CH656377A5

CH656377A5 - Alpha-bromdiaethylcarbonat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung zur herstellung von penicillin- und cefalosporinestern.

Info

Publication number: CH656377A5
Application number: CH3540/83A
Authority: CH
Inventors: Luigi Ratti; Derek Reginald Palmer; Robert Graham Tyson
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1982-06-29
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1986-06-30
Also published as: DK106090D0; GB2168050A; BG38336A3; DE3348299C2; GB2169287B; DK167807B1; PT76944B; YU43693B; FI79115C; AU566803B2; GB8522827D0; CY1519A; JPH0819052B2; CH657620B; YU21886A; ATA238483A; NO851255L; NL194081B; DK105990D0; HU191534B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf a-Bromdiäthylcarbonat als neue Verbindung, die mit grossem Vorteil bei dem neuen Verfahren zur Herstellung von Bacampicillin 1-Äthoxycarbonyl-oxyäthylester der 6-(D-( - )-a-Amino-a-phenyIacetamido)peni-cillansäure der Formel I

/ S\ CH3 CH - CO - NH - CH - CH C.

(I)

-CH,

NH.

CO - N-

■ CH - C00 - CH - 0 - COOC2K5

CH,

eingesetzt werden kann und die in mehr allgemeinem Sinn ausserdem mit grossem Vorteil zur Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cefalosporinen eingesetzt werden kann.

Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von a-Bromdiäthylcarbonat, auf ein neues Zwischenprodukt bei der Herstellung von a-Bromdiäthylcarbonat b) Umsetzung des alpha-Brom-bromformiats der Formel VIII mit einem Alkohol der Formel G>Hs-OH zum gewünschten alpha-Bromdiäthylcarbonat der Formel (III). 50 Das Verfahren kann so durch folgendes Reaktionsschema summarisch wiedergegeben werden:

Br +C2HsOH Br CH3CHO + COBr2—»CH3—CH • O - CO - Br——CH-O-CO-C^ + HBr

55 Das alpha-Brom-bromformiat der Formel (VIII ) ist als solches selbst eine neue Verbindung und als weiterer Aspekt der Erfindung anzusehen.

Die Reaktion zwischen dem Aldehyd der Formel ( VI) und dem Carbonylbromid der Formel f VII 1 wird in besonders zweckmäs-60 siger Weise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise in Betracht: Tertiäre Amine (z. B. ein tertiäres aliphatisches Amin, ein tertiäres gemischtes Alkyl/Arylamin oder ein tertiäres aromatisches Amin), tertiäre Phosphine, Amide. substituierte Harnstoffe oder 65 Thioharnstoffe, Phosphorsäureamide, tertiäre Oxonium- oder Sulphoniumsalze, oder ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren zur Verwendung bei der Durchführung des Verfahrens A schliessen

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Pyridin, Dimethylformamid, Tetra-n-Butylharnstoff, Hexame-thylphosphorsäuretriamid und Benzyltrimethylammonium-bromid ein.

Der Katalysator wird zweckmässigerweise in einer Menge von 0,05 bis 0,5, vorzugsweise von 0,05 bis 0,15, Mol Katalysator je Mol Aldehyd eingesetzt.

Die Umsetzung zwischen dem Aldehyd und dem Carbonylbromid wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, zum Beispiel eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Die Umsetzung zwischen dem Aldehyd und dem Carbonylbromid wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von -40 °C bis 120 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 40 °C, durchgeführt. Das Carbonylbromid wird zweckmässigerweise in einem molaren Überschuss in bezug auf den Aldehyd eingesetzt, zweckmässigerweise in einem molaren Überschuss von 10 bis 100%, vorzugsweise von 20 bis 50%.

