SE463262B - Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim - Google Patents

Description

I den brittiska påtentskriften nr 2 043 070 beskrives ett förfarande för framställning av natriumcefuroxim, utgående från (6R,7R)-7-|Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino-acetamidoI-3- hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra, vilket innefattar reak- tion mellan denna förening och trikloracetylisocyanat, följt av behandling av produkten med en alkohol och en lösning av natrium-2-etylhexanoat. Även om denna reaktion har flera fördelar jämfört med tidigare föreslagna förfaranden med hän- syn till det ringa antalet involverade steg och dess allmänna enkelhet, föreligger fortfarande ett behov av att kunna fram- ställa en renare produkt och av ett ännu enklare eller mera ekonomiskt förfarande för att tillhandahålla denna.

Särskilt erfordras vid förfarandet enligt den brittiska patentskriften nr 2 043 070 som ett specifikt steg tillsatsen till produkten av en alkohol i närvaro av en bas för att alkoholysera den skyddande gruppen. Detta ger ett organiskt flerkomponent-lösningsmedelssystem, ur vilket natriumcefur- oximen kristalliserar som ett solvat, vanligtvis tetrahydro- furansolvatet, och detta solvat måste torkas för att ge natriumcefuroximen.

Vi har nu kunnat skapa ett förfarande för framställning av natriumcefuroxim med högre renhetsgrad och som undviker många av komplikationerna i det tidigare förfarandet. Det nya för- farandet kan sålunda tillhandahålla natriumcefuroxim med en renhetsgrad, som är tillräckligt hög för att den direkt skall kunna användas som utgångsmaterial antingen vid framställ- ningen av natriumcefuroxim med en renhet som är mycket lämplig som ingångsmaterial för att framställa i hög grad sterila kommersiella produkter, eller som kan användas som utgångs- material ur vilket andra värdefulla farmaceutiska produkter kan framställas i högt utbyte och med hög renhet. Andra särskilt värdefulla farmaceutiska produkter som kan fram- ställas av natriumcefuroximen framställd enligt uppfinningen är cefuroximestrar, såsom l-acetoxietylestern av cefuroxim (cefuroximaxetil). Detta kan inte åstadkommas med lätthet med rs Cm LN bfl Ux NJ användning av produkten enligt den brittiska patentskriften nr 2 043 070.

Följaktligen tillhandahålles ett förfarande för framställning av natriumcefuroxim med hög renhet, vilket innefattar reaktion mellan (6R,7R)-7-|Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino-acetamidoI-3- hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra och ett halogensulfonyl- isocyanat i ett alkylacetat-lösningsmedel, lämpligen vid en temperatur av från -25° till +25°C, hydrolys av den erhållna intermediära produkten, företrädesvis in situ vid en tempera- tur lämpligen av från +l0° till +30°C, bildning av natrium- cefuroximprodukten genom tillsats av natriumsaltet av en svag syra och isolering av natriumcefuroxim med hög renhet.

Alkylacetat-lösningsmedlet i vilket reaktionen med halogen- sulfonylisocyanatet sker, är ett lägre (C1_4)-alkylacetat, t.ex. metyl- eller etylacetat. Halogensulfonylisocyanatet är företrädesvis klorsulfonylisocyanat.

Reaktionen sker företrädesvis vid från ca. -l5° till -5°C.

Hydrolysen, som utgör en del av hela förfarandet, åstadkommes företrädesvis genom tillsats av ett vattenmedium till reak- tionsblandningen. Vattenmediet är företrädesvis vatten, även om en blandning av vatten och ett lämpligt organiskt lösnings- medel, t.ex. en keton såsom aceton, kan användas. Vattenmediet skall företrädesvis snabbt sättas till reaktionsblandningen.

Hydrolysen skall företrädesvis genomföras vid från l0° till 25°C.

