d, J = 4,5, 7-H): 6,1 ( 1 H, m, 3-CH = CH); 6,8 ( 1 H, d, J = 16, 3-CH trans); 8,04 und 8,23 (jeweils IH, d, J=4, Thiazol-H).

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazoI-3-ylj- 2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ 3-t 4-hydroxymethylpyridinio )- 1-propen-l-yl]-15 3-cephem-4-carboxylcit (I-lLj

Eine Mischung von Diphenyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1 -propen-1 -yl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E-Isomeres) 1,07 g, 1,5 mMol). 4-Hydroxymethylpyridin (818 mg 7.5 mMol) in 20 CH3CN (4.5 ml) und CH,OH (3 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mit Isopropylether verrieben, abfiltriert und mit einer Mischung aus Isopropylether und Methanol (3:1, 10 ml) gewa-25 sehen, wobei man 1,28 g des quaternisierten Cephemesters als gelbes Pulver erhält. Eine Lösung des quaternisierten Esters (1,25 g) und Natriumbisulfit (600 mg) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Nach Zugabe von 85%iger HCOOH 30 (5 ml) wird die Mischung eine weitere Stunde unter den gleichen Bedingungen gerührt. Man gibt Toluol zu und verdampft die Reaktionsmischung azeotrop unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei man 1,17 g des rohen Formats der Titelverbindung er-35 hält. Eine Suspension dieser Verbindung (1,15 g) in Wasser (100 ml) wird zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Diese werden mit Wasser (10 ml x 2) abwaschen.

40 Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und einer Umkehrphasensäulenchromatographie unterzogen. Die Säule. die mit einem Material gefüllt war, das aus einer Prep-PAK-500 C|x-Säulenpalrone, Waters, 60 ml. entnommen wurde, wird nacheinander mit Wasser, 5%igem Methanol 45 und 10%igem Methanol entwickelt. Man vereinigt die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, engt unter vermindertem Druck ein und erzeugt durch Zugabe von Aceton einen Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 100 mg der Titel Verbindung (1-1L) als schwach-gelbes Pul-50 ver. Zu einer Suspension des Pulvers (90 mg) in Methanol (9 ml) gibt man 1 M HCl in CH3OH (0,5 ml), rührt die Mischung bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Zu dem Konzentrat gibt man Isopropanol, wobei 77 mg des Hydrochlorids der Titelverbindung als schwach-gelbes Pul-55 ver ausfallen. Schmelzpunkt: > 190 C (Zersetzung).

IR: v KBl cm"1 1775, 1670. 1635, 1530.

max

^ Phosphatpuffer (pH 7)

max

60 16300)

NMR: Ô 020 3,83 (2H, br. 2-CH); 4,17 (3H, s, OCH,):

ppm nm (g), 230 (22600), 264 (sh.

5,06 (2H, s. N

CH2OH); 5.36 ( 1 H. d, J =4,5 Hz,

65 6-H); 5,41 (2H. d, J = 7 Hz, CH =CH CH-.); 5.94 (IH, d, .1 = 4,5 Hz, 7-H); 6,36 (IH, d-t, J = 16 und 7 Hz, CH = CHCH2); 7,13 (IH, d. J= 16 Hz, CH -CH CH2); 8,08 und 8,83 (jeweils 2H, d, J — 1 Hz, Py-H).

33

669 197

CH=CHCH,

©

'■O*

OKH.

I-2H

rr» KBl" IR: v cm max nm (s) 227 (22300), 288

10

35

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiacliazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetami-do]-3- [3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat ( I-2H).

Zu einer Lösung von 200 mg 7-Amino-3-[3-(4-carbamo- 15 ylpyridinio)- 1-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylathydro-chlorid (E-Isomeres) in 5 ml 50%igem, wässrigem Aceton gibt man portionsweise 190 mg 2-Ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- acetylchloridhydrochlorid (hergestellt gemäss dem in der japanischen Patentpublikation (Kokai) 20 57-24389 (2/9/82) beschriebenen Verfahren). Die Mischung wird mit 2 N Na2C03 (ungefähr 1 ml) auf pH 6,5-7,0 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 10 C gerührt, mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird abfiltriert und das Filtrat wird an 25 einer HP-20-Säule chromatographiert, die nacheinander mit 500 ml Wasser und 25%igem wässrigem Isopropanol eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck verdampft. Der ölige Rückstand wird mit Isopropanol (20 ml) behan- 30 delt. wobei man 263 mg (93%) der Titelverbindung (I-2H) erhält. Schmelzpunkt: 170 C (Zersetzung).

Zu einer Suspension von 225 mg (0,40 mMol) des obigen Zwitterions in 10 ml Methanol gibt man 1 ml 1 N HCl in CH3OH. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 15 ml Isopropyl-alkohol gegeben, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids erhält. Ausbeute 146 mg (57%). 40 Schmelzpunkt: 160 C (Zersetzung). Reinheit: 65% (geschätzt).

'3300,1780,1680,1620.

yy. ^ Phosphatpuffer (pH 7)

max (22800).

NMR: 8 1,44 (3H, t, J = 7Hz, OCH2-CH3); 3,74 (2H,

br. 2, 2-H); 4.45 (2H, q, J = 7Hz, OŒL-CH3); 5,36 (IH, d, so J=4,5Hz, 6-H); 5,46 (2H, d, J = 7Hz, 3-CH = CH-CH2); 5,92 (IH, d, J =4,5Hz, 7-H); 6,20 (IH, m, 3-CH = CH); 7,04 (IH. d, J = 16Hz, 3-CH = CH); 8,43 (2H, d, J = 7Hz, Py-HA); 9,10 (2H. d, J = 7Hz, Py-HB).

55

Beispiel 16

7-[2-( 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen-l-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung der Verbindung 60 I-lH gemäss den letzten Stufen des Reaktionsschemas la oder 1 b, wobei die Zwischenverbindung Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat-format (XXVII-IH) isoliert wird. 65

A. Benzhydrvl-7-[2-( 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-meth-oxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoyl-l-pyridinio)- 1-pro-

pen-l-vl]- 3-cephem-4-carboxvlat-format (E-Isomeres) (XXVII-IH)

Eine Lösung von XII-1H (Y9 = IQ, E-isomer) (34 g, Reinheit 75%) in einer Mischung aus Aceton und Methanol (1/1, 200 ml) wird auf eine Amberlite IRA-410-Säule (Formatform; 340 ml) gegeben. Die Säule wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. Die erste Fraktion (1 L) wird auf ungefähr 100 ml eingeengt und der braune Rückstand wird mit Isopropylether (400 ml) verrieben. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 29 g (Reinheit 75%, bestimmt mittels HPLC) der Titelverbindung XXVII-IH (E-Isomeres) als braunes Pulver erhält; Schmelzpunkt: > 150 C (Zersetzung).

ir, KBr IR: v cm max

3300, 1780, 1680, 1630, 1600.

uv: x nm (e; ) 282 a86).

45

EtOH ,cl%

max nm ^ 1cm

NMR: ô Aceton-d6/CH3°H-d4 0/l)4 0 (3H, s, OCH3); 5,26 ppm —

(IH, d, J = 4,5Hz, 6-H); 5,43 (2H, d, J = 7Hz, CH,N+); 5,99

(IH, d, J = 4,5Hz, 7-H); 6,5 (IH, m, 3-CH = CH); 6,92 (IH,

s, CHPh,); 7,1 (IH, d, J= 16Hz, 3-CH); 7,35 (10H, m,

Ph-H); 8,36 (IH, s, HCOO); 8,46 und 9,12 (jeweils 2H, d,

J = 8Hz, Py-H).

B. 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazoI-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3- [3-(4-carbamoyl-l-pyridinio)- 1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Eine Mischung von XXVII-IH (E-Isomeres) aus Stufe A (29 g, Reinheit 75%) und 85%iger Ameisensäure (290 ml) wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen der Mischung ergibt ein braunes Öl, das mit Aceton (500 ml) verrieben wird. Das Pulver wird abfiltriert, mit Aceton (2 x 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 24 g (Reinheit 50%, bestimmt mittels HPLC) der rohen Titelverbindung erhält. Der braune Feststoff wird zweimal mit 2 N HCl (11 und 0,5 1) behandelt. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und auf eine Säule gegeben, die mit Diaion HP-20 (1,5 1) gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser (8 1) gewaschen und mit 30%igem CH3OH (5 1) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden auf ungefähr 30 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Aceton (200 ml) behandelt, wobei man einen Niederschlag erhält, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 10,1 g (Reinheit 85%) der Titelverbindung (Zwitterionen-Form) als gelbes Pulver. Zu einer Suspension dieses Produkts in CH3OH (100 ml) gibt man N HCl in CH3OH (55 ml) bei Raumtemperatur und rührt die Mischung 30 min. Zur Entfernung unlöslicher Bestandteile wird die erhaltene klare Lösung filtriert, auf ungefähr 50 ml eingeengt und mit Isopropanol (200 ml) zur Bildung eines Niederschlags versetzt. Das erhaltene Pulver wird isoliert, mit Isopropanol (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 10,5 g (Reinheit 85%) der Titelverbindung I-lH (E-Isomeres) (HCl-Salz) erhält. Schmelzpunkt: > 180 C (Zersetzung). Schwach-gelbes Pulver.

Beispiel 17

7-[2-( 5-Amino-l,2 A-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]- 3-ce-phem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung I-lH gemäss den letzten Stufen der Reaktionsschemata la oder lb, wobei die Zwischenverbindung XXVII-IH (als Format) nicht isoliert wird.

Eine Lösung von IX-1 (E-Isomeres) (27,6 g, 38,5 mMol) und Isonikotinamid (22,8 g, 187 mMol) in einer Mischung

669 197

34

aus CH3Cn (120 ml) und CH3OH (100 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dem Verdampfen der organischen Lösungsmittel wird der ölige Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei man 50,5 g einer Mischung aus quaternisiertem Salz und Isonikotinamid erhält. Eine Lösung dieser Mischung (50,3 g) und Natriumbisulfit (16 g) in 85%iger HCOOH (160 ml) wird 40 min bei Raumtemperatur und anschliessend unter N21 h bei 40 C gerührt. Die Mischung wird im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol (50 ml) vermischt, azeotrop verdampft und mit Aceton (400 ml verrieben, wobei man 27,8 g der rohen Titelverbindung erhält. Dieses Material wird zweimal mit 2 N HCl (11 und 0,5 1) behandelt. Die sauren Extrakte werden vereinigt und auf eine Säule mit HP-20-Harz (1,5 1) gegeben. Die Säule wird mit Wasser (9 1) und 30%igem Methanol (10 1) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhält, das mit Aceton (300 ml) verrieben wird. Man erhält 9,35 g der Titelverbindung als Zwitterion.

Zu einer Suspension dieses Produktes (9,3 g) in CH3OH (180 ml) gibt man 1 N HCl in CH3OH (55 ml), wobei man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird auf ungefähr 100 ml eingeengt und mit Isopropanol verdünnt, wobei 9,50 g (Reinheit 75%) der Titelverbindung I-lH (E-Isome-res) als Hydrochlorid ausfallen. Schwach-gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: > 195 CC (Zersetzung).

Beispiel 18

7-[ 2-( 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yi)-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen-l-yl]-3-ce-phem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Dieses Beispiel erläutert die letzte Stufe (7-N-Acylierung) gemäss Reaktionsschema lc zur Herstellung der Verbindung

1-lH.

Zu einer eisgekühlten Suspension von 7-Amino-cephem-hydrochlorid XXII-H (E-Isomeres) (5,0 g, 12,6 mMol) in 50%igem wässrigem Aceton (100 ml) gibt man Natriumbi-carbonat in kleinen Portionen. Während der Reaktion wird der pH der Mischung mittels eines pH-Meters verfolgt. Zu der kalten neutralisierten Lösung (pH ungefähr 7) gibt man

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetyl-chloridhydrochlorid (4,02 g, 15,6 mMol) in kleinen Portionen während 1 h. Der pH der Mischung wird durch gelegentliche Zugabe von Natriumbicarbonat im Bereich von 6,8-7,5 gehalten. Die Reaktion wird auch mittels TLC verfolgt. Nach dem die Verbindung XXII-H vollständig verbraucht ist, wird die Mischung durch Zugabe von 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton (400 ml) verdünnt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der abfiltriert wird. Man erhält 9,59 g der rohen Titelverbindung als leicht gelbes Pulver. Die Reinheit beträgt 40%, geschätzt mittels HPLC. Eine Suspension des Rohprodukts (9,5 g) in 2 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) wird filtriert und das Filtrat wird dann einer Säule mit HP-20-Harz (500 ml) adsorbiert. Nach dem Waschen mit Wasser (1,5 1) wird die Säule mit 25%igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wird in 100 ml-Fraktionen aufgefangen. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) angesäuert und eingeengt. Man verreibt den öligen Rückstand mit Isopropylalkohol (200 ml) und filtriert den Niederschlag ab. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid erhält man 5,18 g der Titelverbindung I-lH (E-Isomeres) Hydrochlorid als gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: > 190 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 75%.

Beispiel 19

Reinigung und Kristallisierung der Verbindung I-lH (E-Isomeres)

Die Verbindung I-lH in Form des Hydrochlorids, erhal-5 ten gemäss Beispiel 16, ist ein schwach-gelbes, amorphes Pulver mit einer Reinheit von 85%.

Verfahren 1

6 g des 85%igen Hydrochlorids löst man in 20 ml H20 io und filtriert die Lösung durch eine Celitschicht. Das bernsteinfarbene Filtrat (pH 2) gibt man über eine Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/C| «-Patrone, Waters; 120 ml), die mit Wasser eluiert wird. Das Eluat sammelt man in 120 ml-Fraktionen wobei man mittels HPLC* den 15 Fortgang verfolgt. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und auf etwa 10 ml eingeengt. Man fällt mit Aceton (100 ml), wobei man 3,3 g I-lH in Form des Zwitterions (schwach-gelbes, amorphes Pulver; geschätzte Reinheit 95%) erhält.

20 Zu einer Suspension des 95%igen Pulvers (3,2 g) in CHjOH (32 ml) gibt man N HCl in CH3OH (18 ml) und rührt die Mischung bei Raumtemperatur, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf ungefähr 10 ml eingeengt. Zum Konzentrat gibt 25 man Isopropanol (100 ml), wobei sich ein schwach-gelber Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, mit Isopropanol (5 ml) gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 2,6 g des HCl-Salzes (amorphes Pulver; geschätzte Reinheit 95%).

Eine Lösung des 95%igen Hydrochlorids (1 g) in Wasser 30 (4 ml) wird mit NaHC03 (200 mg) auf pH 6,5 eingestellt und 30 min gerührt. Die während des Rührens abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen (2x5 ml) und im Vakuum getrocknet, wobei man 710 mg I-lH (in Form des Zwitterions) in Form von schwach-gelben Prismen 35 erhält. Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung).

Gemäss der Mikroanalyse handelt es sich um das Trihy-drat.

IR: v KBr cm' 1780, 1695, 1660, 1630, 1610.

max

40 UV: A. phosPhatPuffer (PH 7)nm (S) 227 (22000), 290 max '

(23000).

NMR: 6 DMSO"d6+D20 3 45 (2H b 2H) 3 9 (3H ppm v

45 OCH3); 4,99 (IH, d. J = 4,5Hz, 6-H); 5,16 (2H, d, J = 7Hz,

CH-.N+); 5,61 (IH, d, J=4,5Hz, 7-H); 5,8 (IH, d-t, J = 16

und 7Hz, 3-CH=CH); 6,93 (IH, d, J= 16Hz, 3-CH); 8,18

und 8,89 (jeweils 2H, d, J = 7Hz, Py-H).

Analyse für CtiHi0N8O6St3H^O: so C " H N " S

ber.: 42,14 4,38 18,72 10,71 gef.: 42,41 4,35 18,86 11,00

*Säule, Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm: Mobile Phase, 55 0,01 M Phosphatpuffer (pH 7,2) /CH3OH = 85/15: Detection, UV (254 nm).

Verfahren 2

Wenn kristallines I-lH, erhalten gemäss Verfahren 1, 60 vorliegt, ist es möglich, die kristalline Zwitterionen-Form von I-lH direkt aus dem rohen I-IH-Hydrochlorid durch Animpfen mit einigen Kristallen des reinen I-lH zu erhalten.