Das in Verfahrensstufe a) des Verfahrens als Zwischenprodukt gebildete alpha-Brom-bromformiat der Formel (VIII) braucht vor der Ümsetzung mit dem Alkohl C2H5OH nicht isoliert zu werden, was in der Tat im allgemeinen auch vorzugsweise nicht getan wird. So wird in Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemässen Verfahrens das in Stufe a) erhaltene Reaktionsgemisch von überschüssigem Carbonylbromid befreit, zum Beispiel durch Erwärmen unter vermindertem Druck oder durch Durchblasen von Stickstoff. Das rohe, alpha-Brom-bromformiat enthaltende Reaktionsgemisch wird dann mit einem Überschuss des Alkohols umgesetzt. Die Umsetzung kann zweckmässigerweise durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt, bis die Entwicklung von Bromwasserstoff aufhört, oder indem man zu dem Gemisch eine tertiäre Base hinzufügt und, sofern notwendig, erwärmt. Verbleibende Reste des Katalysators aus Stufe a) oder seines Komplexes mit Carbonylbromid scheinen die nachfolgende Umsetzung nicht zu stören und in manchen Fällen sogar günstig zu sein.

Das resultierende, rohe alpha-Bromcarbonat kann in zweckmässiger Weise aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck isoliert werden.

Das Verfahren wird in den Beispielen erläutert, die nur zum Zwecke der Erläuterung dienen.

Der Aspekt der Erfindung, der sich auf die Verwendung der neuen Verbindung a-Bromdiäthylcarbonat zur Herstellung von Äthoxycarbonyloxyäthylestern von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cefalosporinen bezieht, wird nachfolgend beschrieben.

Dieser Aspekt weist, zusammengefasst, die folgenden Merkmale auf:

1. Die Verwendung von a-Bromdiäthylcarbonat zur Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen, wie Penicillin G, Penicillin V und Ampicillin und Cefalosporinen.

2. Ein Verfahren zur Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cefalosporinen , das dadurch gekennzeichnet ist, dass 6-Aminopenicillansäure , das Penicillin oder das Cefalosporin oder ein Salz davon mit a-Bromdiäthylcarbonat zur Bildung des Äthoxycarbo-nvioxyathyiesters der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins bzw. des Cefalosporins umgesetzt wird.

3. Die Verbesserung bei der Veresterungsreaktion zwischen einem a-Bromdiäthylcarbonat und 6-Aminopenicillansäure. einem Penicillin oder einem Cefalosporin, wobei die Verbesserung die Verwendung einer quaternären Ammoniumverbindung in der Veresterungsstufe aufweist, wobei die quaternäre Ammoniumverbindung in einer Menge von 1 bis 25%, oder besser 1% bis 10%, der äquimolaren Menge in bezug auf die Menge der 6-

Aminopenicillansäure, des Penicillins oder Cefalosporins, vorhanden ist.

Der Äthoxycarbonyloxyäthylester, insbesondere von 6-Aminopenicillansäure und Penicillin G wird entsprechend dem 5 Stand der Technik bei der Herstellung gewünschter halbsynthetischer Penicillinester durch Acylierung der 6-Aminogruppe eingesetzt. Nach Entfernung der Seitenkette wird beispielsweise der Ester von Penicillin G erhalten.

Die Umsetzung von Metallsalzen von Carbonsäuren mit 10 Alkylhalogeniden oder Arylalkylhalogeniden zur Bildung von Estern ist wohl bekannt. Die dabei erhaltenen Ausbeuten sind jedoch nicht besonders hoch. Ausserdem erfordert die Reaktion im allgemeinen die Anwendung energischer Bedingungen, wie hohe Temperaturen und/oder ausgedehnte Reaktionszeiten. 15 Dies begrenzt die Nützlichkeit der Reaktion für die Synthese und ihre kommerzielle Anwendbarkeit auf hitzeempfindliche und labile Substanzen, wie Pyrethroide, Prostaglandine, Peptide, Penicilline und Cefalosporine.

Die GB-PS 1443 738 offenbart die Verwendung eines quaterne nären Ammoniumsalzes von Penicillinen und Cefalosporinen anstelle eines Metallsalzes bei der Herstellung von Estern von Penicillinen und Cefalosporinen.

Die Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes der Säure kann zeitraubend und teuer sein. In der GB-PS 1443 738 ist 25 jedoch auch offenbart, dass es nicht notwendig ist, zuerst das quaternäre Ammoniumsalz eines Penicillins oder Cefalosporins herzustellen, sondern dass die Reaktion auch ausgeführt werden kann, indem man ein Metallsalz der Carbonsäure, d. h. der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder Cefalosporins, mit 30 dem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes, das von dem Salz der Carbonsäure verschieden ist, umsetzt.

