JPS615084A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の概要 本出願は式、 （式中、Ｒ１およびＲ２は本文に規定するとおり■ であり、−Ｎ−Ｉ■≡Ｑ　　　は本文に規定するとおり
の第四級アンモニオ基である ）の７−（２−、（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）　　　２　　　（置換）イミノアセ
トアミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ第四級アンモニオ）＝１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェムー４−カルボキシレート並びにその塩および
エステルに関する。本発明はまた式ｌの化合物の製法、
式Ｉの少くとも１種の化合物を含む薬剤組成物、および
その製造における中間体に関する。 背景および従来の技術 ＾）　　１９８３年６月２８日に発行されたットム、チ
ラシ他に対する米国特許第４，３９０，５３４号しこは
式、 Ｒ＋１ 式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノであり、Ｒ
２は水素、アシル、場合により置換されたアリール、置
換アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換
されたシクロアルキル、シフし１アルケニルあるいはオ
キソ基で置換された〇−またはＳ−倉荷５員複素環であ
り；ＩＰは水素またはアルキルであり；Ｒ４は水素、−
７ソルオニ１−ンアルキル、アシルチオアルキル場合に
より置換されたピリジニオアルキル、場合により置換さ
れたヘテロシクリルチオアルキル、アルニ１−ル、ハロ
ゲン、ヒドロキシまたは場合により置換されたチアゾリ
オアルキルであり、Ｒ５はカルボキシまたは保護された
カルポニ１−シであるが、しかしＲ４が場合により置換
されたピリジニオアルキルまたは場合により置換された
チアゾリオアルキルであるときＲ５はＣＯＯ−であり、
点線は単結合または二重結合を示す）のセフェム及びセ
ファム化合物が開示される。 １９８０年８月６日に公表された欧州特許出願第１３，
７６２号はそれに一致し、同様の開示を有する。 米国特許第４．３８Ｌ２９９号（１９８３年４　）ｊ２
６日発行）、第４．３３１６６５号（１９８２年５月２
５日発行）および第４，３３２，７９８号（１９８２年
６月１日発行）はそれぞれ米国特許第４，３９０，５３
４号の親出願に現われ、同様の開示を有する。 Ｂ）１９８２年１０月１３日に公表された欧州特許出願
第６２，３２１号には弐、 （式中、１り１　はアミノまたは保護されたアミノであ
り、Ｒ”は場合により置換された低級脂肪族炭化水素基
、またはシクロアルケニルであり、代、 −リ■゛； の基は１個より多くの窒素原子を含む場合により置換さ
れた複素環陽イオン基である）のセフェＪ、化合物およ
びその製薬上許容される塩が開示される。また式、 Ｒ’ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりであり、Ｒ４は
保護されたカルボキシル基であり、Ｘ−は酸残基である
） の中間体が開示される。 Ｃ）１９８３年３月２３日に公表された欧州１１許出願
第７４，６５３号には式、 （式中、 Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノであり、Ｒ２は場
合により置換された低級脂肪族炭化水素基、シクロ（低
級）アルキルまたはシフ「１（低級）アルケニルであり
、 Ｒ３は（（Ｉ（級）アルキルアミノ、Ｎ−保護（低級）
アル−１−ルアミノ、ジ（低級）アルキル−？ミノ、ス
ルホ（低級）アルキルアミノ、ヒト（」キシ（（ｊ８；
級）アルキルアミノ、Ｎ−保護ヒトＩＪキシ（低級）ア
ルキルアミノ、アシルオキシ（低級）アル４−ル、（低
級）アルコキン（低級）アル」キシ（低級）アルキル、
シ（低級）アル−１−ルアミノ　（低級）アルキル、（
低級）アルキルチオ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ルアミノ、（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ（
低級）アルーＪキシ、ヒドロキシ（低級）アル二Ｊキノ
、アシル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アル−
１−ルチオ、ジ（低級）アルキルアミン　（低級）アル
キルチオ、Ｎ含有不飽和、５員ハｌ素環Ｊ、％、Ｎ含有
不飽和へテロシクリソクチオ、あるいは通゛−１１な置
換基で置換できるＮ含有不飽和５０または６員ヘテロシ
クリノクチオ（低級）−〆ルキルであり、 ＋２’は水素または（低級）アルキルである）のセフェ
ム化合物、またはその塩が開示される。 Ｄ）１９８２年６月１日に発行されたットｌ１、チラシ
他に対する米国特許第４．３３２，８００号には、とり
わＬＪ式、 （式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミンであり、
Ｒ２は（低級）アルキルであり、Ｘ口水素またはカルバ
モイルである） の化合物が開示される。 Ｅ）１９８２年３月２４日に公表された欧州特許出願４
７　、９７７号には式、 （０）、。 す 〔式中、ｒｎば０または１であり、Ａｍは場合により置
換され）こアミノであり、Ｔはチアジアゾリル成分（そ
の炭素原子２個により他の基に結合した）であり、Ｒ２
は水素、場合により置換された−１ルー１゛ル、シクロ
アルキル、または場合により置換されたカルバモイルで
あり、Ｒ３は場合によ装置１桑されたチアゾリオ、場合
により置換されたビラゾリオ、トリ　（低級）アルキル
アンモニオまたは式、 （式中Ｒ″は置換（低級）アルキル〔置換基はシフ１コ
アハハ１−ル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
１：Ｉゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシルまた
ばスルホである〕、（低級）アルケニルまたはカルボキ
シ置換（低級）アルケニル、（低級）アルキルチオまた
はカルボキシ置換（低級）アルキルチオ、アミノまたは
一置換アミノ　〔置換基は（低級）アル・１−ル、（低
級）アルカノイルまたはアミノヘンセンスルボニルであ
る］、シ（低級）アルキルアミノ、置換カルバモイル〔
置換基は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、（低級）アルコ−１−ン、ヒトロートシまたはシア
ノである〕、ジ（低級）アルキルカルバモイル、チオカ
ルバモイル、ソクロアルキル、フェニル、５１口キシ、
（イ氏級）アルコキシ、ハロゲン、（低級）アルコキシ
力ルホニル、（低級）アルカノイルオキン、（低級）ア
ルカノイル、カルボキシル、スルホ、シアノ、二１・口
またはヒドロキシスルホ（低級）アルキルであり、Ｒｈ
は水素またはカルバモイルであるかまたはＲ”と同様の
意味を有し、Ｒｃは水素であるかまたはＲａと同様の意
味を有する） のピリジニオ基である〕 のセフェム化合物、およびその塩が開示される。 形式上は関連がないけれども、１９８１年３月１１日に
公表された欧州特許出願第２５．０１７−号は同様の開
示を有する。 ｐ）　　１９８１（１６月２４日に公表された欧州特許
出願第３０，６３０号には式、 「 〔式中、Ｒ′は、ハロゲンを有することもまたできる場
合により保護されたアミノ置換複素環基、または式、 （式中、Ｒ”　＋；Ｉ：　（低級）アルキルである）の
基であり、Ｒ２はカルボキシまたは保護されたカルボ：
１−シであり、Ａはアミノ、保護されたアミノ、ヒ１゛
１」キシ、オキソおよび八−Ｎ〜ＯＲ’（式中、Ｒ４は
水素、シクロ（低級）アルケニル、（低級）アルキニル
、（低級）アルケニル〔場合によりカルボキシまたは保
護されたカルボキシルにより置換された〕、（低級）ア
ルキル〔場合によりカルボキシ、保護されたカルボキシ
、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ホスホノ、保護
されたホスホノ、およびそれ自体置換されていることが
できる複素環基により置換された〕である）の基から選
ばれる置換基を有することができる低級アルキレンであ
る〕の３−ビニルセフェム化合物、およびその塩が開示
される。 この出願には式、 （式中、ＯＩ？４はメトキシ、カルボキシメトキシ、ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシまたは１−１−ブトキシ
カルボニルエトキシである）の化合物が特定的に開示さ
れる。 Ｇ）１９７５年６月２５日に公表された英国特許明細書
箱１，３９９，０８６号には式、（式中、１７は水素ま
たは有機基であり、Ｒ″は炭素原子を通し゛ＣＣ左左結
合したエーテル化−価イ１’　ａ　２．（であり、Ｂは
〉Ｓまたは一二−二二二５−−）Ｏであり、Ｐは有機基
である）の多数のセファロスポリンを包含する包括的開
示が含まれる。１態様において、Ｐはとりわけ式、 （式中、１？１およびＲ４は独立に水素、ニトリル、（
低級）アルコキシカルボニル、あるいは置換または非置
換の脂肪族、脂環式、芳香脂肪族または芳香族であるこ
とができる） のビニル基であるこてができる。しかし、５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル基が可能なＲ置
換基として確認されず、またＰが第四級アンモニオ置換
プロペニル基であることができることが開示または示唆
されない。 米国特許第３，９７１，７７８号およびその分割、第４
．０２４，１３３号、第４，０２４，１３７号、第４．
０６４．３４Ｇ号、第４，０３３，９５０号、第４，０
７９，１７８号、第４．０９１，２０９号、第４，０９
２，４７７号および第４，０９３，８０３号は同様の開
示を有する。 Ｈ）１９８３年９月１４日に公表された欧州特許出願箱
８８，３８５号には式、 （式中、Ｒ１は（非置換）チアジアゾリルであり、Ｒ２
はカルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボ
キシ（低級）アルキルであり、Ｒ３は水素、ハロゲンま
たは（低級）アルケニルであり、Ｒ′はカルボキシまた
は保護されたカルボキシである） の化合物が開示される。１−プロペニルがＲ３の可能な
意味の１つとしてあげられているけれども、その出願は
単にＲ３が水素、クロロまたはビニルである化合物を例
示するにすぎない。 ＋）１９８１年１２月２２日に発行されたＤａｎｉｅｌ
Ｐａｒｇｅ他に対する米国特許第４　、３０７　、２３
３月には、とりわけ式、 〔式中、Ｒ５はとりわけアルキル、ビニル、シアノメチ
ルまたば２−メトキシプロプ−２−イルのような保護Ｗ
であることができ、Ｒ３およびＲ’　はアルキル基（場
合によりヒドロキシ、アルコニトシ、アミノ、アルキル
アミノアルキルアミノにより置換された）、またはフェ
ニル暴であるか、あるいはＲ３，ｌ：Ｒ’　とはそれら
が結合している窒素と一緒になって、場合によりＮ、０
およびＳから選ばれる他のヘテしＩ原子を含み、また場
合によりアルキル基により置換された５員または６員の
飽和複素環を形成することができる） の３−ビニルセファロスポリン誘導体が開示される。そ
れらの化合物は３−チオビニルセファロスポリン誘導体
の製造に中間体として有用である。２−アミノチアゾー
ル−４−イル置換基に代る５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル成分または３−Ｎ換基に関する
第四級アンモニオ置換プロペニル成分の開示または示唆
がない。公表された英国特許出願第２．０５１，０６２
号はそれに一致し、同様の開示を有する。 Ｊ）１９８２年６月９日に公表された欧州特許出願第５
３，５３７号は、とりわけ式、 〔式中、Ｉ’？”、およびＲ１′、は同一かまたは異な
ってい゛（、水素またはアルキルであり、あるいは−緒
になると２または３個の炭素原子を含むアルキレンツ、
１．を形成し、ＲＣ，は酸保護基であり、Ｒ２はエステ
ルのような酸保護基であり、Ｒ３およびＩＮ４は同一か
または異なっていて、水素、アル４・ル（場合によりヒ
ドロキシ、アル二１キシ、アミノ、アルキルアミノ ニドルアミノ ル基であり、あるいはＲ，とＲ，とはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、０および
Ｓから選ばれる他のへテロ原子を含み、また場合により
アルキル基により置換された５　ｐＪまたは６員の飽和
複素環を形成することができる〕 の３−ビニルセファロスポリン誘導体か開示される。そ
れらの化合物は３−チオビニルセファロスポリン誘導体
の製造における中間体とし゛ζ有川用ある。２−アミノ
チアゾール−４−イル置換基に代る５−アミノ−１．２
．１−チアンアゾール−３ーイル成分、または３−置換
基に関する第四級アンモニオ置換プロペニル基の開示ま
たは示唆がない。 米国特許第４，４２３，２１４号はそれに一致し、同様
の開示を有する。 Ｋ）１９８２年６月２日に公表された欧州特許出願第５
３，　０７４号には式、 （０）、。 ↑ 〔式中、Ｒ・１８は（数態様中の１例）（式中、１ン，
は、とりわけ水素、アルキル、ビニル、ンアノメチル、
トリチルなどのような第４−シム保護基、または式、 （式中、Ｒ１１，、およびＲｂｓは同一かまたは異なゲ
Ｃいて、水素、アルキル、あるいは−緒になゲＣ２また
は３個の炭素原子のアルキレン基であることができ、Ｒ
Ｃ，は水素または酸保護基である） の基であることができる） であることができ、Ｒ０２８は水素、またはメト、１−
ツメチルのような酸保護基であり、Ｒｏは（数態扛の１
つで）単一へテロ原子を含む５員または６０の芳香族複
素環、例えば２−または３−ピリジル、２−または３−
チェニル、あるいは２−または３−フリル、により置換
されたメチルＷであり、Ｒ１は式、 Ｒ４Ｓ　Ｏ□０− （Ｒ４はアルキル、トリハロメチル、または場合により
置換されたフェニルであることができる） の基である〕 の多数の３−ビニルセファロスポリン誘導体が包括的に
開示される。 これらの化合物は抗菌活性を有するといわれる３−置換
基が式、 □ −ＣＨ＝Ｃ−３Ｒ の暴である化合物の製造における中間体であると述べら
れている。 この特許は、中間体および最終生成物の両方にＲｏがＮ
含有複素環により置換されたメチルＷである（従って複
素環置換プロペニル成分を与える）可能性を含むけれど
も、それは複素環がその炭素原子の１つを経て結合され
ることのめを教示する。従って、第四級アンモニオ置換
プロペニル７．６を示唆しない。その文献は中間体およ
び最終生成物中のＲｏを単にメチルとして示す。さらに
、中間体および最終生成物はともにプロベニルノ五が第
２置換基（それぞれ−０３ＳＲ’または−ＳＲ）を含ま
ねばならない。 また２−アミノチアゾール−４−イル置換基に代る５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル成分の
開示または示唆がない。 −１，）１９８２年６月９日に公表された欧州特許出願
第５３，５３８号には、とりわけ式、（式中、ｎは０ま
たは１であり、Ｒ５は水素、アルキル、ビニル、シアノ
メチルまたはオキシｌ、イ呆護２吉であり、Ｒ３はハロ
ゲンである）の３−ヒニルセファロスボリン中間体が開
示すれる。２−アミノチアゾール−４−イル置換基に代
る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
成分の開示または示唆、および３−位置における３−ハ
ロー１−プロペン−１−イルの開示または示唆がない。 完全な開示 本出願はイｊ力な抗菌薬である新規セファロスポリン誘
導体に関する。より詳しくは本出願は式、ヨ三ｑ 〔式中、Ｒ′は水素または通常のアミノ保ｊ（［であり
、Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎮または枝
分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むンクロ
アルキルまたはソクロアルうニル環、あるいは式、 ― （式中、１ン１は水素、（低級）アルキルまたはカルボ
キシルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級
）アルコキシであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に
水素、メチルまたはエチルであるか、ある１、”　４Ｊ
：　Ｒ’　とＲ５とはそれらが結合している炭素原子と
一緒になって３〜５個の炭素原子を含むシフ１１−ノ月
バ）−リデン環であることができる）の基であり、 Ｄ −Ｎ−−一−−■≡Ｑ は第四級アン七ニオ恭である〕 の化合物並びにその無毒性の、製薬上許容される塩４３
よび生理学的に加水分解可能なエステルに関する。また
本発明の範囲には弐Ｉの化合物の溶媒和物（水和物を含
む）、並びに式Ｉの化合物の互変異性形態、例えば２〜
アミノチアゾール−４イル部分の２へイミノチアゾリン
−４−イル形態が含まれる。 他の観点において、本出廓は式

【の化合物の製法および
その製造における一定の中間体に関する。 構造式に示したように、式Ｉの化合物はアルコキシイミ
ノ基に関して「シンＪまたはｒＺＪ配位を有する。化合
物は幾何異性体であるので、［アンチ」異性体の若干も
また存在することができる。 本発明は少くとも９０％の１シン」異性体を含む式Ｉの
化合物を含む。好ましくは式Ｉの化合物は相当する「ア
ンチ」異性体を実質的に含まない「シン」異性体である
。 ？ルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体に加えて
、代１の化合物（および式■および■の中間体）はまた
プロペニル暴の二重結合に関する幾何（シスおよびトラ
ンス）異性体を形成する。 これらの化合物のシス（ｒＺＪ）およびトランス（１’
ＥＪ）ｙＩｊ性体はともに本発明の範囲内に特定的に含
まれる。 式１の化合物の無毒性の、製薬上許容される塩には鉱酸
例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸とのｆｊＩ
ｆいあるいは有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢
酸、１〜リフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸
、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ヘンセンスルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸お
よびペニシリンお３Ｌび一１！ファロスボリンの技術に
知られ、使用される他の酸との塩が含まれる。これらの
酸付加塩の製造は常法により行なわれる。 Ｊ（１の生理学的に加水分解可能なエステルの例にはイ
ンダニル、フタリジル、メトキンメチル、アセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、グリツルオキシメチル
、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルおよびペ
ニシリンおよびセファロスポリンの技術に知られ、使用
される他の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれ
る。 そのようなエステルは当該技術に知られた常法により製
造される。 Ｒ１が水素である式ｌの化合物（，１種々のグラＪ・陽
性およびダラム陰性のｆｉＩのに対し１１７１い抗菌活
性を示し、人を含め動物における細菌感染の治療に有用
である。式Ｉの化合物は公知の薬剤二重・リヤーおよび
賦形剤を用いる常法で非経口用に配合することができ、
単回投与形態または多四投り用容器中に存在することが
できる。それらの組成物は油性または水性ビヒクル中の
溶液、懸濁７１シまたは乳Ｓ液の形態であることができ
、また通常の分１１ｋ、懸濁または安定剤を含むことが
できる。組成物はまた、例えば無菌の、発熱物質を含ま
ない水ご使用前に復元する乾燥粉末の形態であることが
できる。弐■の化合物はまたカカオバターまたは他のグ
リセリドのような通常の座薬ヘースを用いて座薬として
配合することができる。本発明の化合物は、望むならば
ペニシリンまたは他のセファロスポリンのような他の抗
生物質と組合せて投Ｉｊするこ、とかできる。 単１１目’ｊ−’ｊ　／ｌｉ　Ｊｒ＜で提供されるとき
、組成物は好まり、　＜はｊ−いの活１１１成分を約５
０〜約１５００■含ｆ１−する。式１の化合物の用量は
、患者の体重、年令、並びに疾、Ｉあの個々の性質およ
び程度のような因子により、ＩＫ師の裁量内にある。し
かし成人に対Ｊる用量は通常投りの顯度および経路によ
りＩＬ１約５００〜約５．０００■の範囲内であろう。 成人に筋肉内土〕日よ静脈内に投与するとき、分割ｒ１
１−ｔＣＩ　ＩＩＩ約７５０〜約３．ｏｏｏｍｇの全用
量が通常１分であろうが、しかし若干の化合物のより高
いＩｌｌ＋ｔＩがシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　１１感染の場合に望ましいがもしれない。 式、 Ｎヨヨ■≡Ｑ の第四級アン干ニオ凸は非環式、環式または２つの組合
セであることができ、窒素、硫黄および酸素から選んだ
Ｉ　（ＩＪＪまたはそれ以上の追加のへテロハ；ミ子を
含む゛ことができる。 非環式第四級アンモニオ晶の例は式、 −Ｉｆ−Ｒ’ Ｉ Ｒ 〔式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１＋は同一かまたは異なる
ことができ、例えば（低級）アルキルまたは置換（低級
）アルキル（その置換基は例えばハロゲン、アミノ　（
ただし、アミノ基はα−炭素上にあることができない）
、ヒドロキシ（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
暮ことができない）、（低級）アルコキシ（ただし、ア
ルコキシ基はα−炭素上にあることができない）である
）、（低級）アルキルチオ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、カルバモイル、（低級）ア
ルケニル、フェニル（低級）アルキル、フェニルまたは
置換フェニル（その置換基は例えばハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ、アシルアミノ、（低級）アルキル、（低級
）アルキルチオ、（低級）アルコキシなどであることが
できる）であることができる〕 のノ五である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全不飽和単環式蝮素環
系、および少くとも１つのＮ含有環が完全に不飽和であ
るー、環式複素環系である。適当な環式第四級アンモニ
オ環系には、例えば式、〜（量〕 ｃ式中、Ｒ９およびＲ１０は同一がまたは異なっていて
、例えば水素、ハロゲン、アミノ、（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、（低級）アルキルチオ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルコ
キシ（低級）アルキル、？９ アミノ　（低級）”アルキル、（低級）アルキルアミノ
、ジ（低級）？ルキルアミノ、カルボキシ（低級）アル
キル、カルボキン（低級）アルキルアミノ、カルボキシ
（低級）アルキルチオ、カルバモイル、Ｎ−（低級）ア
゛ルキルヵルバモイル、ボルニル、ピリジル、アミジノ
、グアニジノなどであることができる〕 などのものが含まれる。複素環の構造が許容する場合に
Ｒ９と１ン１０とが一緒になって３〜５個の炭素原子を
含むアルキレン基、例えばプロピレンであることができ
る。 ＸＪＩ合七だ非環式／環式第四級アンモニオ基の例には
、例えば式、 〔式中、＋＜１１は例えば（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
キル（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあることが
できない）、カルボキシ（低級）アルキル、アミノ　（
低級）アルキル（ただし、アミノＷはα−炭素ににある
ことができない）、（低級）アルケニル、ハＶ（低級）
アルキル、アリルなどであることができ、１２＋ｚは例
えば水素、ヒドロキソ、ハロゲン、（低級）アルキル、
ヒドロ−１−シ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アミノ　（
低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）アルキ
ルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、（低級）アルキ
ルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、
アシルオキシ、カルバモイル、アミジノ　（低級）アル
キル、フェニル、ピリジル、アミジノ、グアニジノなど
であることができる〕などのものが含まれる。 好ましい第四級アンモニオ基は式、 ＲＩＴ＋ 式中、 ＋２１４１．ＲＩ４およびＲｌｓは同一かまたは異なっ
ていて、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、アミ
ノ　（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−炭素上
にあることができない）、またはヒ］・ロキシ（低級）
フルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素１にあるこ
とができない）であり、ＲＩ６水素、（低級）アルキル
、（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、アミノ
、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ
、ホルミルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキル、カ
ルボキシ（低級）アルキルチオ、ヒｌロキシ（低級）ア
ルキル、ハロ（低級）アル：１−ル、アミノ　（低級）
アルキル、（低級）アルニ１キノ（低級）アルキル、カ
ルバモイルまたはＮ−（低級）アルキルカルバモイルで
あるか、または１２１６は３〜５個の炭素原子を有する
二価アルキレン暴を表わすことができ、 Ｒ１７は（低級）アルキル、（低級）アルコートシ（低
級）アルキル、ハロ（低級）フル・１−ル、アリル、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル（ただし７、ヒドロキソ暴は
α−炭素上ではない）、アミノ　（低級）アルキル（た
だし、アミノ基はα〜炭素上ではない）、またはフェニ
ル（低級）アル４−ルであり、ＲＩＢは水素、（低級）
アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ（
低級）アルキル、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低
級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カル
ボ：１−シ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アル；１
−ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ　（低級）
アルキル、ポルミルアミノ、（低級）アルカノイルアミ
ノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）アルキルカルバモ
イルであり、 ｎは１〜３（包括）の整数であり、 ＺばＣＨ２であるか、あるいはｎが２であるときにｚは
またＳ、ＯまたはＮ−Ｒ”（式中、Ｒ１９は水素または
く低級）アルキルである）であることができ、 １７２０およびｌ−（２１は同一かまたは異なっていて
、水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
級）アル−１−ルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ　（低級）ア
月バドル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル
アミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カルボキシ（低
級）アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低
級）アルキルカルバモイルである〕 のちのである。 殊に好ましい第四級アンモニオ裁はＩｆ−（低級）アル
キルピロリジニオ（殊にＮ−メチルピロリジニオ）、ト
リ　（低級）アルキルアンモニオ（殊にトリメチルアン
モニオ）、ピリジニオ、アミノピリジニオ、ホルミルア
ミノピリジニオ、カルバモイルピリジニオ、アミノ　（
低級）アルキルピリジニオ、カルボキシピリジニオ、ヒ
ドロキシ（低級）アルキルピリジニオ、Ｎ−（低級）ア
ルキルカルバモイルピリジニオ、（低級）アルキレンピ
リジニオ、２−メチルチアゾリオおよび２−アミノ−５
−チアゾロＣ４，５−ｃ）ピリジニオである。 式Ｉの化合物において、Ｒ２の殊に好ましい意味は（低
級）アルキル（殊にメチル）、３〜５個の炭素原子を含
むシクロアルキル、３〜５個の炭素原子を含む１−カル
ボキシシクロアルク−１−イル、アリル、プロパルギル
およびカルボキシ（低級）アルキル（殊に２−カルボキ
シプロプ−２−イル）である。本発明の最も好ましい化
合物は （１）７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）−３−［トリメチルアンモニオ＋−リメチルアンモ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェムー４
−カルボキシレート、（２）７−　（２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド）−トリメチルアンモニオ３−
１−メチルピロリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−セフコニ１１−４−カルボキシレート、（３）　　７
−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−１
−（３−ピリジニオ−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルホキシレー１−１ （４）７−　Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アソ゛−月ハー３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
３−アミノピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェムー４−カルボキシレート、（５）　　７−
　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−トリ
メチルアンモニオトリメチルアンモニオ３−ホルミルア
ミノピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−セフエ
ム−４−カルボキシレート、（６）７−　（２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチルアンモニ
オトリメチルアンモニオ３−アミノメチルピリジニオ）
−１−プロペン−１−イル〕−セフエム−４−カルボキ
シレート、（７）７°−（２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアン
モニオ３−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−
１−イル〕−セフエム−４−カルボキシレート、（８）
７−　（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−セフ
エム−４−カルボキシレート、（９）７−　（２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチルアンモ
ニオ１−（２−メチルチアゾリオ）−１−プロペン−１
−イル〕−セフエム−４−カルボキシレート、（１０）
　？　−（２−（５−アミノ−１，２！、４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ２−ア
ミノ−５−チアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジニオ）−１−
プロペン−１−イル〕−セフエム−４−カルボキシレー
ト、（１１）　７−　（２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモ
ニオ４−ヒドロキシメチルピリジニオ）−１−プロペン
−１−イル〕−セフエム−４−カルボキシレート、（１
２）？−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
　−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ３−ヒ
ドロキシメチルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル
〕−セフエム−４−カルボキシレート、（１３）　７−
　（２−（５−アミノ−１，２，、ｌデアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−トリ
メチルアンモニオトリメチルアンモニオ４−＋Ｎ−メチ
ルカルバモイル）ピリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−セフエム−４−カルボキシレート、 （１４）’ｌ−（１−（５〜アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ２