Eine Lösung des 85%igen Hydrochlorids (250 mg) in Wasser (1 ml) wird mit Kohle behandelt. Die Lösung wird 65 mit NaHC03 (60 mg auf pH 6,5 eingestellt und mit Kohle entfernt. Das Filtrat wird mit einigen der gemäss Verfahren 1 erhaltenen Kristalle angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden ab

35

669 197

filtriert, mit Wasser gewaschen (2x2 ml) und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei man 170 mg (Rückgewinnung 80%) I-lH in Form schwach-gelber Prismen (Zwitterionen-Form) erhält. Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung). Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäss Verfahren 1 erhaltenen Produkt (gemäss IR, UV, NMR).

Die kristalline Zwitterionen-Form der Verbindung I-lH ist in Wasser schwach löslich (6 mg/ml in Kochsalzlösung bei 23 C).

Beispie! 20

(Phosphatpuffer, pH 7) 1% )m5 (283)_

max 1 cm

275 sh (280), 292,5 (330).

NMR: 8 (DiO) in ppm 3,75 (2H, s, 2-H); 4,18 (3H, s. 5 OCH,): 4,97"(2H, s. Py-CH,OH); 5.35 (IH. d. J=4Hz.

6-H); 5,43 (2H, d, J =6.5Hz. CTL-N ); 5,92 ( IH, d. J = Hz,

7-H); 6,18 (IH, d-t, J = 16Hz, J = 6.5Hz, 3 CH = CH 6,97 (IH, d, J= 16Hz, 3-CH); 8,13 (IH, d-d, J = 8Hz, J = 6Hz, Py-H); 8,60 (IH, d. J = 8Hz, Py-H); 8,84 (IH, d, J = 6Hz,

10 Py-H); 8,90 (lH.s, Py-H).

Beispiel 21

J| Ul^

.As/11 \

- CONH

och3 er N

jz h-oh ch=ch-ch.

i-1k

«e

7-f 2-t 5-Amino-l .2 A-thiadiazol-3-yl )- 2-methoxyiminoacetamido J-3- [3-f3-hydroxymethylpyridinioì-1-propenyl]- 3-ce-pheni-4-carboxyIat ( 1-1K) (E-Isomeres) A. Diphenyimethyl-7-[2-(5-amino-l,2A-thiadiazol-3-yI)-

2-methoxyiminoacetamido]- 3-f 3-3-hydroxymethyIpyridinio )-1-propen vi/- 3-cephem-4-carhoxvlatjodid (E-Isomeres)

(XII-1K)

Zu einer Lösung von IX-1 (E-lsomeres, 1,79 g,

2,5 mMol) in 2,5 ml CH,OH und 7,5 ml CH,CN gibt man

3-Hydroxymethylpyridin (545 mg, 5 mMol) und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung giesst man unter heftigem Rühren in Ethylaeetat (100 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geringen Volumen Ethylaeetat gewaschen und getrocknet, wobei man 2.06 g (100%) der Titelverbindung XII-1K als braungelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: 170-180 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-' 1780. 1725. 1675, 1615, 1530, 1385, fx225, max

1040, 750. 700.

,1%

UV: X (C-FLOH) in nm (E. ) 290 (196).

max v - v 1 cm v

NMR: 8(DMS0 + D,0) in ppm 3,7 (2H, br.s. 2-H); 3,91

(3H, s. OCH,); 4.70 (2H. s. Py-CFU-OH); 5,28 (2H, m,

CH.-N-); 5,23 (IH. d, J = 5Hz, 6-H); 5.90 (IH, d, J = 5Hz,

7-H); 6,34 (IH. m, 3-CH = CH); 6.86 (IH, d, J = 16Hz,

3-CH); 6,89 (IH, s. CHPh-,); 7,35 (10H, m, Ph-H); 7,9-8.9

(4H, m, Pv-H).

B. 7-[ 2-t 5-Amino-l ,2 A-thiadiazoI-3-yl )- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[3- ( 3-hydroxymethylpyridinio j-l-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-lKj (E-Isomeres)

Eine Mischung von XII- 1K (E-Isomeres, 2,0 g, 2,4 mMole) und Natriumbisulfit (1 g) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter heftigem Rühren in Aceton (100 ml gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,1g eines gelb-braunen Pulvers erhält. Dieses wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (unter Verwendung einer Füllung von PrepPAK-500/C|8-Patronen (Waters)). Man erhält 283 mg (22%) I-1K als amorphes Pulver. Kristallisierung des Pulvers aus 4N H2S04 und Aceton liefert 144 mg der Titelverbindung I-1K in Form farbloser Nadeln. Schmelzpunkt: 185-188 C (Zersetzung).

IR: v cm-1 1775, 1680sh, 1660, 1630, 1225, 1045, 850. max onhch,

i-1m

20

7-[2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-ylj-2- (Z)-methoxyimino-ace tumido ]-3-[ 3-( 4-N-methylcarhamoylpyridinio )-l-pro-penyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-1M) (E-Isomeres)

Eine Mischung von DiphenylmethyI-7-[2-(5-amino-l,2,4-25 thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoaeetamido]-3-(3-jod-l-pro-penyl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E-Isomeres, 450 mg, 0,62 mMol) und 4-N-Methylcarbamoylpyridin (hergestellt gemäss dem Verfahren von M. Samejima. Yakugaku Zasshi, 80, 1706 (1960) ) (215 mg, 1,58 mMole) in Acetonitril (2 ml) 30 wird unter Stickstoffatmosphäre 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft die Mischung bei vermindertem Druck und verreibt den Rückstand mit Ether, wobei man 530 mg des quaternären Salzes erhält. Eine Mischung aus diesem Feststoff und Natriumbisulfit (150 mg) in 85%iger 35 Ameisensäure (2 ml) wird 4 h gerührt und anschliessend 30 min auf 40 C erhitzt. Die Mischung wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und das Rohprodukt wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird an einer HP-20-Säule (1,5 x 18 cm) chromatogra-40 phiert. Die Säule wird mit Wasser und 30%igem wässrigem Methanol eluiert. Das methanolische Eluat wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird gefriergetrocknet, wobei man 140 mg eines amorphen Pulvers erhält, das mittels HPLC weitergereinigt wird (Säule: Li-45 chrosorb RP-18; Lösungsmittel: 15%iges CH,OH). Das HPLC-Eluat wird gefriergetrocknet, wobei man 60 mg (18%) der Titelverbindung I-1M erhält. Schmelzpunkt: 180-183 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 80%.

1760, 1660, 1600.

re KBr IR: v cm so max

Phosphatpuffer (pH 7)

nm (s) 230 (22100), 286

UV: X

max (22100).

NMR: 8 (D-.0) in ppm 3,08 (3H, s, CONHCH,): 3,72 (2H, 55 s, 2-H); 4,16~(3H, s, OCH,); 5,35 (IH, d, J = 4,5Hz, 6-H): 5,95 (IH, d, J = 4,5Hz, 7-H): 7,00 (IH. d, J= 16Hz, 3-CH); 8,35 (2H, d, J = 6Hz. Pyridin-H); 9,05 (2H. d. J = 16Hz, Pyri-din-H).

60

Beispiel 22

.CT

-conh'

- A* \

65 H2N OCH3

I-lH

ch=ch-ch ?(// ^

éo<p oo h

»e/z - 7/1

669 197

36

7-[2-( 5-Amino-l ,2 A-tìrìadiazol-3-y! )- 2-methoxyiminoacetamido ]-3-[3- (4-carboxypridinio)- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat ( I-1N)

Zu einer Suspension von Isonikotinsäure (340 mg, 2,8 mMole) in trockenem DMF (3,5 ml) gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre N,0-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid (0,7 ml, 2,8 mMole). Zu der erhaltenen klaren Lösung gibt man auf einmal Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propenyl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E-isomer, 720 mg, 1 mMol). Die rote Lösung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung tropft man unter Rühren zu einer gesättigten Natriumchloridlösung (50 ml), die Natriumthiosulfat (150 mg) enthält. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 722 mg eines schwach-gelben Pulvers erhält. Das Pulver (700 mg) und Natriumbisulfit (70 mg) werden in 85%iger Ameisensäure (5 ml) gelöst. Die Lösung lässt man 1,5 h bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird in To-luol (50 ml) suspendiert und konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton (70 ml) verrieben und der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 421 mg eines gelben Pulvers erhält. Dieses rohe Pulver (400 mg) suspendiert man in Wasser (2 ml) und zu dieser Suspension gibt man Natriumbicarbo-nat. Die erhaltene dunkle Lösung wird an einer mit Prep-PAK/CiS-Patrone (Water's System 500) gefüllten Säule (50 ml) adsorbiert. Die Säule eluiert man mit Wasser (200 ml). Das Eluat wird in 10 Fraktionen (jeweils 20 ml) aufgefangen und die gewünschten Fraktionen (Fraktionen 4—7) werden vereinigt, mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton (30 ml) verrieben. Abfiltrieren des Niederschlags liefert 201 mg (37%) der Titelverbindung I-1N als gelbes Pulver. E,'Z = 7/1; Reinheit 80%. Schmelzpunkt: > 189 C (Zersetzung).

m KBr IR: v cm max

1770, 1665, 1600.

UV: À. _ (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (s) 227 (22500),

lHäX

290 (22100).

NMR: 6 (DiO+NaHCO,) in ppm 3.7 (2H, br.s); 4,15 (3H, s); 5,32 (IH, d, J = 4Hz); 5.39 (2H, d, J = 6Hz); 6,14 (IH, d-t, J = 15,5 und 6Hz); 7,03 (IH, d, J = 15.5Hz); 8,31 (2H, d. J = 7Hz); 8,94 (2H, d. J = 7Hz).

Beispiel 23

N r— c —

H2N^S/ 0CH3

I-IO

-CONH

verdampft man bei vermindertem Druck. Verreiben des Rückstandes liefert 391 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an einer HP-20-Säule ( 1,5 x 18 cm) gereinigt wird. Die Säule wird mit Wasser und 30%igem wässrigem 5 Methanol eluiert. Verdampfen des methanolischen Eluats bei vermindertem Druck und anschliessendes Gefriertrocknen liefert 160 mg eines amorphen Pulvers, das weiter mittels HPLC gereinigt wird (Säule: Lichrosorb; Lösungsmittel: 10%iges CH3OH). Das HPLC-Eluat wird gefriergetrocknet, 10 wobei man 50 mg (15%) der Titelverbindung I-IO erhält. Schmelzpunkt: > 190 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 75%.

io KBr IR: v cm max

-]

1765, 1670, 1600.

15

UV: À. (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (s) 235 (20000).

ITlaX

283 (25000).

NMR: 6(D,0 + NaHC0,) in ppm 2,2-2.6 (2H. m, -CH-.-); 20 3,1-3,6 (4H, m, -CH,-): 3,72 (2H. s. 2-H); 4,17 (3H, 3H, OCH,): 5,33 (IH, d, J = 4,5Hz, 6-H); 5,90 (IH, d. J = 4,5Hz, 7-H); 6,75 (IH, d, J= 16Hz, 3-CH); 7,65-8,2 (3H, m. Pyri-din-H.

30 H,N

CH=CB-CH.

OOH

I-2N

7-f 2-f 5-Amino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl )-2-(Z jmethoxyimino-acetamiclo]-3-[3- (2.3-cyelopentenopyridinioj-l- propenylj-3-cephem-4-carboxylat (I-lOj (E-Isomeresj

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3- (3-jod-l-propenyl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (E-Isomeres, 450 mg, 0,62 mMol) und 2,3-Cyclopentenopyridin (217 mg, 1,83 mMol) in Acetonitril (2 ml) rührt man unter Stiekstoff-atmosphäre 4 h bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck verreibt man die Mischung mit Ether, wobei man 560 mg des quaternären Salzes erhält. Eine Mischung dieses Feststoffes mit 85%iger Ameisensäure (2 ml) wird unter Stickstoff 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 30 min auf 40 C erhitzt. Die Mischung

35 7-f2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl)-2-(Zi-ethoxyimino-aeet amido]- 3-f 3-f 4-carboxypyridinio )~ 1-propenyl]- 3-ce-phem-4-carboxylat f 1-2:V, E-Isomeres i und

7-f 2-f 5-Amino-1,2 A-tbiadiazol-3-yl i-2-f Z i-ethoxyimino-40 acelamido]- 3-]3-(4-carboxypyridinio )- 1-propenyl]- 3-ce-phem-4-carboxylat r 1-2N, Z-Isomeres 1

Zu einer gekühlten Mischung von BSA (1.0 ml. 4,12 mMole) und Isonikotinsäure (506 mg, 4,12 mMole) gibt man IX-2 (hergestellt gemäss Herstellungsbeispìel 21) (1,0 g, 45 1,37 mMol) und rührt die Mischung unter Stickstoff 2 h bei Raumtemperatur. Man giessl die Mischung in 10%iges Na^S^O-! (20 ml), wobei 1,3 g des quaternären Salzes ausfallen, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Eine Mischung dieses Feststoffes und Natriumbisulfit 50 (0,3 g) in Ameisensäure) (98%, 5 ml) wird 1 h auf 40 C erhitzt und unter vermindertem Druck verdampft. Den Rückstand verreibt man mit Aceton. Abfiltrieren liefert 900 mg des Rohprodukts (E-Propenylisomeres:Z-Propenylisomeres = 2:1 ). Die Auftrennung des Isomeren erfolgt mittels HPLC 55 (Säule: Lichrosorb: Lösungsmittel: 15%ige CH,OH). Die schneller laufenden Fraktionen werden gesammelt, unter vermindertem Druck verdampft und gefriergetrocknet, wobei man das E-Propylisomere von I-2N erhält (44 mg; Ausbeute 6%). Auf ähnliche Weise liefern die langsamer laufen-60 den Fraktionen das Z-Propenylisomere von I-2N (32 mg; Ausbeute 4%).

1.-2N, E-isomer:

Schmelzpunkt: > 200 C (Zersetzung).

KBr _|

cm 1

max

65 IR: v cm

1765, 1660, 1620, 1380.

UV: l (Wasser) in nm (s) 228 (22200, 291 (23600). max

NMR: § (D20) in ppm 1.45 (3H, t, J = 6Hz. CH2CH,); 3,72

37

669 197

(2H, s, 2-H); 4,45 (2H, q, CH,CH3); 5,40 (IH, d, J =4Hz, 6-H); 5,90 ( 1 H, d, J = 4Hz, 7-H); 7,05 ( 1 H, d, J = 15Hz, 3-CH); 8,30 (2H, d, J = 6Hz, Py-H); 8,95 (2H, d, J=6Hz, Py-H).

Beispiel 26

I-2N, Z-isomer: . Schmelzpunkt; KBr

> 200 C (Zersetzung).

CH=CH—CH.

?o-

CONH,

cm

1 1760, 1660(sh), 1620, 1370. (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (s) 225 (22400),

IR; v max UV; X

max 275 (sh, 16000).

NMR: 5 (DiO) in ppm 1,45 (3H, t, J = 7Hz, CH,CH3); 3,50 (IH. d, J = 17Hz, 2-H); 3.75 (IH, d, J = 17Hz, 2-H); 5,38 (IH, d, J=4Hz, 6-H); 5,95 (IH, d, J=4Hz, 7-H); 6,62 (IH, d, J = llHz, 3-CH); 8,35 (2H, d, J = 6Hz, Py-H); 8,92 (2H, d, J=6Hz, Py-H).

Beispiel 25

I-4H

10

15

20

HjN

A

"iïî

CONH

o o <*H2-ch=CH2

I-3H

©

CH-CH-CH.,

COOc

*E

COMHj

7-[2- ( 5-Amino-] ,2,4-thiadiazol-3-vl)-2- (propen-3-yl-oxyimi-noj- acetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- l-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-3H) (E-Isomeres)

Zu einer Lösung von 35 mg (0,08 Mol) 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-l-(E)- propenyl]- 3-cephem-4-carboxy-lat-hydrochlorid in 2 ml 50%igem wässrigem Aceton gibt man 52 mg 2-[5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl]- 2-(propen-3-yloxyimino)- acetylchlorid-hydrochlorid (gemäss Herstellungsbeispiel 25) und stellt den pH der Mischung mit 2N Na:C03 auf 6.5-7,0 ein. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit IN HCl auf pH 2 angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann einer Säule mit HP-20-Harz chromatographiert, die mit 300 ml Wasser und 30%igem CH30H-H20 eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand (73 mg) wird mittels einer Umkehrphasensäule deren Träger einer PrepPAK-500/C|8-Patrone (Waters, 30 ml) entnommen wurde, gereinigt Die Säule wird nacheinander mit Wasser, 5%igem CH3OH, 10%igem CH3OH und 20%igem CH3OH gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, wobei man 26 mg (62%) der Titelverbindung I-3H erhält. Schmelzpunkt: 160 C (Zersetzung).