Es wurde nun gefunden, dass es nicht notwendig ist, das quaternäre Ammoniumsalz in einer stoechiometrischen Menge 35 in bezug auf die Carbonsäure, d. h. die 6-Aminopenicillansäure, das Penicillin oder das Cefalosporin, einzusetzen, sondern dass auch eine kleinere als stoechiometrische Menge in bezug auf die Carbonsäure, d. h. die 6-Aminopenicillansäure, das Penicillin oder das Cefalosporin, ausreichend ist.

40 Beispielsweise ist bei einem Verfahren zur Herstellung eines Äthoxycarbonyloxyäthylesters von 6-Aminopenicillansäure, eines Penicillins oder Cefalosporins durch Umsetzung eines Metallsalzes der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder Cefalosporins mit a-Bromdiäthylcarbonat in Gegenwart eines 43 quaternären Ammoniumsalzes (verschieden von dem Salz dieser Carbonsäure) die quaternäre Ammoniumverbindung in einer Menge vorhanden, die kleiner ist als die stoechiometrische Menge in bezug auf die 6-Aminopenicillansäure, das Penicillin oder das Cefalosporin.

50 Es können beispielsweise 1 bis 25 % eines Äquivalents des quaternären Ammoniumsalzes für jedes Äquivalent des Metallsalzes der Carbonsäure oder besser zwischen 1 % und 10% eines Äquivalents des quaternären Ammoniumsalzes verwendet werden.

55 Das quaternäre Ammoniumsalz der Carbonsäure wird zweckmässigerweise durch Umsetzung eines Metallsalzes der Carbonsäure mit einem quaternären Ammoniumsalz einer Säure, die von der Carbonsäure verschieden ist, hergestellt, wobei typischerweise quaternäre Ammoniumsalze einer Mine-60 raisäure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden.

Hierfür geeignete Metallsalze von Carbonsäuren (sowohl als Vorläufer für das quaternäre Ammoniumsalz der Carbonsäure oder als solche) sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, 65 zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Kalziumsalze. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze von Säuren, die von der Carbonsäure verschieden sind (für die Verwendung sowohl als Vorläufer für die quaternären Ammoniumsalze

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der Carbonsäuren oder als solche) schliessen beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie tetra-n-Butylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid, und quaternäre Pyridi-niumsalze, wie Cetylpyridiniumbromid, ein. Geeignete Halogenide umfassen Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide, wobei aktivierte Fluoride oder aktivierte Chloride oder Bromide oder Jodide bevorzugt sind.

Die Veresterungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, niedere aliphatische Amide der Ameisensäure und Dimethylsulphoxid. Alternativ kann, sofern kein Lösungsmittel verwendet wird, ein Überschuss des Ester bildenden Halogenids eingesetzt werden, insbesondere wenn dies als Flüssigkeit bei der Reaktionstemperatur vorliegt.

Bei der im Vorliegenden beschriebenen Verwendung eines a-Bromdiäthylcarbonats zur Herstellung von Äthoxycarbonyl-oxyäthylestern von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cefalosporinen, ist die Verwendung eines Katalysators wahlfrei. Bei der Durchführung der Umsetzung können annähernd äqui-molare Mengen der quaternären Ammoniumsalze der Carbonsäure und des Ester bildenden Bromids eingesetzt werden. Beispielsweise wird ein Überschuss von 5% bis 100% des Ester bildenden Halogenids für jedes Äquivalent des Salzes der Carbonsäure eingesetzt, wobei ein Überschuss zwischen 20% und 60% des Ester bildenden Bromids noch besser ist.

Die erwähnten Verbesserungen hinsichtlich des Veresterungsprozesses sind besonders nützlich für die Herstellung der Ester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cefalosporinen. Dementsprechend kann die Carbonsäure eine Säure der Formel XI

1 ^ S. - ch

10

Butyloxycarboxylgruppe darstellt, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (zum Beispiel eine Methylgruppe), eine substi tuierte Alkylgruppe (z. B. eine Hydroxymethylen-, Alkoxy- ode Aryloxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ) oder eine Acetoxy- oder substituierte Acetoxygruppe (z. B. eine Alkyl-acetoxy-, Arylacetoxy-, oder Arylalkylacetoxygruppe oder die Gruppe QHs-CHOH-CO-) bedeuten.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Erläuterung gegeben.