，３−プロピレンピリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕＝３−セフェムー４−カルボキシレート、（１５）
７−［１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−ト
リメチルアンモニオトリメチルアンモニオ４−カルバモ
イルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕＝３−セ
フェムー４−カルボキシレート、（１６）７−〔２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド〕〜３
−　（トリメチルアンモニオ４−カルバモイルピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−セフエム−４−カル
ボキシレート、 （１７）７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ４−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕＝３−セフェムー４−カルボキシレート、（１８
）　７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシイミノア
セトアミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモ
ニオ４−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−セフエム−４−カルボキシレート、 （１９）　７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
４−カルボキシピリジニオ）−１−プロペン−１−イル
〕−セフエム−４−カルボキシレート、（２０）　７−
　［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）〜２−エトキシイミノアセトアミド）　−ｉ
　（３（４−カルボキシピリジニオ）−２−プロペン−
１−イル〕−セフエム−４−カルボキシレート、 （２１）　７−（２−（’５−アミノー１，２．４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
３−カルボキシメチルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−セフエム−４−カルボキシレート、（２２）
　７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
　−：３−　［トリメチルアンモニオ４ニカルポキシメ
チルチオピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−セ
フエム−４−カルボキシレート、である。 種々の反応物、中間体および最終生成物に用いた符号系
は次のとおりである： ローマ数字は化合物が最終生成物（１）であるか、ある
いは中間体または他の反応物（他のすべてのローマ数字
）であるかを示す。アラビア数字および文字は化合物の
全体のクラス（属）を意味する場合に使用されない。 アラビア数字は置換基Ｒ２の特定の意味を示す。 特定のＲＺ基が通常のカルボン酸保護基により保護され
たカルボキシル基を含むならば、この事実を示すために
アラビア数字の後に「プライム符号」（′）が使用され
る。カルボキシル基が保護されていなりれば「プライム
符号」は用いられない。 「プライム符号」はまた保護されたカルボキシル基を含
むＲ２基を包括的に示すときに包括的Ｒ２置換基に使用
される（例えばＲ２′）。 化合物数字の末端の文字は第四級アンモニオ基■ −Ｎ＝＝Ｑ の特定の意味を示す。 便宜上、好ましいＲ２基および第四級アンモニオ基の若
干に示したアラビア数字および文字が次に示される。 アラビア数字　　　　　　　Ｒ２ １−メチル ２　　　−　　エチル ３　　　−　　アリル ４　　　−　　プロパルギル ５　　　　＝　　シクロペンチル ■ 対　　−Ｎ■≡Ｑ Ａ、＝ｌ−メチルピロリジニオ Ｂ　−ピリジニオ ｃ　　＝２−アミノ−５−チアゾＣ１（４，５−ｃ）ピ
リジニオ Ｄ　　＝）リメチルアンモニオ Ｅ　　＝３−アミノピリジニオ Ｆ　　＝３−ホルミルアミノピリジニオＧ　　＝３−カ
ルバモイルピリジニオ Ｈ＝４−カルバモイルピリジニオ １　　＝３−アミノメチルピリジニオ Ｊ　　＝２−メチルチアゾリオ Ｋ　　＝３−ヒドロキシメチルピリジニオＬ　　＝４−
ヒドロキシメチルピリジニオＭ＝４−（Ｎ〜メチルカル
バモイル）ピリジニオ Ｎ　　＝４−カルボキシピリジニオ ０＝２．３−プロピレンピリジニオ １）＝３−カルボキシメチルピリジニオＱ　−４−カル
ボキシメチルチオピリジニオ本発明の化合物の一次評価
において、化合物の最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）を、６
群で試験微生物３２菌株に対しミューラー・ヒントン（
Ｍｕｉｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天中の倍々寒天希釈法
により測定した。これらの試験で測定されたＭＩＣの幾
何平均が表１に示される。 （Ｇ＋）−ｄａ　　：ペニシリン感受性Ｓ、アウレウス
（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　）　　（５株）（Ｑ＋）−１ｂ
　　：ペニシリン耐性Ｓ、アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅ
ｕｓ　）　　（５株）（Ｇ−）−１ａ：セファロチン感
受性Ｅ、コリ（Ｅ。 ｃｏｌｉ　）　（２株）　、Ｋ１．−ニーモニア０［１
，ｐｎｅｕ＋ｎｏｎｉａｅ　（１株）およびＰｒ、　　
ミラビリス（Ｐｒ。 ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　）　（２株） （（、−）　−１ｂ　　：セファロチン耐性Ｅ、コリ（
Ｅ。 ｃｏｌｉ　）　（３株）および　Ｋ１．　ニューモニア
（Ｋ１．　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（２株） （Ｇ−）−ｎ　　：Ｍ、モルガニイ（Ｍ、　ｍｏｒｇａ
ｎｉｉ　）（１株）、Ｅｎｔ、クロアカニ（Ｅｎｔ。 ｃｌｏａｃａｅ　）　（２株）およびＳｅｔ、マルセソ
センス（Ｓｅｒ、　ｍａｒｃｅｓｅｎｓ）（２株） （Ｇ−）　−ｍ　　：Ｐｓ、アエルギノーザ（Ｐｓ。 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）　（７株） 表２は式１の種々の化合物について、選んだ微生物に対
するマウスにおける５０％感染防禦量（ＰＤ、。）を示
す。表３は２０■／　ｋｇの投薬においてマウスに対し
試験化合物を筋肉内投与した式■の種々の化合物の血中
濃度を示す。 他の観点において、本発明は式Ｊの化合物の製法に関す
る。好ましい手順は反応図式１ａ、ｌｂおよび１ｃに示
され、その一方の手順は反応図式２に示される。略号ｒ
ＰｈＪはフェニル基を表わす。従って−Ｃ１（（Ｐｈ）
　２成分はベンズヒドリル基であり、それは好ましいカ
ルボン酸保護基である。 Ｒ２がカルボキシル基を含むとき、カルボキシル基をｔ
−ブチル成分のような通常のカルボン酸保護基で保護す
ることが好ましい。Ｙはクロロ、ブロモまたはヨードを
表わす。 反応図式１ａ ＣＯＯＣＨ（Ｐｈ）；’ し０υ 反応図式１ａには化合物■から化合物Ｘｌｌへ進む２つ
の選択方法が示される。第三級アミン（ＸＩ）を用いる
直接経路は式Ｉのすべての化合物の製造に適用できる。 化合物Ｘを経由する間接経路は第二級アミンを反応物と
して用い、次の段階で第四級化する。第二級アミンＲＲ
’ＮＨは非環式（例えばジメチルアミン）または環式（
例えばピロリジン）であることができ、従ってこの間接
手順は第四級アンモニオ基が非環式または非環式／環式
の混成である式Ｉの化合物の製造に適する。この間接経
路は第四級窒素が完全に不飽和の複素環（例えばピリジ
ニオ、チアゾリオ、２−アミノ−５−チアゾロ（４，５
−ｃ）ピリジニオなど）である式Ｉの化合物の製造に適
しない。 反応図式ｌｂ ■ Ｃ００ＣＲ（Ｐｈ）　２ ↓ 反応図式１ｂは、出発物質（＋１）の７−アミノ基が多
くの反応段階の間シッフ塩基として保護され、所望の７
＝側鎖酸が製造中の後期に添加される点で反応図式１ａ
の変形である。それ以外の一般手順は同様である。 反応°式１ｃ 反応図式１ｃは反応図式ｌｂの一層の変形である。反応
図式１ａおよび１ｂにおいては３−側鎖の第四級化は最
後の段階であるが、しかし反応図式１ｃでは最後の段階
は７−アミノ基のアシル化である。反応図式１ａ、ｌｂ
および１ｃの間の関係は次のフローチャートに示される
。 反応図式１ａ、１ｂおよび１ｃにおいて、ヘンズヒドリ
ル基が好ましいカルボン酸保護基として示された。当該
技術によく知られた他のカルボン酸保護基を使用できる
ことは当業者により理解されよう。アシル化酸■は誘導
体の形態、例えばその酸塩化物、活性化されたエステル
、混合酸無水物などとして用いることができ、そのすべ
てが当該技術によく知られている。それをその酸塩化物
の形態で用いることが好ましい。アシル化＃■はまた、
その通常のアミノ保護基、例えばＮ−１−リチル、Ｎ−
ホルミルなど、により保護されたアミノ基を有すること
ができる。ホスホニウムヨーシト（■またはＸＶ）を転
化してホスホリリド（■またはＸＶＩ）を生成させるた
めに用いる塩基はＮａ０）ｌ、ＮａｚＣＯ３、Ｉ　ＲＡ
　−４１０（ＯＨ−）樹脂、ＩＲＡ（ｃｏｉ　−）樹脂
など、またはそれらの混合物のあることができる。、ホ
スホリリド■を３−クロロプロペニル−３−セフェム化
合物■に（または化合物ＸＶＩを化合物ＸＶＩＩに）転
化するために用いるクロロアセトアルデヒドは商業的に
入手できる４０〜５０％水溶液、蒸留した溶液（例えば
７０％）または無水のアルデヒドであることができる。 化合物■から製造した化合物■（図式１ａ）が典型的に
プロペニル二重結合において約２＝１のＺ：Ｅ比を有し
たことが見出された。一方、化合物にＶＩＩ［から製造
した化合物■（図式ｌｂ）は典型的にほとんど独占的に
Ｚ異性体であった。その差異は用いた経路でなくてビソ
ティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応（■を纏へ、またはＸＶＩ
をＸ■へ）に用いた条件にあるかもしれない。またビソ
ティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応（図式Ｉａ中の■から■へ
、および図式ｌｂ中のＸＶＩからＸ■へ）における適当
なシリル試薬、例えばＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミドの使用が■およびＸ■の収率および純度
の改良を佳したことが認められた。その反応は２〜５当
量のシリル試薬で行うことが好ましい。クロａプａベニ
ルセフェム（Ｗ）をアセトン中でＮａｌと反応さセると
ヨードプロペニルセフェム（ＩＸ）が生し、プロペニル
基中の二重結合はヨウ素化の間にＺからＥへ再生化され
た。短い反応時間は親化合物■の立体配置を大部分保持
するが、長い反応時間は主に化合物ＩＸのＥ異性体を生
した。しかし、高温における過度の反応時間はより低い
純度の化合物ＩＸを生ずる。２５℃で約１０分、および
５°Ｃで２時間が純ＩＸを好収率で生ずることが見出さ
れた。反応図式ＩＣ用いたとき、化合物ＸＶＩＩをＮａ
ｌでヨウ素化すると、ヨウ素化が実質的に終ったときに
、アセトン溶液をｃｃｚａで希釈し、反応の異性化部分
を７セトンーＣＣＺ、で行なえば一層純粋な化合物が得
られることが見出された。クロロプロペニルセフェム（
ＸＶＩＩ）のヨードプロペニルセフェム（χＩＸ）への
ヨウ素化をＤＭＦ中、Ｋｌで行なったときに、ＺからＥ
への二重結合の異性化がヨウ素化と同様に早く進行した
。全反応は室温で４５分以内に完了し、反応の過程にお
いてｃｃｚ４により希釈しないで純ＸＩＸが生じた。 化合物Ｘｌｌは、通常精製しないでデブロッキングし、
最終生成物（Ｉ）はウォーターズ・アソシ工−テス（Ｗ
ａｔｅｒｓ’　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）　ＰｒｅｐＰ　
Ａ　Ｋ　−５００／Ｃ＋ｅカートリツジから移した充て
ん物を入れたガラスカラムを用いる逆相カラムクロマト
グラフィーにより精製した。 ＶＩ ■ Ｃ１１２Ｎ ■ ２Ｎ＝０ 上記簡単な略示形態で示される反応図式２は、化合物Ｘ
ＸＩＩＩ　（、反応図式１ａの化合物■に等しい）が第
四級化前にそのＳ−オキシドに転化されることを除き、
反応図式１ａと同様である。化合物ＸＸＶは次に還元さ
れ、反応図式２の残りは反応図式１ａのとおりである。 反応図式２において、７−側鎖のアミノ基はトリチル基
のような公知アミノ保護基で保護することが好ましい。 弐■のアシル化酸は公知化合物であるが、またＤ　　　
は公表された手順により容易に製造される。１９８３５
ｏ　年１０月１２「１に公告された欧州特許明細書箱７
．４７０号（出願公開（１９８０年２月６日）にはＲ２
が〉チル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである
弐■の化合物の製造が例示される。従来の技術の説明に
おいて言及した米国特許第４　、３９０　、５３４号に
はＲ２が、例えばシクロ、ペンチル、２−シクロペンテ
ン−１−イル、アリル、２−プロピニル、１−ｔ−プチ
ルオキシ力ルホニルー１−メチルエチル、１−　Ｌ−プ
チルオキシ力ルホニルー１−シクロペンチル、１−エト
キシカルボニル−１−メチルエチル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニルメチル、１〜も一ブチルオキシカルボニルー
２−メチルプロピル、トリチルなどである広範な弐■の
化合物の製造が示される。 反応図式１ａ、１ｂおよび１ｃに出発物質として使用さ
れる化合物■、（７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボキシラード）は公知化合物である
。 本発明の第四級アンモニオ化合物の製造に利用される式
×Ｉの第三級アミン（および第二級アミン、ＲＲ’ＮＨ
）は公知化合物であるか、または当業者により容易に製
造される。アミンの多くは市販されている。 本発明はまた、式 〔式中、Ｒ１は水素または通常のアミノ保護基であり、
Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または枝分
れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 Ｓ （式中、Ｒ３は水素、（低級）アルキルまたはカルボキ
シルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級）
アルコキシであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ４とＲ５
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜
５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる）の基であり、 ■ Ｎ、ＥＥ■≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬−Ｅ許容される塩
および生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方
法であって、式、 〔式中、Ｒ２’はＲ２と同一であるか、あるいは代る） の基であり、Ｂ１は通常のカルホキシル保護基であり、
Ｂ２は水素または通常のアミン保護基であり、Ｚはクロ
ロ、ブロモまたはヨードであり、ｍはＯまたは１である
〕 の化合物を第三級アミン保護基と（または順次第二級ア
ミンＲＲ’ＮＨおよび式Ｒ”Ｚの化合物と）反応させ、
ｍが１であれば常法によりスルホキシドを還元し、次に
すべての保護基を常法により除去することを含む方法を
提供する。 本発明はまた、式 〔式中、Ｒ１は水素または通常のアミノ保護基であり、
Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または枝分
れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 （式中、Ｒ３は水素、（低級）アルキルまたはカルボキ
シルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級）
アルコキシであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ４とＲＳ
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜
５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる）の基であり、 ■ −Ｎミ＝＝Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
よび生理学的に加水分解可能なエステルを製する方法で
あって、式、 の化合物を式、 〔式中、Ｒ”はＲ２と同一であるか、あるいは式、入 （式中、Ｘ、Ｒ’およびＲ５は前記のとおりであり、１
３１　は通常のカルボキシル保護基である）の基であり
、Ｂ２は水素または通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体でアシル化すること
を含む方法を提供する。 反応はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルボスポルア
ミド、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、
ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルなどのような非水性有機溶媒またはそのような溶
媒の混合物中で行なねれる。反応は約−１０℃〜約＋５
０℃の温度で便宜に行なわれ、通常反応を室温で行なう
のが好ましい。第四級化段階中、少くとも１モルの第三
級アミンを化合物■、ＸＩＸ　、　ＸＸｌ１１またはＸ
ＸＩＶノ１モルあたりについて使用すべきであり、通常
約２５〜１００％過剰の第三級アミンを用いることが好
ましい。 上記反応においてＢ１として使用するのに適するカルボ
キシル保護基は当業者によく知られ、アラルキル基例え
ばベンジル、ｐ−メトキシヘンシル、ｐ−ニトロベンジ
ルおよびジフェニルメチル（ベンズヒドリル）；アルキ
ル基例えばｔ−ブチル；ハロアルキル基例えば２．　２
．　２−）リクロロエチル、および文献、例えば英国特
許第１　、３９９　、０８６号、に記載された他のカル
ボキシル保護基が含まれる。酸で処理することにより容
易に除去されるカルボン酸保護基を用いることが好まし
い。殊に好ましいカルボン酸保護基はベンズヒドリルお
よびｔ−ブチル成分である。 Ｂ２として使用するのに適するアミノ保護基はまた当該
技術によく知られ、トリチル基およびアソル基例えばク
ロロアセチル、ホルミルおよびトリクロロエトキシカル
ボニルが含まれる。酸で処理するごとにより容易に除去
されるアミノ保護基、例えばトリチル基、が好ましい。 セファロスポリン核が１−オキシド（ｍ＝１）の形態で
使用されるとき、１−オキシドはｍ−クロロ過安息香酸
、過酢酸、タングステン酸ナトリウムなどによる酸化の
ような公知手順により製造される。１−オキシドは後に
公知手順、例えば水性媒質中のヨウ化物イオンによる相
当するアルコキシスルホニウム塩の還元、により還元す
ることができる。アルコキシスルホニウム塩自体は、１
−オキシドを例えば塩化アセチルで処理することにより
容易に生成される。 他の観点において本発明は、式、 ＸＸＶＩｌｌ 〔式中、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ２
は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖
のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 Ｓ （式中、Ｒ３は水素、（低級）アルキルまたはカルボキ
シルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級）
アルコキシであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ４とＲ５
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜
５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる）の基である〕 の新規中間体、並びにその塩およびエステルに関　　　
　−する。アミノおよび（または）カルボキシル基が通
常のアミノ保護基またはカルボキシル保護基により保護
された式χＸＶＩＩＩの化合物もまた含まれる。 さらに他の観点において本発明は、式 （式中、Ｒ２２は水素または通常のカルボキシル保護基
であり、Ｒ２３、Ｒｚ４およびＲ２５は同一かまたは異
なっていて、水素、ヒドロキシ、（低級）アルキルまた
は（低級）アルコキシである）の新規中間体、あるいは
その塩、溶媒和物、水和物またはエステルに関する。 なお他の観点において本発明は、式 （式中、−Ｎ−■≡Ｑ　　は第四級アンモニオ暴である
） の新規中間体、あるいはその塩、エステル、溶媒和物ま
たは水和物に関する。 用いた用語のアシルアミノおよびアシルオキシはアシル
部分が（低級）アルカノイル（例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレ
リルなど）、アロイル（例えばヘンジイルなど）、（低
級）アルカンスルホニル（例えばメシル、エタンスルホ
ニルなど）、またはアリールスルホニル（例えばヘンゼ
ンスルホニル、トシルなど）であるアシル化されたアミ
ノまたはアシル化されたヒドロキシ基を示す。 用いた用語の１（低級）アルキル」、「（低級）アルコ
キシ」、「（低級）アルキルチオ」　（など）は１〜６
個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖のアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ（など）を意味する。同様に用
語の（低級）アルケニルおよび（低級）アルキニルは２
′〜６個の炭素原子を含むアルケニルまたはアルキニル
基を意味する。 実施例Ｉ Ｃ１１゜ １−ＩＡ　　　＊Ｚ／Ｅ＝１／１ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４〜チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミト）−
トリメチルアンモニオ１（１−メチルピロリジニオ）−
１−プロペン−１−イル〕−セフエム−４７−（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチルアン
モニオ３−コード−１−プロペン−１−イル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ−１）
　　（Ｚ／Ｅ＝２／１’、１５０■、０．２１ミリモル
）の酢酸エチル（２ｍ　ｌ　）中の溶液に１−メチルピ
ロリジン（３６ｍｇ、０．４２ミリ゛モル）の酢酸エチ
ル（１ｍ　ｎ　）中の溶液を１度にかきまぜながら加え
た。混合物を１５分間かきまぜ、イソプロピルエーテル
（１０ｍｊりで希釈すると沈澱が生し、それを濾過によ
り捕集した。 その固体（１３０■）、ギ酸（１ｍＡ）および濃Ｈ（１
（０，１ｒ＋１）の混合物を室温でかきまぜた。 １時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、水（２０ｍＩ
２）で希釈して濾過した。水溶液を逆相カラム（Ｐｒｅ
ｐ　　Ｐ　Ａ　Ｋ−５００ＩＣ＋ｍ　　カートリッジの
充てん物、１００ｍ＃）に通し、水および１０％ｃｎ３
ｏｎで溶離した。所望のフラクションを補集して真空で
小容積にｆｆｆｔ縮し、凍結乾燥すると表題化合物（１
−ＩＡ）（Ｚ／Ｅ＝１／１）、１３■（１２％）が得ら
れた、融点、〉２８０℃（分解）。 ａｘ ２３６（３７２）、　２８８（３２２）。 ｐｐ＋ｎ ４．１（２１１，ｄ、Ｊ−８，Ｃ）ｌｚＮ）１４．２（
３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）１５．３６（１１１，ｄ、Ｊ＝４
．５．６−Ｈ）、　　５．９５（３Ｈ，ｍ、７−Ｈオヨ
び３−ＣＩ＝ＣｏＬ６．６６　（１／２ｎ、ｄ、、ｒ＝
１０゜３−ＣＩＤｚス）　、７．０（１／２ｎ、ｄ、　
Ｊ＝１６．３−ＣＨトランス）。 実施例２ １−ＩＢ＊Ｅ ７−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−ト
リメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−イ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
（ＩＸ−１）（Ｅ、７１６■、１ミリモル）、ピリジン
（１５８■、２ミリモル）とのジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ＞（１ｍｎ）中の混合物を室温で１時間かきま
ぜた。混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えると固体
（６２０■）が沈澱し、それを、亜硫酸水素ナトリウム
（６０■）を含むギ酸（５ｍｊりに加えた。混合物を４
０℃で３０分間かきまぜ、濃縮乾固した。残留物を１１
□Ｏ（４０ｍｌりに溶解し、若干の不薄物を除去した。 水溶液を逆相カラム（Ｐｒｅｐ　　Ｐ　Ａ　Ｋ　−５０
０／Ｃ＋ａ　、ｌ　ＯＯｍｎ）上に装てんし、Ｈ２Ｏ（
３００ｍＡ）および５％水性ＣＩ、ＩＯＨ（８００ｒｎ
　ｉ’　）で溶離し、溶離液をＵＶ　（２５４Ｈｍ）　
オヨびＨＰ　Ｌ　Ｃによりモニターした。 所望の生成物を含むフラクション（５％水性Ｃｌ３０Ｈ
）を合せて小容積に濃縮し、凍結乾燥すると表題の化合
物（Ｉ−ＩＢ）４０■（８％）が得られた、融点、〉２
００℃（分解）。 ２４０（３５２）、　２５８（３６６）。 ２６７（２７９）、　２９０（４６９）。 ｐｐｍ ３．７４（２１１，ｂｒ−ｓ、２−Ｈ）、４．２０（３
＋ｌ、ｓ、０ＣＨ３）。 ５．９２（１１１，ｄ、Ｊ＝４．５．７−Ｈ）、、６．
１５（ＩＨ，ｍ、３−Ｃｌ１工ＣＨ）、？、０４（１）
１．ｄ、Ｊ＝１’６．３−ＣＨ）ランス）。 ８．２（２Ｈ，ｍ、Ｐｙ−Ｈａ、　ｓ）、８．６２（１
１１，ｍ、Ｐｙ−１１４）。 ８．９７（２Ｈ，ｍ、Ｐｙ−１１ｚ、　ｂ）　　。 実施例３ ｌ−ＩＢ　　　＊Ｚ／Ｅ＝４／１ クロープロペニル化合物、７−　（２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド）−１−（３−クロロ−１−７’
ロペンー１−１ル）−トリメチルアンモニオ！フェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチル（■−１）（Ｚ、９３
７呵、１．５ミリモル）を、Ｎａ１（ｌｌ■、０、９７
．５ミリモル）を含むＤＭＳＯ（３ｍｎ）中のピリジン
（２３７■、３ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物
を暗所において室温で一夜放置した。混合物を酢酸エチ
ル（３Ｑｍｊりで希釈すると沈澱が遊離し、次にそ、れ
を濾過により捕集し、酢酸エチル（ｌ　Ｏｍβ）で洗浄
し、乾燥すると保護された生成物３５０■が生じた。亜
硫酸水素ナトリウム（３４ｍｇ＞を含むギ酸（３，４ｍ
　１２　）で沈澱を４０℃で３０分間処理した。ギ酸の
除去後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｐｒ
ｅｐＰＡＫ　　５００／Ｃ＋ｅカートリツジの充てん物
、１０　ＱｍＡ）により、５％水性Ｃ）１．０）１で溶
離することにより精製した。所望の生成物を含むフラク
ションＨＰ　Ｌ　Ｃ分析を基にして合せ、液圧下に蒸発
させ、凍結乾燥すると表題化合物（１−ＩＢ）（Ｚ／Ｅ
＝４／’１）　　、４１＋ｎｇ　　（５，５％）が得ら
れた。融点、〉２００℃（分解）。 ｍａχ ２３７（３８６）、　２５０（３７７）。 ２５Ｂ（３６９）、　２６５（３４７）。 ２８０（３１１）。 １１ｍ ３．４５および３．７６（各１１１．ｄ、Ｊ＝１６．２
−Ｈ）、４．１８（３Ｈ，Ｓ、ＱＣ）１３）、５．３４
（３Ｈ，ＩＩＩ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１１２および６−１１
）　、５．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５．７−１１）　
、６．５８（４１５１１゜ｄ、Ｊ＝１１．３−ＣＨシス
）、７．０３（１１５ｏ、ｄ、Ｊ＝１６．３−ＧＯ）ラ
ンス）、８８−１２（２Ｈ９＋Ｐｙ−１１ｉ、ｓ）　、
８．５６（Ｉｎ２川、Ｐｙ−Ｈ４）＋８．８２（２Ｈ，
ｍ＋Ｐｙ−Ｈｚ、　ｈ）。 実施例４ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミｌ−’
）　、−トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル（ＩＸ−１）（Ｅ異性体、７１４■、１ミリ
モル）、２−アミノチアゾロ（４，５−ｃ）ピリジン（
Ｔ、タカハシ他、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　Ｉ　（Ｊａｐａ
ｎ）、−２，３４（１９５４）の手順に従って製造）お
よび乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｆｉ）の溶液を室温で１時間攪
拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ１）を加え
ると黄色粉末（７１０■）が生じた。ギ酸（７ｍβ）お
よび亜硫酸水素ナトリウム（７０■）を粉末（７００■
）に加え、混合物を４０〜４５°Ｃで３０分間かきまぜ
た。蒸発後残留物をＨｚＯ（４０ｍＱ）ですり砕いた。 不溶物を濾過し、濾液を、［２０および１０％ＣＨ３０
Ｈを溶離剤として逆相カラム（Ｐｒｅｐ　’ＰＡＫ−５
００／Ｃ，ｓ、１００ｍｍり上でクロマトグラフィにか
けた。所望の生成物を含むフラクションを合せて溶媒を
減圧下に除去した。凍結乾燥すると所望の生成物（１−
ＩＣ）がＥ異性体の無色無定形粉末として得られた。収
量１１０■（１９％）。融点、〉２００℃（分解）。 ｌ＋Ｉａｘ １６００゜ １ｌａｚ　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ　ｃｍ２
４５（４９９）、２８５（２１３６）　　。 ｐｍ ３．１！６（３１１，ｓ、ＱＣ且ｓ）、４．９８（ＩＨ
，ｄ、、ｒ＝４．５．６−１）。 ５．２（２１１，ｍ、Ｃ）１＝ｃ）Ｉ−Ｃ，！！Ｊ）、
５．５７（ＬＨ，＋ｎ、３−ＣＨ＝Ｃ１１）＋５．９６
（１１１，ｍ、７−Ｈ）、７．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
６．３−Ｃ１１）ランス）、８．３６および８．４５（
各１１（、ｄ。 Ｊ＝７．Ｐｙ−１１）　、８．９２（１Ｂ、ｓ＋Ｐｙ−
１（）　　。 実施例５ １−ＩＤ　　　　　＊Ｚ／Ｅ＝１／１ ７−　（２−（５−アミノ−Ｌ　　２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
−１−（３−トリメチルアンモニオ−１’ｌ−（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｌ−（３−ヨー
ド−１−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル（■−１・）（Ｚ／Ｅ＝２／
１．４９０■、０．６８ミリモル）の酢酸エチル（１４
＋ｎｊり中の溶液に、エーテル（１３，６ｍｍ２）中の
０．１Ｍトリメチルアミン溶液を１度で加えた。混合物
を１０分間かきまぜ、蒸発乾固し、残留物をエーテル（
２０ｍりですり砕いた。生じた固体（４９０曙）ヲ、ア
ニソール１滴を含むトリフルオロ酢酸（０，２ｍｍりに
加えた。１．５時間かきまぜた後、混合物を減圧下に蒸
発乾燥し、残留油をエーテル（２０ｍｍり中ですり砕い
た。生じた沈殿を濾過により捕集し、ＨｚＯ（２０ｍｆ
ｆｉ）に溶解した。若干の不溶物を除去し、水溶液を、
水を溶離剤として用いてＣｌ１ｌ　　逆相カラム（Ｐｒ
ｅｐ　　Ｐ　Ａ　Ｋ　−５００／ＣＩｌ＋カートリツジ
の充てん物、ウォーターズ、３０ｒｎｊりＪｌで溶離し
た。所望の化合物を含むフラクションを合−Ｕで小容積
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物（＋−ＩＤ）（Ｚ
／Ｅ＝１／１）３０■（９，２％）が無色無定形粉末と
して得られた、融点、〉１５０℃（分解）。 ａｘ ２３６　（３８９）　、　２８７　（３４３）。 ｐｍ ３．４５および３．７　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１６．
２−Ｈ）　、３．８１　（ＩＩ（。 ■ ｓ、２−ＩＩ）、４．１（２１１＋ｄ、Ｊ＝８．−Ｃ且
Ｊ）、４．２１（３８，ｓ。 ０Ｃ１１３）、５．３９（１）１．ｄ、Ｊ＝４．５．６
−Ｈ）、５．９５（２Ｈ，ｍ。 ３−　ＣＩＩ　＝　Ｃ１１および？−Ｈ）＋６．６１（
１／２Ｈ，ｄ、、ｒ＝１１゜３−Ｃ１１シス）、７．０
５（１／２＋１．ｄ、Ｊ＝１６．３−Ｃｌ　　）ランス
）。 実施例６ ＊、　　　Ｉ−ＩＥ　　　　　　　　＊Ｅ７−　（２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチルア
ンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ−１
）（Ｅ、７１６■、１ミリモル）をＤＭＳＯ（１ｍｇ）
中の３−アミノピリジン（１８８■、２ミリモル）の攪
拌溶液に加えた。混合物を１時間かきまぜ、酢酸エチル
（２０ｍｌ）で希釈した。生じた沈殿を濾過により捕集
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると黄色粉末５２０■