KBr 3400^ 1765^ 1680^ 1605i 1400

7-[2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl}- 2-propargyloxyimino-acetamido]-3- [3-(4-carbamoylpyridinio)- I-propenyl]-3- ce-phern-4-carboxylat (I-3H) (E-Isomeres)

Zu einer Lösung von 86 mg (0,19 mMol) 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- l-(E)-propenyl]- 3-cephem-4-carb-oxylathydrochlorid (XXII-H) in 2 ml 50%igem wässrigem Aceton gibt man 63 mg 2-Propargyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- acetylchlorid-hydrochlorid (gemäss Herstellungsbeispiel 26). Die Suspension wird mittels 2N Na2C03 bei pH 6,5-7,0 gehalten und anschliessend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit IN HCl auf pH 2 angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit NaHC03 neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird auf eine Säule gegeben, die mit einem einer PrepPAK-500/Cjg-Patro-25 ne (Waters) entnommenen Umkehrphasenträger (30 ml) gefüllt war. Die Säule wird nacheinander mit Wasser, 5%igem CH3OH, 10%igem CH3OH und 20%igem CH3OH eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, wobei man 13 mg (12%) der Titelverbin-30 dung I-4H erhält. Die geschätzte Reinheit ist 70%. Schmelzpunkt: 160 C.

IR: v KBr cm-1 3400, 2120, 1765, 1680, 1610.

max

UV: X , (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (s) 229 (24000), ne max

288 (21200).

NMR: 8 (DiO) in ppm 3,78 (2H, s, 2-H); 5,15 (2H, d, J = 1Hz, -CH-.-C s CH); 5,40 (IH, d, J=5Hz, 6-H); 5,50 (2H, m, CH-N+ ); 5,98 (IH, d, J = 5Hz, 7-H); 6,20 (IH, m, to 3-CH=CH); 7,05 (IH, d, J = 17Hz, 3-CH); 8,50 (2H, d, J = 7Hz, Py-H); 9,16 (2H, d, J = 7H, Py-H).

Beispiel 27

CH=CH-CH.

COHH,

IR: v cm max

UV: X

max 288 (22800).

(Phosphatpuffer, pH 7) in nm (s) 226 (24600),

BNR: 5 (D,0) in ppm 3,75 (2H, s, 2-H); 5,41 (IH, d, J = 5Hz, 6-H); 5,50 (4H, m, CH,N+ und CH = CH,); 5,98 (IH, d, J = 5Hz, 7-H); 6,20 (IH, m, 3-CH = CH); 7,09 (IH, d, J= 17Hz, 3-CH); 8,50 (2H, d, J = 7Hz, Py-H); 9,16 (2H, d, J = 7Hz, Py-H).

7-[2- (5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-cyclopentyloxyimino-acetamido)-3- [3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propenyl]- 3-ce-phem-4-carboxylat (1-5H) (E-Isomeres)

55 Zu einer Lösung von 139 mg (0,31 mMol) 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propenyl]- 3-cephem-4-carb-oxylathydrochlorid in 3,5 ml 50%igem wässrigem Aceton gibt man unter Eiskühlen und unter Rühren portionsweise 120 mg (0,44 mMol) 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-60 cyclopentyloxyiminoacetylchlorid- hydrochlorid (gemäss Herstellungsbeispiel 27). Die Mischung wird mit 2N Na2C03 (0,9 ml) auf pH 6,5-7,0 eingestellt und 1 h bei 10 CC gerührt. Die Reaktionsmischung säuert man dann mit IN HCl auf

669 197

38

pH 2 an und verdampft sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an einer Säule mit HP-20-Harz (20 ml) chromatographiert und nacheinander mit 300 ml Wasser und 30%igem CH30H-H20 eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum einge- 5 engt. Den Rückstand behandelt man mit 60 ml Aceton, wobei man 111 mg (83%) der Titelverbindung I-5H erhält. Schmelzpunkt: 160 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit:

70%.

T£Ür 10

IR: max cm~' 3400' 1770' 1680' 1605' 153°-

UV: X max (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (e) 224 (23300),

286 (24600).

NMR: 5 (DMSO-d6) in ppm 1,70 (8H, br.s, H-Q );

H

4,68 (IH, br.s. )Q );

5,05 (IH, d, J = 5Hz, 6-H); 5,30 (2H, m, CH2N+); 5,67 (IH, d-d, J=5Hz und 7Hz, 7-H); 6,20 (IH, m, 3-CH=CH); 7,08 (IH, d, J = 17Hz, 3-CH); 8,34 (2H, d, J=7Hz, Py-H); 9,11 (2H, d, J=7Hz, Py-H); 9,38 (IH, d, J=7Hz, 7-NH).

Beispiel 28

15

20

umbisulfit (1,1 g) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml ein. Der ölige Rückstand wird mit Aceton (100 ml) verrieben, wobei man 1,22 g des Rohprodukts erhält, das mittels Säulenchromatographie (HP-20, 420 ml) gereinigt wird. Man erhält 533 mg der Titelverbindung I-IP (38% aus IX-1) als schwach-gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 165 C (Zersetzung).

K Rr

IR: v™" cm-' 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140, 1040.

ITlaX

UV; x Phosphatpuffer (pH 6,2) nm 1 %

max v 1 cm v

277sh (390), 290 (402).

NMR: § (DiO + NaHC03) in ppm 3,78 (2H, s, 2-H); 3,92 (2H, s, Py-CHoCO); 4,22 (3H, s, OCH3); 5,40 (IH, d, J=4Hz, 6-H); 5,44 (2H, d, J = 6,5Hz, -CH,-N+); 5,97 (IH, d, J=4Hz, 7-H); 6,20 (IH, d-t, J = 16 und 6~,5Hz, 3-CH=CH); 7,08 (IH, d, J = 16Hz, 3-CH); 8,11 (IH, d-d, J=8 und 7Hz, Py-H5); 8,53 (IH, d, J=8Hz, Py-H4); 8,82 (IH, d, J=7Hz, Py-Hfi); 8,86 (IH, s, Py-H2).

Beispiel 29

25 N rC —

jTX

c—conh-

"Ì

och3 er n r-c — conh—i f s i

H V„,

2 3 docp

CHjCOOH

30

NV^"=CH-CH®NfAS-CH2COOf cocß \=/ 2

I-IQ *E

I-IP

35

7-[2- (5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-methoxyiminoacetamido J-3-[3-( 3-carboxymethylpyridinio)- 1-propenyl]3-ce-phem-4-carboxylat (I-IP) (E-Isomeres) A. Diphenylmethyl-7-[2-( 5-Amino-l ,2,4-tliiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ 3- ( 3-carboxymethylpyridinio )- 40 1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (XII-1P, Jodid, E-Isomeres)

Zu einer Suspension von 3-Carboxymethylpyridin-hy-drochlorid (0,9 g, 5 mMole) in 10 ml CH2C12 gibt man N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (4,97 ml, 18 mMole). Man 45 rührt die Mischung bei Raumtemperatur, bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung gibt man IX-1 (1,79 g, 2,5 mMole) und lässt die Mischung bei Raumtemperatur stehen. Nach 3 h gibt man 3 ml CH3OH zu der gekühlten Mischung und verdampft die Lösung im Vakuum, wobei man so ein Öl erhält, das mit Ethylaeetat verrieben wird. Dies ergibt 2,28 g der Titelverbindung XII-1P als gelbbraunes Pulver. Schmelzpunkt: 161 C (Zersetzung).

1780, 1720,1675, 1630, 1530, 1385, 1225,

tu KBr IR: v cm max

1045,755,700. ,0/

UV: X (C,H5OH) in nm (E,/o ) 295 (188).

max v - 3 v 1 cm ' v

NMR: 5 (DMSO + DiO) in ppm 3,70 (2H, br.s, 2-H); 3,90

(5H, s, OCH3 und Py-CH,CO); 5,25 (3H, m, -CH,N+ und

6-H); 5,92 (IH, d, J=4,5Hz, 7-H); 6,35 (IH, m,

3-CH = CH-); 6,90 (IH, d, J = 16Hz, 3-CH); 6,92 (IH, s,

CHPh2); 7,35 (10H, m, Ph-H); 8,8-9,0 (4H, m, Py-H).

B. 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]- 3-[3- (3-carboxymethylpyridinio) - 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IP) (E-Isomeres)

Eine Mischung von XII-1P (Jodid) (2,28 g) und Natri-

55

60

7-[ 2-( 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(4-carboxymethylthiopyridinio) - 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IQ) (E-Isomeres) A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yi)-

2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxymethylthiopyridi-nio)- 1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (XII-1Q, Jodid, E-Isomeres)

Zu einer Suspension von 4-Carboxymethylthiopyridin (0,88 g, 5 mMol) in 10 ml CH2C12 gibt man N,0-Bis-(trime-thylsilyl)-acetamid (5 ml, 18 mMole) und rührt die Mischung bei Raumtemperatur, bis man eine klare Lösung erhält. Zu der Lösung gibt man IX-1 (E-Isomeres 1,79 g, 2,5 mMole) und lässt die Mischung bei Raumtemperatur stehen. Nach 3 h gibt man 3 ml CH3OH zu der kalten Mischung und verdampft die Lösung im Vakuum, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der mit Ethylaeetat verrieben wird. Dies liefert 2,43 g der Titelverbindung XII-1Q (Jodid) als gelbbraunes Pulver. Schmelzpunkt: 155 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm"1 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385, 1225, max

1115, 1040, 755, 700.

UV: A. (G>H5OH) in nm (e!% ) 312 (299). max - 3 ' 1 cm v

NMR: 5 (DMSO-dg+D-,0) in ppm 3,70 (2H, br.s, 2-H);

3,93 (3H, s, OCH3); 5,07 (2H, m, CH-,-N+); 5,23 (IH, d,

J = 5Hz, 6-H); 5,90 (IH, d, J = 5Hz, 7-H); 6,29 (IH, m,

3-CH=CH); 6,87 (IH, d, J = 16Hz; 3-CH); 6,91 (IH, s, CHPhi); 7,35 (10H, m, Ph-H); 7,88 und 8,58 (jeweils 2H, d, J=6Hz, Py-H).

65

B. 7-[2-(5-Amino-l,2,'4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[3- (4-carboxymethylthiopyridinio)-l-prope-nyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IQ) (E-Isomeres)

Eine Mischung von XII-IQ (Jodid, 2,43 g) und Natriumbisulfit (1,1 g) in 85%iger HCOOH (10 ml rührt man 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engt man unter

39

669 197

vermindertem Druck auf ca. 5 ml ein. Der ölige Rückstand wird mit Aceton (100 ml) verrieben, filtriert und getrocknet, wobei man ein Rohprodukt (1,39 g) erhält, das mittels Säulenchromatographie (HP-20, 20 ml) gereinigt wird. Man erhält 577 mg der Titelverbindung I-IQ (39% aus IX-1) als schwach-gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 188 C (Zersetzung).

1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035.

io KBr IR: v cm max

UV: A. Phosphatpuffer (pH 6,2) Qm (£1 %

max

1 cm i 234 (459), 310

(678).

NMR: 8 (D,0+NaHC0,) in ppm 3,79 (2H, br.s., 2-H); 4.10 (2H, s, S-CH,); 4,23 (3H, s, OCH,); 5,25 (2H, d, J = 6,5Hz, CHU-N-); 5,39 (IH, d, J=4,0Hz, 6-H); 5,97 (IH, d, J = 4Hz, 7-H); 6,18 ( 1H, d-t, J = 15,5Hz und 6,5Hz, 3-CH = CH); 7,05 (IH, d, J = 15,5Hz, 3-CH); 7,84 und 8,55 (jeweils 2H, d, J = 7Hz, Py-H).

Beispiel 30

Hl"

H,N' ^OCH,

N

X

'CONH

I-1A

TT 1 •

/-n\^ch= cocß

H3C\©/ 1

:=CH-CH,-N

\J

*E/Z « 7/1

7-[2-< 5-Amino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl /-2-methoxyiminoacetamido ]- 3-[3-t l-methylpyrrolidinioj- 1-propenyl]- 3-cephem-4-carhoxylatsulfat ( 1-1A, Sulfat j A. Diphenylmethyl- 7-/2- (5-amino-1,2 A-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamidoJ-3- ]3-( 1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat (XII-1A, Jodid)

In eine kalte Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-propenyl)- 3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (gemäss Herstellungsbeispiel 14 (21.5 g, 30 mMole) in Ethylaeetat (300 ml) tropft man eine Lösung von 1-Methylpyrrolidin (2,55 g, 30 mMole) in Ethylaeetat (30 ml) während 1 h unter Rühren bei —5-0 C. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform (200 ml) gewaschen, wobei man 23,0 g (95,8%) der Titelverbindung (IX-1A, Jodid) erhält. Schmelzpunkt: > 175 C (Zersetzung).

td kbr

IR: v cm max

-i

3300, 1780, 1730, 1685, 1615. ,1%

UV: A. (C->H^OH) in nm (E, ) 218 (435, 295 (188). max v v 1 cm '

B. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2A-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[3- ( 1-methylpyrrolidmio) -1-propenyl]- 3-eephem-4-carboxylat (XII- 1A, Chlorid)

Man löst die Verbindung XII-1A (Jodid) (23 g, 28,7 mMole) in einer Mischung aus Aceton und Methanol (1:1, 230 ml) und gibt die Mischung auf eine Amberlite IRA-410-Säule (Chloridform, 230 ml), die mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch vorbehandelt war. Die Säule wird mit dem Lösungsmittel entwickelt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der mit Ethylaeetat (300 ml) verrieben wird. Man erhält 17,9 g (87,7%) der Titelverbindung (XII-1A, Chlorid). Schmelzpunkt: 190 C (Zersetzung). -

TD KBr IR: v cm max

UV: A.

3380, 1780. 1680, 1620.

,1%

C. 7-[2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino- . ace tumido]- 3-[3-(l-methylpyrrolidinioj- 1-propenyl]- 3-ce-phem-4-carboxylatsulfat (I-1A, Sulfat)

Eine Mischung der Verbindung XII-1A (Chlorid; 17,8 g, 5 25 mMole) in 85%iger Ameisensäure (178 ml) wird unter Stickstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft die Mischung im Vakuum und verreibt den öligen Rückstand mit Aceton, wobei man 9,80 g der rohen Verbindung I-1A erhält. Einengen des Filtrats und der Aceton-10 waschwässer ergeben weitere 2,95 g an rohem I-1A. Die zwei Rohproduktchargen werden vereinigt und mit 2N HCl (1 1 und 0,5 0 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden an Diaion HP-20-Harz (1,5 1-Säule) adsorbiert. Die Säule wird mit Wasser und 30%igem wässrigem Methanol eluiert. Die 15 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der nacheinander mit Isopropanol (200 ml) und Aceton (200 ml) verrieben wird. Man erhält 7,09 g eines schwach-gelben Pulvers. Dieses Material (6,80 g) löst man in Wasser (20 ml) und unter-20 wirft es dann einer Säulenchromatographie, wobei die Säule mit Prep-PAK-500/Cis-Patrone (90 ml) gefüllt war. Als Eluierungsmittel verwendet man Wasser und 10%iges wäss-riges Methanol. Das Eluat wird in 20 ml-Fraktionen gesammelt, wobei man mittels HPLC (Säule, Nucleocil SSC-25 ODS-262, 8 x 100 mm; mobile Phase, 0,0IM Phosphatpuffer (pH 7,2)/CH3OH = 90:10; Detektion, UV (254 nm) verfolgt. Die Fraktionen 4 bis 10 werden vereinigt, unter vermindertem Druck verdampft und lyophilisiert, wobei man 2,28 g eines gelben Pulvers (E/Z = 7/1, Reinheit 70%) erhält 30 [Charge 1], Die Fraktionen 11 bis 85 werden in der gleichen Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet, wobei man 3,27 g eines gelben Pulvers (E/Z= 5/1, Reinheit 70%) erhält [Charge 2], Ein Teil der Charge 1 (1,0 g) wird durch erneute Chromatographie an einer Prep-PAK-500/C18 Patrone (90 ml)-35 Packung gereinigt. Die Säule wird nacheinander mit Wasser und 5%igem wässrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wird eingeengt und lyophilisiert, wobei man 638 mg (E/Z=7/l, Reinheit 80%) eines gelben Pulvers erhält. Ein weiterer Teil der Charge 1 40 (1,14 g) wird in der gleichen Weise aufgearbeitet, wobei man 880 mg (E/Z = 7/1, Reinheit 80%) eines gelben Pulvers erhält. Die beiden gereinigten Proben werden vereinigt und ein Teil davon (1,45 g) wird in IN Schwefelsäure (5 ml) gelöst. Die Lösung verdünnt man unter Rühren mit Aceton 45 (315 ml). Abfiltrieren des cremefarbenen Niederschlages liefert 1,48 g der Titelverbindung (I-1A, Sulfat) (E/Z = 7/1, Reinheit 80%). Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung).

