CH641469A5 - In 3- und 7-stellung disubstituierte 3-cephem-4-carbonsaeurederivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 3- und Ziel der vorliegenden Erfindung war es daher, in 3- und
7-Stellung disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäurederivate 7-Stellung disubstituierte 3-Cephem-3-carbonsäurederivate und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die anti- und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze zur Verfü-
bakterielle Aktivität zeigen, sowie auf Verfahren zur Herstel- gung zu stellen, die gegen eine Anzahl von pathogenen Bak-lung derselben und auf pharmazeutische Präparate, die diese s terien hochwirksam sind.
Verbindungen enthalten und therapeutisch für die Behand- Die erfindungsgemässen, in 3- und 7-Stellung disubstitu-
lung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren ierten 3-Cephem-4-carbonsäurederivate sind neu und entverwendet werden können.
sprechen der Formel:
r:
N r—
(J
NC /
riZ_
\\
n conh
0-R
ch2s-
n—n
Jj \
a-r
CD
worin R1 eine Amino-, Acylamino- oder Arylniederalkylami- oder einem reaktionsfähigen Derivat davon bezüglich der nogruppe bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden Aminogruppe oder einem Salz davon mit einer Verbindung sind, jeweils eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe 20 der Formel:
bedeuten, A eine niedere Alkylengruppe bedeutet und R4 Wasserstoff, Isopropyl, Hexyl, eine niedere Alkenylgruppe,
eine niedere Alkinylgruppe oder eine Arylniederalkylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 2s
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden nach den im folgenden beschriebenen Verfahren 1 bis 3 hergestellt.
c-cooh ii n
*> 4 0-R
(III)
Verfahren 1
Umsetzung einer Verbindung der Formel:
h2n.
r n-n
'-c'zs-O
a-ir
30
(II) 35
oder einem reaktionsfähigen Derivat bezüglich der Carboxylgruppe oder einem Salz dieser Verbindungen zu einer Verbindung der Formel I oder einem Salz dieser Verbindungen.
Verfahren 2
Eliminierung der Acyl- bzw. Arylniederalkylgruppe aus einer Verbindung der Formel:
n-^-^j-conh r.
a
U
n
^ 4 0-R
0
-n ch2s n—n o
(Ib)
r
2
A- R"
worin R,' eine Acylamino- oder Arylniederalkylaminogruppe bdeutet, oder einem Salz dieser Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel:
h2n-
N —r—c - conh -j 1
'/ X l! r "
"si
.> 14
o-r<
r n -n cn9s-ii 3*'
n a-r"
(Ia)
oder eines Salzes dieser Verbindung. Verfahren 3
Umsetzung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
60
N—r-C-CONH-r-
rH TS l
S è-r4 °
n—n
(v)
■N-
c h2-r-
(IV)
65
a-r r
oder einem reaktionsfähigen Derivat der bezüglich der Mer-
captogruppe davon unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes dieser Verbindung.
In Formel IV bedeutet R5 eine Gruppe, die durch eine Gruppe der Formel:
-SS
J,R3
ersetzt werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
NH2-T 1" S~1 ,
NvjîsJ-CHj-R
in ähnlicher Weise wie im obigen Verfahren 1 mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel I sind herkömmliche nicht toxische Salze; dazu gehören anorganische Salze, beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze usw., sowie Erdalkalimetallsalze, z.B. Calciumsalze, Magnesiumsalze usw., Ammoniumsalze usw., und Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw., und organische Salze, beispielsweise Salze mit organischen Aminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohe-xylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin usw., Salze mit organischen Säuren, z.B. Acetate, Maleate, Tartrate, Methansul-fonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate usw., oder Salze mit Aminosäuren, z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw., und dergleichen.
In den Ansprüchen und der Beschreibung sollen die folgenden Definitionen gelten:
Der Ausdruck «nieder» bedeutet Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiele der Arylniederalkylgruppen sind Monophenyl-niederalkylgruppen, Diphenylniederalkylgruppen oder Tri-phenylniederalkylgruppen, wie Benzyl, Trityl usw.