が生した。粉末（５００■）、ギ酸（５ｍｇ）および亜
硫酸水素ナトリウム（５０ａｖｒ）の混合物を４０°Ｃ
で３０分間かきまぜた。混合物を真空で濃縮し、ｌＩ２
０　（４０ａｌｌ）に溶解し、濾過して不溶物を除去し
た。水溶液を７．５％水性ＣＨ３０Ｈ溶離で逆相カラム
（Ｐｒｅｐ　Ｐ　Ａ　Ｋ　−５００／Ｃ＋ｓ　、１００
ｍｎ）上でクロマトグラフィーにかけた。所望の化合物
を含むフラクションを蒸発させ、凍結乾燥すると表題化
合物（１−ＩＥ）（７＊、１．４％）を得た。融点、ン
１８５℃（分解）。 ＋＋＋ａｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ
　　　ｃ＋ｎ２４６　（４０３）　、　２９０　（４６
８）。 ｐｍ ３．７２（２Ｈ，ｍ、２−１１）、４．１４（３８，ｓ
、０Ｃ１ｌｉ）、５．３５（３１１，ｍ、６−Ｈおよび
Ｃ）１＝ＣＨ−Ｃ）Ｉｇ）、５．９（１）１．ｄ。 Ｊ＝４．５．７−Ｈ）、６．１（ＩＨ，ｍ、３−Ｃ）１
＝Ｃ１１）、７．０５（ＩＩＩ。 ｄ、Ｊ＝１６．３−ＣＨ，）ランス）、８．１（ｉｌｌ
、ｍ、ＰＹ４１５）。 ８．５４（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、ＰＹ−Ｈａ）、８．６８（
ＩＩＩ、ｍ、ＰＹ−Ｈ４）。 ９．４（ＩＨ，ｍ、ＰＹ−Ｌ）　　。 ＩＸ　−１（７１６ｍｇ、１ミリモル）を上記ト同＋１
の手順により３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジ
ン（３２４ｍｇ、２ミリモル）で処理すると、１−ＩＢ
、１２ミリグラム（２，３％）が得られた。 実施例７ ムー４−カルポジレート（１−ＩＥ） ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（ＩＸ−１）　　（Ｚ／Ｅ＝２／１５００＋ｎｇ、０
．７ミリモル）と３−アミノピリジン（６６ｍｇ。 ０．７ミリモル）とのジメチルスルホキシド（１−２）
中の混合物を室温で２０分間かきまぜた。 混合物を酢酸エチル（１０ａｌｌりおよびエーテル（１
・Ｑ　ｍｎ）で希釈−し、生じた沈殿を濾過により補集
し、エーテル（１０ｍｊりで洗浄して乾燥した。第四級
化した塩を、濃縮ＩＣβ　（０，３＋＋ｌ）を含むギ酸
（３ｍｎ）中に溶解し、室温で１．５時間かきまぜた。 混合物を減圧下に濃縮乾燥した。残留物を２％１ｌｃｊ
！　（１０ｌｌＩ４りに溶解して濾過した。 水層を逆相カラム（Ｐｒｅｐ　Ｐ　Ａ　Ｋ　　５００　
／　Ｃ＋ｓ、１００ｍｎ）上でクロマトグラフィーにか
けた。 水（５００ｍｆｆ）で洗浄後カラムを５％水性ＣＩ１．
ＯＨで溶離した。表題化合物を含むフラクションを合せ
、真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物（１−Ｉ　
Ｂ＞　　（’Ｚ／Ｅ＝　１／　ｌ）　　ｌ　５＋ｎｇ　
（４，２％）が無色無定形粉末として得られた。 ＭＰ、〉１６０℃（分解）。 ａｘ ’　　２４４（４３４）、２８７（３３３）。 １１ｍ ３．７３（２Ｈ，ｍ）、４．１４（３ｔｌ、ｓ、０ＣＨ
ｚ）、５．３５（３ｔｌ、ｍ。 ６−Ｈおよび（ＪＩ＝ＣＢ−ＣＬ）＋６．０（２＋１１
ｍ＋７−１ｆおよび３−Ｃ１１＝（：ｉｌｌ　、６．．
６（１／２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．３−ＣＨランス、７．０
５（１／２Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝１６．３−ＣＩ＋　　）ラン
ス）。 ８．０８（ＩＨ，ｍ、、Ｐｙ−、Ｈｓ）＋８．．６（２
，Ｈ，ｍ、　Ｐｙ−ＩＩ４．６）。 ９．４（ＩＮ、ｍ、　Ｐｙ−Ｈｔ）。 実施例８ ｌ−ＩＦ　　、　　　　　　　　＊Ｅ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−・イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
−トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１
−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル（ＩＸ−１）（Ｅ、７１６曙、１ミリモル）と３−
ホルミルアミノピリジン［Ｎ、エノモト他、Ｂｕｌｌ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｒ＋＋　４５　、　２６６
５（１９７２）の手順に従って製造）（２４４■、２ミ
リモル）とＤＭＳＯ（２ｍｌ中の混合物を室温で１時間
かきまぜ、酢酸エチル（２００’ｍｊり中へ江別した。 沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して
乾燥した。第四級化塩（５００ｍｇ）と亜硫酸水素ナト
リウム（５０■）とのｔｌｃＯＯＨ（５ｍ　ＩＬ）中の
混合物を４０〜５０℃で８０分間かきまぜ、真空で蒸発
乾固した。残留物を水（４０ｍｌりに溶解し、ＮａＮＣ
Ｏ３で中和し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。 透明濾液を逆相カラム、Ｐｒｅｐ　　ＰＡＫ−５００／
Ｃ＋ａ（１００ｍｎ）上、水並びに５％ＣＨｓ０１１．
１０％ＣＨ３０Ｈ，２０％ＣＨ３０１１および３０％Ｃ
Ｉ１．０１１でクロマドグライイーにかけた。所望の化
合物を含むフラクションを合せて真空で濃縮し、凍結乾
燥すると表題化合物（，１−ＩＦ）、（Ｅ）　、１６曙
（２，９％）が黄褐色粉末として得られた。融点、〉１
７０℃（分解）。 ｌ１ａｘ （ｂｒ）　、　１５９０　。 ２１Ｂ　（４２８）　、　２４８　（３６２）　、　２
９０　（４７４）。 １１ｍ ３．６８（２１ｊ、ｂｒ、２−Ｈ）、４．１５（３Ｂ、
ｓ、ＯＣＲ，）、５．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５，７
−Ｈ）＋　６．２５＜ＩＨ，ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＪ。 ６、ｑｓｏｕ、ｄ、、＋＝１ｅ、３−ｃｉ＋　　）ラン
スＬ８．８−７．９（４１１，ｍ、Ｐｙ−ＩＩ）、９．
３８（ＬＨ，ｂｒ、ＮｌＩＣ１ｌＯ）　　。 実施例９ １〜ＩＧ　　　　　　＊Ｅ ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ□ ムー４−カルボキシレート（１−ＩＧ＞７−　（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチルアン
モニオ３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ−１）
（Ｅ、７１６■、１ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｎ＋ｊり
中の溶液にニコチンアミド（２４■、２ミリモル）を加
え、混合物を室温で１．５時間かきまぜ、酢酸エチル（
２００ｍ　１２　）中へかきまぜながら注加した。生じ
た沈殿を濾過により捕集した。第四級化塩（５００■）
を亜硫酸水素ナトリウム（５０■）の存在下に　ＨＣＯ
ＯＨ（５ｍｆｆ）中へ溶解し、混合物を４０〜５０℃で
かきまぜながら４０分間加熱し、蒸発乾固した。 残留物を水（４０ｍＩｌ）に溶解し、不溶解固体を濾過
し、少量の水で洗浄した。濾液と洗液とを合せて逆相カ
ラム、Ｐｒｅｐ　ＰＡＫ−５００／Ｃ＋ｌ＋（１００ｍ
＃）上でクロマトグラフィーにかけた。 水並びに５％、１０％および２０％の水性ＣＩＩＪＯ１
１で順次溶離し、所望物質を含むフラクションを合せて
真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物（１−ＩＧ）
（Ｅ）、２１■（３，８％）が黄色粉末として得られた
。融点、〉１７５℃（分解）。 　７１　Ｘ ２３５　（３２６）　、　２７４　（ｓｈ、　４０５）
　’＋　２９０　（４４６）。 ｐｍ ３．６８（２１１，ｂｒ、２−Ｈ）、４．１５（３１（
、ｓ、０ＨＣｚ）、５．３２（１１１，ｄ、Ｊ＝４．５
．６−Ｈ）、’５．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．ＣＩ＝Ｃ
ＩＩ−Ｃ旦２）、５．８８（１’Ｈ，ｄ、Ｊ＝、４．５
．７−１１）、６．１５（１１（、ｄ−Ｌ、Ｊ＝１６お
よび７．３−ＣＩ＝Ｃ１１）、７．００（Ｉｌｌ、ｄ。 Ｊ＝１６．３−Ｃ１１）ランス）＋８−２３（ＩＨ，ｍ
、Ｐｙ−Ｈ５）。 ９．０３　（２Ｈ，ｍ、Ｐｙ−８４および、）、９．３
４（ＩＨ，ｓ、Ｉ”ｙ−１ｌｚ）。 実施例１０ θＮ１１ ｌ−ＩＨ＊Ｅ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（ＩＸ−１）（Ｅ、７１６■、１ミリモル）の乾燥Ｄ
ＭＳＯ（２ｍｍり中の攪拌溶液Ｇこイソニコチンアミド
（２４４■、２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１
時間かきまぜ、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）中へ注
加した。生じた沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで
十分に洗浄して乾燥した。第四級化物質（４００■）と
亜硫酸水素ナトリウム（４０■）とのＨ，Ｃ００Ｈ（４
ＩＩｕ）中の攪拌混合物を４０〜５０℃で１時２　間加
熱し、減圧下に蒸発乾固した。粗固体を水（４０ｍｎ）
に溶解した。不溶解物質を濾過した後、濾液を逆相カラ
ム（Ｐｒｅｐ　Ｐ　Ａ　Ｋ　／Ｃｐｓ、１００ｍρ）で
水並びに５％、１０％、２０％および３０％の水性ＣＩ
＋　３０１１を溶離剤として用いてクロマトグラフィー
にかけた。所望の化合物を含むフラクションを合せて蒸
発させ、凍結乾燥すると表題化合物（１−ＩＨ）、（Ｅ
）　、２１■（３，８％）が薄黄色わ）末として得られ
た。融点、〉１８０°Ｃ（分解）。 ２２２　（３６２）　、　２８５　（４５２）。 ｐｐｍ ３．６８（２８，ｂｒ、２−Ｈ）、４．１５（３Ｈ＋ｓ
、０ＣＨ３）、５．’３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５．６
−Ｈ）　、５．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．Ｃ１１−ＣＩ
−Ｃｔｊｚ）　、５．９０　（１１１，ｄｊ＝４．５＋
　７−ｔｌ）　、　６．１７　（ｌｔｔ、　ａ４、Ｊ＝
１６および７．３−ＣＨ＝Ｃ旦）、７．０２（ＩＩＩ、
ｄ。 Ｊ＝１６．３−ＣＩ、　）ランス）、８．４３および９
．０９（各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．Ｐｙ−Ｈ）。 実施例１１ １−１１＊Ｂ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（ＩＸ−１）（Ｅ、７１６■、１ミリモル）とトリメ
チルアンモニオｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピリジン（５１６■、２ミリモル）とのＤＭＳＯ（
２ｍｌ２）中の混合物を室温で３０分間かきまぜた。混
合物を酢酸エチル（２（１０＋ｎβ）中へ江別し、沈殿
を濾過により捕集し、酢酸エチルで十分洗浄して乾燥し
た。第四級化塩（５００喀）、亜硫酸水素ナトリウム（
５０■）とのＩ＋（：００１（（５ｍ＃）中の混合物を
４０〜５０℃で８０分間かきまぜ、減圧１ζに蒸発乾固
した。残留固体を水（４０ｍｊりに熔解し、混合物をＮ
ａ）ＩＣＯ３で中和した。不溶解物質を濾過して濾液を
逆相カラム（ＰｒｅｐＰ　Ａ　Ｋ　　５００　／Ｃｐｓ
カートリッジの充てん物、１００ｍ６）上でクロマトグ
ラフィーにかけ、順次水、５％、１０％、２０％および
３０％の水性Ｃ１ｈＯ１１で溶離した。所望の化合物を
含むフラクションを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると表
題化合物（１−１１）　　（Ｅ）　、１０ｍｇ　（１，
８％）が黄褐色粉末として得られた。 ａｙ １６２０（ｓｈ）。 ２３５（ｓｈ、２６０）　、２８６（３’ＩＯ）。 １９ｍ ３．６８（２Ｈ，ｂｒ、２−Ｈ）、４．１６（３Ｈ，ｓ
、０ＣＴｏ）、６．９８（１）１．ｄ、Ｊ＝１６，３−
ＣＩ＋　　）ランス）、８．０５（ＩＨ，ｎ＋。 Ｐｙ−Ｈｓ）、８．５０（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ−Ｈａ）、８
．８０（２Ｈ，ｍ、Ｐｙ〜１１□、６）。 実施例１２ １１、Ｎ’ Ｊ　ζ 二Ａ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（ＩＸ−１）（Ｅ異性体、４．１ｇ、５．７ミリモル
）とイソニコチンアミド（１，４ｇ。 １１ミリモル）との乾燥ＤＭＳＯ（６ｍｆｆ）中の混合
物を、１”ＬＣ（シリカゲルプレート、ＣＨＣｌｌ３：
ＣＨ３０）１　＝３７１）によりモニターしながら室温
で・２時間かきまぜた。反応混合物を酢酸エヂル（１０
０ｍｐ）で希釈すると黄色ガム状物質がｍ＃Ｌ、それを
ギ酸（４０ｍｆｆ）および亜硫酸水素すｌ・リウム（３
９０■）で４５℃で１０分間処理した。生じた溶液を濃
縮乾燥した。残留物を８２０（１００ｍｌ）に溶解し、
不溶物を濾過により除去した。 濾液と水洗液を合せて逆相光てん物（Ｐｒｅｐ　ＰＡＫ
−５００／Ｃ＋ｓ　、１２０　ｔｌ、＞を入れたカラム
の上部に充填した。カラムをＨ２Ｏで溶離した。溶離液
を３００ｍｊ！フラクションで捕集し、ＵＶ（２５４ｎ
ｍ）およびＨＰＬＣ（リクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏ
ｒｂ　）　ＲＰ　　１　Ｂ、４Ｘ３０Ｑｍ＊。 ０．０１Ｍリン酸アンモニウム緩衝液、ｐｉ　７．２．
２０％ＣＨ３ＯＨ含有）によりモニターした。フラクシ
ョンＮ１１４およびＮｏ、５を合せて小容積に濃縮した
。凍結乾燥すると表題化合物１−ＩＨ２２５０■（８，
１％）が得られた。融点、〉１８０℃（分解）。 スペクトルは生成物が実施例１０で得られたものに一致
したことを示した。 皇叔ｌ■製過 膓貢■０（社）１汝 化合物１−ＩＨ（９８■、０．１８ミリモル）のＣＩ＋
３０１１　　（１ｍｊ！　）中の懸濁液に１０％ＨＣｆ
ｆ（０，１ｍ１）を加え、混合物を５分間かきまぜた。 生じた黄色溶液にアセトン（１００ｍ＃）を加えると沈
殿が生じ、それを濾過により捕集し、アセトン（２Ｘ１
０ｍｌで洗浄し、真空で乾燥すると■−ｌ　Ｈの塩酸塩
が無色粉末として得られた。収量８８■（７９％）、融
点、〉１９０℃（分解）。 ｍａ× ２２７　（３８５）　、　２８６　（３７４）。 ｐＩ１１ ２．３２（ＩＩＬｓ、アセトン−Ｈ）、３．７９（２Ｈ
，ｂｒ−ｓ、２−Ｈ）、４．１７（３１１，ｓ、０ＣＨ
ａ）、５．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５゜１３−１１）
　、　５．４９（２１１，ｄ、　Ｊ−７，Ｃｌｌ＝ＣＨ
−Ｃ１１ｚ）　、　５．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５，
７−Ｈ）、６．２８（ＩＩＩ、ｄ−ｔ、Ｊ−１６お８．
４３および９．１（各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．ｌ’ｙ−旧。 実施例１３ ］ １−ＩＪ＊Ｂ ７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（ＩＸ−１）（Ｅ、７１４■、１ミリモル）と２−メ
チルチアジアゾール（Ｒ，Ｐ、ＫｕｒｋｊＶ＋モル）と
２−メチルチアジアゾール（Ｒ，Ｐ、ＫｕｒｋｊＶ。 Ｉミ、Ｖ、Ｂｒｏｗｎ、Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、
、　７４　、　５７７８＜１９５２）の手順に従って製
造）（１９８■、２ミリモル）との乾燥ＣＨｚＣ１２ｚ
　　（１０ｍｌ）中の混合物に八ｇ１１Ｐ４（９０％純
度、２１７■、１ミリモル）を−２０℃で加えた。混合
物を室温で３０分間かきまぜて濾過した。沈殿を１０％
ＣＩ＋３０１１−ＣＩＩＣ４ｓ　　（３Ｘ　２０　ｍｊ
りで抽出した。抽出物を合せてブライン（２Ｘ５ｍｎ）
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ」−で乾燥し、蒸発乾固すると黄
色残留物が生し、それをイソプロピルエーテル中ですり
砕き、濾過すると第四級化した生成物３５０ｍｇが生じ
た。この固体、亜硫酸水素ナトリウム（３５ｍｇ）およ
びギ酸（３，５ｍｆｆ）の混合物を４０℃で３０分間か
きまぜた。混合物を濃縮してギ酸を除去し、残留物を１
１□０（４０ｍｆｆｉ）で希釈した。若干の不溶物を濾
過により除去した。濾液を逆相カラム（ＰｒｅρＩ”Ａ
Ｋ−５００７Ｃｒｅ　−１００ｍ＃）上に吸着さゼた。 カラムを１ｌｚｏ　　（２００＋ａＮ）　、５％水性Ｃ
Ｉ＋３０１１　（４００ｍｌ）および１０％水性Ｃ１１
３０Ｈ含むフラクションをＨＰＬＣ分析（リクロソルブ
ＲＰ−１８，４Ｘ３００鶴、０．０１Ｍリン酸アンモニ
ウム緩衝液ｐＨ７，２，２０％ＣＨｊＤＨ含有）を基に
してプールした。合せた溶液を小容積に濃縮して凍結乾
燥すると表題化合物（１−ＩＪ）（Ｅ）、４０■（７，
７％）が得られた。融点、〉１９５℃（分解）。 ２３８　（４４２）　、　２９２　（４２１）。 １１ｍ ３．０６（３Ｂ、ａ、チアゾール−Ｃ１ｌ＋）、３．７
４（２Ｈ，ｂｒ−３，２−）１）、４．１９（３Ｂ、ｓ
、ＯＣＨ，）、５．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５，７−
１１）＋６．１（ＩＨ，ｍ、３−Ｃｌ＝Ｃ１ｌ）＋６．
８（１１Ｌｄ。 Ｊ＝１６．３−Ｃ８）ランス）、８．０４および８．２
３（各１１１．ｄ、Ｊ＝４．チ了ゾール−Ｌ）。 実施例１４ １−ＩＬ　　　　　　＊Ｅ ？−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−，
１１−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−
セフエム−４−カルボン綾ジフェニルメチル（ＩＸ−１
）’　（Ｅ異性体、１．０７ｇ、１゜５ミリモル）　、
Ｃ１ｈＣＮ　　（４，５ｍｌ２）中の４−ヒドロキシメ
チルピリジン（８１８■、７．５ミリモル）およびＣＬ
ＯＩＩ　　（３ｍｊ）の混合物をＮ２雰囲気下に室温で
１時間かきまぜた。蒸発により溶媒を除去した後、残留
油をイソプロピルエーテル中ですり砕き、濾過により捕
集し、イソプロピルエーテルとメタノールとの混合物（
３：１．１０ｍｊｌで洗浄すると第四級化セフェムエス
テル１．２８　ｇが黄色粉末として生じた。第四級化エ
ステル（１，２５ｇ）と亜硫酸水素ナトリウム（６００
■）との８５％Ｈ，Ｃ０ＯＨ（１０ＩＩｌβ）中の溶液
を１１、雰囲気下に室温で１時間かきまぜた。８５％　
ＨＣＯ０１−１（５ｎｕ）を加えた後、混合物を同条件
のもとてさらに１時間かきまぜた。トルエンを加えて反
応混合物を減圧下に共沸的に蕪発さセた。残留物をアセ
トンですり砕くと表題化合物の粗ギ酸塩、１、１７　ｇ
を得た。この化合物（１，，１５ｇ）の水（１００ｍＪ
）中の懸濁液を濾過して不溶物を除去し、水（１０ｍｌ
×２）で洗浄した。濾液と洗液とを合せて逆相カラムク
ロマトグラフィーにかけた。ＰｒｅｐＰ　Ａ　Ｋ　５０
０　／Ｃ＋＠カートリッジカー７ム（ウォーターズ）か
らとった充てん物（６０ｍｌ）を充てんしたカラムを水
、５％メタノールおよび１０％メタノールで順次展開し
た。所望の化合物を含むフラクションを合せて減圧下に
濃縮し、アセトンの添加により沈殿させると表題化合物
（Ｉ−ＩＬ）１００ｗが薄黄色粉末として得られた。 粉末（９０■）のメタノール（９ｍｊり中の懸濁液に、
Ｃｌ１ｊ０１１中のＩＭ−ＭＣＩ　（（１，５ｍｊりを
加え、混合物を室温でかきまぜて真空中で濃縮した。濃
縮液にイソプＩＪパノールを加えると表題化合物の塩酸
塩７７■が沈殿した。薄黄色粉末。融点、＞１９０’Ｃ
（分解）。 ２３０（２２６００）、２６４（ｓｈ、１６３００）１
１ｍ １１ｚ、６−１１）、５．４１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．Ｈ
ｚ、Ｃｌ＝Ｃ１ｌ−Ｃ１ｌｚ）。 ５．９４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝４．５　Ｈｚ、７−Ｈ）、
６．３６＜ＩＨ，ｄ−ｔ。 Ｊ−１６および７　Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨｚ）、７．１
３（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１６　Ｈｚ、Ｃ１１＝ＣＩ−ＣＨｚ）、８．０８お
よび８．８３（各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、Ｐｙ−ＩＩ
）。 実施例１５ １−２　Ｈ＊　Ｅ ７−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ４−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェムー４−カルボキシラード塩酸塩（
Ｅ異性体）２００■の５０％水性アセトン５観β中の溶
液に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
゜４−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリド塩
酸塩（日本特許出願（公開）昭５７−２４　、３８９号
（２／８／８２）に記載の手順に従って製造〕１９０■
を１部ずつ加え、混合物を２　Ｎ　−ＮａｚＣＯ２（約
１〜７りでｐｌ＋６．５〜７．０に調整した。反応混合
物を１０’Ｃで１時間かきまぜ、Ｉ　Ｎ　’−１（Ｃ７
！Ｔ：ｐＨ２になし、真空で蒸発させた。残留物を濾過
し、濾液をＨＰ　−２０のカラム上でクロマトグラフィ
ーにかけ、それを水５００ＩＩｌｉおよび２５％水性イ
ソプロパツールで順次溶離した。所望の生成物を含むフ
ラクションを合せて減圧下に蒸発させた。 油性残留物をイソプロパツール（２０＋ｎｌ１）　テ処
理すると表題化合物（１−２Ｈ）２６３■（９３％）が
生じた。融点、１７０℃（分解）。 上記双生イオン２２５■（０，４０ミリモル）のメタノ
ール１０ｉｊＩ中の攪拌懸濁液にＣＨ３０１１中のＩ　
Ｎ　　ｌＩｃｆｆ　ｌ　ｇ＋（ｌを加え、混合物を室温
で３０分間かきまぜた。溶液を濾過して減圧下に濃縮し
た。 残留物にイソプロピルアルコール１５　ｍ　１　ｔＪＩ
Ｏ，ｔ、生じた沈殿を濾過により捕集し、真空で乾燥す
ると表題化合物がその塩酸塩として得られた。収量１４
６■（５７％）。融点、１６０°Ｃ（分解）。 推定純度６５％。 ２２７　（２２３００）　、　２８８　（２２８００）
。 １１ｍ １．４４（３８，ｔ、Ｊ　〜７　Ｈｚ、０Ｃ１（２−Ｃ
Ｉ！ｚ）、３．７４（２１１゜ｂｒ、ｓ、２−）１）４
．４５（２＋（、ｑ、Ｊ＝７　）＋２＋０ｃＬｌｚ−Ｃ
Ｈｆｆ）＋５．３６（１８，ｄ、Ｊ＝４．５　Ｈｚ、６
−Ｈ）、５．４６（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、３−Ｃ
１１＝ＣＩ−Ｃｌｚ）、５．９２（Ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝４
．５１１ｚ。 ７−Ｈ）、６．２０（１１Ｌｍ、３−３−Ｃ１（−Ｃ，
７，０４（１８，ｄ＋Ｊ＝１６　Ｈｚ、３−Ｃ１１＝Ｃ
ＩＩ）、８．４３（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、ＰＶ−
ＨＡ　）、９．１０（２Ｈ１ｄ、Ｊ　〜７　Ｈｚ、Ｐｙ
−ＨＢ　）。 実施例１６ アミドラ−二３−．（トリメチルアンモニオ４−カルバ
モイルピリジこの実施例は、中間体、’ｌ−（１−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチルアンモ
ニオトリメチルアンモニオ４−カルハモ・イルピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェムー４−
カルボン酸ヘンズヒドリルギ酸塩（ＸＸＶＩＩ　−Ｉ　
Ｈ）が単離される反応図式１ａまたは１ｂの後半数段階
を経由する化合物１’−Ｉ　Ｈの製造を例示する。 ７５％純度）のアセトンとＣＨ２Ｏ）Ｉとの混合物（１
／１．２００　…ｌ）中の溶液をアンバーライト（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ）　　Ｉ　ＲＡ　−４１０（ギ酸塩形態
、３４０ｃｊりのカラム上に置いた。カラムを同じ溶媒
系で溶離した。最初のフラクション（１ｐ）を約１００
ｍＡ！の容積まで蒸発させ、褐色残留物をイソプロピル
エーテル（４００ｍＡ）ですり砕いた。生じた粉末を濾
過により捕集し、真空下に乾燥すると表題化合物ＸＸＶ
ＩＩ−Ｉ　Ｈ（異性体）２９ｇ　（ＨＰＬＣにより７５
％純度）が褐色粉末として得られた、融点、＞　１５０
　”Ｃ（分解）。 アセトンｄ６／ＣＨ，０Ｒ−ｄ４（１／１）ＮＨＲ：　
　　δ ｐｍ ４．０（３）１．ｓ、ＯＣＨ＋）、５．２６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４．５　Ｈｚ。 ６−１１）、５．４３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、Ｃ旦
Ｊ’　）、５．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５　Ｈｚ、７
−Ｈ）、６．５（ＩＨ，１１＋、３−Ｃｌ１＝Ｃｊｊ）
、６．９２（ＩＨ，ｓ、ｃｌｌＰｈｚ）、７．１（ＩＮ
、ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ、３−Ｃ１１）、７．３５（１０
）１．ｍ、Ｐｈ−Ｈ）、８．３６（ＩＨ。 ｓ、ｌＩｃ００）、８．４６および９．１２（２Ｈ各、
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）。 段階Ａから０）ＸＸＶＩＩ　−Ｉ　Ｈ（Ｅ異性体）（２
９ｇ、７５％純度）と８５％ギ酸（２９０ｍｌとの混合
物を室温で２時間かきまぜた。混合物を蒸発さセると褐
色油が生じ、それをアセトン（５００ｍｌ）ですり砕い
た。粉末を濾過により捕集し、アセトン（２Ｘ１００ａ
ｌ）で洗浄して真空で乾燥すると表題の粗化合物２４ｇ
（ＩＩＰＬｃにより５０％純度）が得られた。その褐色
固体を２Ｎ−Ｈ（ｌで２回（１／および０．５７りで処
理した。水性抽出物を合せてダイヤイオン（Ｄｉａｉｏ
ｎ）Ｊ（Ｐ−２０（１，５４りを充てんしたカラム上に
置いた。カラムを水（８ｊ２）で洗浄し、３０％ＣＨａ
ＯＨ（５１）で溶離した。 所望の生成物を含むフラクションを約３０１１ＩＩ！に
蒸発させた。濃縮物をアセトン（２００＋ｍｊりで処理
すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集して真空で乾
燥すると表題化合物（双生イオン形態）１０．１ｇ（８
５％純度）が黄色粉末として得られた。この生成物のＣ
Ｈ，ＯＨ（ｌ　Ｏ０ｒａ（１）中の懸濁液にＣＢ５０Ｈ
中のＮ−１Ｎ−１１（Ｊ（５５を室温で加え、混合物を
３０分間がきまぜた。生じた透明溶液を濾過して不溶物
を除去し、約５０ｗ＋ｊ！の容積に濃縮し、イソプロパ
ツール（２００ｍｌ）で沈殿させた。生じた粉末を捕集
してイソプロパツール（５０ｍ＃）で洗浄し、真空で乾
燥すると表題化合物１−１１（（Ｅ異性体）　　（Ｈ（
ｌ塩）　、１０．５ｇ　（８５％純度）が得られた、融
点、＞１８０℃（分解）。 淡黄色粉末。 実施例１７ ７−　Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトこの実施例
は中間体ＸＸＶＩＩ　−Ｉ　Ｈ（ギ酸塩）を単離しない
で反応図式１ａまたは１ｂの後半数段階を経由する化合
物１−ＩＨの製造を示す。 ｌＸ−１（Ｉｊ異性体）（２７，６ｇ、３８．５ミリモ
ル）およびイソニコチンアミド（２２，８ｇ、１８７ミ
リモル）の、ＣＨ３ＣＮ　　（１２０ｍ７りとＣＨ３０
１１（１００ｍｎ）との混合物中の溶液を窒素雰囲気下
に室温で１時間かきまぜた。を機溶媒を蒸発した後油性
残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと第四級化塩
とイソニコチンアミドとの混合物５０．５　ｇが生じた
。その混合物（５０，３ｇ）と亜硫酸水素ナトリウム（
１６ｇ）との８５％ＨＣＯＯＨ（１６０＋ＩＩｊり中の
溶液をＮ２下に室温で４０分間、次に４０℃で１時間か
きまぜた。混合物を真空で蒸発させた。残留油をトルエ
ン（５０ｍｌ）と混合して共沸的に蒸発させ、アセトン
（４００ｎ＋１）ですり砕くと表題の粗化合物２７、８
　ｇが生した。この物質を２Ｎ−１１Ｃｊ！で２回（Ｉ
ＩＬおよび０．５ｊり処理した。酸抽出物を合せてＨＰ
　＝　２０樹脂（１，４Ｍりのカラム上に置いた。 カラムを水（９１）および３０％メタノール（１０１）
で溶離した。所望化合物を含むフラクションを合せて濃
縮すると黄色油が生し、それをアセトン（３００ｍｊり
ですり砕くと双生イオン形態の表題化合物９．’３５　
ｇが生じた。 生成物（９，３ｇ）のＣＨｓＯ）（１８０ｍｊり中の懸
濁液にＣＨ２０Ｈ中のｌＮ−ＩＣ＃　（５５＋ＩＩ４り
を加えると透明な溶液が得られた。溶液を約１００１１
１７！に濃縮し、イソプロパツールで希釈すると表題化
合物１−ＩＨ（Ｅ異性体）９．５０ｇ（純度７５％）が
その塩酸塩として沈殿した。薄黄色無定形粉末。融点、
〉１９５℃（分解）。 実施例１８ ドアミド）−３−Ｃ１−（４−カルバモイルビリこの実
施例は反応図式ＩＣの最後の段階、（７−Ｎ−アシル化
）を経由する化合物１−ＩＨの製造を示す。 ７−アミ／　　＋”：）エム塩酸塩ＸＸｌｌ−Ｈ（Ｅ−
異性体）　　（５，０ｇ、　ｊ２．６ミリモル）の５０
％水性アー１！トン（１００ｍｌ２）中の水冷懸濁液に
炭酸水素す１−リウムを少しずつ加えた。混合物のｐＨ
は反応中ＰｔＩ計によりモニターした。冷中性化溶液（
ｐＨ約７）に２−（５−アミノ用、２．４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（４，０２ｇ、１５．６ミリモル）を少しずつ
１時間にわたって加え、炭酸水素ナトリウムをときどき
添加することにより反応混合物のｐＨを６．８〜７．５
の範囲内に維持した。反応はまたｔｉｃによりモニター
した。化合物ＸＸｌｌ−Ｈのすべてが消費された後、混
合物を２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ３にした。混合物を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をアセトン（４
００ｍｌりで希釈すると沈澱が遊離し、それを濾過によ
り捕集すると表題化合物９．５９ｇが淡黄色粉末として
生じた。ＨＰＬＣによる推定純度４０％。粗生成物（９
，５ｇ）の２Ｎ塩酸（１５０ｍ６）中の懸濁液を濾過し
、濾液をＨＰ　−２０樹脂（５００ｒｎｊりのカラム上
に吸着させた。水（１，５ｎ）で洗浄した後、カラムを
２５％水性イソプロピルアルコールで溶離し、溶離液を
１００ｍβフラクションで捕集した。所望のフラクショ
ンをプールし、２Ｎ塩酸（Ｉ　Ｑｍｆｆｉ）で酸性にし
て濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール（２００
ｍβ）ですり砕き、沈澱を濾過により捕集した。五酸化
リン」−で乾燥した後表題化合物１−ＩＨ（Ｅ異性体）
塩酸塩５．１８ｇが黄色無定形粉末として得られた。 融点、〉１９０℃（分解）。推定純度７５％。 実施例１９ 化合物１−１）１（Ｅ異性体）の精製および結晶ノに 実施例】６において得られた化合物１−１１ｉ塩酸塩は
８５％純度の薄黄色無定形粉末であった。 手順１ ８５％純度の塩酸塩６ｇをＨｚＯ１２０ｍＡに溶解し、
セライトバンドを通して濾過した。こはく色濾液（ｐＨ
２）を逆相カラム（ＰｒｅｐＰＡＫ−５００／Ｃ，Ｏカ
ートリッジ、ウォーターズ、の充てん物１２Ｏｎｔｊり
に通し、水で溶離した。溶離液をＨＰＬＣ”によりモニ
ターしながら１２０ｍ１．フラツジづンで捕集した。フ
ラクションＮｏ。 ３〜フラクションＮｏ、　５を合せて約Ｉ　Ｑｍ７！に
濃縮し、アセトン（１００ｒｒ＋ｊｌ’）により沈殿さ
せると双生イオン形態のＩ−ＩＨ（薄黄色無定形粉末、
推定純度９５％）３．３ｇが得られた。 ９５％純度の粉末（３，２ｇ）のＣＨＪＨ（３２ｍ　ｊ
！　）中の懸濁液にＣＩ＋、＋Ｏ１ｌ中のＮ　−Ｈ（ｊ
！　（１８ｍｎ）を加え、混合物を透明溶液が得られる
まで室温でかきまぜた。溶液を濾過し、濾液を約ＩＱｍ
ｆｆに濃縮した。ｃ６縮物にイソプロパツール（１００
ｍｊりを加えると薄黄色沈殿が遊離し、それ濾過により
捕集し、イソプロパツール（５ｍＡ）で洗浄し、乾燥す
るとＨＣＮ塩（無定形粉末、推定純度９５％）２．６ｇ
が得られた。 ９５％純度塩酸塩（１ｇ）の水（４ｍＡ！−）中の溶液
をＮａ）Ｉｃｅ３（２００ｍｇ）でｐ）１６．５に調整
し、３０分間かきまぜた。攪拌中に遊離した結晶を濾過
により捕集し、水（２Ｘ５ｍＩｌ）で洗浄して真空で乾
燥するとＩ−ＬＨ（双生イオン形態）７１０ｍｇが淡黄
色柱状結晶として得られた。融点、〉１８５℃（分解）
。微量分析はそれが三水和物であることを示した。 川ａｘ １ａＸ ２２７（２２０００）　、　２９０（２３０００）。 ｐＩ１１ ３．４５（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ　、　２−）１）、　３．
９（３Ｈ，ｓ　、　ＱＣＣ５０゜４．９９（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ＝４．５Ｈ２、６−１（）、　５．１６（２ｔｌ
　。 ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ　、　　Ｃ旦ｔｌＪ＋　＞　　、　
　５．６１（ＩＩＩ　、　　ｄ　、　　Ｊ＝４．５１１
ｚ　、　７−１１）、　５．８（ＩＨ，ｄ−ｔ　、　Ｊ
＝１６および７Ｈｚ　。 ３−ＣＨ＝ＣＨ）　　、　　６．９３（Ｉｆｆ　、　　