IR: v5B.r cm-' 3380, 3000, 1765, 1675, 1630,1535,1390,

max

50 1115.

55

60

UV: A, PhosPhatPuffer (PH 7) nm (g) 236 (19900), 291,5 max

(22500).

NMR: 8 (D20+NaHC03) in ppm 2,36 (4H, br.,

Qj ); 3,15 (3H, s, CH3±iQ );

't\ );3.

3,62 (5H, br.. 2-H und

83 (IH, br., 2-H); 4,13

(2H, d, J = 8Hz, CH->N+); 4,22 (3H, s, OCH3); 5,39 (IH, d, J=4,5Hz, 6-H); 5,96~(1H, d, J = 4,5Hz, 7-H); 6,00 (IH, m, 65 3-CH = CH); 6,67 (1./8H. d, J= 10Hz, 3-CH, eis); 7,04 (7/8H, d, J= 16Hz, 3-CH, trans).

max

(C2H5OH) in nm (E* ^ ) 220 (369), 290 (232).

669 197

40

Beispiel 31

I-lD *E/Z » 10/1

7-[2-(5-Amino-l ,2,-4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido ]- 3-[3-trimethylammonio-l-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat (I-lD)

A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiacliazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-trimethylammonio-l-prope-nylj- 3-cephem-4-carboxylat (XII-1D, Jodid)

Zu einer Lösung von 13,0 g (19 mMole) Diphenylme-thyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-(3-jodpropenyl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-1, aus Herstellungsbeispiel 10), in 38 ml trockenem Ethylaeetat gibt man 1,75 ml (19,1 mMole) 1,1N Trimethylamin in Ethylaeetat bei — 5 ;C und rührt die Mischung 1 h bei — 5 C. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit CHC13 gründlich gewaschen und getrocknet, wobei man 12,5 g (88%) der Titelverbindung (XII-1D) in Form des Jodids erhält.

IR: v KBr cm-' 3300, 1765, 1720, 1665.

max

UV: X max (c2h5oh) in nm (s) 300 ( 18400).

B. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2A-thiadiazol-3-ylj-2-methoxyiminoacetamido7- 3-f 3-trimethylammonio-l-propenyl)- 3-cephem-4-carboxvlat (XII-1D, ChloridJ

Das Jodid (XII-1D, 12,5 g) wird in 60 ml CH3OH-Ace-ton (1:1) gelöst und über eine mit einem Ionenaustauscherharz [IRA-410 (Cl-), 125 ml] gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit 300 ml CH3OH-Aceton (1:1) eluiert. Das Eluat wird im Vakuum verdampft und mit 300 ml Isopropylether verrieben, wobei man 10,4 g (91%) des quaternären Salzes (XII- 1D, Chlorid) erhält.

IR: vKBr cm-' 3300, 1765, 1710. 1665.

max

UV: X max (C2H5OH) in nm (e) 298 (15100).

C. 7-[2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-3- [3-trimethylammonio-l-propenyl]- 3-eephem-4-carboxylat (1-1D, Sulfat, E-Isomeres )

Eine Lösung von 10,4 g (16,0 mMole) XII-1D (Chlorid) in 20,8 ml 85%iger Ameisensäure lässt man 3 h bei Raumtemperatur stehen und engt sie dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 210 ml Isopropanol behandelt, der Niederschlag wird abfiltriert. Der Feststoff (10,1 g) wird mit 210 ml Wasser verrieben und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Man filtriert die Suspension ab und chromatographiert das Filtrat an einer HP-20-Säule (300 ml), die nacheinander mit Wasser (1000 ml), 10%igem CH3OH (200 ml) und 30%igem CH3OH (150 ml) eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Umkehrphasenchromatographie. Die Säule ist mit dem Inhalt einer PrepPAK-500/C|S-Patrone (Waters, 200 ml) gefüllt. Man eluiert nacheinander mit Wasser (600 ml) und 30%igem CH3OH (200 ml), und konzentriert anschliessend die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei man 2,52 g (18%) der Titelverbindung erhält. Eine Lösung des Zwitterions (1,5 g) in IN H2S04 (5 ml) gibt man portionsweise zu 300 ml Aceton, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und trocknet ihn. Die

Ausbeute an I-1D-Sulfat beträgt 1,42 g (80%). Das Verhältnis E/Z ist ungefähr 10/1, bestimmt mittels HPLC.

IR: v KBr cm-' 3380, 1765, 1665.

max uv. Phosphatpuffer (pH 7) in nm (g) ,3? (19m 293

max (22400).

NMR: § (D-.0) in ppm 3,25 (9H, s. N+-CH3); 3.94 (2H, s, 2-H); 4,14 (2H, d, J = 7Hz, CH-,N + ); 4,23 (3H, s, 0-CH3); 5,42 (IH, d, J =4,5Hz, 6-H); 6,00 (IH, d, J = 4,5Hz, 7-H); 6,23 (IH, d-t, J = 7 und 16Hz, 3-CH = CH); 7,23 (IH, d, J = 16Hz, 3-CH).

Beispiel 32

I-lH »E

7-[2-( 5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[3-(4-carbamoylpyrid'mio)-l-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat fl-lH, E-Isomeres)

Zu einer Mischung von 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyri-dinio)-l -(E)- propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlo-rid (XXII-H, 397 mg, 1 mMol) und NaHC03 (168 mg, 2 mMole) in wässrigem DMF (Wasser, 3,5 ml und DMF, 7,5 ml) gibt man Benzotriazol-l-yl-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetat (479 mg, 1,5 mMole) (aus Herstellungsbeispiel 28). Man rührt die Mischung 3,5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 3N HCl auf pH 3-4 eingestellt und mit 200 ml Aceton verdünnt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Rohprodukt löst man in einem geringen Volumen an wässrigem THF. Die Lösung wird mit NaHCO, auf pH 6,8 eingestellt, zur Entfärbung mit Kohle behandelt, auf ca. 1 ml eingeengt und mit einigen Kristallen an kristallinen I-1H angeimpft. Man rührt über Nacht und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wobei man die Titelverbindung I-lH (Zwitterion) erhält. Ausbeute 83 mg (16%). Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung). Die physikalisch-chemischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denjenigen der gemäss Beispiel 10 erhaltenen Verbindung.

Herstellungsbeispiel 1 Diphenylmetlni-7-f2-f 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl J-2-methoxyiminoacetamido]- 3-chloromethyl-3-cephem-4-carh-oxylat "(IV-1 )

Zu einer Suspension von 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoessigsäure (III-l) (2,1 g, 10 mMol) in trockenem CH2C12 (50 ml) gibt man unter Rühren PC'l5 (2,09 g, 10 mMol) bei — 30 C und rührt die Mischung 20 min bei —15 bis —20 C. Zu dieser Säurechloridlösung gibt man bei — 30 C eine Lösung von Diphenylmethyl-7-amino-3-chloromethyl- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (II) (4,5 g, 10 mMol) in CH2C12 (50 ml), die N,0-Bis-(trime-thylsilyl)-acetamid (10 g, 50 mMol) enthält. Nach 1-stündi-gem Rühren bei —10 C engt man die Mischung zur Entfernung des CH2C12 ein und verdünnt mit Ethylaeetat (200 ml). Die Mischung wird nacheinander mit 10%igem wässrigem NaHCO, (2 x 40 ml), H20 (2 x 20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene ölige Rückstand (10 g), wird in CHC13 (20 ml) gelöst und an Silikagel (Wako-Gel C-200, 100 genthaltend 10 ml 1/1,5 M pH 7 Phosphatpuffer) unter Verwendung von 1-3%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

41

669 197

CH,OH- CHCI3 chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden verdampft, wobei man 5,7 g (95%) IV-1 als gelbes, amorphes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 140 °C (Zersetzung).

IR: v

KBr max cm-' 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

UV: 1 maxH nm (s) 245 (1800)' 280 (9900)-

NMR: 5

DMSO-d6 max

3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

3,53 (2H, ABq, 2-H); 3,94 (3H, s,

OCHj); 4,42 (2H, s, 3-CH,); 5,22 (IH, d, J = 4,5, 6-H); 5,92 (IH, d-d, J=4,5 und 6, 7-H); 6,93 (IH, s, CHPh,); 7,36 (10H, m, Ph-H); 8,1 (2H, br-s, NH,); 9,58 (IH, d, J = 6, 7-NH).

Herstellungsbeispiel 2 Diphenylmethyl-7-[2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl j-2-methoxviminoacetamido]- 3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxy-lat ( V-l)

Eine Mischung von IV-1 aus Herstellungsbeispiel 1 (5,7 g, 9,5 mMol) und NaJ (4,3 g, 29 mMol) in trockenem Aceton (50 ml wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein und schüttelt das erhaltene Öl mit einer Mischung aus Ethylaeetat (100 ml) und H20 (10 ml) aus. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 10%igem Gew./Vol. Natriumthiosulfat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Ethylaeetat im Vakuum entfernt, wobei man 6,1 g (93%) der Titelverbindung V-l) als gelbes, amorphes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >120 ZC (Zersetzung).

TD KBr IR: v cm max

UV: X nm (e) 245 (17000), 282 (12000).

NMR: S p^S°"d6 3.72 (2H, ABq, 2-H); 3,94 (3H, s,

OCH,); 4,23 (2H, s, 3-CH,); 5,21 (IH, d, J = 4,5, 6-H); 5,89 (IH, d-d. J = 4,5 und 6, 7-H); 6,94 (IH, s, CHPh,); 7,35 (10H, m, Ph-H); 8,12 (2H, br-s, NH,); 9,65 (IH, d, J = 6, 7-NH).

Herstellungsbeispiel 3 Diphenylmethyl-7-f 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-triphenylpliosphoniomethyl-3- ce-phem-4-carboxylat-jodid ( VI-1 )

Eine Mischung aus V-l aus Herstellungsbeispiel 2 (690 mg, 1 mMol) und Triphenylphosphin (786 mg,

3 mMol) in Ethylaeetat (20 ml) rührt man über nach bei Raumtemperatur. Der ausgeschiedene Feststoff wird isoliert, mit Ethylaeetat (2x10 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man 950 mg (100%) des Phosphoniumjodids VI-1 erhält. Schmelzpunkt: 186 C (Zersetzung).

io KBr IR: v cm max

UV: X Et0H nm (s) 268 (15000), 275 (13000), 300 (7300). max

3300, 1780, 1710, 1680, 1610.

NMR; 6

DMSO-d6 ppm

3,52 (2H, br-s, 2H); 3,94 (3H, s,

OCH,); 5,34 (IH, d, J=4,5, 6-H); 5,9 (IH, m, 7-H); 6,3 (IH, s); 7,3 (10H, m, Ph-H); 7,8 (15H, m, Ph-H).

Herstellungsbeispiel 4 Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[ ( triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat ( VII-1)

Eine Mischung aus VI-1 aus Herstellungsbeispiel 3 (952 mg, 1 mMol), Amberlite IRA-410 (OH- -Form,

500 mg) und N NaOH (4 ml) in CH,C1, (10 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung, trocknet die abgetrennte organische Schicht über MgS04 und engt unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Öl wird mit s Ethylaeetat verrieben und der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 740 mg (90%) der Titelverbindung VII-1 erhält. Schmelzpunkt: > 180 C (Zersetzung).

KBr cm"1 3400, 1750, 1630.

IR: v

10

UV: X

max EtOH

max nm (s) 268 (12000), 276 (10000), 284 (23000).

Herstellungsbeispiel 5 Diphenylmethyl-7-[2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-15 methoxyiminoacetamidoJ-3- (3-chloro-l-propen-l-yl)- 3-ce-phem-4-carboxylat ( Vili-1 )

Zu einer Lösung von VII-1 aus Herstellungsbeispiel 4 (6,9 g, 8,4 mMol) gibt man MgS04 (3 g) und 40%igen Chloracetaldehyd (810 mg, 8,4 mMol). Die Mischung wird 20 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird von einer Silikagelsäule (Wako-Gel C-200, 100 g enthaltend 10 ml 1/1,5 M Phosphatpuffer) unter Verwendung von CHC13 und CHC13, das CH3OH enthält, eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden 25 Fraktionen (0,5-1 % CH3OH-CHCI3) werden im Vakuum verdampft, wobei man 1,6 g (30%) der Titelverbindung VIII-1 als gelbes, amorphes Pulver erhält. Dieses Pulver ist eine Mischung der Z- und E-Isomeren bezüglich des Chlor-propenylrestes (Z/E=2/1, mittels NMR). Schmelzpunkt: 30 > 130 °C (Zersetzung).

ir» KBr IR: v cm max

3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

35

UV: X nm (e) 240 (20000), 286 (12000).

NMR: S ^so'd6-r^2^ 3 56 und 3 8 (ni( 2_H); 3,94 (3H,

DMSO-d6+D,0 ppm s, OCH3); 4,16 (d, J—7,5, CH2C1); 5,26 (IH, d, J=4,5, 6-H) 5,87 (IH, d, J = 4,5, 7-H); 6,28 (2/3H, d, J=ll, 3-CH cis-H) 6,72 (1/3H, d, J= 16, 3-CH trans-H); 6,81 (2/3H, s, CHPh2) 40 6,92 (1/3H, s, CHPh,); 7,4 (10H, m, Ph-H).

Her Stellungsbeispiel 6 Diphenylmethyl~7-benzylidenamino-3-[ ( triphenylphosphor-anyliden)- methyl-]-3-cephem-4-carboxylat (XVI) 45 Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-benzylidenami-no-3- [(triphenylphosphonio)- methyI]-3-cephem-4-carboxy-lat-jodid (XV) [hergestellt gemäss dem Verfahren der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) 56-86187 (7/31/81)] (60 g, 70 mMol) in CH2C12 (350 ml) gibt man N so NaOH (140 ml) und Amberlite IRA-410 (OH-Form, 35 g) bei 5 °C. Die Mischung wird 1 h bei 5 °C gerührt und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgS04 getrocknet, auf ein Volumen von ca. 100 ml eingeengt und mit Ethylaeetat (500 ml) zur Bildung eines Niederschlags 55 versetzt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 48 g (94%) der Titelverbindung XVI erhält. Schmelzpunkt: 195-198 DC (Zersetzung).

IR:vKBr cm-'1770, 1620.

max

60

Herstellungsbeispiel 7 Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3- (3-chloro-l-propen-l-yl)- 3-cephem-4-carboxylat (XVII)

Zu einer Lösung von XVI aus Herstellungsbeispiel 6 65 (2,9 g, 4 mMol) in einer Mischung aus CH,C12 (40 ml) und H20 (10 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreien Chloracetaldehyd (800 mg). Zu dieser Mischung gibt man während 1 h in drei Portionen weitere

669 197

42

800 mg Chloracetaldehyd, wobei man den pH der Mischung durch Zugabe von N NaOH zwischen 6 und 9 hält. Nach 15 min wird die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht über MgS04 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein rotes Öl, das in einer Mischung aus Ethylaeetat und Isopropylether (1/2, 80 ml) gelöst wird. Die Lösung wird nacheinander mit gesättigtem wässrigem NaHC03 (10 ml) und H20 (10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgS04 erhält man durch Entfernen des Lösungsmittels 3,3 g eines gelben Öls. Eine Lösung des Öls in CH2C12 (50 ml) wird unter Verwendung von Silikagel (12 g, Wako-Gel C-200) enthaltend 1/1,5 M Phosphatpuffer (1,2 ml, pH 6,4) filtriert. Das Silikagel wäscht man mit CH2C12 (50 ml). Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit n-Hexan verrieben, wobei man 1,7 g (80%) der Titelverbindung (XVII) als gelbes Pulver erhält. Aus dem NMR-Spektrum ist ersichtlich, dass der Chlorpropenylrest Z-Kon-figuration besitzt. Schmelzpunkt: > 50 °C (Zersetzung).

IR:vKBr cm-1 3400, 1775,1720, 1630.

max

UV: X Et0H nm (s) 253 (11000), 258 (11000), 265 (10000), max

273 (8300), 281 (7000), 290 (6300).