Beispiel 1

Herstellung von a-Bromdiäthylcarbonat

Aceton

15

NaBr -i- Cl-CH-OCOOC2H5

CH„

> Br-CH-OCOOC H +NaCl

I

CH-

ch.

cooh

(XI)

20

25

30

35

102,9 g Natriumbromid, gelöst in 600 ml Aceton, werden während 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) mit 152,6 g a-Chlordiäthylcarbonat, gelöst in 100 ml Aceton, umgesetzt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, max. 35 °C, eingeengt, bis eine halbfeste Masse erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Äthyläther verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und anschliessend zweimal mit 400 ml Äthyläther extrahiert.

Die das a-Bromdiäthylcarbonat enthaltenden, vereinigten organischen Phasen wurden mit den nachstehend aufgeführten Lösungsmitteln, bzw. Lösungen gewaschen:

800 ml Wasser

1000 ml einer l%igen, wässrigen Natriummetabisulfatlösung 1000 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung.

Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter Vakuum bei niedriger Temperatur, max. 35 °C, eingeengt und ergab die Titelverbindung (60%) in Form einer Flüssigkeit, die anfänglich farblos oder leicht gelbbraun war. Dieses Produkt wurde der Veresterungsstufe entsprechend Beispiel 2 zugeführt.

oder der Formel XII

(xii)

ooh sein, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, insbesondere eine substituierte Acetylgruppe, wie eine Phenyl-acetyl-, alpha-Aminophenylacetyl-, alpha-Aminoparahy droxy-phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, alpha-Carboxyphenylacetyl-oder alpha-Carboxy-3-thienylacetylgruppe oder, wenn die Carbonsäure der Formel (XII) entspricht, eine Gruppe der Formel (XIII)

n-och3

n-

"co- (xiii)

r3-nh-

worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, zum Beispiel eine Benzyloxycarboxyl-, Trimethylsilyl- oder t-

Beispiel 2

25,08 g (0,181 M) fein gemahlenes, wasserfreies Kaliumcar-40 bonat werden in 200 ml N,N-Dimethylacetamid und 32,4 ml (0,3 M) Methylacetoacetat suspendiert und mit 60,4 g (0,15 M) gereinigtem Ampicillintrihydrat versetzt.

Das Gemisch wird unter starkem Rühren während 5 Stunden auf einer Temperatur von 20 °C bis 25 °C gehalten; danach 43 werden 46,1 g (0,234 M) Bromdiäthylcarbonat, 6 g (0,02 M ) Tetrabutylammoniumbromid und 100 ml N,N-Dimethylaceta-mid zugesetzt.

Das Gemisch wird unter Rühren während 10 Stunden auf 40 °C bis 42°C erwärmt. Danach wird die Reaktionsmasse in ein 50 Gemisch aus 1200 ml Wasser und 400 ml n-Butylacetat gegossen.

Die wässrige Phase wird gesammelt und mit weiteren 100 ml n- Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Zu der organischen Phase, die gerührt 55 wird, werden 150 ml n HCl und 370 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch unter Rühren während weiterer 4 Stunden auf 22 °C bis 23°C gehalten.

Die wässrige Phase wird gesammelt und die organische Phase mit 100 ml Wasser extrahiert.

60 Die vereinigten, wäwigen Phasen werden mit einer 10%igen, wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 4 eingestellt, danach mit Kohle zur Entfärbung versetzt und filtriert.

Zu dem wässrigen Filtrat werden 300 ml n-Butylacetat und 80g Natriumchlorid hinzugefügt.

'0 Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten Phasen in n-Butylacetat werden bei niedrigem Druck und 40 °C auf ein Volumen von annähernd 300 ml

5

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eingeengt. Das Produkt wird zur Auskristallisation 15 Stunden lang bei +5 °C stehengelassen.

Danach wird das Produkt abfiltriert, mit 100ml n-Butylacetat und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Es wird im Vakuum bei 40 °C während 24 Stunden getrocknet.