ｄ　、　　Ｊ＝１６）１２．　３−ＣＪＬ）　　。 ８．１８および８．８９（各２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝ＩＨｚ
　、　Ｐｙ−Ｈ）。 元素分析：０２１１１２゜Ｎ５０６ｈ・３Ｈ２０に対す
る計算値：Ｃ、４２，１４；Ｈ、４，３８ｉＮ　　、１
Ｂ、７２　　；　Ｓ　　、１０．７１゜測定値：　Ｃ、
４２’、４１　　ｉ　１（、’４．３５　；Ｎ　　、　
　１８．８６　　；　Ｓ　　、　　１１．００゜＊カラ
ム、リクロソルブＲ”Ｐ−１８，４ｘ３ｏ、。 龍：移動相、０．０１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐ）１７．２
　）／ＣＩ＋３０Ｈ＝　８５　／　１５　：検出、ＵＶ
　（２５４Ｈｍ）。 手順２ 結晶質１−　Ｉ　Ｈが手順ｌから得られた後は、純１−
ＩＨの結晶ハをシードすることにより粗１−１　Ｈ塩酸
塩から直接結晶質双生イオン形態のｌ−１１１を得るこ
とが可能であった。 ８５％純度塩酸塩（２５０ｍｇ）の水（１ｍｆ）中の溶
液を活性炭で処理した。その溶液をＮａＨＣＯｓ（６０
ＩＩＩｇ）でｐｌ＋６．５に調整し、活性炭で脱色した
。 濾液を手順１で得られた結晶片でシードし、室温で一夜
かきまぜた。遊離した結晶を濾過により捕集して水（２
Ｘ２ｍｌ＞で洗浄し、減圧下に乾燥するとＩ−ＩＨ（双
生イオン形態）の薄黄色柱状結晶１７０偏ｇ（８０％回
収率）、融点〉１８５°Ｃ（分解）、が得られ、それは
手順１により得られたちのに一致した（ＩＲ，ＵＶ、　
ＮＭＲにより示された）ａ結晶質双生イオン形態の化合
物１−ＩＨは水に多少溶解した（塩水中２３℃で６ｍｇ
／ｍ６）。 実施例２０ Ｃｌｌ 〉 Ｉ−ＩＫ＊Ｂ アミド）−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
３−ヒドロキシメチルピリジニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフエム−ＩＸ−１（１−、−異性体、１．７９
　ｇ、２．５ミリモル）のＣｌｌ：＋Ｏ１１２，５ｍ　
７！およびＣＩ、ＣＮ　７．５　ｍ　１．中の溶液に３
−ヒドロキシメチルピリジン（５４５２０１１ｍＢ、５
ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間かきまぜた。 反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中へ激しくかき
まぜながら加えた。生じた沈殿を濾過により捕集し、少
量の酢酸エチルで洗浄して乾燥すると表題化合物Ｘ１ｌ
−’ＩＫ、２．０６ｇ（１００％）が黄褐色粉末として
得られた。融点、１７０〜１８０℃（分解）。 ＩＰ：　　νａｓ＋＋（Ｋｌｌｒ）ｃｓ−’１７８０、
．１７２５．１６７５．１６１５．１５３０．１３８５
゜１２２５、　１０４０．　７５０　　、　７（１０゜
＋１ＭＲ：δ　（ＤＭＳＯ＋　ＤｚＯ）ｐｐｍ３．７（
２）１．　　ｂｒ、　　ｓ　　、　　２−１１）、　　
３．９Ｈ３１１、ｓ　　。 ０ＣＨ３）　　、　　４．７０（２Ｈ、ｓ　、　　Ｐ３
’−ＣＩＬｇ−０１１）、　　５．２８（２Ｈ、ｍ　、
　　ＣＨｚ〜Ｎ’　）’、　　５．２３（Ｅ　　、　　
ｄ　、　　Ｊ・５Ｈｚ　　、　　６−Ｈ）、　　５．９
０（ＩＨ、ｄ　　、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　、　　７−Ｈ）
。 ６．３４（ＩＨ、ｍ　、　　３−ＣＨ＝ＣＨ）、　　６
．８６（ＩＩＩ　、　　ｄ　。 Ｊ＝１６Ｈｚ、　　３−ＣＨ）　　、　　６．８９（Ｉ
Ｈ、＋　　ｓ　　、　　ＣＨＰｈ２）。 ７．３５（ＩＯＨ，ｍ　、　　Ｐｈ−Ｈ）　　、　　７
．９−８．９（４Ｈ，…。 Ｐｙ−Ｈ）。 Ｘ１ｌ−ＩＫ（Ｅ異性体、２．０ｇ、２．４ミリモル）
と亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ）との８５％ｌＩＣ０Ｏ
Ｈ（１０ｍ　１２　）中の混合物を２時間室温でかきま
ぜた。反応混合物を減圧下に約５ｍｎに濃縮した。油性
残留物をアセトン（１００ｍ　ｌ　）中へ激しくかきま
ぜながら江別した。沈殿を濾過により捕集し、少量のア
セトンで洗浄して乾燥すると黄褐色粉末１．１ｇが得ら
れ、それをカラムクロマトグラフィー（ＰｒｅｐＰＡＫ
−−５００／　ＣＩｌ＋Ｉｌｌリッジ（ウォーターズ）
の充てん物を使用〕により精製するとＩ−ＩＫ、２８３
ｍｇ（２２％）が無定形粉末として得られた。粉末を４
　Ｎ−Ｈ，Ｓ０４およびアセトンから結晶化すると表題
化合物１−ＩＫ、１４４ｍｇが無色針状晶として得られ
た。融点、１８５〜１８８℃（分解）。 ■Ｒ：　　νＩＩＩＩＸ　（ＫＢｒ）　ｃｒｙ−’１７
７５　、１６８０ｓｈ、　１６６０．１６３０．１２２
５．１０４５゜８５０゜ １％ ２３６．５（２８３）、　２７５ｓｈ（２８０）、　２
９２．５（３３０）。 ＮＭＲ：δ（０２０）　　ｐｐｍ ３．７５（２Ｈ、ｓ　、　　２−Ｈ）、　　４．１８（
３Ｈ、ｓ　　、　　０ＣＨ３）　　。 ４．９７（２）１　、　　ｓ　、　　Ｐｙ−ＣＨ）ＯＨ
）、　　５．３５（Ｉｌｌ　、　ｄ　。 Ｊ＝４Ｈｚ　　、　　６−Ｈ）、　　５．４３（２Ｈ、
ｄ　、　　Ｊ＝６．５ｔｌｚ　　。 ＣＨｚ−Ｎ”　）　　、　　５．９２（ＬＨ、ｄ　、　
　Ｊ＝４Ｈｚ　、　　７−Ｈ）。 ６．１８（１８、ｄ−ｔ　、　　Ｊ＝１６Ｈｚ、　　Ｊ
＝６．５１１ｚ　　、　　３−ＣＨ＝Ｃ且−）、６．９
７（ＬＨ、ｄ　　、Ｊ＝１６Ｈｚ、３−ＣＨ）。 ８．１３（ＩＩ（、ｄ−ｄ　　、　　Ｊ＝８Ｈｚ　　、
　　Ｊ＝６１１ｚ　　、　　Ｐｙ−Ｈ）　　。 ８．６０（ｉｌｌ　、　　ｄ　　、　　Ｊ＝８Ｈｚ　、
　　Ｐｙ４１）　　、　　８．８４（ＬＨ。 ｄ　、　　Ｊ＝６Ｈｚ　　、　　Ｐｙ４１）　　、　　
８．９０（Ｉｌｌ　　、　　ｓ　　、　　Ｐｙ−Ｈ）。 実施例２１ ：０Ｎ１１［ １−ＩＭ　　　　＊Ｅ ７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−１−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド）−トリメチルアンモニオ３〜（４−Ｎ−メチル７−
　Ｃ２−（５−アミノ〜Ｌ　２．　４−チアシアソール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）’−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペニル）−
；３−セフエフ１−４−カルボン酸ジフェニルメチル（
ＩＸ−１’）　　（ＩＥ異性体、４５０ｍｇ、　０．６
２ミリモル）と４−Ｎ−メチルカルバモイルピリジン（
Ｍ、　゛シーＪ　シーＪ、薬学雑９８０．　１７０６　
　（１９６０）の手順に従って製造）（２１５ｍｇ、１
．５８ミリモル）とのアセトニトリル窒素雰囲気下に室
温で５時間かきまぜた。混合物を減圧下に蒸発さセ、残
留物をエーテルですり砕くと第四級化塩５３０ｍｇが得
られた。その固体と：ｌｌ　　！１１４硫酸水素すトリ
ウム（１５０ｍｇ）との８５％ギ酸（　２ｍ　ｊ！　）
中の混合物を４時間がきまぜ、次いで４０℃で３０分間
加熱した。混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をアセ
トンですり砕き、粗生酸物を濾過により捕集した。粗生
成物をＨＰ−２０（１，５Ｘ　１８ｃｍ）のカラム上で
クロマトグラフィーにかけ、カラムを水および３０％水
性メタノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧下
に蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると無定形粉末１４０
ｍｇが得られ、それをさらにＨＰＬＣ（カラム：リクロ
ソルブＲＰ−１８、溶媒二１５％Ｃ１１３０１１’）に
より精製し、ＨＰＬＣの溶離液を凍結乾燥すると表題生
成物Ｉ−ＩＭ、６０＋ｎｇ（１８％）が生した。 融点、１８０〜１８３°Ｃ（分解）。推定純度二８０％
。 ”　　’ｍｉｘ　（にＢｒ）　ｃｍ−’　１７６Ｑ　、
　１６６０．１６００゜υＶ；　λ、□（リン酸塩緩衝
液、　ｐＨ７）　ｎｍ　（ε）２３０（２２１００）、
　２８６（２２１００）。 ＮＭＩ？：δ（０２０）　ｐｐｍ ３．０８（３Ｈ，ｓ、Ｃ０ＮＩＩＣｊｈ）、　３．７２
（２１１、ｓ　、　２−４１）。 ４．１６（３Ｈ、ｓ　、　０ＣＩＩｓ）　、　５．３５
（１）１　、　ｄ　、　Ｊ＝４．５１１ｚ　、６−Ｈ）
、　５．９５（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝４．５１１ｚ　、　
７−）１）、　７．００（ｉｌｌ　、　ｄ　、　Ｊ＝１
６Ｈｚ、　３−ＣＢ）　、　８．３５（２１（、ｄ　、
　Ｊ＝６ｔｌｚ　、　　ピリジン−ＩＩ）　、　９．０
５（２１（。 ｄ　、　、Ｉ＝６Ｈｚ　、　　ピリジン＝Ｈ）。 実施例２２ イソニコチン酸（３４０＋ｎｇ、　２．８ミリモル）の
乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（３，５ｍ　ｌ　）中の攪拌懸濁液に
窒素雰囲気下にＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（０，７■１ｅ、２．８ミリモル）を加えた。 生した透明溶液に７−　（２−（５−アミノ−１゜２．
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−１（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ
−１）（Ｅ異性体、７２０ｍｇ、１ミリモル）を１度で
加え、赤色溶液を室温で１．５時間かきまぜた。反応混
合物を、チオ硫酸ナトリウム（１５０ｍｇ）を含む飽和
塩化ナトリウム攪拌溶液（５０ｍｎ）に滴加した。黄色
沈殿を濾過により捕集して水で洗浄し、乾燥すると薄黄
色粉末７２２ｍｇが得られた。その粉末（７００ｍｇ）
と亜硫酸水素ナトリウム（７０ｍｇ）とを８５％ギ酸（
５ｍ　Ｊ！　）に溶解し、溶液を室温で１．５時間放置
した。混合物をトルエン（５０ｍｎ）中に懸濁して濃縮
した。残留物をアセトン（７０ｍ／）ですり砕き、沈澱
を濾過により単離すると黄色粉末４２１＋ｎｇが生した
。この粗粉末（４００ｍｇ）を水（２ｍｎ）中に懸濁し
、懸濁液に炭酸水素すｌ−ＩＪウムを加えた。生じた暗
色溶液をＰｒｅｐＰＡＫ−５００／ＣＩＩ］カートリツ
ジ（ウォーターズシステム５ＱＱ）の充てん物（５０ｍ
ｎ）のカラム上に吸着させ、カラムを水（２００ｍβ）
により溶離した。溶離液を１０フラクシヨン（各２０ｍ
７りに分画し、所望のフラクション（フラクション歯４
〜７）を合−Ｕ、２Ｎ塩酸で１１１３になし、濃縮した
。残留物をアセトン（３０ｍ＃）ですり砕き、沈殿を濾
過により捕集すると表題化合物１−ＩＮ、２０１ｍｇ（
３７％）が黄色粉末として得られた。 Ｌ：／Ｚ＝７／ｌ；８０％純度。融点、〉１８９℃（分
解）。 ［Ｒ：　　ＵｆｆｉｌｌＸ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　１７
７０　、１６６５．１６００゜Ｕｖ：　　λ。□（リン
酸塩緩衝液、　ｐＨ７）　ｎｍ　（ε）”２２７（２２
５００）、　２９０（２２１００）。 Ｎ）Ｉｌｌ：δ（ＤｔＯ＋Ｎａ１ｌＣＯ，ｌ）　ｐｐｍ
３．７（２１１，ｂｒ、ｓ）　、　４．１５（３Ｈ，ｓ
　）　、　５．３２（ＩＨ。 ｄ　、　Ｊ＝４１１ｚ）、　５．３９（２Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．１４（１８、ｄ−ｔ　、　Ｊ＝１
５．５および６Ｈｚ）、　７．０３（Ｉｌｌ　。 ｄ　、　Ｊ＝１５．５１１２）　、　８．３１（２Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝ＩＨｚ＞。 ８．９４（２１１、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例２３ ７〜（２−（５−アミノ−Ｌ　２．　４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
トリメチルアンモニオ３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ
　−１）　　（Ｅ異性体、４５０＋ｎｇ、０．６２ミリ
モル）と２，３−シクロペンチノビリジン（２１７ｍｇ
、１．８３ミリモル）とのアセトニトリル（２ｍｇ）中
の混合物を窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜた。減
圧下に蒸発させた後、混合物をエーテル中ですり砕くと
、第四級塩５６０ｍｇが得られた。その固体と８５％ギ
酸（２ｍｊりとの混合物を窒素下に室温で３時間かきま
ぜ、次いで４０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をすり砕くと粗生成物３９１ｍｇが
得られ、それをＩ　Ｐ−２０（１，５Ｘ　１８ｃ＋ｎ）
のカラムでりＬ１マドグラフィーにより精製した。カラ
ムを水および３０％水性メタノールで溶離した。メタノ
ール性溶離液を減圧下に蒸発させ、次に凍結乾燥すると
無定形粉末１６０＋ｉｇが得られ、それをさらにＨＰＬ
Ｃ（カラム：リクロソルブ、溶媒：１０％Ｃｌｌ５ＯＨ
）により精製した。ＨＰＬＣの溶離液を凍結乾燥すると
表題化合物ｌ−１０，５０ｍｇ（１５％）が得られた。 融点、〉１９０℃（分解）。推定純度７５％。 ＩＲ：　ｖ、、、　（ＫＢｒ）　ｃｍ−”　１７６５　
、１６７０．１６００゜Ｌｌｖ：　λｍａｘ　（リン酸
塩緩衝液、　ｐＨ７）　ｎｍ　（ε）２３５（２０００
０）、　２８３（２５０００）。 ＮＭＲ：　δ　（口２０　　＋Ｎａ１（ＣＯ３）　　ｐ
ｐｍ２．２−２．６　（２Ｈ、ｍ　、　−ＣＨｚ−）、
　３．ｌ−３−６（４）１．　ｍ　。 −ＣＨ２−）、　３．７２（２Ｈ、ｓ　、　２−Ｈ）、
　４．１７（３１。 ０ＣＬ）　、　５．３３（ＩＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ＝４
．５＋１ｚ　、　６−１ｔ）。 ５．９０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ　、　７−１
ｆ）、　６．７５（ＩＩＩ　。 ｄ　、　Ｊ＝１６１（ｚ、　３−ＣＨ）　、　７．６５
−８．２（３１１、ｍ　、ピリジン−Ｈ）。 実施例２４ −２Ｎ および ＵＳＡ　（１，０ｍ７！、４．１２ミリモル）とイソニ
コチン酸（５０６ｍｇ、　４．１２ミリモル）との冷却
混合物に■Ｘ−２（製造Ｎｏ、２１から）（１，０ｇ、
１．３７ミリモル）を加え、混合物を窒素下に室温−ｉ
ｒ　２時間かきまぜた。混合物を１０％ＮａｚＳ２ｏｓ
（２０ｍβ）中へ江別すると第四級塩１．３ｇが沈殿し
、それを濾過により捕集し、水で洗浄して乾燥した。そ
の固体と亜硫酸水素ナトリウム（ｏ、３ｇ）とのギ酸（
９８％、５　ｒｎ　（４）中の混合物を４０℃で］　１
１５間加熱し、減圧下に蒸発させた。残留物をアセトン
でずり砕き、濾過すると粗生成物（トープ暫二ｌベニル
異性体：Ｚ−プロペニル異性体＝２：　ｌ）　、９００
ｍｇが得られた。異性体の分離は旧）ＬＣ（カラム：リ
クロソルブ、溶媒：１５％Ｃｌ１３０Ｈ）により行なっ
た。ＨＰＬＣの早い移動乾燥すると１−２ＮのＥ−プロ
ペニル異性体（４４ｍｇ、収率６％）が得られた。より
遅い移動フラクションはｌ−２ＮのＺ−プロペニル異性
体（３２ｍｇ、収率４％）を同様の手順で与えた。 １−２Ｎ、Ｅ　　検体 融点：＞２００℃（分解）。 ＩＲ：　　　’ｓａｘ　（ＫＢｒ）　ｃ＋ｎ−’　　１
７６５，１６６０，１６２０．１３８（１。 ｕｖ：　　　λ、、、（水）、ｒｕｎ（ε）　２２８（
２’２２００）、２９Ｈ２３６００）　。 ＮＭＲ：　　δ（０２０）　ｐｐｍ １．４５（３Ｂ、　ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ１１ｚＣｊｉａ
）、３．７２（２１１，ｓ、２−１１）。 ４．４５（２Ｈ，ｑ＋ｃｉ１ｚｃＨ３）、５．４０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４１１ｚ、６−Ｈ）。 ５．９０（１）１．ｄ、Ｊ＝４Ｈ２，７−Ｈ）、７．０
５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。 ３−ＣＩ）　、８．３０（２１（、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　
Ｐｙ−Ｉｔ）　、８．９５（２１＋、ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）　。 １−２Ｎ、Ｚ　　検体 融点：＞２００°Ｃ（分解）。 ＩＲ：　　　ｖ、１ｌｌＸ（ＫＢｒ）　（Ｊ−’　　１
７６０．１６６０（ｓｈ）、１６２０゜１３７０゜ Ｕｖ：　　λｍｓｘ　（リン酸塩緩衝液、ｐＨ７）　ｎ
ｍ　（ε）２２５（２２４００）、２７５（ｓｈ、１６
０００）。 ＮＭＲ：　　　δ（［１ｚＯ）　　ｐｐｍ１．４５（３
１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｚＣｉｌｚ）、３．５０（
ＩＦＩ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、２−Ｉｆ）、３．７５（１
８，ｄ、Ｊ＝１７１１ｚ、２−Ｈ）、５．３８（１１１
，ｄ、Ｊ−４１１ｚ、６−Ｈ）、５．９５（１１，ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ、７−１１）。 ６．６２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、３−ＣＤ）、８
．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）１ｚ。 ｒ’ｙ−１１）、８．９２（２１（、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、
Ｐｙ−ｔｌ）。 実施例２５ １−３１−１　　　”Ｅ ７−アミノ−３−［トリメチルアンモニオ４−カルバモ
イルピリジニオ）−１−（Ｅ）−プロペニル］−３−セ
フェム４−カルボキシレート塩酸塩３５ｍｇ　（０，０
８モル）の５０％水性アセトン２　ｍ　ｌ中の溶液に、
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（プロペン−３−イルオキシイミノ）−ア
セチルクロリド塩酸塩（製造　隘２５から）５２ｍｇを
加え、混合物を２Ｎ−ＮａｚＣＯｓでｐＨ６，５〜７．
０に調整した。混合物を室温で１時間かきまぜ、ＩＮ−
ＨＣｊ！でｐＨ２とし、減圧下に濃縮した。残留物をＨ
Ｐ−２０樹脂のカラムを用いてクロマトグラフィーを行
ない、水３００ｍ１（および３０％ＣＨ３０ＨＨ２０で
溶離した。生成物を含むフラクションを合せて減圧下に
蒸発させた。残留物、７ａｌｌ１ｇ、をＰｒｅｐＰＡＫ
−５００／ＣＩｅカーＩ・リッジ（ウォーターズ、３０
ｍｇ）からとった逆相キャリヤーのカラムにより精製し
たカー、ムを水、５％ＣＨ３０Ｈ１１０％ＣＨ，ＯＨお
よび２０％ＣＨｓｑＨで順次溶離した。生成物を含むフ
ラクションを合せて凍結乾燥すると表題性成物１−３Ｈ
，２６ｍｇ　（６２％）を得た。融点、１６０℃（分解
）。 ＩＲ：　　ｖ、１１．、　（ＫＢｒ）ｃｍ　−’　　３
４００．１７６５．１６８ｏ、１６ｏ５、ＩＪＶ：　　
λ□、　（リン酸塩緩衝液、ｐＨ７ンｎｍ（ｔ）２２６
　（２４６００）　、２８８　（２２８００）ＮＭＲ：
　　δ（ＤｚＯ）　ｐｐｔｎ ３．７５（２Ｈ，ｓ、　２−Ｈ）　、　５．４１　（Ｉ
）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　６−Ｈ）　。 ５．５０（４Ｈ＋ｍ、ＣＨｔＮ’およびＣＩ＝ＣＨｚ）
＋５．９８（ＩＨ２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７−Ｈ）、６．２
０（ＩＨ，ｎ＋、トリメチルアンモニオＪｌ＝Ｃ）ｌ）
、７．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３−ＣＨ，）、
８．５０（：ｌｌＩ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。 Ｐｙ−Ｈ）、９．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、Ｐｙ
−１１）。 実施例２６ １−４Ｈ”Ｅ ７−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ４−力ルバモイルピリジニオｌ−１−（Ｅ）−プロペ
ニルゴー３−セフェム４〜カルボキシレート塩酸塩（Ｘ
　Ｘ　ｎ　−Ｈ）８６ｍｇ　（０，１９ミリモル）の５
０％水性アセトン２　ｍ　１２中の溶液に２−プロパル
ギルオキシイミノ−２〜（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−アセチルクロリド塩酸塩（
製造１１ｈ２６から）６３ｍｇを加えた。懸濁液を２Ｎ
−Ｎ　ａ　Ｚ　Ｇ　Ｏ３でｐＨ６，５〜７．０に維持し
、次いで室温で１時間かきまぜた。反応混合物をｌＮ−
ＨＣ７！でｐＨ２になし、真空で濃縮した。残留物を水
３０ｍ！で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和して濾過した。 濾液を、Ｐｒｅｐ　　Ｐ　Ａ　Ｋ　　５００　／　Ｃ１
１ｌカートリツジ（ウォーターズ）からとった逆相キャ
リヤー（３０ｍＪ）を充てんしたカラムの上部に移した
。 カラムを水、５％ＣＨ，ＯＨ，１０％ＣＨ３０Ｈおよび
２０％ＣＨｓ　ＯＨで順次溶離した。生成物を含むフラ
クションを合せて凍結乾燥すると表題生成物１−４Ｈ１
１３請ｇ（１２％）が生じた。推定純度７０％、融点、
１６０℃。 ＩＲ：　　Ｊ’ｍ５ｌｌ　（ＫＢｒ）ｃｍ　−’　　３
４００．２１２０．１７６５．１６８０．１６１０゜ ＵＶ：　　λ、８Ｘ（リン酸塩緩衝液、ｐｌ＋７）ｎｍ
（ε）２２９（２４０００）、２８８（２１２００）。 ｌＪ？ＩＩ？　：　　δ（０２０）　　ｐｐｍ３．７８
（２）１．ｓ、２−Ｈ）、５．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
１１ｚ、　　−ＣＬ−Ｃ＝Ｃ１１）、５．４０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、６−１１）、５．５０（２１Ｌｍ。 訓−Ｎ”）、５．９８（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７−Ｈ
）、６．２０（ＩＩＩ。 ｍ、３−ＣＩ＝Ｃｊｉ）、７．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝］
７１１ｚ、３−Ｃ１ｊ）。 １３．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｐｙ−）１）、９
．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。 Ｐｙ−Ｈ）。 実施例２７ ［−５Ｈ”Ｅ 水冷浴中の７−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチ
ルアンモニオ４−カルバモイルピリジニオ）−１−プロ
ペニル）−３−セフェム４−カルホキシレー　ト塩酸塩
１３９Ｂ（０，３１ミリモル）の５０％水性アセトン３
．５ｍｇ中の攪拌溶液に２−（５−アミノ−１，２゜４
−チアジアゾール−３〜イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノアセチルクロリド塩酸塩（製造　隘２７から
）　　１２０ｍｇ　（０，４４ミリモル）を１部ずつ加
えた。混合物を２　Ｎ　　Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ（０，９
ｍＡ）でｐｉ、　５〜７．０に調整し、１０℃で１時間
かきまぜた。反応混合物をＩＮ−ＨＣｌでｐＨ２になし
、減圧下に蒸発させた。残留物をＨＰ−２０樹脂（２０
ｍｊりのカラム上でクロマトグラフィーニカけ、水３０
０ｍ＃および３０％Ｃ）１３０１＋−Ｈ２０で順次溶離
した。 生成物を含むフラクションを合せて真空で濃縮した。残
留物をアセトン６’Ｏｍβで処理すると表題化合物１−
５Ｈ１１１１ｍｇ　（８３％）が得られた。 融点、１６０℃（分解）。推定純度７０％。 ＩＲ：　　’ＩＩＩＩＸ　（ＫＢｒ）ｃｍ　−’　　３
４００．１７７０．１６８０．１６０５．１５３０゜ Ｕｖ：　　λ５ａＸ（リン酸塩緩衝液、ｐ）１７）ｎｍ
（ｇ）２２４（２３３００）、２８６（２４６００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤｎＳＯ−ｄ６）　ＰＰｍ１．７０（
８Ｈ，ｂｒ、ｓ、Ｈ−ぐ）、’４．６８（１８，ｂｒ、
ｓ。 ５．３０（２Ｈ，ｍ、ＣＨＪ′″）、５．６７（ＩＨ，
ｄ−ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。 および７Ｈｚ、　７−Ｈ）　、　６．２０（ＩＨ，ｍ、
　３−ＣＩ＝Ｃ旦）　。 ７．０８（１１１，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３−ＣＨ）、８
．３４（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｐｙ−Ｈ）　、　９．１１　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｐｙ−Ｈ）　。 ９．３８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、７−ＮＨ）。 実施例２８ １−ＩＰ　　　”Ｅ ３−カルボキシメチルピリジン塩酸塩（０，８９ｇ、５
ミリモル）のＣＨｚ　Ｃ１２ｚ　１０　ｒｎ　１中の懸
濁液にＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（４，９７ｍβ、１８ミリモル）を加え、混合物を透明
溶液が得られるまで室温でかきまぜた。溶液にｌＸ−１
（１，７９ｇ、２．５ミリモル）を加え、混合物を室温
で放置した。３時間後、冷却混合物にＣＨ３０Ｈ３ｍ　
１．を加え、溶液を真空で蒸発させると油状物質が得ら
れ、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合物ＸＩＩ−
ＩＰ、２、２８　ｇが黄褐色粉末として得られた。融点
１６１℃（分解）。 ＩＲ：　　νｍａｙ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−１１７８
０，１７２０，１６７５，１６３０，１５３０，１３８
５，１２２５，１０４５，７５５，７００゜ Ｕｖ：　　λ、、、　　（Ｃ，Ｈ２Ｏ）１）　ｎｍ　（
Ｅ　　）　２９５（１８８）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２０）　ｐＰｌｎ３．７
０（２）１．ｂｒ、ｓ、２−Ｈ）＋３．９０（５Ｈ，ｓ
、０ＣＨｓおよびＰｙ−ＣＨｚＣＯ）　、５．２５（３
Ｈ，ｍ、−ＣＨＪ”および６−Ｈ）＋５．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、７−１ｔ）、６．３５（ｉｌｌ。 ｍ、　３−ＣＨ＝岨−）　、　６．９０（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝１６Ｈｚ、　３−ＣＨ）　。 ６．９２（ＩＨ，ｓ、ＣＨＰｂｚ）、７．３５（ＩＯＨ
，ｍ、Ｐｈ−１１）。 ８．８−９．０（４Ｈ，ｍ、Ｐｙ−Ｈ）。 Ｘ１ｌ−ＩＰ（ヨーシト）（２，２８ｇ）と亜硫酸水素
ナトリウム（１，１ｇ）との８５％ＨＣＯＯＨ（１０ｍ
６）中の混合物を室温で２時間がきまぜた。反応混合物
を減圧下に約５ｍｐに濃縮した。油状残留物をアセトン
（１００ｍｎ）　テｔり砕くと粗生成物１．２２　ｇが
生じ、それをカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−２０，
４２０ｍ／）により精製すると表題化合物１−ＩＰ。 ５３３ｎ＋ｇ　（’３８％、ｌＸ−１から）が薄黄色無
定形粉末として得られた。融点１６１℃（分解）。 ＩＲ：　　ν１１ａｗ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’１７７０
．１６７０．１６００．１５３０．１３８５．１１４０
．１０４０゜ＵＶ：λｓ＋ａｘ　（リン酸塩緩衝液、ｐ
Ｈ６，２）ｎｍ　（Ｅ　　）２３４（３７４）、 ２７７ｓｈ　（３９０）、 ２９０（４０２）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤｚＯ＋ＮａＨＣＯ３）　　ｐｐｍ３
．７８（２Ｈ，ｓ、２−Ｈ）、３．９２（５Ｈ，ｓ、Ｐ
ｙ−ＣＬＣＯ）。 ４．２２（３８，ｓ、０ＣＨ３）、５．４０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４１１ｚ、６−１１）。 ５．４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、−ＣＨｚ−Ｎ”
）、５．９７（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　７−）１）　、　６．２０（ｌ）
Ｉ、　ｄ−ｔ＋　Ｊ＝１６および３−ＣＨ＝ＣＨ）、　
７．０８（１）１．ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、３−ＣＨ）。 ８．１１（ＩＩ、ｄ−ｄ、Ｊ＝８および７Ｈｚ、　Ｐｙ
−Ｈｓ）　＋８．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｙ−
Ｈ４）、８．８２（ＩＩＩ、ｄ。 Ｊ＝７Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ６）＋８．８６（ＩＩＩ、ｓ、Ｐ
ｙ−１（ｚ）。 実施例２９ １−ＩＱ　　、　　”Ｅ ７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアシア４−カ
ルボキシメチルチオピリジン（０，８８ｇ、５ミリモル
）のＣＨ２Ｃ１１ｚ　１０　ｍ　ｊｌ中の懸濁液に、Ｎ
、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５ｍρ
、１８ミリモル）を加え、混合物を透明溶液が得られる
まで室温でかきまぜた。溶液にｌＸ−１（Ｅ異性体、１
．７９ｇ、２．５ミリモル）を加え、混合物を室温で放
置した。３時間後、冷混合物にＣＨ＊　ＯＨ３ｍ　ｉｔ
を加え、溶液を真空で蒸発させると油状残留物が得られ
、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合物ＸＩＩ−Ｉ
Ｑ（ヨーシト）２．４３ｇが黄褐色粉末として得られた
。融点１５５°Ｃ（分解）６ＩＲ：　ｖ、、Ｘ（ＫＢｒ
）　ｃｍ−’　１７８０．１７２０．１６７０．１６２
５．１５２５．１３８５．１２２５．１１１５．１０４
０．７５５．７００゜ＵＶ：　　λ−Ｘ（Ｃ２１！５Ｏ
Ｈ）　ｎｍ　（Ｅ　　）　３１２（２９９）−ＮＭＲ：
　　　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）　　ｐｐｍ３．
７０（２Ｈ９ｂｒ、ｓ＋２−Ｈ）＋３．９３（３Ｈ＋ｓ
、０ＣＬ）。 ５．０７＜２１（、ｍ、ＣＨ２−Ｎ”）＋５．２３（１
）１．ｄ、Ｊ＝５１１ｚ。 ６−Ｈ）、５．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７−１１
）、６．２９（ＩＨ，ｍ。 ３−ＣＨ＝ＣＨ）、６．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ
、３−Ｃ１１）。 ６．９１（ＩＮ、ｓ、Ｃ）ＩＰｈｚ）、７．３５（１（
ＩＨ，ｍ、Ｐｌ＋−Ｈ）　。 ７．８８および８．５８（各２１１．ｄ、Ｊ＝６１１ｚ
、Ｐｙ−１１）。 （Ｅ異性体） Ｘｌｌ−ＩＱ　（ヨーシト）（２，４３ｇ）と亜硫酸水
素ナトリウム（１，１ｇ）との８５％１（Ｃｏｏｌ（（
１０ｒｒ＋ｊり中の混合物を室温で２時間かきまぜた。 反応混合物を減圧下に約５ｍｌに濃縮した。油性残留物
をアセトン（１００ｍ＃）ですり砕き、濾過して乾燥す
ると粗生成物（１，３９８）が生じ、それをカラムクロ
マトグラフィー（ＨＰ−２０，２０ｍ　Ａ　）により精
製すると表題化合物１−ＩＱ、５７７ｍｇ　（ＩＸ−１
から３９％）が薄黄色無定形粉末として得られた。融点
１８８℃（分解）。 ＩＲ：　Ｕ　ＩＩａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’１７６５
．１６７０．１６２５．１５３０．１３Ｂ０．１１１０
．１０３５゜ｕｖ；　　λＩＩＩＩＩｋ　　（リン酸緩
衝液、ｐＨ６，２）ｎｍ　（Ｅ　　）２３４　（４５９
）、 ３１０（６７８）、） ＮＭＲ：　　　δ　（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ３）　　ｐｐ
ｍ３．７９（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、２−１１）＋４．１０（
２１１，ｓ、５−Ｃ）Ｉｔ）。 ４．２３（３Ｈ，ｓ、０ＣＲｓ）、５．２５（２）ｌ、
ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ。 ＣＨｚ−Ｎ”　）、５．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ、６−Ｈ）。 ５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、？−１ｆ）＋６．１
８（Ｉｌｌ、ｄ−ｔ。 Ｊ＝１５．５）１ｚおよび６．５Ｈｚ、３−Ｃ１１＝Ｃ
ＩＩ）、　７．０５（１１１，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、
３−Ｃ３）、７．８４および８．５５（各２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｐｙ−Ｈ）。 実施例３０ １−ＬＡ　　　”Ｅ／Ｚ＝７／１ 々　゛−−−　　　−メチＪレビロＩＪ至り上二辷シュ
≦止しニヒ圭二ソ二 ７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−ト