NMR: S DMS0-d6 ppm

Cl); 5,42 (2H, m, 6-H und 3-CH=CH); 5,72 (IH, d, J=4,5, 7-H); 6,27 (IH, d, J= 11, 3-CH); 6,85 (IH, s, CHPh,); 7,33 (10H, m, Ph-H).

Herstellung von wasserfreiem Chloracetaldehyd Man gibt unter Rühren wasserfreies Calciumchlorid zu einer gekühlten Lösung von 50%igem wässrigem Chloracetaldehyd (50 ml), um eine Auftrennung in zwei Schichten zu erzielen. Die Chloracetaldehydhadrat-Schicht(1) (obere Schicht) wird abgetrennt und mit CHC13 (100 ml) verdünnt, mit MgS04 (20 g) vermischt, 5 min unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Lösungsmittel und Wasser werden azeo-trop entfernt (Sdp. 56-64 °C)(2) und der Rückstand wird destilliert, wobei man wasserfreien Chloracetaldehyd'31 erhält. Sdp. 70-82 °C/760 mm.

3,63 (2H, br-s, 2-H); 4,0 (2H, m, CH,-

Tr) Film IR: v cm max

1720.

IR: v KBr cm-1 3400, 1770, 1720.

max

UV: X Et°H nm (e) 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000), 274 5 (4000), 285 (4000).

Herstellungsbeispiel 9 Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl}- 2-methoxyiminoacetamido]-3- (3-chloro-l-propen-l-yl)-3- ce-10 phem-4-carboxylat fVIII-1 )

Eine Mischung von 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (III-l) (10,1 g, 50 mMol) und PC15 (10,4 g, 50 mMol) in trockenem CH2C12 (100 ml) rührt man 2 h bei —7 bis —15 °C. Die klare Lösung giesst man in n-15 Hexan (500 ml), wobei sich ein Niederschlag bildet. Die organische Schicht wird abdekantiert und der verbleibende Feststoff mit n-Hexan (100 ml) verrieben. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 12,5 g (99%) des Säurechlorids erhält. Schmelzpunkt: 20 80 °C (Zersetzung).

IR: v Nu-'olcm-1 1770.

max

Das Säurechlorid (25 mg, 0,1 mMol) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von XVIII (Z-25 Isomeres) aus Herstellungsbeispiel 8 (44 mg, 0,1 mMol) in trockenem CH2C12 (5 ml). Nach 30 min wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ethylaeetat (20 ml) und gesättigtem wässrigem NaHC03 (5 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässri-30 gern NaHC03 (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml), 10%iger HCl (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Man trocknet das Lösungsmittel bei MgS04 und engt anschliessend zur Trockene ein, wobei man das Produkt in Form eines gelben Schaums erhält. Der Schaum wird durch Säulenchromato-35 graphie an Silikagel (Wako-Gel C-200, 1 g, enthaltend 0,1 ml 1/1,5 M Phosphatpuffer pH 6,4) und Eluierung mit CH2C120H (100:1) gereinigt. Man erhält 31 mg (50%) der Titelverbindung VIII-1 (Z-Isomeres) als gelbes Pulver. Schmelzpunkt: > 150 °C (Zersetzung).

40 IR: v Kbr cm-1 3400, 1775,1720, 1675, 1630.

max

UV: X Et°H nm (s) 240 (17000), 280 (10000).

(1) R.P. Kurkjy, E.V. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5778 (1952).

(2) S. Trippett, D.M. Walker, J. Chem. Soc., 1961,1266.

(3) H.O. House, V.K. Jones, G.A. Frank, J. Org. Chem., 29, 3327 (1964).

Herstellungsbeispiel 8 Diphenylmethyl-7-amino-3-(3-chloro-l-propen-l-yl)- 3-ce-phem-4-carboxylat (XVIII)

Eine Lösung von XVII aus Herstellungsbeispiel 7 (180 mg, 0,34 mMol) in Ethylaeetat (10 ml) gibt man bei 5 C zu einer Lösung von Girard T-Reagens [(Carboxyme-thyl)-trimethylammoniumchlorid- hydrazid] (251 mg, 1,5 mMol) in CH3OH (10 ml), die Essigsäure (0,25 ml) enthält. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 C wird die Mischung zur Entfernung des CH3OH eingeengt und anschliessend mit Ethylaeetat (20 ml) versetzt. Die Ethylacetatlösung wird nacheinander mit H20 (2x5 ml), gesättigtem wässrigem NaHC03 (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über MgSÒ4 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 145 mg (97%) der Titelverbindung XVIII (Z-Isomeres) als gelbes Pulver. Schmelzpunkt: >100 C (Zersetzung).

45

NMR: 5

DMSO-d6 ppm

3,6 (2H, m, 2-H); 3,92 (3H, s, 0-CH3);

4,0 (2H, m, CH,C1); 5,27 (2H, m, 6-H und 3-CH=CH); 5,83 (IH, d-d, J = 4,5 und 10, 7H); 6,25 (IH, d, J = 11,

3-CH); 6,83 (IH, s, CHPh,); 7,33 (10H, m, Ph-H); 8,0 (2H, br-s, NH,); 9,57 (IH, d, J = 10, 7-H).

50

Herstellungsbeispiel 10 Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3- (3-jod-1 -propen-1 -yl)- 3-cephem-

4-carboxylat (IX-1 )

55 Eine Lösung von VIII-1 aus Herstellungsbeispiel 5 (Z/E = 2/1, 480 mg, 0,77 mMol) in trockenem Aceton (10 ml), das NaJ (346 mg, 2,3 mMol) enthält, wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung verdampft man unter vermindertem Druck. Das erhaltene Öl 60 wird zwischen Ethylaeetat (50 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die obere Schicht wird nacheinander mit 10%iger Gew.-/Vol. wässriger Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über MgS04 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 540 mg 65 (98%) der Titelverbindung IX-1 (Z/E = 1/1) als rötlichen, amorphen Feststoff. Schmelzpunkt: > 120 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

max

43

669 197

UV: 1 mSH nm (£) 240 (21000^ 290 (1200°)-

nmr: 5

DMS0 + D20 ppm

3,67 (2H,m, 2-H); 5,29 ( 1 H, d.

J =4,5, 6-H); 5,95 (1 H, d, J = 4,5, 7-H); 6,27 ( 1/2H, d, J = 11,

3-CH eis); 6,72 (1/2H, d, J = 16, 3-CH trans); 6,87 und 6,96 (jeweils 1/2H, s, CHPh2); 7,4 (1QH, m, Ph-H).

Hersteilungsbeispiel 11 Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)- 3-cephem-

4-carboxylat (IX-1)

Eine Mischung von Vili-] (Z-Isomeres) aus Herstellungsbeispiel 9 (5.6 g, 9 mMol) und NaJ (4 g, 27 mMol) in trockenem Aceton (100 ml) rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird verdampft und das erhaltene Öl wird mit Ethylaeetat (90 ml) verdünnt. Die Ethylacetat-schicht wird mit 10%iger Gew./Vol. wässriger Natriumthio-sulfatlösung (10 ml) und H20 (10 ml) gewaschen. Entfernen des getrockneten (MgS04) Lösungsmittels liefert ein gelbes Öl, das durch Verreiben mit Isopropylether fest wird. Abfiltrieren des Feststoffs liefert 4,3 g (67%) der Titelverbindung IX-1 als E-Isomeres. Schmelzpunkt: > 165 C (Zersetzung).

IR:vKBr cm-'3400, 1780, 1725, 1680, 1610.

max

UV: X Et°H nm (e) 240 ( 18000), 297 ( 11000).

NMR: 5 DMS°-d(. + D2° 3 90 (3H, s, OCH,); 5,25 (IH, m, ppm -

6-H); 5,95 (IH. m, 7-H); 6,72 (d, J = 16, 3-CH trans); 6,96

(IH. s, CH-Ph2); 7,4 (10H, m, Ph-H).

Hersteillingsbeispiel 12 Benzhydryl-7-amino-3-[3-chloro-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat (Z-Isomeres) (XVIII)

Verbindung XVIII ist die gemäss den Reaktionsschemata lb und lc verwendete Zwischen Verbindung.

A. Benzhydryl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniome-thvl- 3-cephem-4-carboxylatchlorid (XV)

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-amino-3-chloro-methyl-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (II Hydrochlorid) (200 g, 0,44 Mol) in CH2C12 (940 ml) gibt man 1 N NaOH (440 ml) bei Raumtemperatur. Die Mischung wird 10 min geschüttelt und die organische Schicht wird abgetrennt. Zu der organischen Schicht gibt man MgS04 (75 g) und Benzaldehyd (51 g, 0,48 Mol) und lässt die Mischung 3 h stehen. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit CH2C12 (200 ml). Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu Triphe-nylphosphin (126 g, 0,48 Mol). Man engt die Mischung auf ungefähr 400 ml ein und lässt 4 Tage stehen. Das erhaltene viskose Öl wird mit Ethylaeetat (11) verdünnt und verrieben, wobei man nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum die Titelverbindung XV als blass-gelbes, kristallines Pulver erhält. Ausbeute 322 g (96%). Schmelzpunkt:

185-190 C (Zersetzung).

Tt> KBr IR: v cm max

UV: À.

CH2C12 max

■' 1780, 1720, 1630. nm (s) 260 (24100).

B. Benzhydryl-7-benzylidenamino-3-[ ( triphenylphosphorany-liden)- methyl-]-3-cephem-4-carboxylat (XVI)

Eine Mischung von XV (322 g, 0,42 Mol) und 5 N Na2C03 (252 ml) in CH2C12 (1,6 1) wird 15 min bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgS04 getrocknet und auf ungefähr 500 ml eingeengt. Das Konzentrat gibt man unter Rühren zu Aceton ( 1 1), wobei man ein schwach-gelbes, kristallines Pulver erhält, das abfiltriert wird. Man erhält 237 g (78%) XVI. Schmelzpunkt: 195-198 C (Zersetzung).

5 IR: v KBr cm"1 1770, 1620.

max

UV: X ^Cl2 nm (s) 254 (23000), 389 (22000).

10 NMR: S p^3 2,56 und 3,16 (2H, ABq); 5,00 (IH, d,

J = 4Hz), 5,23 (IH, d, J =4Hz); 5,47 (IH, d, J = 22Hz); 6,95 (IH, s); 7,2-7,8 (30H, m); 8,55 (IH, s).

C. Benzhydryl-7-amino-3-[chloro-1-propen-1-yl]- 3-cephem-15 4-carboxylat-hydrochlorid (Z-Isomeres) XVIII-Hydrochlo-ridj

Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von XVI (214 g, 0,294 Mol) und N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (40 ml, 0,15 Mol) in trockenem CH2C12 (2,9 1) tropft man 20 unter Rühren während 15 min eine 50%ige Lösung von Chloracetaldehyd (93 g, 0,59 Mol) in CHC13. Nach 30-minütigem Stehenlassen engt man die Mischung zur Trockene ein. Zum öligen Rückstand gibt man CH2C12 (1,5 1), Girard-Rea-gens T (99 g, 0,59 Mol) und 10%ige wässrige HCl (300 ml). 25 Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die organische Schicht wird mit Wasser (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über MgS04 getrocknet, mit Kohle (5 g) behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf —10 C gekühlt und mit 1 N HCl in CH3OH (300 ml) 30 behandelt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und auf ungefähr 300 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Ethylaeetat (400 ml) verdünnt und mit einigen Kristallen des XVIII-Hydrochlorids angeimpft. Nach 2 h werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Ethylaeetat 35 (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 74 g (53%) der Titelverbindung XVIII in Form des Hydrochlorids erhält. Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung). Blass-gelbe Nadeln.

io KBr IR: v cm

40 max

-l

2830, 1780,1720.

UV: X Et0H nm (s) 286 (8800). max v v

NMR: 5

DMSO-d6 ppm

3,73 (2H, br, 2-H); 3,97 (2H, m.

« CH,C1); 5,22 (IH, d, J = 4,5Hz, 6-H); 5,37 (IH, d, J = 4,5Hz, 7-H); 5,77 (IH, m, 3-CH = CH); 6,45 (IH, d, J= 11Hz, 3-CH); 6,88 (IH, s, CHPh,); 7,33 (10H, br. s, Ph-H). Analyse für C^N-ÄSCl-HCl:

C H N S Cl

50 Ber.: 57,87 4,65 5.87 6,72 14,85 Gef.: 57,62 4,53 5,70 6,64 14,89

Herstellungsbeispiel 13 Benzhydryl- 7-[2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxy-55 iminoacetamido]-3- [3-chlor-1-propen-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat (Z-Isomeres) ( Vili-1)

Zu einer Lösung von XVIII (Z-Isomeres) (20 g, 42 mMol) in CH2C12 (420 ml), die N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (34 ml, 125 mMol) enthält, gibt man während 30 60 min bei —10 bis 0 C in drei Portionen 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (15,2 g, 59 mMol). Die Mischung wird 30 min bei 0-5 C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune ölige Rückstand wird in Ethylaeetat (420 ml) gelöst und die 65 Lösung wird nacheinander mit gesättigtem wässrigem NaHC03 (3 x 15 ml), gesättigtem wässrigem NaCl (15 ml), 10%iger HCl (15 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (15 ml) gewaschen und auf ungefähr 50 ml eingeengt. Zu

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dem Konzentrat gibt man n-Heptan (200 ml), wobei man 28,5 g (Reinheit 90%) der Titelverbindung (VIII-1 (Z-Isome-res) als farbloses Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 150 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-1 3400, 1780, 1720, 1680. 1620.

max

UV: ~K mSH nm (s) 240 (2000())< 283 (12000).

NMR: S pp^0n_d6 3,6 (2H, m, 2-H); 3,95 (3H, s, OCH,);

4,0 (2H, m, CH,C1); 5,32 (IH, d, J = 4,5Hz, 6-H); 5,62 (IH, m, 3-CH = CH); 6,03 (IH, d,J=4,5Hz, 7-H); 6,32 (IH, d, J = llHz, 3-CH); 6,87 (IH, s, CHPh,); 7,33 (10H, br, s, Ph-H).

Herstelhmgsbeispiel 14 Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido ]-3-[3-jod-l-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carb-oxylat (E-Isomeres) (IX-1 j

Eine Mischung von VIII-1 (Z-Isomeres) (28,5 g, Reinheit 90%) und Natriumjodid (19 g) in trockenem Aceton (420 ml) rührt man 10 min bei Raumtemperatur und lässt 2 h bei 5 C stehen. Die Mischung konzentriert man unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gibt man Ethylaeetat (420 ml) und 10%ige Gew., Vol. wässrige Natrium-thiosulfatlösung (30 ml) und schüttelt die Mischung. Die organische Schicht wird mit Wasser (30 ml) gewaschen, über MgS04 getrocknet und auf ungefähr 50 ml verdampft. Das Konzentrat verdünnt man mit n-Heptan (200 ml), wobei man 30,6 g (Reinheit 95%) der Titelverbindung IX-1 (E-Iso-meres) als gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: > 120 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-' 3400, 1780. 1725, 1680. 1620.

max

UV:AEt0H nm (s) 306 (15000).

max v

NMR: 8 Aceton"d6 3J1 (2H, m 2-H); 3,97 (3H, s, OCH,); ppm

4,0 (2H, d, J = 8Hz, CH,I); 5,26 (IH, d, J=4,5Hz, 6-H); 6.03 (IH, d-d, J=4,5 und 8Hz, wird zum Duplett J = 4,5Hz durch Zugabe von D->0, 7-H); 6,32 (IH, d-t, J = 15 und 8Hz, 3-CH = CH): 6~79 (IH, d, J = 15Hz, 3-CH); 6,98 (IH, s, CHPh,); 7,35 (10H, m, Ph-H); 7,63 (2H, br, s, verschwindet durch Zugabe von D,0, NH,); 8,52 (IH, d, J = 8Hz, verschwindet durch Zugabe von D,0, 7-NH).