Geeignete Acylgruppen in den Acylamino- bzw. Acylimi-nogruppen sind Carbamoylgruppen, aliphatische Acylgruppen sowie Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Geeignete Beispiele solcher Acylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl usw., vorzugsweise derartige Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycar-bonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycar-bonyl usw., vorzugsweise derartige Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; niedere Alkansulfonylgruppen, z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butan-sulfonyl usw.; Arylsulfonylgruppen, z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl usw.; Aroylgruppen, z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naph-thoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl usw.; Arylniederalkanoyl-gruppen, z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.; Aryl-
641469
niederalkoxycarbonylgruppen, z.B. Benzyloxycarbonyl, Phe-nyläthyloxycarbonyl usw.; und dergleichen.
Die oben angegebenen Acylgruppen können 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie Halogen, z.B. Chlor,
Brom, Jod oder Fluor, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Niederal-koxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw., Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw., Niederalkenyl, z.B. Vinyl, Allyl usw., Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl usw., oder dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Acylgruppen mit derartigen Substituenten sind Monohalogen-niederalkanoyl, Dihalogenniederalkanoyl und Trihalogen-niederalkanoyl, z.B. Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Dichlor-acetyl usw., oder dergleichen.
Die veresterten Carboxylgruppen sind u.a. Niederalkyl-ester, z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropyl-ester, Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester, tert.-Pentylester, Hexylester, l-Cyclopropyläthylesterusw., bei denen die niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; niedere Alkenylester, z.B. Vinylester, Allylester usw.; niedere Alkinylester, z.B. Äthinylester, Propi-nylester usw.; Monohalogenniederalkylester, Dihalogen-niederalkylester oder Trihalogenniederalkylester, z.B. 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylesterusw.; Niederalka-noyloxyniederalkylester, z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyl-oxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-PropionyIoxyäthyle-ster usw.; Niederalkansulfonylniederalkylester, z.B. Mesyl-methylester, 2-Mesylmethylester usw.; Arylniederalkylester, z.B. Phenylniederalkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten in der Phenylniederalkylgruppe enthalten können, z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitroben-zylester, Phenyläthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzyl-ester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester usw.; Aryle-ster, die einen oder mehrere geeignete Substituenten in der Arylgruppe enthalten können, z.B. Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenyl-ester usw.; und dergleichen. Bevorzugte Beispiele von geschützten Carboxylgruppen sind Niederalkoxycarbonylgruppen, z.B. Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonyl-gruppen, Propoxycarbonylgruppen, Butoxycarbonyl-gruppen, tert.-Butoxycarbonylgruppen, tert.-Pentyloxycar-bonylgruppen, Hexyloxycarbonylgruppen usw., die vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Geeignete niedere Alkylengruppen sind unverzweigte oder verzweigte zweiwertige gesättigte-aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Methyläthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyl-trimethylen oder dergleichen, vorzugsweise derartige Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und ganz speziell 1 Kohlenstoffatom.
Geeignete niedere Alkenylreste sind unverzweigte oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl oder dergleichen, vorzugsweise derartige Reste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete niedere Alkinylreste sind unverzweigte oder verzweigte Alkinylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl oder dergleichen, vorzugsweise derartige Reste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Arylniederalkylreste sind solche mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, wie Monophenylniederalkyl, Diphenyl-niederalkyl und Triphenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Phenyl-äthyl, Trityl usw., oder dergleichen, vorzugsweise derartige Reste mit 17 bis 19 Kohlenstoffatomen.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6
Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioe-ster, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyle-ster, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2(l H)-5 pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und dergleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate können je nach der Art der zu verwendenden Verbindung der Formel III beliebig gewählt werden.
10 Die Salze von Verbindungen der Formel III können Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natri-atome, z.B. Chlor, Brom, Fluor und Jod, Azidogruppen, Acyl- umsalze oder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, z.B. oxygruppen oder dergleichen, wobei die Acylgruppe der Calciumsalze oder Magnesiumsalze, ferner Salze mit einer
Acyloxygruppe eine der oben beispielsweise genannten organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder
Gruppen sein kann. is Pyridin, Salze mit einer Säure, z.B. Salzsäure oder Bromwas-
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen serstoffsäure, oder dergleichen sein.