リメチルアンモニオ３−ヨードプロペニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ−１）（製
造　阻１４から）（２１．５ｇ、３０ミリモル）の酢酸
エチル（３　０　０ｍｎ）中の冷却液に１−メチルピロ
リジン（２．２５ｇ、３０ミリモル）の酢酸エチル（３
０ｍｊり中の溶液を一５〜０℃でかきまぜなカベらＦ開
俵番こわたり滴加した。さらに１０分間力）きまぜた後
、生じた沈殿を濾過により、捕集し、クロロホルム（２
００ｍｎ）で洗浄すると表題化合物（■−１Ａ．コージ
ド）　　２　３．０　ｇ　　（９　５．８％）カベ得ら
れた、融点、〉１７５℃（分解）。 ｌＰ：　νｍｉｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’３３００、１
７８０、１７３０．１６８５．１６１５。 Ｕｖ　：　λＩｌｌａＸ　（ＣｔＨｓＯＨ）ｎｍ　　（
［！　　　）２１Ｂ（４３５）、２９５（１８８）。 化合物（Ｘ　ＩＩ　−　Ｌ　Ａ、ヨーシト）（２３ｇ、
２８、７ミリモル）をアセトンとメタノールとの混合物
（１：１、２　３　０ｍ４）に溶解し、同様の混合溶媒
で前処理したアンバーライトＩＲＡ−４１０（塩化物形
態、２　３　０ｍｌ）カラムを用いて分離した。カラム
を溶媒で展開し、所望の化合物を含むフラクションを合
わせて油性残留物に濃縮し、それを酢酸エチル（３００
ｍｌ）ですり砕くと表題化合物（ＸＩＩ−ＩＡ、クロリ
ド）、１７．９ｇ　（８７．７％）が得られた、融点、
１９０℃（分解）。 ｌＲ　：　νｍｍｘ　　（ＫＢｒ）Ｃｍ−’３３８０、
１７８０、１６８０、１６２０。 Ｕｖ：　　λーーＸ（ＣｚＨｓＯＩＩ）、ｎｍ　　（Ｅ
　）　　　２２０（３６９）、２９０（２３２）。 化合物（ＸＩＩ−ＬＡ、クロリド）（１７．８ｇ、２５
ミリモル）の８５％ギ酸（１　７　８ｍｎ）中の混合物
を窒素雰囲気下に室温で２時間かきまぜた。混合物を真
空で蒸発させ、油性残留物をアセトンですり砕くと粗Ｉ
−ＩＡ、９．８０ｇが生した。濾液を濃縮し、アセトン
で洗浄するとさらに粗１−ＬＡ、２．　９　５　ｇが得
られた。粗生成物を合せて２Ｎ−ＨＣｌ（１＃および０
．５１）で抽出した。抽出物を合せてダイヤイオンＨＰ
−２０樹脂（１，５１カラム）上に吸着させ、それを水
および３０％水性メタノールで溶離した。 所望のフラクションを補集し、真空で油性残留物に蒸発
させ、それをイソプロパツール（２００ｍＪ）およびア
セトン（２００ｍｌで順次すり砕くと淡黄色粉末７．０
９ｇが生じた。この物質（６，８０ｇ）を水（２０ｍ＃
）に熔解し、次いでＰｒｅｐＰ　ＡＫ　−５００／　Ｃ
１＠カートリツジの充てん物（９０ｍ７り上で水および
１０％水性メタノールを溶離剤として用いてカラムクロ
マトグラフィーにかけた。溶離液をＨＰＬＣ（カラム、
ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｃｉｌ）　Ｓ　Ｓ　Ｃ−Ｏ
Ｄ　Ｓ−２６２，８Ｘ１００ｍｍＢ移動相、０．ＯＩＭ
ＩＪン酸塩緩衝液（ｐＨ７，２）　／　ＣＨｉＯＨ−９
０：１０；検出、ＩＪＶ　（２５４ｒ＋ｍ）　）により
モニターしながら２０ｍＡフラクフラクションした。フ
ラクション隘４〜フラクシジハ１０を合せて減圧下に蒸
発させ、凍結乾燥すると黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝７／１．７
０％純度）２．２８ｇが得られた（収穫１）。フラクシ
ジン隘１１〜フラクションｌ１ｋＬ８５を上記と同様に
処理すると黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝５／１．７０％純度）３
．２７ｇが生じた（収Ｎ２）。収穫１の一部（１，０ｇ
＞をＰｒｅｐＰ　Ａ　Ｋ　　５００　／　Ｃ＋ｓカート
リッジの充てん物（９０ｍｌり上で再びクロマトグラフ
ィーにより精製した。カラムを水および５％水性メタノ
ールで順次溶離した。所望の化合物を含む溶離液を−ｔ
ａｗａシ、凍結乾燥すると黄色粉末６３８ｍｇ（Ｅ／Ｚ
＝７／１．８０％純度）が得られた。収穫１の残りの部
分（１，１４ｇ）を同様に仕上げると黄色粉末８８０　
ｍｇ’（Ｅ／　Ｚ　＝　７　／１．８０％純度）が得ら
れた。２つの純粋な試料を合せ、１部（１，４５ｇ　）
をＩＮ硫酸（５ｍ　ｌ　）に溶解した。溶液をアセトン
（３１５ｍｊ２）でかきまぜながら希釈した。クリーム
色沈殿を濾過により捕集すると表題化合物（１−ＩＡ、
硫酸塩）（Ｅ／Ｚ＝７／１．８０％純度）１．４８ｇが
得られた、融点、〉１８５℃（分解）。 ＩＲ：　ｐ、、、Ｉ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　３３８０．
３０００．１７６５．１６７５．１６３０．１５３５．
１３９０．１１１５゜Ｕν　：　　’ｍ−Ｘ（リン酸塩
緩衝液二ｐＨ７）　ｎｍ　（ε）２３６（１９９００）
、２９１．５（２２５００）。 ＮＭＲ：　　δ（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ＋）　　ｐｐｍＪ
−８Ｈｚ、　ＣＨ２Ｎ”）　、４．２２（３Ｈ，ｓ、　
０Ｃ１１＋）　、　５．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ、６−Ｈ）、５．９６（ＩＨ，ｄ、、ｌ＝４．５Ｈｚ
。 ？−Ｈ）、６．００（ＩＨ，ｍ、３−ＣＨ＝ｃＪｊ）、
６．６７（１／８１１．ｄ。 Ｊ＝１０Ｈｚ、　３−Ｃ）Ｉ、シス）　、７．０４（７
／８）１．ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ。 ３−ＣＩ、　　トランス）。 実施例３１ １−ＩＤ　　　”Ｅ／Ｚ＝ＩＯ／１ ？−（１（５−アミノ−１，２，４−チアシア７−　（
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−トリメチ
ルアンモニオ３−ヨードプロペニル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＸ−１、製造　Ｎ
［Ｌｌｏから）１３．０ｇ（１９ミリモル）の乾燥酢酸
エチル３８ｍｊ！中の溶液に、酢酸エチル中の１．　Ｉ
　Ｎ　）リメチルアミン１．７５ｍｌ　（１９，１ミリ
モル）を−５℃で加え、混合物を一５℃で１時間かきま
ぜた。生じた沈殿を濾過し、Ｃ）（ｃ）３で十分洗浄し
て乾燥すると表題化合物（ＸＨ−ＩＤ）１２．５ｇ（８
８％）がヨーシトとして得られた。 ＩＲ：　　νｎｍ＊　（ＫＢｒ）　ＣＩｌ＋−’３３０
０．１７６５，１７２０．１６６５、Ｕｖ：　　λｍａ
Ｘ（ＣｔＨｓＯＨ）　ｎｍ　（ε）３００　（１８４０
０）。 ヨーシト（ＸＩＩ−ＬＤ、１２．５ｇ）をＣＩ＋３０１
１−アセトン（１：　Ｉ）６０ｍｎ中に溶解し、イオン
交換樹脂（ＩＲＡ−４１０（ｃｘ−）、１２５ｍＪ）の
カラムに通した。カラムをＣＨ３０Ｈ−アセトン（１：
　１）　３００ｍｊ！で７８ｊｉＩシ、溶離液を真空で
濃縮し、イソプロピルエーテル３００ｍｆｆ１ですり砕
（と第四級塩（Ｘｎ−ＩＤ、クロリド）１０．４ｇ（９
１％）が得られた。 ｌＲ；　　νｍａｘ（ＫＢｒ）　Ｃ，ｍ　’３３００．
１７６５．１７１０．１６６５、ｕＶ；　　λ１１！Ｌ
Ｘ　　（ＣＪｓＯ）Ｉ）　ｎｍ　（ε）２９Ｂ　（１５
１００）。 Ｘｒｌ−ＩＤ（クロツＦ）　　１０．４　ｇ　　（，１
６，０ミリモル）の８５％ギ酸２０．８　ｍ　（！中の
溶液を室温で３時間放置し、真空で濃縮した。残留物を
イソプロパツール２１０ｍ７！で処理し、沈澱を濾過し
た。固体（１０，１ｇ）を水２１０ｍｊ！ですり砕き、
炭酸水素ナトリウムで中和した。懸濁液を濾過し、濾液
をＨＰ−２０（３００ｍｊりのカラムでクロマトグラフ
ィーにかけ、それを順次水（１，００Ｑｍｊり　、１０
％ＣＨ，＋０Ｈ（２０Ｑｍｊりおよび３０％ＣＨ，ＯＨ
（１５０ｍｆｆｉ）で溶離した。所望の生成物を含むフ
ラクションを合せて減圧下に濃縮した。残留物を逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムはＰｒｅｐＰ
ＡＫ−５００／Ｃ＋ｅカートリツジ（ウォーターズ、２
００ｍりから得られた充てん物を充した。水（６００ｍ
ｊｌりおよび３０％ＣＨｓＯＨ（２００ｍ＃）で順次溶
離し、次いで所望の生成物を含むフラクションを濃縮す
ると表題化合物２．５２ｇ（１８％）が得られた。 双生イオン性生成物（１，５ｇ）のＩ　Ｎ　−１１２ｓ
ｏ。 （５ｍＩｌ）中の溶液をアセトーン３００ｎｌに１部ず
つ加え、生じた沈澱を濾過して乾燥した。 １−ＩＤ硫酸塩の収量は１．４２ｇ（８０％）であった
、Ｅ／Ｚの比はＨＰＬＣを基にして約１０／１であった
。 ＩＲ：　νｍａＸ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’３３８０．１７
６５．１６６５゜ Ｕｖ：　　λＩＩＩＩＸ　　（リン酸塩緩衝液、ｐＨ７
）ｎｍ（ε）２３７（１９５００）、２９３（２２４０
０）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤｚＯ）　　ｐｐｍ ３．２５（９Ｈ，Ｓ、Ｎ”−ＣＨ５）、３．９４（２８
，Ｓ、２−Ｈ）。 ４．１４（２１１，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、ＣＨＪ”）、４
．２３（３Ｈ，ｓ。 ０−ＣＨｉ）、５．４２（ＬＨｌｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ＋
６−Ｈ）、６．００（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　
７−Ｈ）　、　６．２３　（ＩＨ，ｄ−ｔ、　Ｊ＝１お
よび１６Ｈｚ、３−Ｃ）ｌ＝ｃＨ）　、　７．２３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ。 ３−ＣＨ）。 実施例３２ １−ＩＨ”Ｅ ７−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ’４−カルバモイルピリジニオ）−１−（Ｅ）−プロ
ペニル〕−セフェム４−カルボキシレート塩酸塩（ＸＸ
ｎ−８１３９７ｍｇ、１ミリモル）とＮａＨＣｌ、＋　
　（１６８１ｍｇ、　’１１！９ル）との水性ＤＭＦ（
水３．５　ｍ　ＲおよびＤ　Ｍ　Ｆ　７．５　ｍ　ｌ　
）中の混合物にベンゾトリアゾール−１−イル−２−（
５−７ミノー１．２゜４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセテート（４７９ｍｇ、　１．
５ミリモル）（製造１１ｈ２８から）を加えた。混合物
を室温で３．５時間かきまぜた。反応混合物を３１１−
Ｈ（１！でｐＨ３〜４に調整し、アセトン２００ｍＡで
希釈すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集した。 粗生成物を少量の水性ＴＨＦに溶解して溶液をＮ　ａ　
ＨＣＯｚでｐＨ６，８に調整し、脱色炭で処理し、約１
ｍｌ！に濃縮し、結晶１−ＩＨ数片をシードした。−夜
かきまぜた後、結晶性沈殿を濾過により捕集すると表題
化合物１−ＩＨ（双生イオン形態）が生じた。収量８３
＋ａｇ　（１６％）。融点、〉１８５℃（分解）。この
生成物の物理化学的データは実施例１０の化合物のもの
に一致した。 製造　階１ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（Ｉ［ｌ−１）（２，
１ｇ、１０ミリモル）の乾燥ＣＨ，（１！。 （５０ｍｊり中の攪拌懸濁液にＰＣＩ！、ｓ　　（２，
０９ｇ、１０ミリモル）を−３０℃で加え、混合物を＝
１５〜−２０℃で２０分間かきまぜた。上記酸塩化物溶
液に７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩（ｎ）（４，５ｇ
、１０ミリモル）の、Ｎ、　０−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（１０ｇ、５０ミリモル）を含むＣＨ
ｔＣｌｔ　（５０ｍｌ！、）中の溶液を一３０℃で加え
た。−１０℃で１時間かきまぜた後、混合物を濃縮して
ＣＨ２Ｃｊ！　２を除去し、酢酸エチル（２００ｍＡ）
で希釈した。混合物をｌθ％水性ＮａＨＣＯｓ　（２！
４０ｍ１．Ｈ２Ｏ（２ｘ　２０ｍｎ）およびブライン（
１０ｍｎ）で順次洗浄してＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した
。溶媒を真空で蒸発させ、生じた油性残留物（１０ｇ）
をＣＨＣ１２ｓ　　（２０ｍ　ｌ−）に溶解し、シリカ
ゲル〔ワコーゲル（Ｗａｋｏ　　ｇｅｌ　Ｃ−２００゜
１００ｇ、１／１．５Ｍ　　ｐ）１７のリン酸塩緩衝液
１０ｍβ含有）上で１！３％ＣＨ！０Ｈ−ＣＨＣＩ、を
用いてクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を含む
フラクションを蒸発させるとＩ’ｌ−１，５゜７ｇ（９
５％）が黄色無定形粉末として得られた。融点、〉１４
０℃（分解）。 ＪＲ：　　ｖ　　　ｃｍ−’　３３００．１７８０、ｌ
７２０．１６８０．１６２０゜Ｕｖ：　　λ　　ｎｍ　
（ｔ　）　　２４５（１８００）、２８０（９９００）
。 ＮＭＲ：　　δ°”°−゛ ３．５３（２１（、ＡＢｑ、２−Ｈ）、３．９４（３１
１，ｓ、０（Ｊｊｉ）、４．４２（２Ｈ，ｓ、３−ＣＨ
ｚ）、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５．６−１１）。 ５．９２（１）１．ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５および６，７〜
Ｉ＋）、６．９３（ＩＩ＋。 ｓ、ＣＩＩＰｈｚ）、７．３６（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ４）
＋８．１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ。 Ｎ１１□）、９．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ、、６．７−ＮＨ
）。 製造　階２ 製造隘１からのＩＶ−１（５，７ｇ、　９．５ミリモル
）とＮａ　ｌ　　（４，３ｇ、２９ミリモル）との乾燥
アセトン（５０ｍｆｆｉ）中の混合物を室温で５分間か
きまぜた。混合物を減圧下に濃縮し、生じた油状物質を
酢酸エチル（１００ｍＪ）とＨｚ　Ｏ（１０ｍ　１２　
）との混合物に加えてふりまぜた。有機層を分離し、１
Ｈ％ｗ　／　ｖチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで順
次洗浄した。乾燥後、酢酸エチルを真空で除去すると表
題化合物（Ｖ”ｌ）６．１ｇ　（９３％）が黄色無定形
粉末として得られた、融点＞１２０”ｃ（分解）。 ＪＲ：　ｖ”’　ｃｔ＊−’　３３００．１７８ｏ、１
７２５．１６８ｏ、１６２０゜Ｕｖ：　　λ　　　ｎｍ
　（ｔ　）　　　２４５（１７０００）、２８２（１２
０００）。 ＮＭＲ：　　δ ３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ、２−Ｈ）、３．９４（３Ｂ、
ｓ、０ＣＨｓ）、４．２３（２Ｈ，ｓ、３−ＣＨ＊）、
５．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５．６−Ｈ）。 ５．８９（ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５および６．７−Ｈ
）、６．９４（ＩＨｓｔＣＨＰｈｚ）＋、７．３５（Ｉ
ＯＨ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）＋８．１２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ、Ｎ
Ｈｚ）、９．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝６．７−ＮＨ）。 製造　隘３ 製造隘２からのＶ−１（６９０ｍｇ、　１ミリモル）と
トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３ミリモル）と
の酢酸エチル＜　２０ｍ　Ａ　）中の混合物を室温で一
夜かきまぜた。遊離した固体を捕集し、酢酸エチル（２
Ｘ　１０ｍＡ）で洗浄して乾燥するとホスホニウムヨウ
シトＶＩ−１，９５％ｇ（１００％）が得られた。融点
１８６℃（分解）。 ＩＲ：　ｖ　　　ｃｍ−’　３３００．１７８０．１７
１０．１６８０．１６１０゜Ｄ）１８０−；。 ＮＨ”ＰＰＭ ３．５２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、３．９４（３Ｈ，
ｓ、ＯＣ！！ａ）、５．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５．
６−Ｈ）、５．９（ＩＨ，ｍ、７−Ｈ）、６．３（ＩＨ
，ｓ）＋７．３（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）＋’７．８（
１５Ｈ，ｍ＋Ｐｈ−Ｈ）。 製造　１１ｋＬ４ 製造隘３からのＶｌ（９５２ｍｇ、１ミリモル）、アン
バーライトＩＲ−４１０（ＯＨ−形、５００＋ｎｇ）と
Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍ’ｊｌ）とのｃＨ，ｃｚ’。 （１０ｍｌ）中の混合物を室温で１時間かきまぜた。混
合物を濾過し、分離した有機層をＭｇ５Ｏ。 で乾燥し、減圧下に濃縮した。生じた油を酢酸エチルで
すり砕き、生じた黄色沈澱を濾過により捕集すると表題
化合物、■−１，７４０ｍｇ（９０％）が生じた。融点
、〉１８０℃（分解）。 ｒＲ：　　ｙ　　　ｃｍ−’　３４００、エフ５０、ｌ
６３０゜Ｕｖ：　　λ　　ｎｍ　（ｔ　）　　２６Ｂ（
１２０００）、２７６（１００００）、３８４　（２３
０００）。 製造　Ｎ１１５ ７−　（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル〉−２−メトキシイミノアセト製造陽４か
らの■−１（６，９ｇ、８．４ミリモル）の塩化メチレ
ン８４　ｍ　ＩＬ中の溶液にＭｇ５Ｏ。 （３ｇ）および４０％クロロアセトアルデヒド（８１０
ｍｇ、　８．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１
．５時間かきまぜ、次いで濾過した。濾液をシリカゲル
（ワコーゲルＣ−２００，ｌｏｏｇ１　／　１．５　Ｍ
リン酸塩緩衝液１０ｍ１含有）カラム上でＣＨＣβ、お
よびＣＨｚ　ＯＨを含むＣＨ（１！３を用いることによ
り溶離した。所望の生成物を含むフラクション（０，５
〜１％ＣＨ３０ＨＣＨＣＪ　３）真空で蒸発させると表
題化合物■−１，１，６ｇ（３０％）が黄色無定形粉末
として生じ、それはクロロプロペニル部分に関してＺお
よびＥ異性体の混合物であった（Ｚ／Ｅ＝２／１．ｎｍ
ｒによる）。 融点、〉１３０℃（分解）。 ＩＲ：　　ν　　Ｃ１１ｌ−’　３３００．１７Ｂ０．
１７２５．１６８０．１６２０゜Ｕｖ：　　λ　　ｎｍ
（ε）　　２４０（２００００）、２８６（１２０００
）。 ｐｌＮ ３．５６および３．８（ｍ＋２−Ｈ）、３．９４（３Ｈ
，ｓ、０Ｃ１ｂ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝７．５．０）１
．Ｃｊり、　５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５゜６−Ｈ
）　、５．８７（１８，ｄ、Ｊ−４，５，７−Ｈ）　、
６．２８（２／３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝ＩＬ３−ＣＨシス−Ｈ）、６．７２（１／３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝１６゜３−Ｃ旦トランス−〇）、６．８１（
２／３Ｈ，ｓ、Ｃ１ｊＰｈｚ）。 ６．９２（１／３Ｈ，ｓ、Ｃ１（Ｐｈｉ）＋７．４（１
０８，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）。 製造　隘６ フーペンジリデンアミノートリメチルアンモニオ（トリ
フェニルホスホニオ）メチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボン酸ジフェニＪレメチルヨージド（ＸＶ）（日本特
許出願（公開）昭５６−８６，１８７号（７／３１／８
１）の手順に従って製造）（６０ｇ、７０ミリモル）の
ＣＨ２Ｃ１ｚ　　（３５０ｍ１）中の溶液にＮ−ＮａＯ
Ｈ（１４０ｍｊりおよびアンバーライトＩＲＡ−４１０
（ＯＨ−形、３５ｇ）を５℃で加えた。混合物を５°Ｃ
で１時間かきまぜて濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳ
’Ｏ，で乾燥し、約１００ｍＡの容積に濃縮し、酢酸エ
チル（５００ｍＩりで沈澱させた。生じた黄色固体を濾
過により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物ＸＶＩ、
４８ｇ　（９４％）が得られた、〉１９５〜８℃（分解
）、。 ■Ｒ：　　ν　　Ｃｍ−’　１７７０．１６２０゜製造
　ＮｃＬ７ 製造隘６からのＸＶＩ（２，９ｇ、４ミリモル）のＣＨ
ｉ　Ｃｌ２ｔ　　（４０ｍＡ＞とＨｚＯ（１０ｍｊりと
の混合物中の攪拌溶液に無水クロロアセトアルデヒド（
８００ｍｇ）を室温で加えた。混合物にさらにクロロア
セトアルデヒド８００ｍｇを３回に分けて１時間にわた
って加え、その間混合物のｐｎをＮ−ＮａＯＨの添加に
より６〜９に保持した。１５分後に水層を除去し、有機
層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒を蒸発させると赤色
油状物質が生じ、それを酢酸エチルとイソプロピルエー
テルとの混合物（１／２．８０　ｍ　１２　）に溶解し
た。溶液を飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶性（１０ｍｌ
）およびＨｚＯ（１０ｍｆｆ）で順次洗浄した。Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した後溶媒を除去すると黄色油３．
３ｇが得られた。油状物質をＣＨｚ　ＣＩｌｚ　　（５
０ｍ　ｆ’　）に溶解し、これに１　／　１．５　Ｍリ
ン酸塩緩衝液（１，２ｍＡ、ｐＨ６，４）を含むシリカ
ゲル（１２ｇ。 ワコーゲルＣ−２００）を加えて濾過し、シリカゲルを
ＣＨ２Ｃ１ｚ　　（５０ｍりで洗浄した。濾液と洗液を
合せて蒸発乾固した。残留物をｎ−へキサンですり砕く
と表題化合物（Ｘ■）１．７ｇ（８０％）が黄色粉末と
して生じた。ｎ　ｍ　ｒスペクトルはクロロプロペニル
成分がＺ配位を有することを示した。融点、〉５０℃（
分解）。 ＩＲ：　　ｖ　　　、ｃｍ−’　３４００．１７７５．
１７２０．１６３０゜Ｕｖ：　　λ　　ｒ＋ｍ　（ｔ　
）　　２５３（１１０００）、２５Ｂ（１１０００）、
２６５（１００００）、２７３（８３００）、２８１（
７０００）、２９０（６３００）。 ＮＭＲ：　　δ　　　６ ３．６３（２Ｈ１ｂｒ−ｓ＋２Ｈ）、４．０（２Ｈ１ｍ
、Ｃｌ１ｚ−ＣＩ）、５．４２（２Ｈ，＋１１．６−）
１および３−ｃｏ＝Ｃ）１）、５．７２（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝４．５．７−Ｈ）、６．２７（ｌ）１．ｄ、Ｊ＝１
１．３−ＣＩ＋）、６．８５（Ｉｌｌ、ｓ、ＣＨＰｈｚ
）１７．３３（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）。 無水クロロアセトアルデヒドのＨ造 無水塩化カルシウムを５０％水性クロロアセトアルデヒ
ド（５０ｍρ）の冷却溶液にがきまぜながら加え、２層
に分離させた。クロロアセトアルデヒド水和物層（１）
　（上層）を分離し、ＣＨＣｌ３（１００ｍ１）　Ｔ：
希釈し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｘ　　（２０ｇ）と混合し、５
分間加熱還流して濾過した。溶媒と水とを共沸的に（沸
点５６〜６４℃）３ハ　に除去し、残留物を蒸留すると
無水のクロロアセトアルデヒド１３）、沸点７０〜８２
℃／　７６０・ｍｍ、が得られた。 ｆｉｌ　　Ｒ，’Ｐ、Ｋｕｒｋｊｙ＋Ｅ、Ｖ、Ｂｒｏｉ
Ｉｎ＋Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋″７４゜５７７
８　（１９５２）。 （２１”’　Ｓ、Ｔｒｉ　ｐｐｅｔｔ、　Ｄ、ｌ？、Ｗ
ａｌｋｅｒ＋　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　１９６１
　。 １２６６゜ ＋３１　　Ｈ，Ｏ，Ｈｏｕｓｅ、Ｖ、に、Ｊｏｎｅｓ、
Ｇ、Ａ、Ｆｒａｎｋ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。 川、　３３２７　（１９６４）。 製造　Ｎ１１１Ｂ 製造隘７からのＸ■（１８０ｍｇ、　０．３４ミリモル
）の酢酸エチル（１０ｍβ）中の溶液を、酢酸（０，２
５ｍｌ１）を含むＣＨｓ　ＯＨ（１０ｍ　ｌ！　）中の
ジラード試薬Ｔ（（カルボキシメチル）トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド）（２５１ｍｇ、１．５ミ
リモル）の溶液に５℃で加えた。５°Ｃで３０分間かき
まぜた後、混合物を＠縮してＣＨ３０Ｈを除去し、次に
酢酸エチル（２０ｍりを加えた。酢酸エチル溶液をＨｚ
Ｏ（２ｘ５ｍｌり、飽和水性ＮａＨＣＯａ　　（５ｍｊ
りおよびブライン（５ｍｌりで順次洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏａ上で乾燥した。溶媒を蒸発させると表題化合物Ｘ
■（Ｚ異性体）１４５ｍｇ（９７％）が黄色粉末として
得られた。 融点、〉１００℃（分解）。 ＩＲ：　　ν　　Ｃｍ−’　３４００．１７７０．１７
２０、ＵＶ　　：　　Ａ”″”ｎｍ　（ｔ　）　　２５
２（３７００）、２５Ｂ（３８００）、製造　隘９ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
・イル）−２−メトキシイミノ酢酸（Ｉ［−１）（１０
，１ｇ、５０ミリモル）とＰＣＩ。 （１０，４ｇ、５０ミリモル）との乾燥ＣＨ２Ｃβ２（
１００ｍｊり中の混合物を−７〜−１５℃で２時間かき
まぜた。透明溶液をｎ−ヘキサン（５００ｍ　ｌ　）中
へ江別すると沈殿が生じた。有機層をデカンテーション
により廃棄し、残留固体をｎ−ヘキサン（１００ｍｌ１
）ですり砕いた。黄色沈殿を濾過により補集し、真空で
乾燥すると酸塩化物、１２．５ｇ（９９％）が得られた
、８０℃（分解）。 ヌシ：＋−Ｂ ＩＲ：　　ｙ　　　　　　ｃｍ−’　　　１７７０゜酸
塩化物（２５ｍｇ、０．１ミリモル）を製造１１ｈ８か
ら（７）ＸＶＩ　（Ｚ異性体）　　（４４ｍｇ、　０．
１ミリモル）の乾燥ＣＨｚ　ＣＩ！　ｚ　　（５ｍｌ）
中の溶液に室温でかきまぜながら加えた。３０分後、混
合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２０ｍりで及び飽
和水性ＮａＨＣＯ＋　　（５ｍｊりで希釈した。有機層
を飽和水性ＮａＨＣＯ＋　　（５ｍＡ’）　、ブライン
（５ｍｌ）、１０％ＨＣｊ！　（５ｍＡ）およびブライ
ン（５ｍｊｌで洗浄した。溶媒をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し
、次いで蒸発乾固すると生成物が黄色気泡体として生じ
た。気泡体をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，１ｇ
、１／１．５Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ６，４，０，１ｍｌ
を含有）カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨｚＣＲ
ｚ　　ＣＨｓＯＨ（１００：１）で溶離、することによ
り精製すると表題化合物■−１（Ｚ異性体）３１ｍｇ（
５０％）が黄色粉末として生じた。融点、〉１５０℃（
分解）。 ＩＲ：　ｖ−−’　ｃｍ−’　３４００．１７７５．１
７２ｏ、１６７５．１６３０゜ＵＶ　　：　　Ａ　　　
ｎｍ　（８）　　２４０（’１７０００）、２８０（１
００００）。 ＮＭＲ：　δＤＭＳＯ−１１ ３，６（２Ｈ，ｎ＋、２−Ｈ）、３．９２（３Ｈ，ｓ、
０−ＣＨ，）、４．０（２Ｈ。 ｍ＋ｃＨｔ　Ｃ１）、５．２７（２Ｈ９ｍ、６−Ｈおよ
び３−ＣＨ＝ＣＨ）　。 ５．８３（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５および１０．７−
Ｈ）、６．２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１＋３−ＣＩ）＋６
．８３（ＩＨ，ｓ、ｃＨＰｈｚ）＋７．３３（１０８，
ｍ、　Ｐｈ−Ｈ）　、　８．０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ、　Ｎ
Ｈｚ）　、　９．５７　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝１０．７−ＮＨ）。 製造　！’＆１１０ 製造Ｎ１１Ｌ５カら（７）Ｖｌ−１（Ｚ／Ｅ＝２／１．
４８０ｍｇ、０．７７ミリモル）のＮａ　Ｉ　　（３４
６ｍｇ、　２．３ミリモル）を含む乾燥アセトン（１０
ｍｆ）中の溶液を室温で３０分間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に蒸発させた。生じた油状物質を酢酸エチル
（５０ｍｌ）と水（１０ｍｊりとの間に分配した。上層
を１０％ｗ　／　ｖ水性チオ硫酸ナトリウム水溶液（１
０ｍｊｌりおよびブライン（１０ｍｊりで順次洗浄し、
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させルト表
題化合物ｌＸ−１（Ｚ／Ｅ＝１／１）５４０ｍｇ（９８
％）がやや赤色の無定形固体として得られた、〉１２０
℃（分解）。 ＩＲ：　　ｖ　　　ｃｍ−’　３３００．１７８０．１
７２０．１６８０．１６２０゜Ｕｖ：　λ　　ｎｍ（ε
）　　２４０（２１０００）、２９０（１２０００）。 Ｎ淋：　δ　　　２ ３．６７（２Ｂ、ｍ、２−Ｈ）、５．２９（ＩＩ、ｄ、
Ｊ＝４．５．６−Ｈ）。 ５．９５（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．５．７−Ｈ）　、６．
２７（１／２）１．ｄ、Ｊ、、１１゜３−ＣＦＩシスＬ
６．７２（１／２ｕ、ａ、、＋＝１６，３−ｃｏ　　ト
ランス）、６．８７および６．．９６（各１／２Ｈ，ｓ
、Ｃ旦Ｐｈｚ）。 ７．４（１０１（、市、Ｐｈ−Ｈ）。 製造　隘１１ 製造阻９からの■−１（Ｚ異性体）（５，６ｇ、９ミリ
モル）とＮ’ａ　１　　（４ｇ、　２７ミリモル）との
乾燥アセトン（１００ｍｊ２）中の混合物を室温で１．
５時間かきまぜた。混合物を蒸発させ、残留油を酢酸エ
チル（９０’ｍｊりで希釈した。酢酸エチル層を１０％
ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＡ）およびＨ
２Ｏ（１０ｍ　Ａ　）で洗浄した。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ＊）　シた溶媒を除去すると黄色油が生じ、それをイ
ソプロピルエーテルですり砕くことにより固化させた。 沈殿を濾過すると表題化合物ｌＸ−１，４，３ｇ（６７
％）がＥ異性体として得られた。融点、〉１６５℃（分
解）。 ＩＲ：　ｐ　　　ｃｔａ−’　３４００．１７８０．１
７２５．１６８０．１６１０゜Ｕｖ；　　λ　　　ｎ＋
ｎ　（Ｌ　）　　　２４０（１８０００）、２９７（１
１０００）。 ＮとＲ：　６　　　　６２ ３．９０（３Ｈ，Ｓ、０ＣＨ３）、５．２５（ＩＨ，Ｉ
Ｉ＋、６−Ｈ）、５．９５（ＩＨ，ｍ、７−Ｈ）、６．
７２（ｄ、Ｊ＝１６．３−ＣＨ）ランス）。 ６．９６（ＩＨ，ｓ、Ｃ旦−Ｐｈｚ）１７．４（１０Ｂ
、ｍ、Ｐｈ−Ｈ）。 製造　隘１２ 化合物Ｘ■は反応図式ｌｂおよびＩＣに使用される共通
の中間体である。 ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩（■塩酸塩）　　（２０
０ｇ、　０．４４モル）のＣＨ２Ｃｍｌ。 （９４０ｒ＋ｌり中の懸濁液に１Ｎ−Ｎａ　０Ｈ（４４
０ｍ１）を室温で加えた。混合物を１０分間かきまぜ、
有機層を分離した。有機層にＭｇ５ｏ、（７５ｇ）およ
びベンズアルデヒド（５１ｇ、０．４８モル）を加え、
混合物を３時間放置した。反応混合物を濾過し、不溶物
をｃＨ２ｃＬ　　（２００ｍＡ）で洗浄した。濾液と洗
液とを合せ、これにトリフェニルホスフィン（１２６ｇ
、０．４８モル）を加えた。混合物を約４００ｍＡ’に
濃縮して４日間放置した。住じた粘稠な油状物質を酢酸
エチル（１ｐ）で希釈し、すり砕くと表題化合物ｘｖ７
５＜薄黄色結晶性粉末として遊離し、それを濾過により
補集し、真空で乾燥した。収量３２２ｇ　（９６％）。 融点、１８５〜１９０℃（分解）。 ＩＲ：　　ｖ　　　ｃｍ−’　１７８０．１７２０．１
６３０゜ＸＶ　（３２２ｇ、０．４２モル）と５１Ｊ−
ＮａｚＣＯ３（２５２ｍＡ）とのＣＨｚＣＪ！ｚ　　（
１，６１）中の混合物を室温で１５分間激しくがきまぜ
た。 有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥し、約５００ｍ１
ｔの容積に濃縮した。濃縮液をアセトン（１りにかきま
ぜながら加えると淡黄色結晶性粉末が生じ、それを濾過
により捕集するとＸＶＩ、２３７ｇ（７８％）が得られ
た、１９５〜１９８℃（分解）。 ＩＲ：　　ｐ　　　ｃｍ−’　１７７０．１６２０．−
和亀Ｘ ２．５６および３．１６　（２Ｌ八Ｂｑ）、５．００（
１）１＋ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ）、５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５
．４７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝２２■２）　、　６．９５　（ＩＨ，ｓ）　、　７