Herstelhmgsbeispiel 15 Benzhydryl-7-[ 2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3- [3-(4-carbamoyl-l-pyridinio)- 1-propen-l-ylj-3-cephem-4-carboxylat-jodid (E-Isomeres) (XII-1H)

Zu einer Suspension von IX-1 (E-Isomeres) (30,5 g) und Isonikotinamid (26 g, 212 mMol) in CH3CN (120 ml) gibt man CH3OH (100 ml), bis die Mischung klar wird. Die Mischung wird 2 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck auf ungefähr 100 ml eingeengt. Den halbfesten Rückstand verreibt man mit Isopropylether (200 ml). Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das zurückbleibende gelbe Pulver wird mit einer Mischung aus Isopropylether und CH3OH (3/1,120 ml) gewaschen. Das Pulver wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 36 g (Reinheit 75%, geschätzt mittels HPLC) der Titelverbindung XII-1H (E-Isomeres) als schwach-gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >150 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm"1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

max

UV: 1 Et0H —m (E!% ) 282 (170).

max I cm

NMR: 8 DMS°-d<-> 3,72 (2H, m, 2-H); 3,90 (3H, s,

ppm

OCH3); 5,25 (3H, m, 6-H und CH,N+); 5,9 (IH, d-d, J=4,5 und 8Hz, wird zum Duplett J=4,5Hz durch Zugabe von DiO, 7-h); 6,35 (IH, m, 3-CH = CH); 6,89 (IH, s, CHPh,); 6,9 (IH, d, J = 16Hz, 3-CH); 7,35 (10H, m, Ph-H); 8,06 (2H, br, s, verschwindet durch Zugabe von D,0, NH,), 8,21 (2H, br, s, verschwindet durch Zugabe von D,0, NH,); 8,36 und 9,07 (jeweils 2H, d, J = 6Hz, Py-H); 9,57~(1H, d, J = 8Hz, verschwindet durch Zugabe von D20, 7-NH).

Herstelhmgsbeispiel 16 Benzhydryl-7-benzylidenamino-3- [3-chloro-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat (XVII) (Z-IsomeresJ

Zu einer eisgekühlten Mischung der kristallinen 7-Ami-no-cephem-Zwischenverbindung (XVIII (Z-Isomeres) (13,4 g, 28 mMol) und Benzaldehyd (3,3 g, 31 mMol) in Ethylaeetat (150 ml) tropft man während 20 min 0,5 N Natriumhydroxid (56 ml, 28 mMol), wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 10 C hält. Die Mischung wird unter Kühlen weitere 15 min gerührt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml x 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Lösung gibt man eine geringe Menge Kohle und filtriert die Mischung. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gelöst und erneut eingeengt. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, wobei man die Mischung mittels Umkehrphasen-TLC verfolgt, um sicher zu sein, dass das 7-Aminocephalosporin-Ausgangsmaterial vollständig in die Schiff sehe Base überführt wird. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 16,45 g der Titelverbindung XVII (Z-Isomeres) als blass-gel-bes Pulver (geschätzte Reinheit 85%; Schmelzpunkt: 74 C (Zersetzung)). Dieses Pulver wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

IR: v KBr cm 1 1780, 1725, 1635.

max

NMR:6CDCl1 6,18 (IH. d. J= 11Hz).

ppm

Herstelhmgsbeispiel 17 Benzhydryl-7-Benzylidenamino-3- [3-(4-carbamoyl-l-pyridinio )-1-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxyhit-jodicl lXXI-H) ( E-Isomeres)

Zu einer gekühlten Mischung von 3-Chlorpropenylce-phem XVII (Z-Isomeres) (16,4 g) in Aceton (5 ml) tropft man während 10 min unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumjodid (6,3 g, 42 mMol) in Aceton (30 ml). Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird auf der Grundlage des UV-Absorptionsverhältnis-

ses [e! ^ (255 nm)/El /o (320 nm)] verfolgt.

1 1 cm 1 cm J

Wenn das Verhältnis einen Wert unterhalb von 1,30 erreicht (nach 45 min),verdünnt man die Mischung mit Tetrachlorkohlenstoff (400 ml) und lässt bei Raumtemperatur stehen. Wenn das Verhältnis kleiner als 1,10 wird (nach 3 h), engt man die Mischung auf die Hälfte des Volumens ein. Das Filtrat behandelt man mit einer geringen Menge Kohle und Diatomeenerde und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit einer l:l-Mischung (100 ml) aus Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu eine Lösung von Isonikotinamid (3,5 g, 28,7 mMol) in Dimethylformamid (20 ml).

Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat lässt man 1,5 h bei Raumtemperatur

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

45

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stehen und wäscht es mit Isopropylether (100 ml x 3). Der braune halbfeste Rückstand wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Zu der Lösung tropft man unter Rühren Ethylaeetat (1,5 1). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylaeetat (200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum erhält man 17 g der Titelverbindung XXI-H (E-Isomeres). Gelbes amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 150-155 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit mittels NMR 80%).

IR: v KBl cm-1 1775, 1725, 1690, 1635.

max

UV: X CH2C12 nm (E1,% ) 258 (335), 298 (255). max v 1 cm ' v '

NMR: 8 DMS0-d6 3 4_3 8 (2H, br.); 5,35 (2H, br.); 5,41 ppm

(IH, d, J=4Hz); 5,73 (IH, d, J=4Hz); 6,93 (IH, s); 6,97 (IH, d, J = 16Hz, 7,3-7,5 (15H, br. s); 8,40 (2H, d,

J = 6,5Hz); 9,15 (2H, d, J = 6,5Hz.

Herstellungsbeispiel 18 7-Amino-3-[3-(4-carbamoyl-l-pyridinio)- l-propen-l-ylJ-3-cephem-4-carboxylat (XXII-H) (E-Isomeres)

Zu einer Suspension des quaternisierten Cephems XXI-H (17 g) in 85%iger Ameisensäure (25 ml) tropft man konzentrierte Salzsäure (5 ml). Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit einer geringen Menge Kohle behandelt. Man filtriert und wäscht mit 85%iger Ameisensäure (5 ml). Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter Rühren in Aceton (11) gegossen. Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags liefert 9,52 g des gelben Rohprodukts. Zu einer Suspension des Rohprodukts (9,5 g) in Wasser (50 ml) gibt man eine geringe Menge Kohle und filtriert. Das Filtrat tropft man unter Rühren zu Isopropylalkohol (700 ml). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Methanol (30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man 7,58 g der Titelverbindung XXII-H (E-Isomeres) als Hydrochlorid erhält. Schwach-gelbes Pulver. Geschätzte Reinheit mittels UV 85%. Schmelzpunkt: 173-188 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-1 1795. 1680, 1620, 1575, 1540.

max

UV: X PhosPliatPuffer (PH 7) nm (g1 % ) 294 (457). max v 1 cm y v y

NMR: 8 p^+DCI 3,82 (2H, s); 5,17 (IH, d, J = 5Hz); 5,33

(2H, d, J = 7Hz); 5,43 (IH, d, J = 5Hz); 6,37 (IH, d-t, J= 16 und 7Hz); 7,23 (IH, d, J = Ì6Hz); 8,34 (2H, d, J = 7Hz); 9,00 (2H, d, J = 7Hz).

Herstellungsbeispiel 19 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetyl-chiorid-hydrochlorid (III-1 als Säurechlorid-hydrochlorid). A. 2-Cyano-2-methoxyiminoacetamid

Zu einer Mischung von a-Cyanoacetamid (252 g, 3 Mol) und Natriumanitrit (414 g, 6 Mol) in Wasser (600 ml) gibt man unter Rühren bei 5-10 C während 1,5 h Essigsäure (371 ml, 10 Mol). Man rührt die Mischung weitere 1,5 h und stellt den pH mit 6 N NaOH auf 8,5 ein. Zu der Mischung gibt man bei 15-20 C Dimethylsulfat (568 ml, 6 Mol) und rührt die Mischung 1,5 h bei 45 C. Den pH der Reaktionsmischung stellt man mit 6 N NaOH auf 8,5 ein und lässt bei 5 C über Nacht stehen, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, mit kaltem Wasser und an der Luft getrocknet wird. Man erhält 292 g (77%) der Titelverbindung als braune Nadeln. Schmelzpunkt: 170-172 °C.

IR: v KBr cm-1 3400. 3180, 1720(sh), 1715, 1690, 1615,

max

1570.

UV: X H2° nm (s) 238,5 (8290), 268 (sh, 3870).

max v

NMR: 5 DMS°-df> 4,20 (3H, s, OCH,); 7,85 (2H, br,

ppm

NH2).

Änalyse: für C4H5N,02:

C H " N Ber.: 37,80 3,97 33,06 Gef.: 37,43 3,75 32,51

B. 2-Methoxyiminopropandinitril

Eine Mischung von 2-Cyano-2-methoxyiminoacetamid (88,9 g, 0,7 Mol), Natriumchlorid (70 g) und Phosphoroxy-chlorid (97 ml, 1,05 Mol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (350 ml) erhitzt man unter Rühren 16 h unter Rückfluss. Unlösliche Bestandteile filtriert man durch ein Dicalit-Bett ab und wäscht mit Dichlorethan. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter Rühren in Eiswasser (1,5 1) gegossen, um überschüssiges Phosphoroxychlorid zu zersetzen. Die organische Phase wird mit 10%igem NaHC03 (500 ml), Wasser (500 ml x 3) und gesättigter NaCl-Lösung (500 ml) gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 61,5 g (81%) der Titelverbindung erhält. Sdp. 62 C/24 mm Hg (Lit., Sdp. 47-48 C/12 mm Hg).

IR: v FluSSlger Fllm cm -1 3020, 2960, 2245, 2020, 1530, max

1455, 1080.

NMR: S CDCl3 4,35 (3H, s, OCH3).

ppm > v '

C. 2-Cyano-2-methoxyiminoacetamidiniumacetat

Zu einer Lösung von Ammoniumchlorid (28,4 g, 0,53 Mol) in 28%igem wässrigem Ammoniak (355 ml) und Ethanol (180 ml) tropft man unter Rühren bei —15 bis —10 °C während 30 min eine Lösung von 2-Methoxyiminopropandinitril (58,0 g, 0,53 Mol) in Ethanol (120 ml). Man rührt die Mischung über Nacht bei —10 C und anschliessend einen Tag bei Umgebungstemperatur (20-25 JC). Man verteilt die Reaktionsmischung zwischen Wasser (350 ml) und CH2C12 (350 ml), sättigt die wässrige Phase mit Natriumchlorid und extrahiert erneut mit CH2C12 (300 ml). Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgS04 getrocknet und im Vakuum verdampft. Eine Lösung des Rückstandes in Ethylaeetat (1,61) wird mit Essigsäure auf pH 3-4 eingestellt, um die Titelverbindung in kristalliner Form auszufällen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Ethylaeetat gewaschen. Ausbeute 67,6 g (69%). Schmelzpunkt: 152-154 °C (Zersetzung). [Lit. Schmelzpunkt:

i50-155 °C (Zersetzung)].

IR: v KBr cm-1 3160, 2900, 2360, 2235, 2000, 1665, 1555, max

1495, 1415.

UV: X Et°H nm (s) 243 (8500), 265 (sh, 5380), 305 (sh,

max

1400).

NMR: 8 p^f°"d6 1,88 (3H, s, CH3COOH); 4,15 (3H, s,

OCH3); 7,60 (4H, br.).

Analyse für C4H6N4OCH3COOH:

C H N Ber.: 38,71 5,41 30,09 Gef.: 38,71 5,59 29,51

D. 2- (5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoaceto-nitril

Zu einer Suspension von 2-Cyano-2-methoxyiminoacet-amidiniumacetat (125 g, 0,672 Mol) in CH3OH (1,25 1)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 197

46

tropft man bei —10 °C Triethylamin (234 ml, 1,68 Mol) und anschliessend Br2 (41,6 ml, 0,806 Mol) während 20 min bei —15 bis —10 °C. Man rührt die Mischung 20 min. Zu der Mischung tropft man während 1 h bei —15 bis —10 °C eine Lösung von KSCN (78,3 g, 0,806 Mol) in CH3OH (550 ml). Nach 1-stündigem Rühren bei 0-5 °C wird die Mischung in Eiswasser (121) zur Bildung eines kristallinen Niederschlages gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 120 g (98%) der Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt:

263-265 °C (Zersetzung). Der Schmelzpunkt der so hergestellten Verbindung ist ungefähr 60 °C höher als der in der Literatur* [Schmelzpunkt: 210-215 °C (Zersetzung)] angegebene Schmelzpunkt. Die Elementaranalyse und die Spektraldaten stimmen jedoch mit der Struktur überein.

IR:v^r cm-1 3435, 3260, 3120,2960, 2245, 2020,1630,

max

1545, 1455, 1415.

UV: X Et°H nm (e) 248 (13300), 310 (3470).

NMR: 5 ™S0"d<i 4,21 (3H, s, OCH3); 8,30 (2H, br. NH2).

Analyse für C5H5N5OS:

C H N S Ber.: 32,78 2,75 38,23 17,50 Gef.: 32,76 2,51 38,02 17,50

E. 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoessig-säure ( III-l )

Eine Mischung von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-2-methoxyiminoacetonitril (18,3 g, 0,1 Mol) in 4 N NaOH (250 ml) erhitzt man unter Rühren 3 h auf 50-55 °C. Die Reaktionsmischung wird mit H3P04 auf pH 1 eingestellt und mit Ethylaeetat (100 ml) gewaschen, mit NaCl gesättigt und dreimal mit einer Mischung aus Ethylaeetat und Tetrahydro-furan (3:1, 2 x 300 ml und 1 x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylether verrieben, wobei man blassgelbe Kristalle der Titelverbindung erhält. Ausbeute 16,8 g (83%). Schmelzpunkt: 184-185 °C (Zersetzung). [Lit.* Schmelzpunkt: 180-182 °C (Zersetzung)].

TT) KBr IR: v cm max

H2° nm (s) 234 (13200), 288 (sh, 3620).

Herstellungsbeispiel 20

XJ

■c-

II n

-CONH-

V

f

CK

CH=CH-CH2-Cl c2h5

COOCH (Ph).

viii-2

10

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-(Z)-ethoxyiminoacetamidoJ-3- [3-chloro-l-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (VIII-2, Z-Isomeres)

Zu einer Mischung von N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acet-15 amid (2,3 ml, 9 mMol) und kristallinem Diphenylmethyl-7-amino-3- [3-chloro-l-(Z)-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxy-lat-hydrochlorid (XVIII) (1,338 g, 2,8 mMol) (aus Herstellungsbeispiel 12) in Methylenchlorid (10 ml) gibt man unter Rühren bei —10 °C portionsweise 2-(5-Amino-l,2,4-thiadia-20 zol-3-yl)- 2-(Z)-ethoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (800 mg, 2,95 mMol). Man lässt die Mischung 2 h bei 0 C stehen. Die Mischung wird mit Ethylaeetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Verreiben des Rückstandes mit Isopropyl-25 ether liefert die Titelverbindung VIII-2 als amorphes Pulver. Ausbeute 1,70 g (95%) Schmelzpunkt: > 150 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm-' 3300, 1780, 1720, 1690, 1380, 1220.

max

30 UV: X (C2H5°H) nm (E) 285 (11000).

max v ' v '

NMR: 5 (DMSO"d6)

ppm

4,25 (2H, q, J = 7Hz, CH,CH3); 5,90 (IH, d-d, J=4 und iS 8Hz, 7-H); 6,26 (IH, d, J = llHz, 3-CH); 6,85 (IH, s, CHPh2); 9,53 (IH, d, J=8Hz, 7-NH).

Herstelhmgsbeispiel 21

1,26 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3);

40

r

CH=CH-CH2-I

3460, 3260, 3140, 1725, 1620, 1605, 1545.

UV: X -max

2" ?

c,h5 cooch (Ph),

45 *

IX-2 *A Mischung von E- und Z-Isomerer

F. 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoaee-tylchlorid-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoessigsäure (III-l) (40,4 g, 0,2 Mol) in trockenem CH2C12 (400 ml) gibt man auf einmal bei —50 C PC15 (41,6 g, 0,2 Mol). Man rührt die Mischung 4 h bei —20 bis — 5 C und giesst sie in eine Mischung aus n-Heptan und Isopropylether (2:1, 21). Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch gewaschen und mit KOH unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 46,0 g (90%) des Säurechlorids.

IR: v

Nujolf max cm-' 1775.

*Japan Kokai 57-158769, veröffentlicht am 30. Sept. 1982, Fujisawa (brit. Anm. 6.3.81).

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)~ 2-(Z)-ethoxyiminoacetamido 1-3- [3-iod-l-propenyll- 3-cephem-4-50 carboxylat (IX-2)

Eine Mischung von VIII-2 (1,90 g, 3 mMol) (aus Herstellungsbeispiel 20) und Natriumjodid (1,4 g, 9 mMol) in Aceton (20 ml) rührt man 10 min bei Raumtemperatur und lässt dann 3 h bei 5 C stehen. Die Mischung wird unter ver-55 mindertem Druck verdampft, mit Ethylaeetat (100 ml) verdünnt, mit 10%igem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck verdampft. Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether liefert 1,82 g (84%) der Titelverbindung IX-2 als schwach-braunes, amorphes Pulver.