Verbindungen der Formel I werden nun im einzelnen erläu- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen tert. Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril,
Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydro-Verfahren 1: 20 furan, Äthylneacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder
Die Verbindungen der Formel I und die Salze dieser Ver- einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die bindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Die hydro-der Formel II oder deren reaktionsfähiges Derivat bezüglich philen Lösungsmittel unter den genannten Lösungsmitteln der Aminogruppe oder ein Salz dieser Verbindungen mit können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden,
einer Verbindung der Formel III oder einem reaktionsfä- 25 Wenn die Verbindung der Formel III in Form der freien higen Derivat bezüglich der Carboxylgruppe oder einem Salz Säure oder in Form eines Salzes für die Reaktion verwendet davon umsetzt. wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines
Geeignete Derivate bezüglich der Aminogruppe von Ver- herkömmlichen Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohe-bindungen der Formel II sind u.a. herkömmliche reaktions- xylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbo-fähige Derivate, die bei der Amidierung verwendet werden, 30 diimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-car-z.B. Iminoverbindungen vom Typ der Schiffschen Basen bodiimid; N,N-Diäthylcarbodiimid; N,N-Diisopropylcarbo-
oder die tautomeren Enaminverbindungen, die durch Umset- diimid; N-Äthyl-N' -(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid; zung einer Verbindung der Formel II mit einer Carbonylver- N,N-Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-bindung gebildet sind; Silylderivate, die durch Umsetzung N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ätho-einer Verbindung der Formel II mit einer Silylverbindung, 35 xyacetylen; Äthylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid Diäthylchlorphosphit; Phosphoroxychlorid; Phosphortri-oder dergleichen, gebildet sind; Derivate, die durch Umset- chlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; zung einer Verbindung der Formel II mit Phosphortrichlorid N-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazolium-fluoroborat; N-Äthyl-oder Phosgen gebildet sind; und dergleichen. 5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat; l-(p-Chlorbenzolsulfonyl-
Geeignete Salze von Verbindungen der Formel II sind Säu- 40 oxy)-6-chlor-lH-benzotriazol; ein sogenanntes Vilsmeier-readditionssalze, wie Salze mit organischen Säuren, z.B. Ace- Reagens, z.B. (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, tate, Maleate, Tartrate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate das durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thio-
usw., oder Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrochlo- nylchlorid oder Phosgen hergestellt wird, eine durch Umset-ride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw., ferner Metall- zung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid herge-salze, z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magne- 45 stellte Verbindung usw.; oder dergleichen.
siumsalze usw., Ammoniumsalze sowie Salze mit organi- Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorgani schen Aminen, z.B. Triäthylamin, Dicyclohexylamin usw., sehen oder organischen Base ausgeführt werden; Beispiele und dergleichen. solcher Basen sind Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallbi-
Geeignete reaktionsfähige Derivate bezüglich der Garbo- carbonate, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallacetate, Tri-xylgruppe von Verbindungen der Formel III sind u.a. Säure- so niederalkylamine, Pyridin, N-Niederalkylmorphpline, halogenide, Säureanhydride, aktivierte Amide, aktivierte N,N-Diniederalkylbenzylamine, N,N-Diniederalkylaniline
Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele derartiger Deri- der oben aufgezählten Art oder dergleichen. Wenn die Base vate sind Säurechloride, Säureazide, gemischte Säureanhy- oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann es auch als dride mit einer Säure, wie einer substituierten Phosphor- Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht von säure, z.B. Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, ss entscheidender Bedeutung; die Reaktion wird gewöhnlich diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, haloge- unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt, nierten Phosphorsäuren usw., Dialkylphosphorige Säure, Bei dieser Reaktion kann das syn-Isomere der Verbindung schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl- der Formel I selektiv und in hoher Ausbeute erhalten werden, kohlensäuren, aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Pivalin- wenn man die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder 60 dem syn-Isomeren der Ausgangsverbindung der Formel III Trichloressigsäure usw., oder aromatische Carbonsäuren, ausführt, z.B. in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagans der z.B. Benzoesäure usw.; symmetrische Säureanhydride; alcti- oben erläuterten Art usw. und unter etwa neutralen Bedin-vierte Amide mit Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder gungen.
Tetrazol; oder aktivierte Ester, z.B. Cyanomethylester, Met-hoxymethylester, Dimethyliminomethylester, d.h. Ester der 05 Gruppe der Formel (CH3)2n=CH-, Vinylester, Propargyl- Verfahren 2
ester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlor- Die Verbindungen der Formel la sowie die Salze dieser phenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Verbindungen werden hergestellt, indem man aus einer Ver-
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Geeignete Gruppen, die durch eine Gruppe der Formel:
n -n
•i 3
a-r ersetzt werden können, sind u.a. Säurereste, wie Halogen-
bindung der Formel Ib oder einem Salz dieser Verbindung die Acyl- bzw. Arylniederalkylgruppe eliminiert.
Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ib sind u.a. Metallsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Aminen und dergleichen, wie sie oben beschrieben werden.
Die vorliegende Eliminierungsreaktion wird durch Hydrolyse, Reduktion, oder Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib, bei der die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Imi-noverätherungsmittel, worauf man die resultierende Verbindung der Hydrolyse unterwirft, durchgeführt. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base oder von Hydrazin und dergleichen ausgeführt werden. Diese Methoden können je nach der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.
Unter diesen Methoden ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure die üblichste und bevorzugte Methode zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonylgruppen, z.B. tert.-Pentyloxycarbo-nylgruppen usw., Alkanoylgruppen, z.B. Formylgruppen usw., Cycloalkoxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkoxycarbonylgruppen, z.B. gegebenenfalls substituierten Benzyloxycarbonylgruppen usw., substituierten Phe-nylthiogruppen, substituierten Aralkylidengruppen, substituierten Alkylidengruppen, substituierten Cycloalkyliden-gruppen, Arylniederalkylgruppen, z.B. Benzylgruppen, Tri-tylgruppen usw., oder dergleichen.
Zu den geeigneten Säuren gehören organische und anorganische Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressig-säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen; bevorzugt werden Säuren, die aus dem Reaktionsgemisch leicht in herkömmlicher Weise, z.B. durch Destillation unter vermindertem Druck, entfernt werden können, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure usw. Eine geeignete Säure für die Reaktion kann je nach der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, Wasser oder Gemische davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, erfolgt die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird allgemein zur Eliminierung von Schutzgruppen, beispielsweise Succinyl- oder Phthaloylgruppen, angewandt.
Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise zur Eliminierung von Acylgruppen, z.B. Halogenalkanoylgruppen, wie Trifluoracetyl usw., angewendet. Geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., Erdalkalimetallhydroxyde, z.B. Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd usw., Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kalium-carbonat usw., Erdalkalimetallcarbonate, z.B. Magnesium-carbonat, Calciumcarbonat usw., Alkalimetallbicarbonate, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw., Alkalime-tallacetate, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw., Erdalkalimetallphosphate, z.B. Magnesiumphosphat, Calciumpho-sphat usw., Alkalimetallhydrogenphosphate, z.B. Dinatrium-hydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat usw., oder dergleichen, sowie organische Basen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin usw., ferner Picolin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser, einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon ausgeführt.
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Von den Schutzgruppen können Acylgruppen im allgemeinen durch Hydrolyse in der oben erwähnten Art oder in einer anderen herkömmlichen Weise eliminiert werden. Falls die Acylgruppen eine halogensubstituierte Alkoxycarbonyl-gruppe oder eine 8-Chinolyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer,
Zink oder dergleichen, eliminiert werden.
Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen zur Eliminierung von Schutzgruppen, z.B. Halogenalkoxycarbonyl-gruppen, wie Trichloräthoxycarbonylgruppen usw., gegebenenfalls substituierten Aralkoxycarbonylgruppen, wie gegebenenfalls substituierten Benzyloxycarbonylgruppen usw., 2-Pyridylmethoxycarbonylgruppen usw., angewandt. Geeignete Reduktionsverfahren sind z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid usw., und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung und kann je nach der Art der Schutzgruppe für die Aminogruppe und dem Eliminierungsverfahren der oben erwähnten Art in geeigneter Weise ausgewählt werden; die Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, ausgeführt.
Im Verlauf der oben erwähnten Eliminierungsreaktion oder der Nachbehandlung des Reaktionsgemisches oder des Reaktionsproduktes können auch durch R2 und/oder R3 dargestellte veresterte Carboxylgruppen in freie Carboxylgruppen übergeführt werden und/oder durch die Gruppierung der Formel =N~OR4 dargestellte Arylniederalkoxyimi-nogruppen in Hydroxyiminogruppen übergeführt werden.
Verfahren 3
Die Verbindungen der Formel I oder die Salze dieser Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel V oder deren reaktionsfähigem Derivat bezüglich der Mercaptogruppe umsetzt.