．２−７．８　（３０Ｈ，ｍ＞　。 ８．５５（１Ｂ、ｓ）。 Ｃ，７−アミノ−３−〔クロロ−１プロペン−ＩＸＶＩ
（２１４ｇ、０．２９４−ＩＬｚ）とＮ、〇−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（４０ｍＪ、０．１５モ
ル）との乾燥ＣＨｘ　Ｃｊ２　ｘ　（２，９り中の還流
溶液にＣＨ（１！３中のクロロアセトアルデヒドの５０
％溶液（９３ｇ、０．５９モル）をかきまぜながら１５
分間にわたり滴下した。３０分間放置した後、混合物を
濃縮乾燥した。残留油にＣＨ２ＣＩｔＺ　　（１，４Ｍ
）、ジラード試薬Ｔ（９９ｇ、０．５９モル）およびＩ
Ｏ％水性ＨＣＩ！（３００ｍｊりを加え、混合物を室温
で１時間かきまぜた。有機層を水（２００ｍ　ｌ　）お
よび飽和ＮａＣ１！溶液（２００ｍ＃）で洗浄し、Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、活性炭（５ｇ）で処理して濾
過した。濾液を一１０℃に冷却し、Ｃｌ−１，ＯＨ中の
ｌＮ−Ｈｌ　（３００ｍｌ’）で処理した。混合物を室
温で３０分間かきまぜ、約３００ｍＪに濃縮した。濃縮
物を酢酸エチル（４００ｍりで希釈し、Ｘ■塩酸塩の数
結晶でシードした。２時間後、遊離した結晶を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル（２００ｍ＃）で洗浄して真空で
乾燥すると表題化合物Ｘ■、７４ｇ　（５３％）がその
塩酸塩として得られた、〉１８５℃（分解）。淡黄色針
高。 ＩＲ：　ｖ　　　ｃｍ−’　　２８３０．１７８０．１
７２０゜Ｕｖ＝　　λ　　ｎｍ　（ｔ　）　　２８６（
８８００）。 層Ｒ：　δ ３．７３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、２−１（）、３．９７（２
ＦＩ、ｍ、ＣＨｚＣ／）。 ５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６−Ｈ）、５．
３７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝４．５Ｈｚ、７４）、５．７７（ＩＮ、ｍ、３−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）、６．４５（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、３−
ＣＪｊ）、６．８８（ＬＨ，ｓ、ＣｊｊＰｈｚ）。 ７．３３（ＩＯＨ，ｂｒ、ｓ、Ｐｈ−Ｈ）。 元素分析、Ｃ２ｚＨｚ＋Ｎｚ０ｓＳＣβ・ＨＣＩＩに対
する計算値：Ｃ，５７，８７，Ｈ，４，６５；　　Ｎ、
　５．８？。 Ｓ、　６．７２；　ＣＬ　１４．８５゜測定値：Ｃ，５
７，６２，Ｈ，４，５３；　　Ｎ、　５．７０：Ｓ、６
．６４；　　ＣＬ　　１４．８９　　。 製造　嵐１３ ＸＶＩＺ異性体（２０ｇ、４２ミリモル）のＮ。 ０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３４ｍｌ
、１２５ミリモル）を含むＣＨｔ　ＣＩｔ　２　（４２
０ｍＡ’）中の撹拌溶液に２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩（１５，２ｇ、５９ミリモル）
を３回に分けて、−１０〜θ℃で３０分間にわたり加え
た。混合物を０〜５℃で３０分間かきまぜ、減圧下に濃
縮した。残留褐色油を酢酸エチル（４２０ｍＪ）に溶解
し、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯｉ　　（３Ｘ１５ｍｊり
、飽和水性ＮａＣｊ！　（１５ｍｊｌ）、ｔｏ％ＨＣ１
（１５ｍｌ）および飽和水性ＮａＣｌ１　（１５％）で
順次洗浄し、約５０ｍ１の容積に濃縮した。濃縮物にｎ
−へブタン（２００ｍ／）を加えると表題化合物■−１
（Ｚ−異性体＞２８．５ｇ（９０％純度）が無色粉末と
して得られた。融点、＞１５０ｔ（分解）。 ＩＲ：　ｐ　　　ｃｍ−’　　３４００．１７８０．１
７２ｏ、１６８ｏ、１６２０゜ＵＶ　　：　’Ａ　　　
ｎｍ　（ｔ　）　　２４０（２００００）、２８３（１
２０００）。 ３．６（２Ｈ，ｍ、２−）１）、３．９５（３１（、ｓ
、０ＣＲｓ）、４．０（２Ｈ。 ＋１１．Ｃ！！ＺＣ１）、５．３２（１１１，ｄ、Ｊ＝
４．５１１ｚ、６−）ＩＬ５．６２（ＩＬ　ｍ、　３−
ＣＨ＝Ｃｇ）　、　６．０３（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝４．５
Ｈｚ、　７−Ｈ）　。 ６．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、３−ＣＨ）、６．
８７．（１１１，ｓ、Ｃ１ｊＰｈｚ）。 ７．３３（ＩＯＨ，ｂｒ、ｓ、Ｐｈ−Ｈ）。 製造　隘１４ ヒドリル（Ｅ　　　　）　　（ＩＸ−１）■−１（Ｚ異
性体）（’２８．５ｇ、９０％純度）とヨウ化ナトリウ
ム（１９ｇ）との乾燥アセトン（４２０ｍ７り中の混合
物を室温で１０分間かきまぜ、５℃で２時間放置した。 混合物を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル（４２
０ｍ４りおよび１０％ｗ　／　ｖ水性チオ硫酸ナトリウ
ム溶液（３０ｎｌ）を加え、混合物をふりまぜた。有機
層を水（３０ｍ＋７りで洗浄してＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で
乾燥し、約５０　ｍ　１２の容積に濃縮した。濃縮物を
ｎ−へブタン（−２００ｍｊりで希釈すると表題化合物
ｌＸ−１（Ｅ異性体）３０．６ｇ（９５％純度）が黄色
粉末として得られた、融点〉１２０℃（分解）。 ＩＲ：　ｐ　　　ｃｍ−’　　３４００．１７８０．１
７２５．１６８０．１６２０゜Ｕｖ：　　λ　　ｎｍ　
（ε）　　３０６（１５０００）。 ａｘ ｐｍ ３．７１（２Ｈ，＋１１．２−Ｈ）、３．９７（３Ｈ，
Ｓ、０ＣＲ３）、４．０（２＋１゜ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ
Ｈｚｌ）、５．２６（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６−
）１）。 ６．０３（１■、　ｄ−ｄ　、　Ｊ＝４．５および８　
Ｈｚ　＋０２０により二重線Ｊ＝４．５Ｈｚに変化、７
−Ｈ）　、６．３２（ＬＨ，ｄ−ｔ。 Ｊ−１５および８Ｈｚ、３−ＣＨ＝ＣＨ）、６．７９（
ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１５Ｈｚ、３−ＣＨ）、６．９８（ＬＨ，ｓ、ＣＨ
Ｐｈｚ）、７．３５（ＩＯＨ。 ｍｔＰｈ−Ｈ）、７．６３（２Ｌｂｒ、ｓ＋０２０によ
り消滅Ｎ）１２）。 ８．５２（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＤｚＯにより消滅
、７−Ｎ、Ｈ）。 製造　Ｎａ１５ ＩＶ−１（Ｅ異性体）（３０，５ｇ）とイソニコチンア
ミド（２６ｇ、２１２ミリモル）とのＣＨ３ＣＮ（１２
０ｍｊり中の懸濁液に、混合物が透明になるまでＣＨ３
０Ｈ（１００ｍＡ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に室
温で２時間かきまぜ、減圧下に約１００ｍｎに濃縮した
。残留半固体をイソプロピルエーテル（２００ｍＪ）で
すり砕いた。溶媒をデカンテーションにより除去し、残
留黄色粉末をイソプロピルエーテル１−ＣＨ，ＯＨとの
混合物（３／１．１２０ｍＡ）で洗浄した。粉末を濾過
により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物Ｘ１ｌ−Ｉ
Ｈ（Ｅ異性体）　３’６ｇ（ＨＰ　Ｌ　Ｃニより推定し
て７５％純度）が淡黄色粉末として得られた、融点〉１
５０℃（分解）。 ＩＲ：　ｖ　”’　ｃｍ−’　３３００．１７８０．１
７２ｏ、１６８ｏ、１６２０゜３．７２（２Ｈ＋ｍ＋２
−Ｈ）、３．９０（３Ｈ１ｓ、０Ｃ１（ｓ）、５．２５
（３１（。 ｍ＋６−ｕおよびＣｌ２Ｎ”）、５．９（１１１，ｄ−
ｄ、Ｊ＝４．５および８Ｈ２，Ｄ２０添加により二重線
Ｊ＝４．５Ｈｚに変化、７−１（）　、６．３５（ＩＨ
＋ｍ、３−Ｃ１１＝Ｃ）ｌ）　、６．８９（ＩＮ、ｓ、
Ｃ３Ｐｈｚ）、６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、３−
ＣＨ）。 ７．３５（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）、８．０６（２Ｈ，
ｂｒ、ｓ、ＤｚＯにより消滅ＮＨｚ）、’８．２１（２
１１，ｂｒ、ｓ’、ＤｚＯの添加により消滅ＮＨり、８
．３６および９．０７（各２８．ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、９．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、０．０の添加により消滅、７−Ｎ）ｌ）。 製造　隘１Ｇ ７−アミノセフェム中間体Ｘ■（Ｚ異性体）（１３，４
ｇ、２８ミリモル）とヘンズアルデヒド（３，３ｇ、３
１ミリモル）との酢酸エチル（１５０ｍ　１　）中の水
冷混合物に０．５Ｎ水酸化ナトリウム（５６ｍ！、２８
ミリモル）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持す
るように２０分間にわたって情態した。混合物を冷却し
ながらさらに１５分間かきまぜ、有機相を分離し、飽和
水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌｔｘ２）で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液に少量の活
性炭を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮乾燥した。 残留物を四塩化炭素（５０ｍＡりに溶解して再び濃縮し
た。この手順を３回繰返し、混合物を逆相ｔｌｃにより
モニターし、出発７−アミノセファロスポリンがすでに
シッフ塩基に転化したことを確認した。溶媒を真空で除
去すると表題化合物Ｘ■（Ｚ異性体）１６．４５ｇが薄
黄色粉末（推定純度８５％、融点７４℃（分解））とし
て生じ、それを精製しないで次の段階に使用した。 ■Ｒ：　　ν　　ｃｍ−’　１７８０．１７２５．１６
３５゜製造　階ｌ７ ３−クロロプロペニルセフェムＸ■（Ｚｉ性検体（１６
，４ｇ）のアセトン（５ｍｊり中の冷却混合物にヨウ化
ナトリウム（６，３ｇ、４２ミリモル）のアセトン（３
Ｏｍｊ）中の溶液を窒素雰囲気下に１０分間にわたり情
態し、混合物を室温でかきの比が１．３０未満に達した
とき（４５分後）、混合物を四塩化炭素（４００ｍ１）
で希釈し、室温に放置した。比が１．１０未満になった
とき（３時間後）、混合物をその容積の２分の１に濃縮
した。 濃縮液を少量の活性炭、およびケイソウ土を加えて濾過
した。濾過ケークを塩化メチレンと四塩化炭素との１：
１混合物（ｌ　ＯＯｍｊりで洗浄した。 濾液と洗液と、を合せた溶液にイソニコチン酸アミド（
３，５ｇ、２８．７ミリモル）のジメチルホルムアミド
（２０ｍＡ）中の溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮し
た。濃縮液を室温で１．５時間放置し、イソプロピルエ
ーテル（１００ｍｊｌＸ３）で洗浄した。残留褐色半固
体を塩化メチレン（５Ｏｍｊりに溶解し、溶液を酢酸エ
チル（１，５β）にかきまぜながら情態した。生じた沈
殿を濾過により捕集し、酢酸エチル（２００ｍｊりで洗
浄した。五酸化リン上真空で乾燥した後表題化合物ＸＸ
　Ｉ　−Ｈ（Ｅ異性体）１７ｇが得られた。黄色無定形
粉末。 融点１５０〜１５５℃（分解）。ｎｍｒによる推定純度
８０％。 ＩＲ：ｕ　　　ｃｍ’　　１７７５．１７２５．１６９
０．１６３５゜２９Ｂ　（２５５）。 ＮＭＲ：　δ　　　６ ３．４−３．８（２Ｌ　ｂｒ、）、５．３５（２１１，
ｂｒ、）、５．４１　（１Ｂ。 ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
、６．９３（ＩＨ，ｓ）。 ６．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３−７．５
＜１５８．ｂｒ、ｓ）。 ８．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５）１ｚ）、９．１５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 製造　ぬ１８ 第四級化セフェムｘｘＩ−Ｈ（１７ｇ）の８５％ギ酸（
２５ｍＪ）中の懸濁液に濃塩酸（５ｍｌりを情態し、混
合物を室温で１．５時間かきまぜ、少量の活性炭で処理
した。混合物を濾過し、８５％ギ酸（５ｎβりで洗浄し
た。濾液を洗液と合わせてアセトン（１β）中へかきま
ぜながら注加した。 生じた沈殿を濾過により捕集すると黄色粗生成物９、５
２　ｇが生じた。粗生成物（９，５ｇ）の水（５０ｍｌ
）中の懸濁液に少量の活性炭を加え、混合物を濾過した
。濾液をイソプロピルアルコール（７００ｎβりにかき
まぜながら情態した。生じた沈殿を濾過により補集し、
少量のメタノール（３０ｍＪ）で洗浄し、乾燥すると表
題化合物Ｘｘ■−Ｈ（Ｅ異性体）７．５８ｇが塩酸塩と
して得られた。淡黄色粉末。ＵＶによる推定純度８５％
。融点１７３〜１８８℃（分解）。 ＩＲ：　ｐ　　　ｃＩｎ−’　　１７９５．１６８０．
１６２０．１５７５．１５４０゜２９４　（４５７）。 ＮＭＩＩ　　；　　δ　２ ３．８２（２Ｈ，ｓ）、５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、５．３３（２Ｈ。 ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　５．４３　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝５）１ｚ）　、　６．３７　（ＬＨ，ｄ−ｔ＋Ｊ−
１６および７Ｈｚ）、７．２３（１）１．ｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、９．０Ｏ
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。 製造　隘１９ α−シアノアセトアミド（２５２ｇ、３モル）と亜硫酸
ナトリウム・（４１４ｇ、６モル）との水（６００ｎβ
）中の攪拌混合物に酢酸（３７１ｍｌ、１０モル）を５
〜１０℃で１．５時間にわたり加えた。混合物をさらに
１．５時間かきまぜ、６Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ８，５に調
整した。混合物に硫酸ジメチル（５６８ｍ７！、６モル
）を１５〜２０℃で加え、混合物を４５℃で１．５時間
かきまぜた。反応混合物を６Ｎ−ＮａＯＨＴ：ｐＨ８，
５に調整し、５℃で一夜放置すると沈殿が遊離し、それ
を濾過により捕集し、冷水で洗浄して風乾すると表題化
合物２９２ｇ（７７％）が褐色針状晶として得られた、
１７０〜１７２℃で融解。 ＩＲ：　　ｖ　　　ｃｍ−’　　３４００．３１８０．
１７２０（ｓｈ）、１７１５．２６８（ｓｈ、３８７０
）。 ＮＭＩＩ　：　　δＤＭＳＯ−ｄ ４．２０（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）、７．８５（２１（、
ｂｒ、　ＮＨＫ）。 元素分析、Ｃ４ＨｓＮＪ□に対する 計算値：　Ｃ＋３７．８０；Ｈ１３，９７；Ｎ、３３．
．０６測定値：　Ｃｌ３７−４３；Ｈ＋３．７５；Ｎ、
３２．５１゜Ｂ、２−メトキシイミノプロパンジニトリ
ル−２−シアノ−２−メトキシイミノアセトアミド（８
８，９ｇ、０．７モル）、塩化ナトリウム（７０ｇ）お
よび塩化ホスホリル（９７ｍＡ、１、０５　モＪＩ／）
の乾燥１，２−ジクロロエタン（３５０ｍｊり中の攪拌
混合物を１６時間還流した。不溶物をダイカライド（ｄ
ｉｃａｌ　ｉ　ｔｅ）パッドを通して濾過し、ジクロロ
エタンで洗浄した。 濾液を洗液と合せて攪拌氷水（１，５ｎ）中へ注加し、
過剰の塩化ホスホリルを分解した。有機相を１０％Ｎａ
ＨＣＯ３（５００ｍ＃）　、水（５００ｍ１ｔ　ｘ　３
）および飽和ＮａＣｌ２溶液（５００ｍｎ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下に蒸留すると表
題化合物６１．５ｇ（８１％）が得られた、沸点６２℃
／２４ｍｍＨｇｏ　　（文献、沸点４７〜４８°Ｃ／ｌ
・２ｍｍＨｇ）。 塩化アンモニウム（２８，４ｇ、０．５３モル）の２８
％アンモニア水（３５５ｍｌ）およびエタノール（１８
０ｍＡ）中の溶液に２−メトキジイミノプロパンジニト
リル（５８，０ｇ、０．５３モル）のエタノール（１２
０ｍｊり中の溶液を−１５〜−１０℃でかきまぜながら
３０分にわたり滴加した。混合物を一１０℃で一夜、次
いで室温（２０〜２５℃）で１日間かきまぜた。 反応混合物を水（３５０ｎｌ）とＣＨ，ＣＩ。 （３５０ｍｇ）との間に分配し、水層を塩化ナトリウム
で飽和し、再びＣＨ２Ｃｌ１ｚ　　（３００ｍ　ｊ２　
）で抽出した。有機抽出物を合せてＭｇ５Ｑａ上で乾燥
し、真空で蒸発させた。酢酸エチル（１，６７り中の残
留物の溶液を酢酸でｐＨ３〜４に調整すると表題化合物
が結晶として沈殿し、それを濾過により捕集して酢酸エ
チルで洗浄した。収量６７．６ｇ（６９％）。融点１５
２〜４℃（分解）。〔文献、融点１５０〜１５５℃（分
解）〕。 ＩＲ：　　ｐ　　　ｃｍ−’　３１６０．２９００．２
３６０．２２３５．２０００．１６６５．１５５５．１
４９５．１４１５゜Ｕｖ：　　λ　　ｎｍ　（ｔ　）　
２４３（８５００）、２６５（ｓｈ、５３８０）、３０
５（ｓｈ、　１４００） ＮＭＲ：　　δ″″″− １，８８（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨａＣＯＯＨ）　、４．１５
（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ３）７．６０（４ｆｊ’、ｂｒ、
）。 元素分析、ＣＪ６Ｎ、ｏ・ｃｎ、ｃｏｏｎに対する計算
値：　Ｃ，３８，７１；Ｈ，５，４１；Ｎ、３０．０９
測定値：　Ｃ，３Ｂ、７１；）１，５．５９；Ｎ、２９
．５１゜２−シアノ−２−メトキシイミノアセトアミジ
ニウムアセタート（１２５ｇ、０．６７２モル）のＣＨ
，ＯＨ（１，２５１）中の懸濁液にトリエチルアミン（
２３４ｍ［、１，６８モル）を−１０℃で、次にＢ　ｒ
ｚ　　（４１，６ｍＡ、０．８０６モル）を−１５〜−
１０℃で２０分にわたり滴加し、混合物を２０分間かき
まぜた。混合物にＫＳＣＮ　（７８，３ｇ、　０．８０
６モル）のＣＨ，ＯＨ（５５０ｍｊ２）中の溶液を−１
５〜−１θ℃で１時間にわたり滴加した。０〜５℃で１
時間かきまぜた後、混合物を氷水（１２７り中へ江別す
ると結晶質沈殿が生じ、それを濾過により捕集し、水で
洗浄して風乾すると表題化合物１２０〔融点２１０〜１
５℃（分解）〕により与えられたものより約６０℃高い
が、しかしこのスペクトルおよび微量分析データはその
構造をよく支持している。 ＩＲ：　ｖ　　　ｃｍ−’　　　３４３５．３２６０．
３１２０．２９６０．２２４５．２０２０．１６３０．
１５４５．１４５５．１４１５゜ Ｕｖ：　　λ　　ｎｍ　（ε）　　２４８（１３３００
）、３１０　（３４７０）。 ＮＭＲ：　　δ　　　６ ４．２１（３Ｈ，ｓ、ＯＣ１＋、）＋８．３０（２１，
ｂｒ、　ＮＨｚ）。 元素分析、Ｃ５Ｈ５Ｎ５Ｏ５に対する 計算値：　Ｃ，３２，７８；Ｈ，２，７５；Ｎ＋３８．
２３；Ｓ、１７．５０ 測定値：　Ｃ，３２，７６、Ｈ，２，５１；Ｎ、　３８
．０２；Ｓ、　１７．５０゜２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトニトリル（１８，３ｇ、０．１モル）の４　Ｎ
　−ＮａＯＨ（２５０ｍｊり中の混合物をかきまぜなが
ら５０〜５５℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ３Ｐ
　Ｏａでｐｌ（１に調整し、酢酸エチル（１００ｍｇ）
で洗浄し、ＮａＣｊｌで飽和し、酢酸エチルとテトラヒ
ドロフランとの混合物で３回（３：１．３００ｍＡｘ、
ｌ！および２００　ｍ　ｊ！　Ｘ　１　）抽出した。抽
出物を合せてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、減圧下に濃
縮した。残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと表
題の酸の淡黄色結晶が得られた。収量１６．８ｇ（８３
％）。融点、※ １８４〜５℃（分解）〔文献　、融点、１８０〜１８２
℃（分解）〕。 ＩＲ：　　ｖ　　　　ｃｍ　　’　　　　　３４６０．
３２６０．３１４０．１７２５．２８８（ｓｈ、３６２
０）。 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ＩＩ［−１）（４０
，４ｇ、０．２モル）の乾燥ＣＨｚＣ７！ｚ　（４００
ｍｊり中の懸濁液にＰ（１１゜（４１，６ｇ、　０．２
モル）を−５０℃で１度で加えた。混合物を−２０〜−
５℃で４時間かきまぜ、ｎ−へブタンとイソプロピルエ
ーテルとの混合物（２：１．２Ａ）中へ江別した。黄色
沈殿を濾過により捕集して同一溶媒混合物で洗浄し、減
圧下にＫＯＨ上で乾燥すると表題の酸塩化物４６．０ｇ
（９０％）が生じた。 ヌジョー１１ １Ｒ：　　ν　　　　　ｃｍ−’　　　１７７５゜※　
特開昭５７−１５８，７６９号（フジサワ、１９８２年
９月１０日公表）（英国出願製造　隘２０ ■−２“Ｚ Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２，
３ｍｌ、９ミリモル）と結晶性７−アミノ−３−［３−
クロロ−１−（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩（Ｘ■）
　　（１，３３８ｇ、　２．８ミリモル）（製造煮１２
から）の塩化メチレン（１０ｍｊり中の混合物に２−（
５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）
−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
（８００ｍｇ、２．９５ミリモル）をかきまぜながら−
ｌＯ℃で少しづつ加え、混合物を０℃で２時間放置した
。 混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ２）で希釈し、水で洗
浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をイソプロピルエー
テルですり砕くと表題生成物■−２が無定形粉末として
得られた。収量１．７０ｇ（９５〜％）。融点、〉１５
０℃（分解）。 Ｕｖ：　　λ　　（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）　ｎｍ　（ε）　　
２８５（１１０００）。 ｍａχ ＮＭＩ？　：　　δ　　　６ ｐｐ省 １．２６（３Ｈ，ｔ＋Ｊ＝７）１ｚ、ＣＬＣ旦ｓ）、４
．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。 ＣＨｚＣＨ３）、５．９０（１Ｎ、ｄ−ｄ、Ｊ＝４およ
び８Ｈｚ、　７−Ｈ）　。 ６．２６（１）１．ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、３−ＣＨ）、６
．８５（ＩＨ，ｓ、ＣｔｌＰｈｚ）。 ９．５３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７−Ｎｔｌ）。 製造　１１ｋ１．２１ ■−２９ＥおよびＺ異性体の混合物 ■−２（１，９０ｇ、３ミリモル）（製造隘２０から）
とヨウ化ナトリウム（１，４ｇ、９ミリモル）とのアセ
トン（２０ｍβ）中の混合物を室温で１０分間かきまぜ
、次いで５℃で３時間放置した。混合物を減圧下に蒸発
させ、酢酸エチル（Ｌｏｏｍりで希釈し、１０％チオ硫
酸ナトリウムおよび水で洗浄して減圧下に蒸発させた。 残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと表題生成物
ｌＸ−２，１，８２ｇ（８４％）が淡褐色無定形粉末と
して得られた。 ＩＲ：　　ν＋ｎａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　　３２
９０．１７７０．１７２０．１６７０．１５３０．１３
７０．１２２０゜ ＸＸｌ−Ｈヨーシト　“Ｅ メチル（ＸＸＩ−Ｈヨーシト）（Ｅ　　　）３−クロロ
プロペニルセフェム（Ｘ■、Ｚ異性体、４２．８　ｇ、
９０ミリモル）　（製造阻１６から）の乾燥ＤＭＦ　（
８０ｍｎ）中の冷却溶液にＫｌ（２０ｇ、１２０ミリモ
ル）を１度で加え、混合物を室温でかきまぜた。反応は
ＵＶ吸収の比モニターした。比が１．１０未満になった
とき（４５分後）、混合物を塩化メチレン８００ｍＪで
希釈し、活性炭（４ｇ）で処理して濾過した。濾過ケー
クをＣＨｔＣｊｌｇ　１００ｍｊ！で洗浄した。濾液と
洗液を合せてこれに゛イソニコチンアミド（１４，６４
ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物を室温
で１．５時間保持し、トルエンとｎ−へブタンとの混合
物（１：１．６０　Ｑｍｊりで洗浄した。 残留褐色半固体をＣＨｚＣＮｚ　　（１０Ｑｍｊりに溶
解し、溶液を酢酸エチル（３１）に激しくかきまぜなが
ら情態した。Ｐ　ｔ　Ｏｓ上で真空で乾燥した後、第四
級化した表題化合物ＸＸ　Ｉ　−Ｈ１５７，３７ｇ（８
８％）がヨーシトとして得られた。 黄色無定形粉末。融点、１５０〜１５５℃（分解）。 この生成物は１１ｍ１でヨウ素化することにより得たも
の（製造隅１７）に一致した。 製造　陽２３ ＸＶＩ　　　”Ｚ ＣＨＣｊ！、中のクロロアセトアルデヒドの２５％溶液
（６９ｇ、０．２２　モＪＬ、）を、Ｎ、Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（１６，２ｍ　Ｉｔ、０
．０６−Ｔ−／Ｉ／）を含むＣＨｔＣｊｌｇ　　（１，
１ｆｆ１）中のＸＶＩ（８０ｇ、０．１１モル）の溶液
に−１０”Ｃで１度で加え、混合物を５℃で一夜放置し
た。混合物を約０．３１に濃縮し、酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの混合溶媒（１／２．０．６７りで希
釈し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−１００，６０ｇ）を
加え、ダイカライドパッドを通して濾過した。濾過ケー
クを同じ溶媒系（０，２β）で洗浄した。濾液と洗液と
を合せて約０，２１に濃縮し、ジラルド試薬Ｔ（６０ｇ
、０．２６モル）および４Ｎ−ＭＣＩｔ　（２２０ｍｌ
で処理し、Ｘ■塩酸塩数結晶でシードした。３時間かき
まぜた後、生じた結晶を濾過により捕集し、水（０，５
β）および酢酸エチル（０，５ｊりで洗浄し、真空で乾
燥すると表題化合物Ｘ■塩酸塩３７ｇ（７０％）が得ら
れた、融点、〉１８５℃（分解）。淡黄色針高。この生
成物は製造隘１２で得られたものに一致した。 製造　隘２４ χＷ　　電 ７−アミノ−トリメチルアンモニオ３−クロロ−１−プ
ロペニル）クロロアセトアルデヒド（ＣＨＣＪ、ｌ中２
５％溶液、６２８ｍｇ、２ミリモル）のＣＨ２ＣＨ２Ｃ
１２（１０中の溶液にＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミド（０，１３５ｍ１．０．５ミリモル）お
よびＸＶＩ　（７２Ｂ＋ｍｇ、　１ミリモル）を５℃で
順次加えた。混合物を５℃で一夜放置した。 混合物を蒸発させ、酢酸エチルとイソプロピルエーテル
との混合物（１／２．１０ｍＡ）で希釈した。不溶物を
濾過により除去し、濾液を約５ｍｊ！に濃縮した。濃縮
物を４Ｎ−ＨＣＩ！　（２ｍｇ）で処理し、Ｘ■塩酸塩
でシードし、室温で１時間かきまぜた。結晶を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル（１０ｍｊりおよび水（１０ｍＡ
）で洗浄し、真空で乾燥すると表題化合物Ｘ■塩酸塩、
３８４ｍｇ（８０％）が生じた、〉１８５℃（分解）。 淡黄色針高。この生成物は製造隘１２により得られたも
のに一致した。 製造　Ｎ１１２５ （プロペン−３−イルオキシイミノ）酢酸メチＪし Ｎ−（プロペン−３−イルオキシ）フタルイミド（Ｅ、
　ＧｒｏｃｈｏｓａｋｉおよびＪ、Ｊｕｒｃｚａｋ＋５
ｙｎｔｈｅｓｔｓ＋　１９７６．６８２、の手順に従っ
て製造）　６８５ｍｇ　（３，３７ミリモル）とヒドラ
ジン水和物１７５ｍｇ　（３，３５ミリモル）とのＣ！
Ｈ，ＯＨ５ｍ　７！中の混合物を室温で１時間かきまぜ
た。生じた沈殿を濾過し、濾液と洗液とを合せた。その
溶液に２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸
メチル９６７ｍｇ（３，３７ミリモル）を加え、混合物
を室温で１時間放置し、回転式濃縮器により濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
。カラムをｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で′ｆ
４Ｈし、主生成物を含むフラクションを合ゼで減圧下に
濃縮した。収量５１４ｍｇ（４６％）。融点、８３〜８
６℃。 ＩＲ：　　’ｍａＸ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　３１００．
１７４５．１７１Ｏ１１６１０゜Ｕｖ：　　λＩＩＩＩ
Ｘ　（Ｃ２１１ＳＯＨ）　ｎｍ　　（ε）２２３Ｃ９７
００）、２４２　（１００００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＣＤＣ１２３）　ｐｐｍ１．５５（９
Ｈ，ｓ、　ＢＯＣ−Ｈ）、　４．４０（２８，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ、　０−ＣＨｚ）、　５．２１（２Ｏ１ｍ、
　Ｃ，Ｈｚ＝ＣＨ）。 ５．９０（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ＝ＣＨｚ）、９．５０（Ｉ
Ｉ（、ｂｒ、ｓ。 Ｎ、Ｈ＞。 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝１．２．４
−チアジアゾール−３−イル）−２−（プロペン−３−
イルオキシイミノ）酢酸メチル７７０ｍｇ　（２，３ミ
リモル）と２　Ｎ　−ＮａＯＨ熔液３．５ｍｆｆ（７，
０ミリモル）とのＣＨ＋ＯＨ１５ｍｆｆ中の溶液を３０
分間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル
−Ｈ２Ｏ（１：１）１０ｍｊ！で希釈した。水層を分離
し、６Ｎ−ＨＣ７！でｐＨ２になし、酢酸エチル（１０
ｍｌ×２）で抽出した。酢酸エチル溶液をＭｇ５Ｏ。 上で乾燥し、回転式濃縮器により濃縮すると表題化合物
５９６ｍｇ（８１％）が得られた。融点、１３４〜１３
５℃（文献（算）、融点１３５〜１３６℃）。 ＩＲ：　　νＩＩＩＩＸ　　（ヌジョール）　　ｃｍ−
’３１５０．１７４５．１７１０．１５５０゜Ｕｖ：　
　λ、Ｉ、、、Ｉ（ＣＪ５０Ｈ）　ｎｍ　　（Ｇ　）　
２２３（１１０００）、２４２（１１３００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．５５（９
Ｈ，ｓ、　ＢＯＣ−８）、　４．７７（２Ｈ，ｄ。 Ｊ−５８ｚ１０−ＣＨｚ）、　５．２２（２ｔ（、ｍ、
　Ｃ，且ｔ＝ｃＩ（）　。 ６．０（１）１．　ｔｎ、　ＣＨ＝ＣＨｚ）。 ｉｌ）　　１．Ｃ５ｅｎｄｅｓ他、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ、３６．１０２０（１９８３）　　。 １−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｌ　　２．
４−チアジアゾール−３−イル）−２−（プロペン−３
−イルオキシイミノ）酢酸５７　’Ｏｍｇ　（１，７４
ミリモル）のトリフルオロ酢酸６ｍβ中の溶液を室内温
度で１時間放置した。 蒸発させ、次いでイソプロピルエーテル３０ｍ１ですり
砕くと表題化合物３’？６ｍｇ（９５％）が得られた。 　融点、１０９℃（分解）。 ＩＲ：　　ν１ＩＩＩＸ（ヌジョール）　　ｃｍ−’３
１１３０．１７１０．１５４５．１４６０゜Ｕｖ：　　
λＭＩＸ　（ＣＪＳＯＨ）　ｎｍ　　（８）２４５　（
１３５００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　Ｉ）ｐＨ１４，７
７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，０−ＣＨ２）、　５．２
０（２Ｈ。 ｍ、　ＣＨ＝ＣＨ）、　６．０（１Ｂ、　ｍ、　ＣＨ＝
ＣＨ２）　。 （１１特開昭５７−１１２，３９６号（７／１３／８２
、フジサワ）、英国出願第７，９３５，５３８号（１０
／１２／７９）。 ｍ−３，３５０ｍｇ　（１，５４ミリモル）と五塩化リ
ン４１０ｍｇ　（１，９７ミリモル）とのジクロロメタ
ン（５ｍｊり中の溶液を２５℃で１時間、かきまぜた。 反応混合物をｎ−ヘキサン６０ｍ１中へ江別し、沈殿を
濾過した。収量３２３ｒａｇ。 ＩＲニジ１ＩｌｌＸ（ヌジョール）　　ｃｍ−’　　１
７６５゜製造　魚２６ −３−イル）−２−プロバルギルオキシイミノアＮ−プ
ロパルギルオキシフタルイミド（１１８７０ｍｇ　（４
，３２ミリモル）とヒドラジン水和物２００ｍｇ　（４
，０ミリモル）とのエタノール５川ｐ中の懸濁液を２５
℃で１時間かきまぜて濾過した６濾液と洗液とを合せ、
これに２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸
メチＪＸ”　　１．０　ｇ　（３，８６ミリーＴ−ＪＬ
７）を力Ｕえた。溶液を１時間放置し、減圧下に濃縮し
た。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで濃
縮すると表題生成物３１９ｍｇ（２７％）が得られた。 　融点、７２〜７５℃。 ＩＲ：　　νｍａｙ　　（ＫＢｒ　）’　　Ｃｍ−’３
２００．２３８０．１７４５．１７１０．１６１０゜ｕ
ｖ：　　λｍｓｘ　（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）　ｎｍ　　（ε）