Ausbeute: 54,2g (72%}des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters der 6-(D-(-)-a-Amino-a-phenylacetamido)penicillansäure, Schmelzpunkt 160 bis 162 °C. (d) und Charakteristika stimmen mit denen der authentischen Hydrochloridprobe überein.

Beispiel 3

Eine Mischung von 160 ml Aceton, 22,6 g (0,078 Mol) des Kaliumsalzes von D-(-)-N-Methoxycarbonylpropen-2-yl-amino-phenylessigsäure, 6,9 ml (0,088 Mol) Äthylchlorformiat und 3 Tropfen N-Methylmorpholin wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von-20 bis-30 °C gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 16,2 g 6-Aminopenicillansäure, gelöst in 35 ml Wasser, durch die vorsichtige Zugabe von 7,6 g (0,075 M) Triäthylamin unter Rühren, auf einmal zugegeben, worauf das Gemisch mit 90 ml Aceton verdünnt und auf-20 °C gekühlt wird.

Es wird weitere 45 Minuten lang ohne jegliche zusätzliche Kühlung gerührt, worauf 23,4 g (0,117 M) a-Bromdiäthylcarbonat, 3 g (0,01 M) Tetrabutylammoniumbromid und 250 ml N,N-Dimethylformamid in der angegebenen Reihenfolge zugegeben werden. Das Gemisch wird während 18 Stunden bei 25 °C gerührt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmasse in eine Mischung aus 600 ml Wasser und 200 ml n-Butylacetat gegossen und die entstandene Mischung so lange gerührt, bis eine vollständige Lösung erreicht ist. Die wässrige Phase wird aufgefangen und mit weiteren 50 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Zu der organischen Phase werden 185 ml Wasser und tropfenweise 1 n HCl unter Rühren hinzugefügt, bis ein pH von 1,9 erreicht ist. Das Gemisch wird während weiterer 4 Stunden bei 22 °C bis 23 °C gerührt.

Die wässrige Phase wird aufgefangen und die organische Phase mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat auf pH 4 eingestellt, worauf Aktivkohle zugegeben und die Mischung filtriert wird. Zu dem wässrigen Filtrat werden 150 ml n-Butylacetat und 40 g Natriumchlorid zugesetzt.

Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert. Die vereinigten Phasen in Butylacetat werden bei niedrigem Druck und 40 °C auf ein Volumen von annähernd 150 ml eingeengt. Das Produkt wird während 15 Stunden bei +5°C auskristallisieren gelassen.

Danach wird filtriert und die erhaltenen Kristalle mit 25 ml n-Butylacetat und 25 ml Äthylacetat gewaschen und bei vermindertem Druck von 10 mmHg bei 25 °C während 24 Stunden getrocknet.

Ausbeute: l,17gdes 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters von 6-(D(-)-a-Amino-a-phenylacetamido)peniciIlansäurehydrochlo-rid mit einem Schmelzpunkt bei 159 bis 161 °C und Charakteristiken (NMR, DC) in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass die 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser anstelle von 35 ml gelöst wird.

Ausbeute : 1,05 g des Äthoxycarbonyloxyäthylesters von 6-(D-(-)-a-Amino-a-phenylacetamido)penicillansäurehydrochlo-rid als weisses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 148 °C-151°C unter Zersetzung und Charakteristiken (DC, IR) in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe.

Beispiel 5

6,25 g (0,045 M) fein gemahlenes, wasserfreies Kaliumcarbo-nat werden in 50 ml Dimethylsulphoxid um 8,1 ml (0,075 M) Methylacetoacetat gelöst und mit 15,1 g (0,0375 M) Ampicillin-5 trihydrat versetzt.

Die Mischung wird unter starkem Rühren während 5 Stunden auf einer Temperatur von 20 °C bis 25 °C gehalten. Nachdieser Zeit werden 11,5 g (0,059 M) Bromdiäthylcarbonat und 25 ml Dimethylsulphoxid zugegeben.

10 Das Gemisch wird unter Rühren 17 Stunden lang auf eine Temperatur von 35 °C bis 37 °C erwärmt, worauf die Reaktionsmasse in ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 100 ml n-Butylacetat gegossen wird.

