CH628057A5 - Verfahren zur herstellung eines cephalosporin-derivates. - Google Patents

Description

628 057

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Derivates der Formel

HN^ S

r ii

HN LL

-CHpCONH

N N

CH,sA>

S' CH3'/

COOR

(I)

wobei R -CH20C]-C(CH3)3 oder -ÇH-O-Çj-OCzHs ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalzes

dieses Derivates, eine Verbindung der Formel myss

HN

CH^CONH

N N

CH2S

CH3

COOH '

(II)

mit einer Verbindung der Formel ROH oder mit einem reaktiven Derivat von ROH umsetzt, wobei R wie oben definiert ist.

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Cephalosporin-Derivates der Formel

HY%

HN U-

ch2conh

N

N

CI)

COOR

wobei R -CH20C-C(CHj)3 oder _CH-0-C-0C2Hs

O

CHs O

bedeutet.

Es ergab sich nach vielen Untersuchungen, dass die vorstehend genannten Cephalosporin-Derivate (I) vom Magen-Darm-Trakt gut absorbiert und im Körper nach der Absorption am Carbonsäureester in Stellung 4 durch Enzyme schnell hydrolisiert werden können, wobei die den Verbindungen (I) entsprechenden Nicht-Esterverbindungen frei werden. Dabei wird ein Blutspiegel bezüglich dieser Nicht-Esterverbindungen erreicht, der zur medizinischen Behandlung ausreicht. Die Verbindungen (I) können daher als Antibiotika mit einem weiten antimikrobischen Wirkungsspektrum gegen grampositive und/oder gramnegative Bakterien oral verabreicht werden. Bei Verwendung der Säure-Addi-tionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen (I) kann

45

die Wasserlöslichkeit der Ester erhöht und so die Absorptionsfähigkeit verbessert werden und können die Verbindungen (I) stabilisiert werden, wodurch die Isolierung und Tablettierung der Verbindungen leichter fällt.

so Die Verbindungen (I) sind an sich basisch und können daher in freier Form manchmal instabil sein. Falls notwendig, können sie daher unter Bildung von Säure-Additionssalzen umgewandelt werden. Vorzugsweise können folgende, nicht-toxische Säuren zur Herstellung solcher Säure-55 Additionssalze verwendet werden: Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ähnliche Säuren, und organische Säuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Malon-säure, Mandelsäure, Ascorbinsäure oder ähnliche Säuren. 60 Auch diese Säure-Additionssalze werden zu den Cephalo-sporin-Derivaten (I) gerechnet.

Die Cephalosporin-Derivate (I) können nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

Es wird eine Verbindung der Formel (II):

3

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Ti liU ^ CH CONH-p-r ^ y I

J-K^-CH2s-^S'Si-m3 UI>

cooh mit einer Verbindung der Formel ROH (wobei R wie vorste- 10 hend beschrieben definiert ist), nämlich mit (Ill-a) oder mit (III-b):

H0CH20C-C(CH3)3

II (Ill-a) 15

O

HOCH-O-C-OC2H5

I II (III-b) 20

CH3 o zur Reaktion gebracht. Bei Durchführung der verfahrensge-mässen Reaktion wird die Iminogruppe der Verbindung (II) vorzugsweise geschützt. Das heisst, dass die Iminogruppe 2s während der Veresterungsreaktion geschützt ist und, falls gewünscht, nachher wieder in die ursprüngliche Iminogruppe umgewandelt werden kann. Man kann z.B. oft eine protonierte Iminogruppe einsetzen, verwendbar sind auch: die 2,2,2-TrifluoräthoxycarbonyIiminogruppe, die durch 30 Reduktion wiederhergestellt werden kann, die 2-Alkyl- oder Aryl-Sulfonyläthoxycarbonyliminogruppe (z.B. 2-Methyl-sulfonyläthyloxycarbonyliminogruppe), die durch Behandlung mit Alkali in kurzer Zeit wiederhergestellt werden kann, oder die t-Butoxycarbonyliminogruppe, die durch Säurebe- 35 handlung wiederhergestellt werden kann. Bei der Durchführung der Reaktion können beide Ausgangsverbindungen in freier Form eingesetzt werden, doch setzt man geeigneterweise eine von ihnen oder beide als reaktive Derivate für die Veresterung ein. Die reaktiven Derivate der Cephalosporin- 40 Verbindungen (II) können durch Umwandlung ihrer in 4-Stellung befindlichen Carboxylgruppen in die reaktiven Derivate hergestellt werden. Mit den reaktiven Derivaten sind Carbonsäure-Derivate gemeint, die wie bei der Kondensation zwischen Carbonsäuren und Alkoholen unter Bildung 45 von Esterbindungen reagieren können. Man kann z.B. verwenden: anorganische Salze mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, organische Salze mit organischen Aminen wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, Säurehalogenide wie Säurebromid, Säureanhydride, niedere aliphatische Kohlen- so säuremonoester (z.B. Äthylcarbonat, Isopropylcarbonat), Alkylsulfonate (z.B. Methansulfonat), Arylsulfonate (z.B. p-ToluoIsulfonat), gemischte Säureanhydride aus starken Säuren mit sterischer Hinderung wie Diphenylessigsäure, Zwischenverbindungen, die mit Carbodiimid-Reagentien 55 gebildet wurden (z.B. N-N'-Carbonyldiimidazol, N,N-Car-bonylditriazol, N,N-Dimethylchlorformiminiumchlorid)