Saltet av en svag syra, som kan användas för att bilda natriumcefuroximsaltet i det ovan angivna förfarandet, är företrädesvis natriumsaltet av en syra med ett pKa-värde av mer än 3,5. Saltet är företrädesvis ett salt av en karboxyl- syra, särskilt en C2_l0-alkansyra, och exempel på sådana sal- ter innefattar natriumacetat, natriumpropionat, natriumlaktat och natrium-2-etylhexanoat, varvid det senare speciellt före- drages. Saltet kan sättas till en lösning av hydrolysprodukten antingen som en fast substans eller som en lösning i ett orga- niskt lösningsmedel, t.ex. lägre alkylester, alkohol eller keton. t.ex. metyl- eller etylacetat, etanol eller aceton; eller vatten. .

Natriumcefuroximen framställd med förfarandet enligt förelig- gande uppfinning har hög renhet, ofta överstigande en renhets- nivå av 90 % massa/massa (m/m) (okorrigerat för kvarvarande lösningsmedel). Sådana material är utomordentligt lämpliga för ytterligare bearbetning, exempelvis för framställning av i hög grad ren, steril cefuroxim eller en ester av cefuroxim, såsom cefuroxim-l-acetoxietylester (cefuroximaxetil) med hög ren- hetsgrad. I I Uppfinningen beskrives närmare i följande icke-begränsande exempel. Samtliga temperaturer anges i °C.

Exempel l Natriumcefuroxim Klorsulfonylisocyanat (226 ml) sattes till en lösning av trietylamin (l0 ml) i metylacetat (3,7 l). Den erhållna klara lösningen kyldes till -l5° och en suspension av (6R,7R)-3- hydroximetyl-7-IZ-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino-acetamidoIcef- 3-em-4-karboxylsyra (763 g) i metylacetat (2,3 l), för-kyld till -l5°, tillsattes under 10 minuter. Den kvarvarande fasta substansen sköljdes in med metylacetat (700 ml). Blandningen omrördes vid -5° under 30 minuter och en klar lösning erhölls efter 10 minuter. Vatten (1,2 l) vid 18 ° sattes snabbt till reaktionsblandningen, varvid temperaturen steg snabbt till l0° och därefter sakta till l7°. Blandningen omrördes i 60 minuter vid l5° och gav en tjock, vit suspension. Metylacetat (3,6 l) tillsattes, följt av en jämn tillsats av en lösning av natriumhydroxid (288 g) i vatten (5,2 l). Detta gav en klar tvåfasblandning vid 26° med ett pH av 2,35. Skikten separera- U1 Hb* C\ CJ PJ C'\ N.) des och det övre organiska skiktet tvättades med en lösning av natriumklorid (600 g) i vatten (2 l). De två vattenskikten tvättades i följd med metylacetat (2 l). De organiska skikten (R)sx Pius träkoi (76 g) 1 so mi- (R) bulkades, omrördes med Norit nuter och filtrerades genom en bädd av Hyflo tvättades med etylacetat (1,5 l). Filtratet och tvättvätskan kombinerades och omrördes vid 20° under det att en lösning av natrium-2-etylhexanoat (388 g) i en blandning av metylacetat (2 l) och vatten (40 ml) tillsattes under 20 minuter för att Supercel, som ge en vit suspension med pH 5,5. Suspensionen omrördes i l0 minuter och filtrerades och kakan tvättades med metylacetat (5 x 1 1), sögs torr och torkades vid 30° i vakuum under 24 timmar för att ge natriumcefuroxim (85l,9 g); |dJ20+60° (c 0,5; o,1M pH 4,5 buffert);k¶1x (H20) 273 nm'(Eícm 387); föroreningar enligt hplc 2,0 m/m. Analys (hplc) 92 % m/m; vattenhalt (Karl Fischer) 2,8 % m/m; lösningsmedel (g.l.c.) 0,5 % m/m. o\° in Exempel 2 Natriumcefuroxim Klorsulfonylisocyanat (39,0 ml) sattes till en omrörd lösning av trietylamin (1,5 ml) i etylacetat (280 m), för-kyld till -l0°, varvid blandningens temperatur steg till 0°. Denna blandning kyldes ånyo till -l0° och en suspension av (6R,7R)- 3-hydroximetyl-7-IZ-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino-acetamidoIcef- 3-em-4-karboxylsyra (ll4,4 g) i etylacetat (350 ml), för-kyld till -l2°, blåstes in med kvävgastryck. Etylacetat (60 ml) användes för att tvätta igenom den kvarvarande fasta substan- sen. Reaktionsblandningens temperatur steg till 0°. Bland- ningen omrördes vid 0° till 3° i 40 minuter för att ge en klar lösning, vilken blåstes under kvävgastryck under 2 l/2 minuter in i en omrörd blandning av vatten (180 ml) och aceton (300 ml), för-kyld till 8°. Etylacetat (60 ml) användes som rör- tvätt. Blandningens temperatur steg gradvis till 25° och en granulär gråvit fällning bildades efter ca. 10 minuter. 43 GN CN Fx) ON |\3 Omröringen fortsatte i totalt 60 minuter innan aceton (450 ml) tillsattes, följt av tillsats under 5 minuter av en lösning, för-kyld till 5°, av natriumhydroxid (48 g) i vatten (300 ml).