Die wässrige Phase wird aufgefangen und mit weiteren 100 ml 15 n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen.

Der organischen Phase werden 92,5 ml Wasser und 7,0 ml NHC1 zugesetzt, wobei ein pH von 1,9 eingestellt wird. Das 20 Gemisch wird während 2,5 Stunden bei 22 °C bis 23 °C gerührt.

Die wässrige Phase wird aufgefangen und die organische Phase mit 25 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 10 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 4 eingestellt, danach wird Aktivkohle zugegeben und das erhaltene Gemisch filtriert.

Zu dem wässrigen Filtrat werden 75 ml n-Butylacetat und 37 g Natriumchlorid zugesetzt.

Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten Phasen in n-Butylacetat werden bei niedrigem Druck und einer Temperatur von 40 °C auf ein Volumen von annähernd 75 ml eingeengt. Das Produkt wird zur Auskristallisation 15 Stunden lang bei +5°C stehengelassen. Danach wird filtriert, mit 25 ml n-Butylacetat und 25 ml Äthylacetat gewaschen. Das erhaltene Produkt wird bei 40 °C während 3 Stunden im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 1,9 g (10 %) des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters der 6-(D-(-)-a-Amino-a-phenylacetamido)penicillansäure mit einem Schmelzpunkt bei 160 °C bis 162 °C und Charakteristiken in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe des Hydrochlorids (z. B. IR: V 1790 cm"1, ß-Lactamcarbonyl).

Beispiel 6

45 Eine Mischung aus 44 g ( 1 M) Acetaldehyd, 300 ml Tetra-chlorkohlenstoff und 235 g (1,25 M) frisch destilliertes Carbonylbromid wird auf 0 °C gekühlt und durch äussere Kühlung auf dieser Temperatur während der Zugabe von 11,9 g (0,15 M) Pyridin im Laufe einer Stunde gehalten.

5() Man lässt diese Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmt dann auf 50 °C und hält diese Temperatur für eine Dauer von 3 Stunden aufrecht, während welcher Zeit ein Niederschlag gebildet wird.

Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermin-55 dertem Druck bei 50 °C erhält man eine halbfeste ölige Masse, die sich leicht in 92 g (2 M) Äthanol beim Erwärmen und Erhitzen unter Rückfluss auflöst. Nach dem Erhitzen unter Rückfluss während weiterer 2 Stunden wird überschüssiges Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Walser und 60 200ml Methylendichlorid verrieben.

Abtrennung der organischen Schicht und fraktii mierte Destillation ergaben 130 g reines Athyl-alpha-brom-äthylcarbonut (66 % Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 90 C bis 92 C bei 45 mmHg, welches in jeder Hinsicht mit einer authentischen „ Probe identisch war.

f>5

Beispiel 7

Eine Mischung aus 44 g ( 1 M) Acetaldehyd, 300 ml Dichlor-methan und 17,9 g (0,1 M) Hexamethylphosphorsäuretriamid

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wurde auf-10 °C gekühlt und mit 207 g (1,1 M) frisch destilliertem Carbonylbromid versetzt. Die Zugabe des Carbonylbromids wurde portionenweise im Laufe von 4 Stunden vorgenommen. Während dieser Zeit wurde die Temperatur auf 10 °C ansteigen gelassen.

Die Mischung wurde dann während 4 Stunden unter sanftem Rückfluss (ca. 40 °C) erwärmt. Noch unter Rückfluss wurde die Mischung sorgfältig mit 69 g (1,5 M) Äthanol im Laufe einer Stunde versetzt und das Erwärmen unter Rückfluss während einer weiteren Stunde fortgesetzt.

Die fraktionierte Destillation des resultierenden Gemisches ergab direkt reines Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat (114 g, 58% Ausbeute).

Die Authentizität des gebildeten Äthyl-alpha-bromäthylcar-bonats wurde durch Analyse und unabhängige Synthese wie folgt bestätigt.

118g(l,0M) Diäthylcarbonat wurden gerührt und auf eine Temperatur zwischen 110 °C und 120 °C erwärmt und mit einer 150 Watt Wolframfaden-Lampe bestrahlt. Im Laufe von 3 bis 4 Stunden wurden 96 g (0,6 M) Brom tropfenweise hinzugefügt, wobei die Geschwindigkeit so eingestellt wurde, dass die Farbe der Mischung sich nicht mehr als bis zu einer blass-orangen Farbe vertiefte.