Geeignete Salze von Verbindungen der Formel IV können aus den für die Salze der Verbindungen der Formel II genannten Salzen ausgewählt werden.
Geeignete reaktionsfähige Derivate bezüglich der Mercap-togruppen von Verbindungen der Formel V sind u.a. Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze usw., oder dergleichen.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder beliebigen anderen organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht ungünstig beeinflussen, vorzugsweise in Lösungsmitteln mit starker Polarität, ausgeführt werden. Die hydrophilen unter den Lösungsmitteln können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium. Wenn die Verbindung der Formel IV oder die Verbindung der Formel V in freier Form verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkali-metallhydroxydes, Alkalimetallcarbonates oder Alkalime-tallbicarbonates, oder einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung; die Reaktion wird gewöhnlich bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.
Das Reaktionsprodukt der oben erläuterten Verfahren 1 bis 3 kann aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
Falls die Verbindung der Formel I eine freie Caboxyl-gruppe in der 4-Stellung und/oder am Ende der niederen
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Alkylengruppe, die an die 3-Stellung der Tetrazolylthiome-thylgruppe gebunden ist, enthält und/oder eine freie Aminogruppe enthält, kann sie gewünschtenfalls nach einer herkömmlichen Methode in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze der oben erwähnten Art übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind alle neue Verbindungen, die eine hohe antibalcterielle Aktivität zeigen; sie hemmen das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien, und sind als antibakterielle Mittel brauchbar. Insbesondere zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze dadurch aus, dass sie bessere Blutspiegel zeigen, die viel länger anhalten.
Ferner sei daraufhingewiesen, dass die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel I eine viel höhere antibakterielle Aktivität haben als die entsprechenden anti-Isomeren; demzufolge zeichnen sich die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel I dadurch aus, dass ihr therapeutischer Wert viel besser ist als derjenige der entsprechenden anti-Isomeren.
Im folgenden wird die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I anhand der Testdaten bezüglich der antibakteriellen Aktivität in vitro von verschiedenen repräsentativen Verbindungen der Formel I bewiesen.
Testverbindungen
( 1 ) 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-y])-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
(2) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-ammothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
Testverfahren
Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde nach den unten beschriebenen zweifachen Agarplatten-Verdünnungsver-fahren bestimmt.
Eine Öse voll einer über Nacht gezüchteten Kultur jedes Teststammes in Trypticase-Sojabouillon (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar), der die Testverbindungen in abgestuften Konzentrationen enthielt, ausgestrichen. Die Mindesthemmkonzentration (MIC) wurde nach 20stündiger Bebrütung bei 37°C bestimmt und in (ig/ml ausgedrückt.
Testresultate
Testbakterien
MIC (ixg/m!)
(D*
(2)*
Staphylococcus aureus 209P JC-1
12,5
12,5
Proteus vulgaris 2
0,025
0,78
* Testverbindung ( 1 ) bzw. (2)
Zur therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindungen der Formel I als Wirkstoffkomponente im Gemisch mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, wie organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipientien, die für die orale, parenterale oder äusserliche Verabreichung geeignet sind, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können den obigen Präparaten Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer und andere üblicherweise verwendete Additive zugesetzt werden.
Obgleich die Dosierung der Verbindungen varieren kann und auch vom Alter und Zustand des Patienten, von der Art der Erkrankung und von der Art der anzuwendenden Verbindung der Formel I usw. abhängt, hat es sich gezeigt, dass eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg bzw. 500 mg der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I eine wirksame Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten erlaubt.
Im allgemeinen kann einem Patienten eine tägliche Dosis zwischen 5 mg und ca. 3000 mg oder auch mehr verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Vilsmeier-Reagens wurde in herkömmlicher Weise aus 0,26 ml trockenem Dimethylformamid, 0,31 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml trockenem Äthylacetat hergestellt. 40 ml trockenes Methylenchlorid und 2,1 g 2-Trityloxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer) wurden bei —3°C zugegeben, worauf das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Die resultierende Lösung wurde bei — 10°C zu einer Suspension gegeben, die dadurch hergestellt worden war, dass man ein Gemisch aus 1,0 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 40 ml trockenem Äthylacetat, 2,9 g Trimethylsilylacetamid und 1,7 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren auf 40°C erwärmte, worauf das resultierende Gemisch 2 Stunden lang bei —10 bis —5°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser versetzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 ml Methylenchlorid versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 30 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Natriumbicar-bonat auf pH=7,0 gebracht. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und nach Zugabe von 100 ml Äthylacetat unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH=3,0 gebracht. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei 0,48 g 7-[2-TrityIoxyimino-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhalten wurden.