oder andere Verbindungen. Beispiele für reaktive Derivate zur Veresterung der Verbindungen (Ill-a) oder (III-b) sind Alkyl- oder Aryl-Sulfonsäureester (z.B. Methansulfonsäure- 60 ester, p-Toluolsulfonsäureester), Diester mit Schwefelsäure oder mit schwefliger Säure, Chlorameisensäurealkyl oder Chlorameisensäurearylester, die unter Decarboxylierung ver-estert werden (z.B. Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäurephenylester), Alkoxy- oder Aryloxy-Sul- 65 fenylchlorid oder Alkoxy- oder Aryloxy-Sulfonylchlorid, die unter Eliminierung von Schwefeldioxid oder Schwefeltrioxid verestert werden, oder Halogenide, bei denen die Hydroxylgruppe der Verbindung (Ill-a) oder (III-b) durch ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod substituiert ist. Um die Bildung des A2 -Isomers als Nebenprodukt zu verhindern, wird die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung z.B. eines Salzes der Verbindung (II) oder eines Halogenids der Verbindung (Ill-a) oder (III-b) bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, unter Abkühlen oder unter Erwärmen durchgeführt. Man kann die Reaktion in Gegenwart eines bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittels wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Hexamethyltriamido-phosphat (HMPA), Aceton, Acetonitril oder anderer Lösungsmittel leicht ablaufen lassen. Nach der Veresterung können die Schutzgruppen der geschützten Iminogruppe,

falls notwendig, nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung des Cephalosporin-Derivats (I) eliminiert werden.

Wenn ausser dem erwünschten Cephalosporin-Derivat (I) auch das A2-Isomer im Reaktionsprodukt vorhanden ist, das man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält, so kann es, falls notwendig, nach an sich bekannten Methoden, wie z.B. im Journal of Médicinal Chemistry,

Band 18, Seite 986,1975, beschrieben, unter Bildung des A3-Isomers isomerisiert werden. Man kann die Umwandlung in das A3-Isomer auch so durchführen, dass man das entsprechende S-Oxid herstellt und anschliessend das AMsomer unter Umkehrung zum Cephalosporin-Derivat (I) nach bekannten Verfahren reduziert.

Die gewünschten Verbindungen (I) können nach bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden. Da die Verbindungen (I) in einem organischen Lösungsmittel ohne Schwierigkeiten löslich sind, können sie normalerweise mit einem Lösungsmittel extrahiert werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Cephalosporin-Derivate (I) können vom Magen-Darm-Trakt gut absorbiert und nach der Absorption am Carbonsäureester in Stellung 4 rasch hydroly-siert werden, wobei Nicht-Esterverbindungen frei werden, die einen weiten antimikrobiellen Wirkungsbereich gegen gramnegative und grampositive Bakterien haben. Die Verbindungen, die gegen gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii antimikrobiell wirksam sind, erreichen bei oraler Applikation einen hohen Blutspiegel und können zur Behandlung von Infektionen, die durch diese Bakterien in Säugetieren und auch im Menschen verursacht wurden, angewandt werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (I) haben eine geringe Toxizität und können oral verabreicht werden. Sie können Streckmitteln (z.B. Stärke, Lactose, Sucrose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat usw.), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummi arabicum, Carboxymethyl-cellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalliner Cellulose usw.), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talkum usw.) oder Vermahlungsmitteln (z.B. Carboxymethyl-Calcium, Talkum usw.) nach bekannten Verfahren zugemischt und in der Form von Kapseln, Pulvern, Granalien, Tabletten usw. zur Behandlung von Krankheiten, die durch die vorstehend erwähnten gramnegativen oder grampositiven Bakterien verursacht wurden, typischerweise von Infektionen der Atem-und Harnwege beim Menschen, oral verabreicht werden. Die Gesamttagesdosis beträgt beim erwachsenen Menschen 0,3 g bis 5 g, vorzugsweise 1 g bis 3 g, in 3 bis 4 Teildosen pro Tag.