２３５　（１２２００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　ｐｐｌｎｌ、５６（
９Ｈ，ｓ、　ＢＯＣ−１１）、　３．５５（１Ｂ、　ｔ
。 Ｊ＝２Ｈｚ、　ＣＨミＣＨ）、　４．８５（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝２Ｈｚ。 −ＣＨｚ−Ｃ＝ＣＨ）＋　８．９（ＬＨ，ｂｒ、ｓ、　
Ｎ）Ｉ）。 （１）商業的に入手可能、Ａｌｄｒｉｃｈ　ａ（２１１
，Ｃ５ｅｎｄｅｓ他、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３
６．１０２０（１９８３）　　。 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキ
シイミノ酢酸メチル４９０ｍｇ（１，４ミリモル）と２
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２．２ｍ１（４，４ミリモル）との
ＣＨ，ＯＨ１４ｍβ中の溶液を３０分間還流した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、溶液に酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（
１：　１）１０ｍｎを加えた。分離した水層を５Ｎ−Ｍ
ＣＩでｐＨ２になし、酢酸エチル（２×１０ｍｆｆ１）
で抽出した。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、次いで有機
相を濃縮すると表題化合物１４９ｍｇ（８９％）が得ら
れた。融点、１３５℃（分解）。 ＩＲ：　　ν、、、　　（ヌジョール）　　ｃｍ−’３
３５０．１７２０．１６７０．１５５０゜υＶ　：　λ
ｍａＸ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）　ｎｍ　　＜ε）　２３３（１
１５００）。 ＮＭＲ：　　δＣＯＭＳＯ−ｄｂ）ｐｐｍ１．５５（９
Ｈ，ｓ、’ＢＯＣ−Ｈ）、　　３．５５（ＩＨ，ｔ。 Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ＝ＣＨ）、　　４．８９（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝２Ｈｚ。 ｃｑ、−ｃ＝ＣＨ）、　９．０（ＬＨ，ｓ、　　ＮＨ）
。 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１、，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオ
キシイミノ酢酸４１０ｍｇ（１，２６ミリモル）のトリ
フルオロ酢Ｍ５ｍβ中の溶液を２５℃で１時間放置した
。濃縮後残留物をイソプロピルエーテル２５ｍ１ですす
砕くと表題化合物２０４ｍｇ（７２％）が得られた。 融点、１５６〜１５８℃（分解）。 ＩＲ”　ｍａｘ　　（ヌジョール）　　ｃｍ−’３３０
０．２４８０．１７３０．１６１０゜Ｕｖ：　　λ１Ｉ
−Ｘ（ＣｚＨｓＯＨ）　ｎｍ　　（８）　　２３４（１
２０００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｔＲ３，５２
（ＩＨ，ｔ＋　Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ＝ＣＨ）＋　４．８６（
２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝２Ｈｚ、ＣＨｚ−Ｃ＝ＣＨ）、８．１０（２１１，
ｂｒ、ｓ、ＮＨ）。 （３）特開昭５７−１１２，３９６号（７／１３／８２
、藤沢）、英国出側第７，９３５，５３８号（１０／１
　２／７．９）　　。 ＤＩ’−４，１７５ｍｇ　（０，０７ミリモル）と五塩
化リン１８２ｍｇ　（０，８８ミリモル）とのジクロロ
メタン（２ｍｎ）中の混合物を一５℃で１時間かきまぜ
た。反応混合物をｎ−ヘキサン３０ｍ７！中へ江別し、
沈殿を濾過した。収量６５ｍｇ（３４％）。 ＩＲ：　　ν１ｌｌａＸ　　（ヌジョール）　　ｃｍ−
’　　１７７０゜製造　隘２７ 八、２−　（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１゜
２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−シＮ−（シ
クロペンチルオキシ）フタルイミドＬ′８６０ｍｇ　（
３，７ミリモル）とヒドラジン永和物１８５ｍｇ　（３
，７ミリモル）とのＣ２Ｈｓ　ＯＨ５ｍｌ中の懸濁液を
室温で１時間かきまぜ濾過した。濾液と洗液とを合せ、
２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル
５２ゝ１．０６ｇ（３，７ミリモル）に加えた。溶液を
室温で１時間放置し、真空で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（４：１）で溶離し、次いで蒸発す
ると表題化合物が得られた。収量９０６ｍｇ（８１％）
。融点、１１５〜１１８℃。 ＩＲ：　　νｌＩｍｘ　（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’３２００
．１７４５．１７１０．１５５０゜Ｕｖ：　　λ１Ｉｌ
ａｘ　（ＣｚＨｓＯＨ）　ｎｍ　　（ε）２１７（１８
００）、２５２　（７６００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＣＤＣｅ　３）　　ｐｐｍ１．５１（
９Ｈ，ｓ、ＢＯＣ−Ｈ）、１．６０（８Ｈ，ｂｒ、ｓ。 Ｈ（■）、　３．８８（３８，ｓ、　０ＣＨ３）、　４
．９０（ＬＨ。 （１）米国特許第３，９７１，７７８号（７／２７／７
６、Ｇｌａｘｏ　）　、英国出願第４９．２５５号（１
０／２５／７２）　　。 ｆ２）　　１．Ｃ５ｅｎｄｅｓ他、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ　３６．１０２０（１９８３）　　。 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸メチル５００ｍｇ（１，３４ミリモル）
と２Ｎ−ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ　４ミリモル）とのＣＨ
３ＯＨ１５ｍ７！中の溶液を３０分間還流した。反応混
合物を濃縮し、溶液に酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（１：　１）
　１０ｍＡを加えた。水層を分離し、６Ｎ−ＨＣ４でｐ
Ｈ２とし、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｄ上で乾燥し
て減圧下に濃縮すると表題化合物３７７ｍｇ（７８％）
が生じた。融点、１８５℃（分解）。 Ｉｌｌ　　Ｆ　　νＩＩＩＩＮ　　（ＫＢｒ）　　Ｃｍ
−’３１６０、１７１０．１５５０゜ ｕｖ；　２Ｍ−１ｌ（Ｃ２Ｈ５Ｏ）１）　ｎｌｌ＋　　
（’　）　２３８（１３３００）−ＮＭＪｉ　：δ（Ｄ
ＭＳＯ）　ｐｐｍ １．５１（９Ｈ，５，ＢＯＣ−Ｈ）、　１．７０（８Ｈ
，ｂｒ、ｓ、。 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝１．２．４
−チアジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノ酸Ｍ３４８ｍｇ（０，９７ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸２ｍｌ中の溶液を室温で１時間放置した。 反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物ををイソプロピ
ルエーテル５ｍｆおよびヘキサン１０ｍｇですり砕くと
表題化合物２１５ｍｇ（８６％）が得られた。 融点、１６２〜１６５℃（分解）。〔文献（３）融点１
６０〜１６５℃（分解）〕。 ＩＲｉ　　Ｉ’１ｌｌｌｌＸ　　（ヌジョール）　　ｃ
ｍ−’３２９０．３２００．１７１０．１６１５．１６
００゜Ｕｖ：　　λＩＩＩＩＸ　（ＣＪｓＯＨ）　ｎｍ
　　（ε）　　２８３（１３３００）。 ＮＭＲ：　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐＰＪｎｌ、１７
−２．１０（８Ｈ，ｍ）、　４．６０−４．９８（０１
，ｍ）。 ８．２２（２Ｈ，ｓ）。 （３）　　特開昭５７−１５８，７６９号（９／３０／
８２、藤沢）、英国出願第８，１０７，１３４号（３／
６／８１）。 ミノアセチルクロリド １１１−５．１９０ｍｇ　（０，７４ミリモル）と五塩
化’Ｊ　ン２１９ｍｇ　（１，０ミリモル）とのジクロ
ロメタン（２ｍＩｌ）中の溶液を室温で１時間かきまぜ
た。反応混合物をｎ−へキサン５０ｍｌ１中へ注加した
。生じた沈殿を濾過により捕集した。 収ｆｉｔ　１　２　２ｍｇ　　（６０％）　　。 ＩＲ：　　νｍａｙ　　（ヌジョール）　　ｃｍ−’　
　１７６０゜製造　地２８ ■−ヒドロキシヘンシトリアゾール（２，７ｇ。 ２０ミリモル）とジシクロへキシルカルボジイミド（４
，１２ｇ、２０ミリモル）とのＤＭＦ６５ｍｍ！中の混
合物を室温でかきまぜた。１５分後、攪拌混合物にｌｌ
−１（４，０４ｇ、２０ミリモル）を０℃で加え、攪拌
を３時間続けた。反応混合物を濾過して不溶性尿素を除
去し、濾過ケークを少量のＤＭＦで洗浄した。濾液と洗
液とを合せて氷水８００ｍｌ中へ注加した。沈殿を濾過
により捕集すると表題化合物が淡灰色粉末５．２４ｇ（
８２％）が得られた。融点、１８９〜１９２℃（分解）
。 ＩＲ：　　ν＋＋＋ａ＊　　（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’１
８１５．１６２０．１５４０．１４１５．１０９０．１
０６０．１００５．９４５．８６５．７４０゜ Ｕｖ：　　２ｍ。、　（ＣＪ５０Ｈ）　ｎｍ　　（Ｅ　
　）　　２４６（５８０）、２８３ｓｈ（２２Ｂ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または通常のアミノ保護基であり
   、Ｒ＾２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または
   枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシク
   ロアルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、（低級）アルキルまたはカルボ
   キシルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級
   ）アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独
   立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ＾
   ４とＲ＾５とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
   であることができる） の基であり、 −Ｎ＾■≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩
   、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエ
   ステル。 （２）−Ｎ＾■≡Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は同一かまた
   は異なっていて、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
   ル、アミノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−
   炭素上にあることができない）、またはヒドロキシ（低
   級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
   ることができない）であり、 Ｒ＾１＾６は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
   キシ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキ
   ルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホルミルアミノ
   、（低級）アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
   シ、カルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）
   アルキルチオ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低
   級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、（低級）アル
   コキシ（低級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低
   級）アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ＾１＾
   ６は３〜５個の炭素原子を有する二価アルキレン基を表
   わすことができ、 Ｒ＾１＾７は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（
   低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリル、ヒド
   ロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−
   炭素上ではない）、アミノ（低級）アルキル（ただし、
   アミノ基はα−炭素上ではない）、またはフェニル（低
   級）アルキルであり、 Ｒ＾１＾６は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
   キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低級）
   アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（
   低級）アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カル
   ボキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル
   、アミノ（低級）アルキル、ホルミルアミノ、（低級）
   アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）
   アルキルカルバモイルであり、 ｎは１〜３の整数であり、 ＺはＣＨ＿２であるか、あるいはｎが２であるときにＺ
   はまたＳ、ＯまたはＮ−Ｒ＾１＾９（式中、Ｒ＾１＾９
   は水素または（低級）アルキルである）であることがで
   き、 Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１は同一かまたは異なってい
   て、水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（
   低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミノ
   、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ
   、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
   ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、カルボキシ
   （低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキルアミノ
   、（低級）アルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）ア
   ルカノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）ア
   ルキルカルバモイルである〕から選ばれる、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。 （３）Ｒ＾２が（低級）アルキル、３〜５個の炭素原子
   のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子の１−カルボキ
   シシクロアルク−１−イル、アリル、プロパルギルまた
   はカルボキシ（低級）アルキルである、特許請求の範囲
   第（２）項記載の化合物。 （４）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（トリメチルアンモニオ）−１−プロペ
   ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
   である、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、ある
   いはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
   和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （５）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニオ）１−プロペ
   ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
   である、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、ある
   いはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
   和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （６）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペン−１−イル〕
   −３−セフエム−４−カルボキシレートである、特許請
   求の範囲第（３）項記載の化合物、あるいはその無毒性
   の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
   学的に加水分解可能なエステル。 （７）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）−１−プロペ
   ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
   である、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、ある
   いはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
   和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （８）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピリジニオ）−１
   −プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
   シレートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合
   物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒
   和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル
   。 （９）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物
   、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
   物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （１０）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリジニオ）−１
   −プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
   シレートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合
   物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒
   和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル
   。 （１１）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジニオ）−１
   −プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
   シレートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合
   物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒
   和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル
   。 （１２）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ〕−１−プロ
   ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
   トである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、あ
   るいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、
   水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （１３）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５
   −ｃ〕ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
   セフエム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
   囲第（３）項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
   薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に
   加水分解可能なエステル。 （１４）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチルピリジニオ）
   −１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
   ボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項記載の
   化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、
   溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエス
   テ（１５）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチルピリジニオ
   ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カ
   ルボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項記載
   の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩
   、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエ
   ステル。 （１６）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカルバモイル｝ピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートである特許請求の範囲第（３）
   項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容さ
   れる塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可
   能なエステル。 （１７）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアア
   セトアミド〕−３■〔３−（２，３−プロピレンピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
   −カルボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項
   記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容され
   る塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能
   なエステル。 （１８）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジニオ−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物
   、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
   物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （１９）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
   ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
   ４−カルボキシレートである、特許請求の範囲第（３）
   項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容さ
   れる塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可
   能なエステル。 （２０）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセト
   アミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジニオ）
   −１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
   ボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項記載の
   化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、
   溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエス
   テル。 （２１）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
   −カルボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項
   記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容され
   る塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能
   なエステル。 （２２）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物
   、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
   物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （２３）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レートである、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物
   、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
   物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 （２４）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチルピリジニオ）
   −１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
   ボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項記載の
   化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、
   溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエス
   テル。 （２５）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチルチオピリジニ
   オ）−１−プルペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
   カルボキシレートである、特許請求の範囲第（３）項記
   載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される
   塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能な
   エステル。 （２６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または通常のアミノ保護基であり
   、Ｒ＾２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または
   枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシク
   ロアルキルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、（低級）アルキルまたはカルボ
   キシルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級
   ）アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独
   立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ＾
   ４とＲ＾５とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
   であることができる） の基であり、Ｂ＾１は通常のカルボキシル保護基であり
   、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
   ステル。 （２７）Ｚがクロロまたはヨードであり、Ｒ＾２が（低
   級）アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル、
   ３〜５個の炭素原子の１−カルボキシシクロアルク−１
   −イル、アルキル、プロパルギルまたはカルボキシ（低
   級）アルキルである、特許請求の範囲第（２６）項記載
   の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
   ステル。 （２８）Ｒ＾２がメチル、エチル、シクロペンチル、ア
   リルまたはプロパルギルである、特許請求の範囲（２７
   ）項記載の化合物。 （２９）Ｂ＾１が水素またはベンズヒドリル基であり、
   Ｒ＾１が水素またはトリチル基である、特許請求の範囲
   第（２８）項記載の化合物。 （３０）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−
   ３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルである
   、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物、あるいは
   その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３１）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−
   ３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルである
   、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物、あるいは
   その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３２）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
   ノアセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−
   １−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニル
   メチルである、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合
   物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル
   。 （３３）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセト
   アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−イル
   ）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルで
   ある、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物、ある
   いはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３４）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ
   アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１
   −イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
   チルである、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物
   、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３５）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−１−イル）−
   ３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルである
   、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物、あるいは
   その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３６）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−１−イル）−
   ３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルである
   、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物、あるいは
   その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３７）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
   ノアセトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−
   １−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニル
   メチルである、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合
   物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル
   。 （３８）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセト
   アミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−１−イル
   ）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルで
   ある、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物、ある
   いはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （３９）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ
   アセトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−１
   −イル）−３−セフエム−４■カルボン酸ジフェニルメ
   チルである、特許請求の範囲第（２９）項記載の化合物
   、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 （４０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸII （式中、−Ｎ＾■≡Ｑは第四級アンモニオ基である） の化合物、あるいはその塩、エステル、溶媒和物または
   水和物。 （４１）−Ｎ＾■≡Ｑが式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は同一かまた
   は異なっていて、（低級）アルキル、（低級）アルケニ
   ル、アミノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−
   炭素上にあることができない）、またはヒドロキシ（低
   級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
   ることができない）であり、 Ｒ＾１＾６は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
   キシ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキ
   ルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホルミルアミノ
   、（低級）アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
   シ、カルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）
   アルキルチオ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低
   級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、（低級）アル
   コキシ（低級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低
   級）アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ＾１＾
   ６は３〜５個の炭素原子を有する二価アルキレン基を表
   わすことができ、 Ｒ＾１＾７は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（
   低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリル、ヒド
   ロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−
   炭素上ではない）、アミノ（低級）アルキル（ただし、
   アミノ基はα−炭素上ではない）、またはフェニル（低
   級）アルキルであり、 Ｒ＾１＾８は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
   キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低級）
   アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（
   低級）アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カル
   ボキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル
   、アミノ（低級）アルキル、ホルミルアミノ、（低級）
   アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）
   アルキルカルバモイルであり、 ｎは１〜３の整数であり、 ＺはＣＨ＿２であるか、あるいはｎが２であるときにＺ
   はまたＳ、ＯまたはＮ−Ｒ＾１＾９（式中、Ｒ＾１＾９
   は水素または（低級）アルキルである）であることがで
   き、 Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１は同一かまたは異なってい
   て水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級
   ）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ
   （低級）アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒ
   ドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、
   （低級）アルコキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低
   級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキルアミノ、（
   低級）アルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）アルカ
   ノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）アルキ
   ルカルバモイルである〕から選ばれる、特許請求の範囲
   第（４０）項記載の化合物、あるいはその塩、エステル
   、溶媒和物または水和物。 （４２）−Ｎ＾■≡Ｑが１−メチルピロリジニオである
   、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （４３）−Ｎ＾■≡Ｑがピリジニオである、特許請求の
   範囲第（４０）項記載の化合物。 （４４）−Ｎ＾■≡Ｑが２−アミノ−５−チアゾロ〔４
   ，５−ｃ〕ピリジニオである、特許請求の範囲第（４０
   ）項記載の化合物。 （４５）−Ｎ＾■≡Ｑがトリメチルアンモニオである、
   特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （４６）−Ｎ＾■≡Ｑが３−アミノピリジニオである、
   特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （４７）−Ｎ＾■≡Ｑが３−ホルミルアミノピリジニオ
   である、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （４８）−Ｎ＾■≡Ｑが３−カルバモイルピリジニオで
   ある、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （４９）−Ｎ＾■≡Ｑが４−カルバモイルピリジニオで
   ある、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５０）−Ｎ＾■≡Ｑが３−アミノメチルピリジニオで
   ある、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５１）−Ｎ＾■≡Ｑが２−メチルチアゾリオである、
   特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５２）−Ｎ＾■≡Ｑが３−ヒドロキシメチルピリジニ
   オである、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５３）−Ｎ＾■≡Ｑが４−ヒドロキシメチルピリジニ
   オである、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５４）−Ｎ＾■≡Ｑが４−（Ｎ−メチルカルバモイル
   ）ピリジニオである、特許請求の範囲第（４０）項記載
   の化合物。 （５５）−Ｎ＾■≡Ｑが４−カルボキシピリジニオであ
   る、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５６）−Ｎ＾■≡Ｑが２，３−プロピレンピリジニオ
   である、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５７）−Ｎ＾■≡Ｑが３−カルボキシメチルピリジニ
   オである、特許請求の範囲第（４０）項記載の化合物。 （５８）−Ｎ＾■≡Ｑが４−カルボキシメチルチオピリ
   ジニオである、特許請求の範囲（４０）項記載の化合物
   。 （５９）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIX （式中、Ｒ＾２＾２は水素または通常のカルボキシル保
   護基であり、Ｒ＾２＾３、■Ｒ＾２＾４およびＲ＾２＾
   ５は同一かまたは異なっていて、水素、ヒドロキシ、（
   低級）アルキルまたは（低級）アルコキシであり、Ｚは
   クロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物、あるい
   はその塩、溶媒和物、水和物またはエステル。 （６０）Ｒ＾２＾２がベンズヒドリル基であり、Ｚがク
   ロロまたはヨードである、特許請求の範囲第（５９）項
   記載の化合物。 （６１）Ｒ＾２＾３、Ｒ＾２＾４およびＲ＾２＾５が水
   素である、特許請求の範囲第（６０）項記載の化合物。 （６２）７−ベンジリデンアミノ−３−〔３−クロロ−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸ベンズヒドリルである、特許請求の範囲第（６１）
   項記載の化合物。 （６３）７−ベンジリデンアミノ−３−〔３−ヨード−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸ベンズヒドリルである、特許請求の範囲第（６１）
   項記載の化合物。 （６４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は水素または通常のアミノ保護基であり
   、Ｒ＾２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または
   枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシク
   ロアルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、（低級）アルキルまたはカルボ
   キシルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級
   ）アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独
   立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ＾
   ４とＲ＾５とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
   であることかできる） の基であり、 −Ｎ＾■≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
   よび生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方法
   であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２′はＲ＾２と同一であるか、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記のとおりである
   ）の基であり、Ｂ＾１は通常のカルボキシル保護基であ
   り、Ｂ＾２は水素または通常のアミノ保護基であり、Ｚ
   はクロロ、ブロモまたはヨードであり、ｍは０または１
   である〕 の化合物を第三級アミンＱ≡Ｎと（または順次第二級ア
   ミンＲＲ′ＮＨおよび式Ｒ″Ｚの化合物と）反応させ、
   ｍが１であれば常法によりスルホキシドを還元し、次に
   すべての保護基を常法により除去することを含む方法。 （６５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素または通常のアミノ保護基であり
   、Ｒ＾２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または
   枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシク
   ロアルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、（低級）アルキルまたはカルボ
   キシルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級
   ）アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独
   立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ＾
   ４とＲ＾５とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
   であることができる） の基であり、 −Ｎ＾■≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
   よび生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方法
   であって、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２′はＲ＾２と同一であるか、あるいは式
   、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記のとおりであり
   、 Ｂ＾１は通常のカルボン酸保護基である） の基であり、Ｂ＾２は水素または通常のアミノ保護基で
   ある〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体と反応させることを
   含む方法。 （６６）下記（ａ）〜（ｖ）の化合物が製造される、特
   許請求の範囲第（６４）項記載の方法。 （ａ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（トリメチルアンモニオ）−１−プロペ
   ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
   、 （ｂ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニオ）−１−プロ
   ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
   ト、 （ｃ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペン−１−イル〕
   −３−セフエム−４−カルボキシレート、 （ｄ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）−１−プロペ
   ン−２−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
   、 （ｅ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピリジニオ）−１
   −プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
   シレート、 （ｆ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レート、 （ｇ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レート、 （ｈ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レート、 （ｉ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ）−１−プロペ
   ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
   、 （Ｊ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５−
   ｃ〕ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレート、 （ｋ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチルピリジニオ）−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   キシレート、 （ｌ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチルピリジニオ）−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   キシレート、 （ｍ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカルバモイル｝ピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
   ４−カルボキシレート、 （ｎ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（２，３−プロピレンピリジニオ）−１
   −プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
   シレト、 （ｏ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジニオ）−１−
   プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
   レート、 （ｐ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
   −カルボキシレート、 （ｑ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトア
   ミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリジニオ）−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   キシレート、 （ｒ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チルオキ
   シイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイ
   ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
   エム−４−カルボキシレート、 （ｓ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジニオ）−１−プ
   ロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
   ート、（ｔ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チ
   アジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
   アミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジニオ）−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   キシレート、（ｕ）７−〔２−（５−アミノ−１，２，
   ４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチルピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレート、および （ｖ）７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
   〕−３−〔３−（４−カルボキシメチルチオピリジニオ
   ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カ
   ルボキシレート。 （６７）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中、Ｒ＾２＾２は水素または通常のカルボン酸保護
   基であり、Ｒ＾２＾３、Ｒ＾２＾４およびＲ＾２＾５は
   同一かまたは異なっていて、水素、ヒドロキシ、（低級
   ）アルキルまたは（低級）アルコキシであり、Ｚはクロ
   ロ、ブロモまたはヨードである） の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはエ
   ステルを製造する方法であって、式II、▲数式、化学式
   、表等があります▼II 式中、Ｒ＾２＾３、Ｒ＾２＾４およびＲ＾２＾５は前記
   のとおりである） を式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾２＾２は通常のカルボン酸保護基である）
   の化合物と反応させて式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させ、次いで式IVの化合物をヨウ化ナト
   リウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式Ｖ、 式Ｖ の化合物を生成させ、次に式Ｖの化合物をトリフェニル
   ホスフィンと反応させて式VI、 式VI の化合物を生成させるか、あるいは式VIの化合物をトリ
   フェニルホスフィンと反応させて式VIの化合物を生成さ
   せ、次いで式VIの化合物を塩基と反応させて式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を生成させ、次に式VIIの化合物を ＺＣＨ＿２ＣＨＯ（式中、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素
   である）と反応させて式VIII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を生成させ、最後に、望むならば常法によりカ
   ルボキシル保護基Ｒ＾２＾２を除去して相当する遊離酸
   を生成させ、この遊離酸をその塩またはエステルに転化
   することを含む方法。 （６８）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または通常のアミノ保護基であり
   、Ｒ＾２は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または
   枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原子を含むシク
   ロアルキルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、（低級）アルキルまたはカルボ
   キシルであり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシまたは（低級
   ）アルコキシであり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独
   立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ＾
   ４とＲ＾５とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
   であることかできる） の基であり、Ｂ＾１は水素または通常のカルボン酸保護
   基であり、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
   ステルを製造する方法であって、式 I 、▲数式、化学
   式、表等があります▼ I の化合物を式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＢ＾１は前記のとおりで
   ある）の化合物と反応させて式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を生成させ、次いで式IIIの化合物をヨウ化ナ
   トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させ、次に式IVの化合物をトリフェニル
   ホスフィンと反応させて式Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を生成させるか、または式IIIの化合物をトリ
   フェニルホスフィンと反応させて式Ｖの化合物を生成さ
   せ、次いで式Ｖの化合物を塩基と反応させて式VI、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物を生成させ、次に式VIの化合物を ＣｌＣＨ＿２ＣＨＯと反応させて式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を生成させ、次いで式VIIの化合物をヨウ化ナ
   トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式VIIIの化
   合物を生成させるか、あるいは式VIIの化合物を臭化ナ
   トリウムまたは臭化カリウムと反応させて式IX、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を生成させ、最後にすべての保護基を常法によ
   り除去し、望むならば遊離酸化合物をその塩またはエス
   テルに転化することを含む方法。 （６９）式Ｘ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （式中、−Ｎ＾■≡Ｑは第四級アンモニオである）の化
   合物、あるいはその塩、エステル、溶媒和物または水和
   物を製造する方法であって、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ I の化合物を式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物と反応させて式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を生成させ、次いで式IIIの化合物をヨウ化ナ
   トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させ、次に式IVの化合物をトリフェニル
   ホスフィンと反応させるか、または式IIIの化合物をト
   リフェニルホスフィンと反応させて式Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を生成させ、次いで式Ｖの化合物を塩基と反応
   させて式VI、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物を生成させ、さらに式VIの化合物をＣｌＣＨ＿
   ２ＣＨＯと反応させて式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を生成させ、次いで式VIIの化合物をヨウ化ナ
   トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式VIII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を生成させ、次いでさらに式VIIIの化合物を第
   二級アミン▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ、Ｒ′ はそれぞれメチルであるか、または一緒にピロリジンを
   形成する）と反応させて式IX、 ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を生成させ、次いで化合物IXをＲ″Ｙ（式中、
   Ｒ″は（低級）アルキルであり、Ｙはクロロ、ブロモま
   たはヨウドである）と反応させて式Ｘ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ の化合物を生成させるか、または化合物VIIIを第三級ア
   ミンＱ≡Ｎ（式中、Ｑは前記のとおりである）と反応さ
   せて化合物Ｘを生成させ、次いで化合物Ｘをジラード試
   薬ＴまたはＨＣｌと反応させて化合物Ｘ I を生成させ
   、望むならば遊離酸をその塩、エステル、溶媒和物また
   は水和物に転化することを含む方法。 （７０）式 I の少くとも１種の化合物、あるいはその
   塩、水和物または溶媒和物の有効抗菌量と薬剤に許容さ
   れるキャリヤーとを含む薬剤組成物。 （７１）式 I の少くとも１種の化合物、あるいはその
   塩、水和物または溶媒和物の有効抗菌量を薬剤に許容さ
   れるキャリヤー中で、人を含む温血哺乳動物に投与する
   ことを含む、治療の必要な前記哺乳動物における細菌感
   染を治療する方法。