Beispiel 2
Ein Vilsmeier-Reagens wurde in herkömmlicher Weise aus 0,5 g trockenem Dimethylformamid, 2,0 ml trockenem Äthylacetat und 1,0 g Phosphoroxychlorid hergestellt. 14,0 mltrok-kenes Äthylacetat, l,4g2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer) und 14,0 ml trok-kenes Tetrahydrofuran wurden zugesetzt, worauf die resultierende Lösung gerührt wurde. Andererseits wurde eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,36 g Natri-umbicarbonat in 12,0 ml Wasser mit 12,0 ml Aceton versetzt und das resultierende Gemisch auf 0°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde die oben erhaltene Lösung zugetropft, wobei die Temperatur auf —3 bis +3°C gehalten wurde und der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei ähnlicher Temperatur und ähnlichem pH-Wert gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit Äthylacetat gewaschen, worauf das restliche Äthylacetat abdestilliert wurde. Die zurückbleibende wäss8
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rige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH=2,0 gebracht, worauf der Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd vertrocknet wurde; dadurch wurden 2,07 g 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhalten.
I.R. (Nujol): 3250,1770, 1670 cm"1 N.M.R. (DMSO-de, Ô):
3,49 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,37 (2H, m),
4,82 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5,0 Hz),
5,23 (2H, s), 5,86 (1H, d,d, J=5,0 und 8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 8,65 (1H, s),
9,90 (1H, d, J=8,0Hz)
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,0 g 2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer) in einem Gemisch aus 20,0 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,058 g Wasser wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 3°C gerührt und mit 1,7 g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, worauf 1,2 g N-Trimethylsilylacet-amid zugesetzt wurden und das Gemisch weitere 15 Minuten lang gerührt wurde. Nach Zugabe von 1,7 g Phosphoroxychlorid wurde das Gemisch 15 Minuten lang gerührt und mit
0.9 g trockenem Dimethylformamid versetzt, worauf es weitere 30 Minuten lang gerührt wurde. Andererseits wurde eine Lösung von 3,2 g 7-Amino-3-(1-carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,2 g Natri-umbicarbonat in 19,0 ml Wasser mit 19,0 ml Aceton versetzt, worauf das Gemisch auf 0°C abgekühlt wurde. Das resultierende Gemisch wurde tropfenweise mit der oben erhaltenen Lösung versetzt, wobei die Temperatur auf —3 bis +3°C gehalten wurde und der pH-Wert auf 7,5 bis 8,5 gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei einer ähnlichen Temperatur und ähnlichem pH-Wert gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ähtylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen, worauf Äthylacetat zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH=2,7 gebracht, worauf der Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde; dabei wurden 2,81 g 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhalten.
1.R. (Nujol): 3300,1760,1700,1650 cm-1 N.M.R. (DMSO-dô, 8):
1,25 (6H, d, J=6,0 Hz), 3,69 (2H, q, J=18,0 Hz),
3,86-4,69 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=5,0 Hz),
5,31 (2H, s), 5,81 (1H, d,d, J=5,0 und 8,0 Hz),
6,75 (1 H, s), 9,56 (1H, d, J=8,0 Hz)
Beispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie diejenigen der Beispiele 1 bis 3 erhalten:
1. 7-[2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 1760,1655,1620 cm"1
2. 7-[2-(2-PropinyI)-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3280,1770,1660,1635 cm"1
3. 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3210,1775,1676 cm"1
N.M.R. (DMSO-dó, 5):
9,72 (1 H, d, J=8 Hz), 8,51(1 H, s),
7,42 (IH, s), 5,75-6,25 (1 H, m),
5,83 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz),
5,0-5,48 (2H, m), 5,29 (2H, s),
5,15 (1H, d, J=5 Hz), 4,65 (2H, d, J=6 Hz),
4,35 (2H, ABq, J= 14 Hz), 3,68 (2H, ABq, J= 18,5 Hz)
4. 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1730, 1660, 1640 cm"1
5. 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
6. 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiyzol-4-yl)-aceta-mido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
Beispiel 5
0,48 g 7-[2-Trityloxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert, worauf 3,8 ml einer 50%igen wässrigen Ameisensäurelösung zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Tockne eingeengt, wobei 0,13 g 7-[2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhalten wurden.