IR: v KBr cm"1 3290, 1770, 1720, 1670,1530. 1370, 1220. max '

UV: X (C2H5°H) nm (E1% ) 304 (190). max v 1 cm 1 v

60

47

669 197

Herstelhmgsbeispiel 22

COOCH (Ph)2

xxi-h Jodid *e

Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3- [(E)-3- (4-carbamoylpyridinio)- I-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat (XXI-H Jodid) ( E-Isomeres J

Zu einer gekühlten Lösung des 3-Chloropropenylce-phems (XVII, Z-Isomeres, 42,8 g, 90 mMol) (aus Herstellungsbeispiel 16) in' trockenem DMF (80 ml) gibt man auf einmal KJ (20 g, 120 mMol). Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird mittels des UV-Ab-

1 0/ 1 0/

sorptionsverhältnisses [E j cm (255 nm)/E j cm (320 nm)]

verfolgt. Wenn das Verhältnis kleiner als 1,10 wird (nach 45 min), wird die Mischung mit 800 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit Aktivkohle (4 g) behandelt und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit 100 ml CH2C12. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt Isonikotinamid (14,64 g) zu und engt die Mischung unter vermindertem Druck ein. Man bewahrt das Konzentrat 1,5 h bei Raumtemperatur auf und wäscht mit einer Mischung aus Toluol und n-Heptan (1:1, 600 ml). Der braune halbfeste Rückstand wird in CH2C12 (100 ml) gelöst. Zu der Lösung tropft man unter heftigem Rühren Ethylaeetat (3 1). Nach dem Trocknen über P205 im Vakuum erhält man 57,37 g (88%) der quaternisierten Titelverbindung XXI-H als Jodid. Gelbes amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 150-155' C (Zersetzung). Dieses Produkt ist identisch mit dem durch Jodierung mit NaJ erhaltenen Produkts (Herstellungsbeispiel 17).

Herstellungsbeispiel 23

hcl- h2n— p ^

o' ch=ch-ch2"c1

cooch(Ph)2

XVIII *Z

Diphenylmethyl-7-amino-3-(3-chloro-I-propenyl)- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (Z-Isomeres) (XVIII, Hydrochlorid)

Eine 25%ige Lösung von Chloracetaldehyd (69 g, 0,22 mMol) in CHC13 gibt man bei —10 C in einer Portion zu einer Lösung von XVI (80 g, 0,11 Mol) in CH2C12 (1,11), die N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (16,2 ml, 0,06 Mol) enthält. Man lässt die Mischung über Nacht bei 5 C stehen. Die Mischung wird auf ca. 0,3 1 eingeengt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylaeetat und Isopropylether (1/2, 0,6 1) verdünnt, mit Silikagel (Wako-Gel C-100, 60 g) behandelt und über ein Diealit-Bett filtriert. Der Filterkuchen wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem (0,2 1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden auf ca. 0,2 1 eingeengt, mit Garard-Reagens T (60 g, 0,26 Mol) und 4N HCl (220 ml) behandelt und mit einigen Kristallen von XVIII-Hydrochlorid angeimpft. Nach 3-stündigem Rühren filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser (0,5 1) und Ethylaeetat (0,5 1) und trocknet im Vakuum, wobei man 37 g (70%) der Titelverbindung XVIII-Hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung).

Blassgelbe Nadeln. Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäss Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkt.

Herstelhmgsbeispiel 24

/ s \

HCl- h2n——r

/ ■— N *

er ch=ch-ch2-c1

cooch (Ph) 2

xviii *z

Diphenylmethyl-7-amino-3- (3-chloro- I-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (Z-Isomeres) (XVIII, Hydrochlorid

Zu einer Lösung von Chloracetaldehyd (25%ige Lösung in CHC13, 628 mg, 2 mMol) in CH2C12 (10 ml) gibt man bei 5 C nacheinander N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (0,135 ml, 0,5 mMol) und XVI (728 mg, 1 mMol). Man lässt die Mischung über Nacht bei 5 C stehen. Die Mischung wird verdampft und mit einer Mischung aus Ethylaeetat und Isopropylether (1/2, 10 ml) verdünnt. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und engt das Filtrat auf ca. 5 ml ein. Das Konzentrat wird mit 4N HCl (2 ml) behandelt, mit XVIII-Hydrochlorid angeimpft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Ethylaeetat (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 384 mg (80%) der Titelverbindung XVIII-Hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt: > 185 C (Zersetzung). Blass-gelbe Nadeln. Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäss Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkts.

Herstellungsbeispiel 25 2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-(propen-3-yl-oxyimino) -acetylchlorid-hydrochlorid (III-3 als Säurechlorid-hydrochlo-rid

A. Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiad.iazol-3-yl)- 2-(propen-3-yloxyimino)-acetat

Eine Mischung von 685 mg (3,37 mMol) N-(Propen-3-yloxy)-phthalimid (hergestellt gemäss dem Verfahren von E. Grochosaki & J. Jurczak, Synthesis 1976, 682) und 175 mg (3,35 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml C2H5OH rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Man filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und vereinigt das Filtrat und die Waschwässer. Zu der Lösung gibt man 967 mg (3,37 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-oxoace-tat. Man lässt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur stehen und engt an einem Rotationsverdampfer ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Silikagel. Die Säule wird mit n-Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert und die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute 514 mg (46%). Schmelzpunkt: 83-86 C.

IR: v KBr cm-1 3100, 1745, 1710, 1610.

max

UV: 1 maxl5°H) nm 223 (9700)' 242 (1000°)-

NMR: 6 (CDC]3) 1,55 (9H, s, BOC-H); 4,40 (2H, d, ppm v

J = 5Hz, O-CH,); 5,21 (2H, m, CH, = CH); 5,90 (IH. m,

-CH = CH2); 9,50 (IH, br.s, NH).

B. 2-( 5-t-Butoxycarbonylamino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino )-essigsaure

Eine Lösung von 770 mg (2,3 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-(propen-3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

55

669 197

48

yl-oxyimino)-acetat und 3,5 ml einer 2N NaOH-Lösung (7,0 mMol) in 15 ml CH3OH erhitzt man 30 min unter Riickfluss. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mit 10 ml Ethylacetat-.H20 (1:1) verdünnt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylaeetat (2x10 ml) extrahiert. Die Eth-ylacetatlösung wird über MgS04 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man 596 mg (81 %) der Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt: 134-135 C (Lit.1: Schmelzpunkt: 135-136 C).

IR: v (NuJol) cm-' 3150. 1745, 1710, 1550.

max

C. 2-( 5-Amino-l ,2 A-thiacliazol-3-yl )-2-(propen-3-yl-oxyimi-no )- essigsciure ( III-3 !h

Eine Lösung von 570 mg (1,74 mMol) 2-(5-t-Butoxycar-bonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) 2-(propen-3-yloxyimino) essigsäure in 6 ml Trifluoressigsäure lässt man 1 h bei Umgebungstemperatur stehen. Verdampfen der Mischung und anschliessendes Verreiben mit 30 ml Isopropylether liefert 376 mg (95%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 109 C (Zersetzung).

IR: v (Nuio1) cm"1 3180, 1710, 1545, 1460.

max

UV: X (C:H5°Hj nm (s) 245 (13500).

max

NMR: 5 (DMS0"dö) 4 77 (2h, d, J = 5Hz, O-CH,); 5,20 ppm

(2H, m, CH = CH); 6,0 (IH, m, CH = CH2).

" Japan Kokai 57-112396 (13.7.82, Fujisawa) Brit. Anm. 7935538 (12.10.79).

D. 2-( 5-Amino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl )- 2-(propen-3-yl-oxyimi-no)- acetylchlorid-hydrochlorid

Eine Lösung von 350 mg (1,54 mMol) III-3 und 410 mg (1,97 mMol) Phosphorpentachlorid in Dichlormethan (5 ml) rührt man 1 h bei 25 C. Man giesst die Reaktionsmischung in 60 ml n-Hexan und filtriert den Niederschlag ab. Ausbeute 323 mg.

IR:V(Nujo1) cm-'1765.

max

Herstelhmgsbeispiel 26 2-( 5-Amino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl )- 2-propargyloxyiminoace-tylchlorid-hydrochlorid (III-4 als Säurechlorid-hydrochlorid A. Methyl-2- (5-t-butoxycarbonylamino-1,2A-thiadiazol-3-yl)- 2-propargyIoxyiminoacetat

Eine Suspension von 870 mg (4,32 mMol) N-Propargyl-oxyphthalimid" und 200 mg (4,0 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol rührt man 1 h bei 25 C und filtriert. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu 1,0 g (3,86 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)- 2-oxoacetat2i. Man lässt die Lösung 1 h stehen und engt unter vermindertem Druck ein. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie und anschliessendes Verdampfen liefert 319 mg (27%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 72-75 C.

IR: v KBr cm"1 3200, 2380, 1745,1710, 1610.

max

Uy. ^QHsöH) nm(s) 235 (12200).

max

NMR: ò (DMS°-d<-') 1.56 (9H, s. BOC-H); 3,55 (IH, ppm t. J = 2Hz, C = CH); 4,85 (2H, d, J = 2Hz. -CH-.-C eeCH); 8,9 (IH, br.s, NH).

1'Handelsprodukt, Aldrich.

2)I. Csendes et al., J. Antibiotics 36, 1020 (1983).

B. 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-l,2A-thiadiazol-3-yl)- 2-pro-pargyloxyiminoessigsäure

Eine Lösung von 490 mg (1,4 mMol) Methyl-2-(5-t-but-oxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- 2-propargyloxy-iminoacetat und 2,2 ml einer 2N wässrigen NaOH-Lösung (4,4 mMol) in 14 ml CH3OH erhitzt man 30 min unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 10 ml Ethylacetat-H20 (1:1 versetzt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylaeetat extrahiert (2x10 ml). Trocknen über MgS04 und anschliessendes Verdampfen der organischen Schicht liefert 149 mg (89%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 135 C (Zersetzung).

IR: v (NuJol) cm-1 3350, 1720, 1670, 1550.

max

UV: X (CÎH5OH) nm (g) 233 ( 11500).

max

NMR: S (DMS°-d<->) 1,55 (9H, s, BOC-H); 3,55 (IH, t, ppm

J = 2Hz, C = CH); 4,89 (2H, d, J = 2Hz, CH,C = CH); 9,0 (IH, s, NH).

C. 2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl)- 2-propargyloxyiminoes-sigsäure (HI-4)3'

Eine Lösung von 410 mg (1,26 mMol) 2-(5-Butoxycarbo-nylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-propargyloxyiminoessig-säure in 5 ml Trifluoressigsäure lässt man 1 h bei 25 C stehen. Eindampfen und anschliessendes Verreiben des Rückstandes mit 25 ml Isopropylether ergibt 204 mg (72%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 156-158 C (Zersetzung).

IR: v (NuJol) cm-i 3300. 2480, 1730. 1610.

max

UV: X (C-H5°H) nm (s)234 (12000). max '

NMR: 6 <DMS°-d6> 3,52 (IH, t. J = 2Hz, CeCH); 4,86 ppm

(2H, d, J = 2Hz, CH2-C = CH): 8,10 (2H, br.s, NH;).

3)Japan Kokai 57-112396 (13.7.82, Fujisawa) Brit. Anm. 7935538 (12.10.79).

D. 2-(5-Amino-l,2A-thiadiazol-3-yl)- 2-propargyloxyimino-acetylchlorid-liydrochlorid

Èine Mischung von 175 mg (0,07 mMol) III-4 und 182 mg (0,88 mMol) Phosphorpentachlorid in Dichlormethan (2 ml) rührt man 1 h bei — 5 C. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml n-Hexan gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 65 mg (34%).

IR:v(Nujo1) cm"1 1770.

max

Herstelhmgsbeispiel 27 2-( 5-Amino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl )-2-cyclopentyloxyiniinoace-tylchlorid-hydrochlorid ( II1-5 als Säurechlorid-hydrochlorid A. Methyl-2- (5-butoxycarbonylamino-1,2A-thiadiazol-3-yl} -2-cyclopentyloxyiminoacetat

Eine Suspension von 860 mg (3,7 mMol) N-(Cyclopen-tyloxyj-phthalimid1' und 185 mg (3,7 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml C2H5OH rührt man 1 h bei Umgebungstemperatur und filtriert. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zu 1,06 g (3,7 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycar-bonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-oxoacetat2) gegeben. Man lässt die Lösung 1 h bei Raumtemperatur stehen und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Sili-kagel-Säulenchromatographie gereinigt. Eluierung mit n-He-xan/Ethylacetat (4:1) und anschliessendes Verdampfen liefert die Titelverbindung. Ausbeute 906 mg (81%). Schmelzpunkt: 115-118 C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

49

669 197

IR: v KBr cm-' 3200, 1745, 1710, 1550. max

UV: X (C2H5°H) nm (g) 217 (1800), 252 (7600).

max

NMR: 5 (cdc13) ! 51 (9H, s, BOC-H); 1,60 (8H, br.s, ppm

H-Q ); 3,88 (3H, s, OCH3): 4,90 (IH,

br.s.

,70 (IH, br.s, NH).

"U.S. Patent 3 971 778 (27.7.76; Glaxo), Brit. Anm. 49255 (25.10.72).

211. Csendes et al., J. Antibiotics 36, 1020 (1983).

B. 2-( 5-t-Butoxycarbonylamino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl)- 2-cy-clopentyloxyìminoessigsiiure

Eine Lösung von 500 mg (1,34 mMol) Methyl-2-(5-t-but-oxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-cyclopentyloxy-iminoacetat und 2N NaOH-Lösung (2 ml, 4 mMol) in 15 ml CH3OH erhitzt man 30 min unter Rüekfluss. Man verdampft die Reaktionsmischung und gibt 10 ml Ethylacetat-H20 (1:1) zu der Lösung. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylaeetat extrahiert (2x10 ml). Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 377 mg (78%) der Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt: 185 C (Zersetzung).

IR: v KBr cm"1 3160, 1710, 1550.

max

UV' X (C2H5OH)

' max

NMR: 5 (DMS°)

ppm nm (s) 238 (13300).

-O

1,51 (9H, s. BOC-H); 1,70 (8H, br.s, H

4,82 (IH, m,

O

X]

vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 5 ml Isopropylether und 10 ml Hexan verrieben, wobei man 215 mg (86%) der Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt: 162— 165 C (Zersetzung) (Lit.3): Schmelzpunkt 160-165 C (Zer-5 setzung).

IR: v (NuJol) cm-1 3290, 3200, 1710, 1615, 1600.

max

(C2H5OH)

' max

10 NMR: 5 (DMS°"df>)

ppm m); 8,22 (2H, s).

UV: X'

nm (s) 238 (13300).

1,17-2,10 (8H, m); 4,60-4,98 (IH,

3)Japan Kokai 57-158769 (30.9.82, Fujisawa) Brit.Anm. 15 8107134 (6.3.81).

D. 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-cyclopentyloxyimino-acetylchlorid-hydrochlorid

Eine Lösung von 190 mg (0.74 mMol) III-5 und 219 mg 20 (1,0 mMol) Phosphorpentachlorid in Dichlormethan (5 ml), rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Die Lösung giesst man in 50 ml n-Hexan. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 122 mg (60%).

IR:v(Nujol)cm-25 max

1760.

C. 2-(5-Amino-l ,2A-thiadiazol-3-ylj-2-cyclopentyloxyimino-essigsäure (IIIS, Z-IsomeresJ3'

Eine Lösung von 348 mg (0,97 mMol) 2-(5-t-Butoxycar-bonylamino-1,2,4-thiadiazoI-3-yl)- 2-cyclopentyIoxyiminoes-sigsäure in 3 ml Trifluoressigsäure lässt man 1 h bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung engt man unter

Herstellungsbeispiel 28 BenzotriazoI-l-yI-2-( 5-amino-l ,2 A-thiadiazol-3-yl )-2-meth-oxyiminoacetat 30 Eine Mischung von 1-Hydroxybenzotriazol (2,7 g, 20 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (4,12 g, 20 mMol) in 65 ml DMF rührt man bei Raumtemperatur. Nach 15 min gibt man unter Rühren bei 0 C III-l (4,04 g, 20 mMol) zu und rührt dann weitere 3 h. Die Reaktionsmischung wird 35 zur Entfernung des unlöslichen Harnstoffs filtriert und der Filterkuchen wird mit einem geringen Volumen DMF gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und in 800 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 5.24 g (82%) der Titelverbindung als 40 schwach-graues Pulver erhält. Schmelzpunkt: 189 -192 C (Zersetzung).