Detta gav en klar tvåfasblandning vid 29° med ett pH av 2,2.

Skikten separerades och det övre organiska skiktet tvättades med en lösning av natriumklorid (90 g) i vatten (300 ml). De två vattenskikten åter-extraherades i följd med samma portion etylacetat (150 ml). De organiska skikten kombinerades och omrördes med SS ll0 träkol (l1,5 g) i l timme. Träkolet av- lägsnades genom filtrering på en bädd av Hyflo(R) Supercel, som tvättades med en blandning av aceton (l50 ml) och etyl- acetat (l50 ml), anbringad i två delar, och filtratet och tvättvätskan kombinerades. Natrium-2-etylhexanoat (54,9 g) upplöstes i en blandning av aceton (300 ml) och vatten (3 ml) och lösningen gjordes klar genom filtrering genom en bädd av Hyflo(R) Supercel, som tvättades med aceton (l50 ml). Den kombinerade tvättvätskan och filtratet sattes under 25 minuter till den omrörda cefuroximlösningen för att ge en suspension med ett pH av 6,3. Suspensionen omrördes i 10 minuter och filtrerades och kakan tvättades genom förskjutning (displace- ment) med aceton (4 x 150 ml), sögs torr i l0 minuter och torkades i vakuum vid 20° för att ge natriumcefuroxim (13o,2s gy; loušo +6o° (c 0,5; o,1M pH 4,5 buffertn Amax (H20) 273 nm, (Eâcâ 382); föroreningar enligt hplc 1,8 % m/m.

Analys (hplc) 92 % m/m; vatten (Karl Fischer) 2,6 % m/m; lösningsmedel (g.l.c.) 0,75 % m/m. f!

Claims (7)

X1 ..{.\ Ü* LN ND OW FJ PATENTKRAV

1. l. gFörfarande för framställning av natriumcefuroxim, vilket innefattar reaktion mellan (6R,7R)-7-IZ-2-(fur-2-yl)-2- metoxiimino-acetamidol-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra och ett halogensulfonylisocyanat i ett alkylacetat-lösnings- medel med l-4 kolatomer i alkylgruppen, hydrolys av den er- hållna intermediärprodukten, bildning av natriumcefuroxim genom tillsats av natriumsaltet av en alkansyra med från 2 till 10 kolatomer och isolering av natriumcefuroxim med hög renhet.

2. Förfarande enligt patentkravet l, vari hydrolysen genomföres in situ

3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, vari alkyl- acetat-lösningsmedlet är metylacetat eller etylacetat.

4. Förfarande enligt något av patentkraven l till 3, vari halogensulfonylisocyanatet är klorsulfonylisocyanat.

5. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, vari reaktionen mellan (6R,7R)-7-IZ-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino- acetamidol-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra och halogen- sulfonylisocyanatet genomföres vid en temperatur av från -25°C till +25°C.

6. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, vari hydrolysen av intermediärprodukten genomföres vid en tempera- tur av från +l0° till +30°C.

7. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, vari hydrolysen av intermediärprodukten genomföres i vatten eller i en blandning av vatten och en keton.