Nach Beendigung der Bromzugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 g Natriumbicarbonat versetzt.

Destillation und Fraktionierung der resultierenden Mischung ergaben authentisches Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat (84,2 g, 70% Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 87 °C bis 88 °C bei 40 mmHg.

Beispiel 8

Die Authentizität der im vorhergehenden beschriebenen neuen Verbindung Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat wurde durch unabhängige Synthese wie folgt bestätigt:

Eine Mischung aus 35 g (0,3 M) Diäthylcarbonat in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,1 g Alpha-Azo-isoutyronitril (AIBN) wurde unter sanftem Rückfluss erhitzt und mit 28,6 g (0,1 M) Dibromdimethylhydantoin versetzt. Die Zugae des Dibromdimethylhydantoins erfolgte in kleinen aliquoten Mengen während der Dauer von 8 Stunden unter weiterer Zugabe von AIBN (8x0,05 g), wobei dafür Sorge getragen wurde, dass es im Reaktionsgemisch nicht zu einer Anhäufung von freiem Brom kam. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch einer fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen. Man erhielt 32,3 g (82% Ausbeute) reines Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat.

Beispiel 9

Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester

Eine Mischung von 7,4 g (20 mM) Kaliumpenicillin G, 5,9 g (30 mM) Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat, 0,8 g (2,5 mM) tetra-n-Butylammoniumbromid und 80 ml Aceton wurde gerührt und unter sanftem Rückfluss während 4 Stunden erwärmt. Überschüssiges Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit eiskaltem Wasser und Methylisobutylke-ton verrieben. Das Verdampfen des trockenen Methylisobutyl-ketons unter Vakuum ergab 6,0 g eines halbkristallinen Öls, aus dem beim Verreiben mit warmem Äthanol und anschliessendem Kühlen weisse Kristalle (2,5 g) des alpha-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylesters von Penicillin G ausgeschieden wurden (35% Ausbeute).

10

Beispiel 10

Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester 25,08 g (66,7 mM) Kaliumbenzylpenicillinat, 0,50 g (6,0 mM ) Natriumbicarbonat und 2,15 g (6,67 mM) Tetrabutylammonium-bromid wurden sorgfältig in 41 ml Methylenchlorid gerührt und auf 40 °C erwärmt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurden 17,16 (86,7 mM) a-Bromdiäthylcarbonat zugesetzt und die erhaltene Aufschlämmung während 4,0 Stunden gerührt. Dann wurden 30 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert mittels einer Mineralsäure auf annähernd 5 eingestellt. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden lang gerührt, während welcher Zeit Natriumhydroxid (4%ig) zugesetzt wurde, um einen pH-Wert zwischen 2,5 bis 3,0 aufrechtzuerhalten. Danach wurden 50 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Mischung wenige Minuten zur Tren-15 nung stehengelassen. Die organische Phase wurde mit 65 ml Wasser gewaschen und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst und abermals eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Methylenchlorid aufgelöst und auf 20 ein Gesamtvolumen von 100 ml aufgefüllt.

Die Analyse der Methylenchloridlösung mittels HPLC zeigte eine Ausbeute an Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester von 96% bis 97%.

25

Beispiel 11

Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester 5,02 g (13,3 mM) Kaliumbenzylpenicillinat und 2,99 g 30 (38,3 mM) Kaliumbicarbonat in 13,5 ml Dimethylsulfoxid wurden in einem Eisbad vorsichtig gerührt. 3,70 g (18,6 mM) a-Bromdiäthylcarbonat wurden im Laufe von 30 bis 40 Minuten unter Verwendung einer Einspritzpumpe zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch im Eisbad gehal-35 ten wurde. HPLC-Analysen zeigten, dass eine Ausbeute von etwa 70% an Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester innerhalb von 5 bis 10 Minuten erhalten wurde.