1R: v^Br cm ■' 1815, 1620, 1540, 1415, 1090, 1060, 1005,

ITI ci X

45 945, 865, 740.

UV: X !S?5°H) nm (E1 cm ) 246 (580)< 283sh (228)'

Claims (41)

1. 669 197

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:

   n r-w

   I, [TU

   R^-EN ^ ^OR2

   •conh-

   r

   \

   CK

   cod^

   ©

   ■ch=ch-ch2-n=q

   (X)

   worin te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-

   R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato-

   bedeutet, men,

   R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig- 15 oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

   R

   ' 3

   -c-ch=ch-r U

   r4 I

   -c-cooh

   Â5

   I 3

   -c-c=c-rj Ì5

   cooh oder bedeutet, worin

   R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-oxylgruppe bedeutet,

   X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

   R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

   ©

   30

   -N=Q

   eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet; oder deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate oder 35 Ester.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei ®N = Q ausgewählt ist unter

   © * -N

   13

   R

   k15

   14

   (CH2Jn und wobei

   R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aminoniedrigalkyl-gruppe mit der Massgabe, dass die Aminogruppe sich nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, oder eine Hydroxyniedrig-alkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, bedeuten;

   R15 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalk-oxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Di-niedrigalkylamino-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxynied-rigalkylthio-, Hydroxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carbamo-yl- oder N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe oder eine divalente Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   R17 für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, 55 Halogenniedrigalkyl-, Allyl-, Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, eine Aminoniedrigalkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Aminogruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, oder für eine Phenylniedrigalkyl-60 grappe steht;

   R18 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalk-oxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, 65 Aminoniedrigalkyl-, Formylamino-, Niedrigalkanoylami-no-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet;

   n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschliesslich, steht;

   TL für CH2 oder, wenn n für 2 steht, auch für S, O oder N-R'1' steht, wobei R19 ein Wasserstoffatom oder eine Nied-rigalkylgruppe bedeutet; und •

   R2" und R:|, die gleich und verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio*, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkyl-amino-, Carboxy-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxyniedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N -N iedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R2 eine Nied-rigalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1-Carboxycycloalk-l-yl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, Allyl-, Propargyl-oder 1-Carboxy-1-yl-niedrigalkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-tri-methylammonio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(l-methylpyrrolidinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches'Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-py-ridinio- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,2-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-{3-(3-aminopyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-formylaminopyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-aminomethylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carb-oxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat. z.B. Hydrat.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(2-methylthiazolio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(2-amino- 5-thiazolo[4,5-c]pyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-ce-

    3 669 197

    phem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    s (4-hydroxymethylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat oder Ester davon.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    10 (3-hydroxymethylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat oder Ester davon.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    15 (4-jN-methylcarbamoyl j pyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    20 (2,3-propylenpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carb-oxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    25 (4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carb-oxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
19. 19. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-cyclopentyloxyiminoacetami-

    30 do]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
20. 20. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-allyloxyiminoacetamido]- 3-[3-

    35 (4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
21. 21. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-propargyloxyiminoacetamido]-

    40 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, z.B. Hydrat.
22. 22. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    45 (4-carboxypyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxy-lat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, z.B. Hydrat oder Ester davon.
23. 23. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    50 (4-carboxypyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, z.B. Hydrat oder Ester davon.
24. 24. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    55 (3-carboxymethylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, z.B. Hydrat oder Ester davon.
25. 25. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Ami-no- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-

    60 (4-carboxymethylthiopyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, z.B. Hydrat oder Ester davon.
26. 26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 25

    669 197

    4

    r hn

    J

    conh-

    ^NdR2

    N\^^CH==CH-CH2^NSQ

    cocß

    worin kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato-

    R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, men,

    R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig- io oder einen Rest der allgemeinen Formeln: te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-

    r4

    I 3

    -c-ch-ch-r r5

    ,4

    .<>c=c-r cooh oder

    -c-cooh i5

    bedeutet, worin 25

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-oxylgruppe bedeutet,

    X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

    R4 und R5 jeweils" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

    35

    ©

    -H~Q

    eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet:

    30 und der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    TP
27. n.

    -conh b -hn^^s ^

    \ 2' OR

    COOB

    h=ch-ch2z worin

    R2' die gleichen Bedeutungen besitzt wie R2 oder für einen 45 Rest der Formeln:

    B' eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet.

    coob r4

    oder coob steht, worin
28. X. R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

    N-

    R1®"

    «

    I H.

    . conh

    ^Ndr2

    ✓^CH=CH-ch2-N=Q

    B2 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,

    Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht und m für Null oder 1 steht,

    50 mit einem tertiären Amin der Formel Q = N oder nacheinander mit einem sekundären Amin der Formel RR'NH und einer Verbindung der Formel R"Z umsetzt, wobei der Rest -NRR'R" dem Rest -®N = Q entspricht und. falls m für 1 steht, das Sulfoxid reduziert und anschliessend alle Schutz-55 gruppen entfernt.
29. 27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel i

    ©

    worin 65 te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-

    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff« to-

    bedeutet. men,

    R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig- oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

    5

    669 197

    r4

    -c-ch-ch-r3 , r5

    ? 3

    -ç-c=c-r ,

    Ì5

    coob oder

    R I

    -c-coob ,

    bedeutet, worin B ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy 1-schutzgruppe bedeutet,

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-oxylgruppe bedeutet,

    X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

    ©

    eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet;

    und der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    mit einer Säure der allgemeinen Formel:

    n rr £ cooh

    > XX1- r b hn 0r oder einem acylierenden Derivat davon, worin R2 die obigen Bedeutungen besitzt und B2 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, umsetzt.
30. 28. Verfahren nach Anspruch 26 zur Herstellung folgender Verbindungen a-v:

    a) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(trimethylammonio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    b) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(l-methylpyrrolidinio)- 1-propen- 1-yl]-

    3-cephem- 4-carboxylat,

    c) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-pyridinio- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem-

    4-carboxylat,

    d) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(3-aminopyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    e) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-formylaminopyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat, 15 f) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(3-aminomethylpyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

    g) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(3-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-

    20 3-cephem- 4-carboxylat,

    h) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    i) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-25 noacetamido]- 3-[3-(2-methylthiazolio)- 1-pi'open- 1-yl]-

    3-cephem- 4-carboxylat,

    j) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(2-amino- 5-thiazolo[4,5-c]pyridinio)-1 -propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat, 30 k) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

    1) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)- 1-propen-35 l-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    m) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-N-methylcarbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

    n) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-40 noacetamido]- 3-[3-(2,3-propylen pyridinio)- 1-propen- I-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    o) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    45 p) 7-[2-(5~Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-cyclopentyl-oxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

    q) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-allyloxyimi-noacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl-]-50 3-cephem- 4-carboxylat,

    r) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyl-oxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat,

    s) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyimi-55 noacetamido]- 3-[3-(4-carboxypyridinio)- 1-propen- 1-yl]-3-cephem- 4-carboxylat,

    t) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-ethoxyimino-acetamido]- 3-[3-(4-carboxypyridinio)- 1-propen- l-yl]-3-ce-phem- 4-carboxylat,

    60 u) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(3-carboxymethylpyridinio)- 1-propen-1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat, und v) 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-[3-(4-carboxymethyIthiopyridinio)- 1-pro-65 pen- 1-yl]- 3-cephem- 4-carboxylat.
31. 29. Verbindungen der allgemeinen Formel:

    669 197

    6

    n j-c

    ^OR2

    -comi—r '-S ^

    h-ch-ch22

    coob worin te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-

    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, 10 oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

    R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig-

    4 4

    r r cooh i 3 1 3

    -c-ch*ch-r , -c-chc-r ,

    I5 '5

    R R

    oder

    î4

    -c-cooh r5

    bedeutet, worin

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-oxylgruppe bedeutet,

    X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylid'enring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden,

    B1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht; als Ausgangsstoffe zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 26.
32. 30. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 29, wobei Z für ein Chlor- oder Jodatom steht und

    R2 für Niedrigalkyl mit 1-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1-Carboxycycloalk-l-yl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, Allyl, Propargyl oder

    1-Carboxy-l-yl-niedrigalkyl mit 1-5 C-Atomen im Alkylrest steht.
33. 31. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 30, wobei R2 eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopentyl-, Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet.
34. 32. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 31, wobei B1 eine Benzhydrylgruppe bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Tritylgruppe bedeutet.
35. 33. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3-(3-jod- 1-propen- 1-yl)-3-cephem- 4-carboxylat,

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    2-ethoxyiminoacetamido]- 3-(3-jod- 1-propen- 1-yl)- 3-cephem- 4-carboxylat,

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    2-cyclopentyloxyiminoacetamido]- 3-(3-jod- 1-propen- 1-yl)-

    3-cephem- 4-carboxylat,

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    25 2-allyloxyiminoacetamido]- 3-(3-jod- 1-propen- 1-yl)- 3-ce-phem- 4-carboxylat,

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    2-propargyloxyiminoacetamido]- 3-(3-jod- 1-propen- 1-yl)-

    3-cephem- 4-carboxylat,

    30 Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor- 1-propen- 1-yl)-

    3-cephem- 4-carboxylat,

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    2-ethoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor- 1-propen- l-yl)-3-ce-35 phem- 4-carboxylat,

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]- 3-(3-chlor- 1-propen-

    1-yl)- 3-cephem- 4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    40 2-allyloxyiminoacetamido]- 3-(3-chlor- 1-propen- 1-yl)- 3-ce-phem- 4-carboxylat, oder

    Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

    2-propargyloxyiminoacetamido]- 3-(3-chlor- 1-propen- 1-yl)-

    3-cephem- 4-carboxylat, als Ausgangsstoffe gemäss An-45 spruch 32.
36. 34. Verbindungen der allgemeinen Formel XXII:

    worin ®-N=Q eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet, 55 als Ausgangsstoffe zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 27.
37. 35. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 34, wobei

    ®-N = Q

    6C

    ausgewählt ist unter

    7

    669 197

    ^r13

    i*15

    © -n

    ,16

    ,17

    ©

    -n-

    ,18
38. "{.CVn und worin

    R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aminoniedrigalkyl-gruppe mit der Massgabe, dass die Aminogruppe sich nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, oder eine Hydroxyniedrig-alkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, bedeuten;

    R16 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalk-oxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Di-niedrigalkylamino-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxynied-rigalkylthio-, Hydroxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carbamoyl- oder N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe oder eine divalente Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

    R17 für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Allyl-, Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, eine Aminoniedrigalkylgruppe mit der Massgabe, dass sich die Aminogruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, oder für eine Phenylniedrigalkyl-gruppe steht;

    R'sein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalk-oxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-,

    Aminoniedrigalkyl-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet;

    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschliesslich, steht; 20 Z für CH2 oder, wenn n für 2 steht, auch für S, O oder N-R19 steht, wobei R'9 ein Wasserstoffatom oder eine Nied-rigalkylgruppe bedeutet; und

    R20 und R21, die gleich und verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Nied-25 rigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkyl-amino-, Carboxy-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl", Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxyniedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine 30 N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutetl
39. 36. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 34, wobei ®-neq für 1-Methyl-pyrrolidinio, Pyridinio, 2-Amino-5-thiazo-lo[4,5-c]pyridinio, Trimethyl-ammonio, 3-Amino-pyridinio,

    3-Formylamino-pyridinio, 3-Carbamoyl-pyridinio, 4-Carb-35 amoyl-pyridinio, 3-Aminomethyl-pyridinio, 2-Methyl-thia-

    zolio, 3-Hydroxymethyl-pyridinio, 4-Hydroxymethyl-pyridi-nio, 4-(N-Methyl-carbamoyl)pyridinio, 4-Carboxypyridinio, 2,3-Propylen-pyridinio, 3-Carboxymethyl-pyridinio, oder

    4-Carboxymethyl-thiopyridinio steht.

    40 37. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe gemäss einem der Ansprüche 29-33 der allgemeinen Formel:

    R1Hir^-

    II

    "CONH

    ^OR2

    c^"N

    coob h=ch-ch2z worin te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-

    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe 50 kyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

    R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig-

    I 3

    -cs ch«ch-r

    B5

    R I

    -c-cooh

    R

    I 3

    -ç-csc-r i5

    cooh oder

    65

    bedeutet, worin

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carb-oxylgruppe bedeutet.

    X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalk-oxygruppe steht und

    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-

    669 197

    8

    Stoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden,

    B1 eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und 5

    Z für ein Chloratom steht; dadurch gekennzeichnet, dass conh

    CH=P(Ph)3,

    • coob man

    A) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    H2Nn

    -M A

    coo.b1

    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    r-COOH

    umsetzt,

    E) und die so erhaltenen Verbindungen mit CICH2CHO umsetzt.

    10 38. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe gemäss einem der Ansprüche 29-33 der allgemeinen Formel:

    ch=chch2 z.

    R^n

    XP

    coob

    XOR2

    20 worin die Reste R1, R2 und B1 die im Anspruch 37 angegebene Bedeutung besitzen und Z Brom oder Jod ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren gemäss Anspruch 37 durchgeführt wird und anschliessend eine der so erhaltenen wobei in diesen Formeln R1, R2 und B1 die oben angegebe- Verbindungen mit Natriumjodid oder Kaliumjodid nen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemei- 25 0der mit Natriumbromid oder Kaliumbromid umgesetzt wird. 39. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XXII gemäss den Ansprüchen 34 bis 36

    nen Formel: n

    JJ

    ■c-

    II N

    ■conh"

    r

    30

    H2N-

    COOB

    ch^cl r

    ©

    ch»ch-ch2-n=u

    XXII

    umsetzt,

    B) anschliessend die so erhaltenen Verbindungen mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    35

    cocß

    r!hn'

    ■CONH

    Nr2

    worin ®-N sQ eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man A) die Verbindung der Formel:

    40

    -o-

    CHO
40. ch..i coob iS mit der Verbindung der Formel:

    umsetzt,

    C) die so erhaltenen Verbindungen mit Triphenylphos-phin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    ?l n\ 2

    S' OR

    conh

    '(Ph)

    H2N'

    50

    0-

    CH2C1

    3 55

    COOCH(Ph)2

    zu einer Verbindung der Formel:

    coob o

    -CH=N-f S N

    worin Ye ein Anion ist, umsetzt, oder x ' ' ' '

    Bl) eine gemäss Stufe A) erhaltene Verbindung mit Tri-phenylphosphin zu einer der gemäss Stufe C) erhaltenen Ver- 60 bindung umsetzt,

    D) eine gemäss den Stufen C) oder Bl) erhaltenen Ver- umsetzt,

    bindungen mit einer Base zu einer Verbindung der allgemei- B) anschliessend die so erhaltene Verbindung mit Natri-

    nen Formel: umjodid oder Kaliumjodid zu einer Verbindung der Formel:

    N\JJ^CH2C1 COOCH(Ph)2

    9

    669 197

    COOCH(Ph)2

    umsetzt,

    C) anschliessend die so erhaltene Verbindung oder die gemäss Stufe A) erhaltene Verbindung mit Triphenylphosphin zu der Verbindung der Formel:

    COOCH(Ph)

    worin Ye ein Anion ist, umsetzt,

    D) die so erhaltene Verbindung mit einer Base zu der Verbindung der Formel:

    & Nvs^^CH-P(Ph)3 COOCH(Ph)2

    umsetzt,

    E) die so erhaltene Verbindung mit CICHUCHO zu der Verbindung der Formel:

    umsetzt,

    F) anschliessend die so erhaltene Verbindung mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu der Verbindung der Formel:

    >

    'CH=CH-CH,I

    COOCH(Ph)2

    umsetzt,

    G) die so erhaltene Verbindung dann mit einem sekundären Amin

    R

    HN<

    R'

    worin R und R' jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen einen Pyrrolidinring bilden, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    CH=N'

    r

    COOCH(Ph)2

    umsetzt,

    H) anschliessend die so erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung R"Y, wobei der Rest -NRR'R" dem Rest Q=N®- entspricht und Y ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    :h=n

    :h=chch,Ì^=Q

    cooch(Ph)2

    umsetzt, oder

    Gl) die gemäss Stufe F) erhaltene Verbindung mit einem tertiären Amin Q=N zu einer gemäss Stufe H) erhaltenen Verbindung umsetzt,

    I) eine der gemäss den Stufen H) oder Gl) erhaltenen Verbindungen mit Girard Reagens T oder HCl zur Verbindung XXII umsetzt.
41. 40. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine antibakteriell wirksame Menge wenigstens einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 25 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.