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Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Verbindungen (II) können nach den in den deutschen Offenlegungsschriften 2461478.6 und 26 07 064.4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen (III) können nach den in Journal of American Chemical Society, Band 43, s Seite 660 (1921) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 1

HCl-Additionssalz des 7B-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yI)-acet-amido-3-(5-methyl-l ,3,4-thiadiazolyl-2-yl)-thiomethyl-3- i» cephem-4-pivaloyloxymethylcarboxylats:

In 50 ml Dimethylformamid werden 5,21 g Natrium-7B-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadia-zolyl-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat aufgelöst. Während die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wird, is werden 2,3 g Jodmethylpivalat hinzugegeben. Nach 20 Minuten werden zur Trennung 200 ml Äthylacetat und

300 ml 0,1 -m-NaHC03 dazugegeben. Die Äthylacetat-Schicht wird mit wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10 ml einer 1 -n-Ätherlösung von Salzsäure vermischt und eingeengt, bis nur noch Spuren von Äthylacetat vorhanden sind. Die durch Ätherzugabe ausgefällten Pulver werden durch Filtration wiedergewonnen, wobei 5,91 g der gewünschten Verbindung entstehen.

IR(KBr): 1785 cm-' (ß-Lactam), 1750 cm-' (Ester) NMR(dö-DMSO/D2O): ô 1.18(s), 2,70(s), 3,61(s), 3,72(s), 4,15(d, J= 13,2 Hz), 4,58(d, J= 13,2 Hz), 5,1 l(d, J=5,4 Hz), 5,72(d, J=5,4 Hz), 5,8 l(d, J=6 Hz), 5,93(d, J=6 Hz), 6,62(s).

Beispiel 2

Die Verbindung mit der folgenden Formel:

HY%

HM U-

HN HC*

•ch2conh

N N

4..JL

CH.

C00CH-0-C-0C3Hc

I 11 2 5

CH3 0

wird nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

IR(KBr): 1785 cm*1 (ß-Lactam), 1750 cm-1 (Ester) NMR(dö-DMSO/D2O): S 1.05 (t, J=7 Hz), l,26(d, J=7 Hz), 2,70(s), 3,62(s), 3,72(s), 3,92(q, J=7 Hz), 4,23(d, J= 13 Hz), 4,45(d, J=13 Hz), 5,10(d, J=5 Hz), 5,75(d, J=5 Hz), 6,70(s).

Beispiel 3

Kapseln mit folgender Zusammensetzung werden nach einem bekannten Verfahren hergestellt:

HCl-Additionssalz von 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido-3-(5-meth-yl-1,3,4-thiadiazolyl-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-pivaloyloxymethyl-carboxylat 334 mg

Stärke 10 mg

Methylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Kapsel

356 mg

Beispiel 4

Biologische Daten

Cephalexin und die in den Beispielen 1 und 2 hergestellten

35

Cephalosporin-Ester werden Ratten in einer Dosierung von 100 mg/kg unter Erzielung der in Tabelle 1 gezeigten Blutspiegel oral verabreicht.

Tabelle 1 Blutspiegel in Ratten (ug/ml; Durchschnitt von 3 Proben)

40

Verbindung

Zeit (h)

0,5

1

2

4

Beispiel 1

31,8

29,3

22,0

8,7

Beispiel 2

32,4

28,3

21,0

-

Cephalexin

26,3

28,9

16,3

7,9

Sowohl die Verbindung von Beispiel 1 als auch die Verbindung von Beispiel 2 werden nach der Absorption im Blut an 50 der Carbonsäureester-Gruppe in Stellung 4 hydrolisiert, wodurch sie dann als Nicht-Ester der Carbonsäure in Stellung 4 der entsprechenden Cephalosporin-Verbindung vorliegen.

Die MIK der Verbindung der Formel (A):

HN^S !

HN —

1

0

Ci'5

rnowa

N

N

-HJL

CH.

CA)

wird in Tabelle 2 zusammen mit der MIK von Cephalexin gezeigt.

5

Tabelle 2

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S. aureus 209P S. aureus 1840 E. coli NIHJ JC-2 K. pneumoniae DT P. vulgaris Eb.58 E. coli 0-111

Verbindung A Cephalexin

0,39 0,78 1,56 0,39 0,78 0,39

1,56 12,5 12,5 6,25 12,5 12,5