40 Beispiel 12

Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester 47,03 g (125 mM) Kaliumbenzylpenicillinat, 0,94 g (11 mM) Natriumbicarbonat und 2,01 g (6,25 mM) Tetrabutylammonium-bromid wurden in 77 ml Aceton sorgfältig gerührt und auf 40 °C 45 erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurden 26,06 g (131 mM) a-Bromdiäthylcarbonat zugesetzt und die Aufschlämmung während 4,5 Stunden gerührt. 56 ml Wasser wurden zugegeben und danach der pH-Wert mittels einer Mineralsäure auf annähernd 5 eingestellt. Die Mischung wurde während etwa 50 3 Stunden gerührt, wobei während dieser Zeit Natriumhydroxid (4%) zugesetzt wurde, um einen pH-Wert zwischen 4,5 und 4,8 aufrechtzuerhalten.

Danach wurden 100 ml Butylacetat zugesetzt und die Mischung wenige Minuten zur Trennung stehengelassen. Die 55 organische Phase wurde mit 80 ml Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende ölige Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 250 ml aufgefüllt.

Die HPLC-Analyse der Methylenchloridlösung zeigte eine 60 Ausbeute an Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester von 98% bis 99%.

M

Claims

656 377

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel III

O

Br -

CH -

CH_

0 - C - 0 -

C2H5

(iii).
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III

0

CH,

Br - CH -

O - C - 0 -

C2H5

dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd der Formel VI CH,CHO

mit Carbonylbromid der Formel VII

sowie auf die Verwendung von cx-Bromdiäthy lcarbonat zur Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicil-lansäure, von Penicillinen wie Penicillin G, Penicillin V und Ampicillin, und von Cefalosporinen.

a-Bromdiäthylcarbonat wird mit grossem Vorteil als Reaktionspartner bei diesem letztgenannten Veresterungsverfahren eingesetzt. Die Verwendung von a-Bromdiäthylcarbonat führt zu besonders hohen Ausbeuten und zu einer besonders hohen Reinheit des Endprodukts, z.B. Bacampicillin.

Die erfindungsgemässe neue Verbindung a-Bromdiäthylcar-bonat, neue und erfinderische Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen, wie Penicillin G, Penicillin V und Ampicillin, und Cefalosporinen soll im 15 folgenden näher erläutert werden.

(VI ) Dieser Gesichtspunkt der Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Herstellung von a-Bromdiäthylcarbonat der Formel III

Br

10

(iii).

COBr, (VII)-» CH,

zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII Br

CH3 - CH - OCO - Br (VIII) 25

umgesetzt wird, worauf die Verbindung der Formel (VIII) zur Bildung einer Verbindung der Formel (III) mit C:HsOH umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 30 in der ersten Stufe als Katalysator ein tertiäres Amin, ein tertiäres Phosphin, ein Amid, ein substituierter Harnstoff oder Thioharnstoff, ein Phosphorsäureamid, ein tertiäres Oxonium-oder Sulphoniumsalz oder ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz in einer Menge von 0,05 bis 0,5, vorzugsweise 35 von 0,05 bis 0,15 Mol je Mol der Verbindung der Formel (VI)

eingesetzt wird.
4. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cefalosporinen. 40
5. Die Verbindung der Formel VIII

Br

-CH • O • CO • O '

C2H5

(III).

Das a-Bromdiäthylcarbonat der Formel (III) kann entsprechend einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung auf den im folgenden eingegangen werden soll, bei der Synthese von alpha(Äthoxycarbonyloxy)-äthylestern der 6-Aminopenicillansäure , von Penicillinen und Cefalosporinen, zum Beispiel des antibiotischen Bacampicillins, eingesetzt werden. Alpha-Brom-diäthylcarbonat kann so mit Vorteil für die Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillin G, Penicillin V und Ampicillin eingesetzt werden.

Das Verfahren zur Herstellung von alpha-Bromdiäthylcarbo-nat weist die folgenden Verfahrensstufen auf:

a) Umsetzung eines Aldehyds der Formel VI

CH3 - CH - OCO " Br

(VIII)

CH3CHO mit Carbonylbromid der Formel VII

COBr,

zu einem alpha-Brom-bromformiat der Formel VIII

Br

CH,

-CH • O • CO - Br als Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1.

45

(VI)

(VII)

(VIII)

und