I.R. (Nujol): 1760,1655,1620 cm"1
N.M.R. (dô-DMSO, Ô):
9,48 (IH, d, J=8 Hz), 6,66(IH, s),
5,80 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz), 5,15 (2H, s),
5,00 (IH, d, J=5 Hz), 4,32 (2H, m), 3,65 (2H, m)
Beispiel 6
Eine Lösung von 2,0 g 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 0,5 g konzentrierter Salzsäure in 14,0 ml Methanol wurde 4 Stunden lang mit Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser versetzt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH=7,0 gebracht, worauf die wässrige Schicht abgetrennt und dann mit Äthylacetat gewaschen wurde. Nach dem Abdestillieren des restlichen Äthylacetats wurde die zurückbleibende Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH=2,7 gebracht. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 1,41 g7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhalten wurden.
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I.R. (Nujol): 3280, 1770, 1660, 1635 cm-'
N.M.R. (DMSO-dô, 5):
3,41 (IH, m), 3,64(2H, m), 4,32 (2H, q, J= 12,0 Hz),
4,67 (2H, m), 5,08 (1 H, d, J=4,0 Hz),
5,26 (2H, s), 5,74 (1H, d,d, J=4,0 und 8,0 Hz),
6,75 ( 1 H, s), 7,20 (2H, breites s),
9,64(1 H, d, J=8,0 Hz)
Beispiel 7
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie diejenigen der Beispielse 5 und 6 erhalten:
1. 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3300, 1760, 1700,1650 cm-'
2. 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1730,1660, 1640 cm*' N.M.R. (dö-DMSO, 8):
9,90 (1H, d, .1=8 Hz), 6,99 (1H, s), 5,70-6,30 (1H, m), 5,80 (1H, d,d, J=5 und 8 Hz), 5,31 (2H, s), 5,00-5,58 (3H, m), 4,71 (2H, d, J=4 Hz),
4,38 (2H, ABq, J = 15 Hz), 3,73 (2H, ABq, J = 18 Hz)
3. 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,75 g Natrium-7-[2-(2-propinyl)-oxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) und 0,35 g 1-Carboxy-methyl-5-mercapto-lH-tetrazol in 0,2molarem Phosphatpuffer (pH = 6,4) wurde unter Rühren 8 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5°C wurde ihr pH-Wert auf 2,3 gebracht. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,40 g 7-[2-(2-Pro-pinyl)-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhalten wurden.
LR. (Nujol): 3280,1770, 1660,1635 cm"'
N.M.R. (DMSO-dâ, 8):
3,41 (IH, m), 3,64 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=12,0 Hz), 4,67 (2H, m), 5,08 (1 H, d, J=4,0 Hz), 5,26 (2H, s),
5,74 ( 1 H, d,d, J =4,0 und 8,0 Hz), 6,75 (1 H, s), 7,20 (2H, breites s), 9,64 (1H, d, J=8,0 Hz)
Beispiel 9
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie diejenigen von Beispiel 8 erhalten.
1. 7-[2-Trityloxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
2. 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
LR. (Nujol): 3300, 1760, 1700, 1650 cm"1
3. 7-[2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyI-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
LR. (Nujol): 1760,1655, 1620 cm"'
4. 7-[2-(2-PropinyI)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomer).
LR. (Nujol): 3250,1770, 1670 cm"'
5. 7-i2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
LR. (Nujol): 3210, 1775,1675 cm"1 N.M.R. (dô-DMSO, Ô):
9,72 (1H, d, J=8 Hz) 8,51 (1H, s),
7,42 (1 H, s), 5,75-6,25 (1 H, m),
5,83 (1H, d,d, J=5 und 8 Hz), 5,0-5,48 (2H, m), 5,29 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5 Hz),
4,65 (2H, d, J=6 Hz), 4,35 (2H, ABq, J= 14 Hz), 3,68 (2H, ABq, 1=18,5 Hz)
6. 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer).
LR. (Nujol): 3300,3200,1770,1730, 1660,1640 cm"'
7. 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
8. 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
10
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
B
Claims (4)
1 4 ° 0-R
n-
Cli2S~\ /N
N~N !/ ^
" (la)
R
a-r*
worin R:, R\ R4 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel:
N~N CH2S-4n>
A-R
(Ib)
worin R'a eine Acylaminogruppe bedeutet, oder einem Salz düngen abspaltet.
derselben die Acylgruppe durch Umsetzung mit einem Imi- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der nohalogenierungsmittel, dann mit einem Iminoverätherungs- 45 Formel I und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
mittel und schliesslich Hydrolyse der resultierenden Verbin-
n-
R
M V
s
C-CONH-
N
O-R
0
zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: ''S-
r'H
N-v^ CH2-R* ' 2
Rz
(IV)
worin R5 eine Gruppe darstellt, die durch eine Gruppe der ss Formel:
N —N
-s-C«
A-R'
ersetzt werden kann, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
HS -i
N—N
W. y
N
"N
60
a-r'
(V)
oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben bezüglich der Mercaptogruppe umsetzt.
13. Pharmazeutisches antibakterielles Präparat, dadurch 65 gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Excipiens enthält.
641469
■-1
C-CONH
s / n
* 4 OR
Cfl2S-Ì.. )N
a-r
(I)
worin R1 eine Amino-, Acylamino- oder Arylniederalkylami-nogruppe bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe bedeuten, A eine niedere Alkenylgruppe bedeutet und R4 15 Wasserstoff, Isopropyl, Hexyl, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine Arylniederalkylgruppe bedeutet, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
1. Verbindungen der Formel:
2. Die syn-Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE
n-
r"
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch 20 gekennzeichnet, dass R1 Amino, eine Acylaminogruppe, eine Monophenylniederalkylaminogruppe, eine Diphenylnieder-alkylaminogruppe oder eine Triphenylniederalkylamino-gruppe bedeutet, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und
R4 Wasserstoff, Isopropyl, Hexyl, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe, eine Monophenylnieder-alkylgruppe, eine Diphenylniederalkylgruppe oder eine Tri-phenylniederalkylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Amino bedeutet, R2 und R3 beide Carboxyl-gruppen bedeuten und R4 Wasserstoff, Isopropyl, Hexyl, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine Triphenylniederalkylgruppe, vorzugsweise eine niedere All-cenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe, bedeutet.
5. Das syn-Isomere von 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1-carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und dessen Hydrochlorid sowie das syn-Isomere von 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -carboxy-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure nach Anspruch 4.
6. Das syn-Isomere von 7-[2-Hydroxyimino-2-(2-aminot-hiazol-4-yl)-acetamido]-3 -( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure sowie das syn-Isomere von 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)- 45
acetamido]-3-( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 4.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' eine Niederalkanoylaminogruppe oder eine Triphenylniederalkylaminogruppe bedeutet, R2und R3 beide Carboxylgruppen bedeuten und R4eine niedere Alkylen-gruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine Triphenylniederalkylgruppe bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
(II)
ein reaktionsfähiges Derivat davon bezüglich der Amino-gruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:
35
N
pM
40
c-c00h ii
N
* 4 0-R
(III)
oder einem reaktionsfähigen Derivat bezüglich der Carboxylgruppe oder einem Salz dieser Verbindung umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
N-N N (la)
A-R'
worin R2, R3, R4 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel:
r n "x—"c-conh—i t ,n~n.>
u \ » JJnJ- - '• v i A 1
CH2s"^n>'
0-R
R
A-R"
(Ib)
worin Rà eine Acylamino- oder Arylniederalkylaminogruppe 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der bedeutet, oder einem Salz derselben die Acyl- bzw. Aryl- Formel:
niederalkylgruppe durch Hydrolyse abspaltet.
641 469
N VX
Il v
C-CONH—•
H2N_j\S^ N
! 4
0-R
S N~N
J_CH S--^ \
T ? (la)
r2 i 3
a-r worin R2, R3, R4 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel:
N
R
1J
•C-CONH—|
N 0
i 4 O-R
i~Y
R'
n-n
CH2S"^N/N
A-R*
(Ib)
worin R'a ein Acylamino- oder Arylniederalkylaminogruppe bedeutet, oder einem Salz derselben die Acyl- bzw. Aryl-niederalkylgruppe durch Reduktion abspaltet.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
h2n
C-CONH-II
4
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |