FI79115B - Foerfarande foer framstaellning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(d-(-)- -amino- -fenylacetamido) penicillansyra. - Google Patents

Description

1 79115

Menetelmä 6-(D-(-) -<X-amino-Oi-f enyy 1 iasetamido) penis i 1 lääni hapon 1-etoksikarbonyy1ioksietyy1iesterin valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 6-< D-< - >-(^-amino- a-f enyy1 iasetamido)penis i1läänihapon 1-etoks ikarbonyyIloksi etyylieeterin valmistamiseksi, jolla on kaava CHq / \ CH - CO ~ NH - CH - CH C (I) I I I lx-3 NH2 CO - N-CH - C00 - CH - 0 - COOC2H5 ch3

Mainittu yhdiste I on ampisi11iiniesteri, joka on erittäin tärkeä terapeuttiselta kannalta katsottuna, koska se absorboituu hyvin annosteltuna oraalisesti ja aikaansaa paljon korkeampia ampisi11iinien pitoisuuksia veressä kuin itse ampi-silliini.

Tämä esteri erotetaan hydrokloridin muodossa ja sitä nimitetään nimellä bakampisi11iini-hydrokloridi.

Aikaisemmin tunnettujen menetelmien (vrt. BE-patenttia 772 723) perusteella voidaan bakampisi11iini-hydrok 1oridia valmistaa synteettisesti kahdella seuraavalla menetelmällä: A) Ka 1iumbentsyy1ipenis111iinin reaktion avul la o<-klooridi-etyy1ikarbonaatin kanssa orgaanisissa liuottimissa tai diok-saanin 70-%:sessa vesiliuoksessa natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Bent syy1ipenisi11iinin 1-etoksikarbonyy1ioksietyy1i-esteri, joka saadaan tällöin, saatetaan reaktioon, jossa poistetaan f enyy1ietikkahappoketju iminokloridi-iminoeetterin avulla tarkoituksella saada 6-aminopemsι1laanihapon 1-etoksi-karbonyy1ioksietyyliesteri, joka erotetaan hydrokloridina.

2 79115

Kondensoitaessa tämän jälkeen viimemainittu välituote D-<->-o<-f enyy 1 iglys i inin kanssa saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

B) Suorittamalla 6-< D-< - ) -0(-a t s i do-Df- f enyy 1 i as e t amido ) pen i -sillaanihapon esteröimisreaktio<X~klooridietyylikarbonaatin kanssa polaarisessa liuottimeesa.

Tämän jälkeen saadaan, suoritettaessa 6 - ( D-( - )-Of-ats ido-Of-f e-nyy1iase t amido)penisiliaanihapon 1-etoks ikärbonyy11oksi etyy1i-esterin katalyyttinen hydraus, kaavan I mukainen yhdiste.

Kuten voidaan todeta, niin nämä menetelmät ovat erittäin monimutkaisia, koska ne käsittävät useiden raaka-aineiden käytön ja pitkät käsittelyajat.

Lisäksi tunnetaan FI-patenttiju1 kaisueta 55 203 menetelmä bak-ampisi11iinin valmistamiseksi. Tämän patenttijulkaisun esimerkissä 16 b bakampisi11iini valmistetaan saattamalla 6-aminopenisillaanihapon l-etoksikarbonyylioksietyyliesteri reagoimaan enamiinilla suojatun Of-aminofenyylletikkahapon kanssa. Bakampisilliini-hydrokloridin saanto tässä esimerkissä on 0,35 g vastaten 7 % laskettuna 6-aminopenisi1laanihappo-esterin määrästä.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä kysymyksessä olevan aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, joka menetelmä on helpompi toteuttaa ja on teollisesti edullisempi. Keksinnön spesifisempi tarkoitus on aikaansaada menetelmä bakampisi11iinin valmistamiseksi käyttäen ampisi11iiniä lähtöaineena yksinkertaistamalla huomattavasti mainittua menetelmää, jolloin saadaan haluttu tuote erittäin puhtaana.

Keksintö koskee näin ollen menetelmää 6 - < D-(- >-°<-amino-of-f e-nyy liasetamidolpenisil laanihapon 1-et.oks: ka rbonyy 1 ioke i e tyy 1 i -esterin valmistamiseksi, jolla on kaava 3 79115 ch3 σΟΗ - CO - NH - CH - CH ^C^^ <I> I I ! IX°H3 NH2 CO - N-CH - COO - CH - 0 - COOC2H5 ch3 saattamalla ampisi11iini , joka edullisesti on alkalisuolan muodossa, reagoimaan asetoetikkahapon reaktiokykyieen johdannaisen kanssa vastaavan enamimin muodostamiseksi, jolla on kaava /S\ S™3 (' V-CH - CO - NH - CH -CH NC (II) N=r | | | lXc„3

N. CO - N-CH - COOX

1 X \

R-C H

i i 2 i R-C\X° I 3

R

1 2 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R on ve- 3 ty tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai aminoryhmä, ja X on alkalimetalli, maa-alka-limetalli tai orgaaninen emäs, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että saatu kaavan II mukainen välituote saatetaan reagoimaan α-bromi-dietyy1ikarbonaatin kanssa, jolla on kaava

Br-CH-0-C00C2H5 (III) ch3 katalyytin läsnäollessa vastaavan esterin muodostamiseksi, jolla on kaava 4 79115 β~\ /\

(/ ')—CH - CO - NH - CH - CH (T

| I |^ch3 1 /\ CO - N-·0Η-000-σΗ-0-00002Η5 R-’C H CH,

R-C O

\ / C < IV)

I 3 R

12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla varovainen hydro-lyysi happamassa väliaineessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

CX-br omid i e tyy 1 ikä rbonaa 11 ia käytetään reagoivana aineena es-teröimiskäsittelyssä. Käytettäessä tx-bromidietyy1ikarbonaat-tia saadaan erittäin suuri saanto ja bakampi sllliinin erittäin suuri puhtaus.

Esteröimisreakt10 yhdisteiden II ja III välillä toteutetaan esteröimiskatalyytin läsnäollessa.

Katalyytin lisääminen tässä vaiheessa lyhentää huomattavasti reaktioaikoja ja aikaansaa tuotteen suuria saantoja sekä suuremman puhtausasteen.

Tässä tarkoituksessa voidaan seuraavia yhdisteitä käyttää katalyytteinä: kvaternääriset ammoniumsuolat, esimerkiksi tetra-butyyllammoniumbromidi, a 1 ka 1 imetä 11ien bromidit ja jodidit ja sykliset eetterit.

Katalyyttiä voidaan käyttää määrässä, joka vaihtelee alueella 0,005-0,10 moolia 1 moolia kohden kaavan III mukaista yhdistettä, aina sellaisiin määriin saakka, jotka ovat ekvimolaa-rieia yhdisteen III kanssa. Eräässä edullisessa toteuttamis 5 79115 muodossa käytetään tetrabutyyliammoniumbromidia määrässä 0,01-0,10 moolia 1 moolia kohden yhdistettä III.

1 2 3

Kuvaavia esimerkkejä radikaaleista R , R ja R ovat seuraa-vat. : alkyy1i: CHg, , n—C3 Hy, i — C g Hy, n — C^Hg 3 alkoksi <R ainoastaan): OCHg, OC2H5, OCI^CI^CHg, OCH(CHg>2.

0<CH2>3CH3

Radikaali X on valittu ryhmistä, jotka ovat tältä alalta hyvin tunnettuja, kuten esimerkiksi:

aika 1 imet a 11i: Na, K

maa-alkalimetä 11 it: Ca, Mg orgaaniset emäkset: sellaiset orgaaniset emäkset, jotka ovat tunnettuja penisilliinien synteesistä, esimerkiksi tertiääri-set aminoryhmät, trietyy1iamiini, etyy1ipiperidiini ja metyy-1imorf Oliini.

Keksinnön eräässä edullisessa toteuttamismuodossa on se ryhmä, joka suojaa ampisi11iinin aminoryhmää, 1-metoksi-karbonyy1i-propen-2-yy1iryhmä tai 1-etoksi-karbonyy1i-propen-2-yy1iryhmä, jolloin edullisin kaavan II mukainen välituote on N-(l-metok-si-karbonyy1i-propen-2-yy1i) penisi1laanihapon ja vastaavasti N-< 1-etoks i-ka rbon^y1ipropen-2-y^li>penisillaanihapon natrium-tai kaliumsuola (R = metyyli; R = metyyli; R = metoksi tai etoksi, ja X = Na tai K).

Välituote IV on pysyvä neutraalissa tai alkali Bessa väliaineessa, kun taas happamassa väliaineessa on mahdollista poistaa aminoryhmän suojaryhmä yksinkertaisesti, nopeasti ja se-lekt i ivisest i .

Ampisi11iinin aminoryhmää suojaava ryhmä voidaan valita esimerkiksi GB-patanttijulkaisussa 991 586 mainituista ryhmistä ja muista tällä alalla hyvin tunnetuista ryhmistä.

6 79115

Tarkemmin sanoen käsittää keksinnön erään edullisen toteuttamismuodon mukainen menetelmä seuraavat vaiheet: ampisi11iinitrihydraatin muuttaminen polaarisessa liuottimes-ea, esimerkiksi N,N-dimetyy1iformamidissa, suolakseen, esimerkiksi ka1iumsuolaksi, ja muodostamalla tämän jälkeen vastaava enamiini (II) reaktion avulla asetoetikkahappojohdannaisen, esimerkiksi metyy1iasetoasetaatin kanssa; esteröimiskatalyytin, edullisesti tetrabutyy1lammoniumbromi-din, lisääminen; 0(-bromidi etyy 1 i karbonaat. in lisääminen r eak t i oseokseen ampi-silliinin 1-etoksikarbonyy1ioksletyy1 iesterin muodostamiseksi enamiinin (IV) muodossa; suojaryhmän hydrolyysi HCl:n avulla, joka on laimennettu orgaanisella liuottimena, esimerkiksi n-butyyliasetaatti/vedellä ; bakampieilliini-hydrokloridin talteenottaminen kyllästämällä vesifaasisea esimerkiksi natriumkloridin avulla ja uuttamalla sopivalla liuottime!la, kuten n-butyyliasetaati1 la; väkevöimällä liuos alhaisessa paineessa n-butyyliasetaatissa tarkoituksella kiteyttää tuote erittäin puhtaaksi, jolloin tämä tuote erotetaan suodattamalla.

Keksinnön mukaisen menetelmän pääetujen joukossa tärkein on es, että tällä menetelmällä on mahdollista saada bakampisil-1iinl-hydrok 1 oridia käytännöllisesti katsoen yhdessä käsittelyssä ja erittäin puhtaana.

Todellisuudessa ne epäpuhtaudet, jotka esiintyvät keksinnön mukaisella menetelmällä saadussa tuotteessa, ovat mitättömät verrattuna aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin.

Eräs toinen tärkeä etu on se, että lähtöaineena käytetään am- pisl 111initrihydraattia, joka on tunnettu antibiootti ja jota saadaan helposti puhtaassa muodossa ja halvoin kustannuksin.

7 79115 Välituote (II) voidaan valmistaa helposti siten, kuin esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 991 5Θ6 on esitetty, yli 95 %:n saannolla saattamalla ampisi11iinitrihydraatti reagoimaan metyyli- tai etyy1iasetoasetaatin kanssa käyttäen tätä 10-50 % suurempaa määrää stökiometriseen määrään verrattuna, orgaanisen emäksen tai alkalimetä11ikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, läsnäollessa.

Välituote (II) voidaan erottaa ja lisätä es t er ö imi s reakt. ioon kiinteässä muodossa. Välituotetta (II) erottamatta voidaan eeteröimisreaktio toteuttaa samassa liuottimessa, jossa tapahtui enamiinin (II) muodostusreaktio.

Reaktio ampisi11iinienamiinin (II) valmistamiseksi toteutetaan aproottisossa, polaarisessa liuottimessa, kuten N,N-di-metyyli-asetamidissa, N,N-dimetyy1iformamidissa, dimetoksi-etaanissa, dimetyy1isulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksiinissa .

Reaktion saattamiseksi tapahtumaan täydellisesti on riittävää pitää seoksen aineosat kosketuksissa toistensa kanssa lämpö- o o tilassa välillä 0 ja 60 C, edullisesti välillä 20 ja 30 C, 2-Θ tuntia, edullisesti 3 tuntia.

Eeteröimisreaktio tapahtuu cK-bromidietyy 1ikarbonaatin lisää- o misen jälkeen tähän seokseen lämpötilassa välillä 15 ja Θ0 C, o edullisesti välillä 45 ja 55 C, 1-24 tunnin, edullisesti 5-10 tunnin kuluessa.

Eeteröimisreaktio toteutetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissä, tai asetonissa, dimetyyli-asetamidissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyy1ieulfoksidissa, tai orgaanisten liuotinten seoksessa. On myös mahdollista käyttää vesipitoista orgaanista liuotinta. Eeteröimiskatalyy-tin käyttö on toivottavaa käytettäessä asetonia esteröimis-reaktion liuottimena.

8 79115

Helpoimmieea ja sopivimmissa olosuhteissa teo11isuustarkoituk-sia varten erotetaan esteröity enamiini (IV) laimentamalla reaktioeeos vedellä ja uuttamalla tämän jälkeen sopivalla liuottimena, joka ei sekoitu veden kanssa, esimerkiksi n-bu-tyy1iasetaatilla.

Asetaattifaasia sekoitetaan HCl:n laimean liuoksen (0,2-0,3 N) kanssa siksi, kunnes euojaryhma on täysin hydrolysoitunut, mikä vaatii 2-8 tunnin, edullisesti 4-5 tunnin, pituisen kosketussaan tavallisissa lämpötiloissa.

Lisättäessä natriumkloridia erottuu yhdiste (I) veaifaasiata hydrokloridin muodossa, joka uutetaan sopivalla liuottimella, esimerkiksi n-butyyliaeetaatilla.

Väkevöitäessä orgaaninen faasi alhaisessa paineessa lämpöti-o Iässä 40 C siksi, kunnes tilavuus on pieni, tapahtuu kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteytyminen.

Kiteytetty tuote erotetaan suodattamalla, pesemällä ja kuivaamalla tyhjössä.

Es t.e r ö imi s r eak t iossa kaavan II mukainen karboksyy 1 ihapposuola saatetaan reagoimaan b(-bromidietyy1ikarbonaatin kanssa.

Karboksyy1ihappojen meta11isuolojen reaktio alkyylihalogeni-dien tai aryy1 ialkyy1ihalogemdien kanssa esterien muodostamiseksi on hyvin tunnettu. Saannot eivät kuitenkaan ole erittäin suuria ja reaktio vaatii yleensä voimakkaita olosuhteita, kuten korkeita lämpötiloja ja/tai pitkiä reaktioaikoja. Tällaiset olosuhteet rajoittavat reaktion synteettistä käyttökelpoisuutta ja sen kaupallista käyttökelpoisuutta lämpöherk-kien ja labiilien aineiden, kuten pyretroidιen, prostaglan-diinien, peptidien, penisilliinien ja kefa 1osporiinien suhteen .

3 79115 GB-patenttijulkaisussa 1 443 73Θ on esitetty penisilliinien ja kefaloaporiinien kvaternäärisen ammoniumsuolan käyttö niiden metal1isuolan sijasta valmistettaessa penisilliinien ja kefalosporiinien eetereitä.

Hapon kvaternäärisen ammoniumsuolan valmistus voi olla aikaavievää ja kallista. Kuitenkin, kuten GB-patenttijulkaisussa 1 443 73Θ on myös esitetty, on välttämätöntä valmistaa ensin penisilliinin tai kefalosporiinin kvaternäärinen ammoniumsuo-la, mutta reaktio voidaan toteuttaa saattamalla karboksyyli-hapon meta11isuola, so. 6-apa, penisilliini tai kefalosporii-ni, reagoimaan alkyyli- tai aryy1ialkyylihalogenidin kanssa kvaternäärisen ammoniumsuolan läsnäollessa, joka on jokin muu kuin karboksyy1ihapposuola.

Keksinnön mukaisesti on nyt todettu, ettei ole välttämätöntä käyttää mainittua kvaternääristä ammoniumsuolaa stökiometri-sessä määrässä karboksyy1ihapon, so. ampisi11iinin suhteen, vaan että pienempi kuin etökiometrmen määrä ampisi11iinin suhteen on riittävä.

Keksinnön avulla on näin ollen aikaansaatu menetelmä ampi-eilliinin etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistamiseksi saattamalla suojatun ampisilliinin metallisuola reagoimaan α-bromidietyylikarbonaatin kanssa kvaternäärisen ammoniumsuolan läsnäollessa (jokin muu kuin mainittu karboksyy1ihappo-suola), jolloin kvaternääristä ammoniumyhdietettä on läsnä pienempi kuin etökiometrinen määrä ampisi11iiniin verrattuna .

Keksinnön mukaisesti käytetään 1-25 % 1-ekvivalenttista, kva-ternääristä ammoniumsuolaa kutakin ekvivalenttia kohden kar-boksyy1ihapon meta11isuolaa, ja vielä edullisemmin 1-10 % kvaternäärisen ammoniumsuolan ekvivalenttisesta määrästä laskettuna .

10 791 1 5

Karboksyylihapon kvaternäärinen ammoniumeuola valmistetaan sopivasti karboksyy1ihapon metal1ieuolan reaktion avulla sellaisen hapon kvaternäärisen ammoniumsuolan kanssa, joka on toisenlainen kuin mainittu karboksyylihappo, käyttäen tavallisesti mineraalihappoa, kuten kloorivety-, bromivety- tai rikkihappoa .

Sopivia karbokeyy1ihappojen metallisuoloja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisesti (joko karboksyy1ihapon kvater-näärisen ammoniumsuolan esituotteina tai sellaisenaan), ovat aikaiimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, litium-, magnesium- ja kalsiumsuolat. Muiden kuin karboksyylihapon sopivia kvaternäärisiä ammoniumsuo1oja (joita voidaan käyttää joko karboksyylihappojen kvaternääristen ammoniumsuolojen esituotteena tai sellaisenaan) ovat esimerkiksi tetra-alkyyli-ammoniumsuolat, kuten tetra-n-butyy1i-ammoniumbromidi ja setyylitrimetyyli-ammoniumbromidi, ja kva-ternääriset pyrid imumsuolat, kuten setyylipyridiniumbromidi. Sopivia halogenideja ovat fluoridit, kloridit, bromidit ja jodidit, edullisesti aktivoidut fluoridit ja aktivoidut kloridit tai bromidit tai jodidit.

Keksinnön tämän toteuttamismuodon mukainen esteröimisreaktio voidaan toteuttaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alifaattiset alkoholit, alemmat alifaattiset ketonit, muurahaishapon alemmat alifaattiset amidit ja dimetyy1isulfoksidi. Vaihtoehtoisesti silloin, kun liuotinta ei käytetä, voidaan käyttää ylimäärin esterinmuodostuehalogenidia, erikoisesti jos tämä on neste reaktiolämpötilassa.

Esteröimisreaktlossa voidaan käyttää suunnilleen ekvimolaa-risia maana karboksyylihapon kvaternaar letä anunon iumsuo laa ja esterin muodostavaa ot-bromidietyy 1 ikarbonaattia . Edullisesti käytetään 5-100 % ylimäärin esterin muodostavaa °(-bromi-dietyylikarbonaattia kutakin ekvivalenttia kohden karboksyyli-happosuolaa ja vielä edullisemmin tämä ylimäärä on 20-60 %.

11 79115

Kaavan III mukainen yhdiste -bromidietyylikarbonaatti on uusi yhdiste ja se voidaan valmistaa saattamalla vastaava ot-k 1 oorietyy 1 ikarbonaatti reagoimaan natriumbromidin kanssa siten kuin jäljempänä esimerkissä 1 on esitetty.

Kaavan III mukainen a-bromidietyy1i-karbonaatti voidaan myös valmistaa seuraavilla menetelmillä A ja B.

A. Ensimmäinen näistä menetelmistä, menetelmä A, käsittää vaiheina: (a) sellaisen aldehydin, jolla on kaava CH3CH0 <VI) saattamisen reagoimaan karbonyylibromidin kanssa COBr2 (VII) jolloin saadaan -bromi-bromiformaatti, jolla on kaava

Br CH3-CH.O.CO.Br (VIII) ja (b) kaavan VIII mukaisen α-bromi-bromiformaatin saattamisen reagoimaan kaavan C2Hg-OH mukaisen alkoholin kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan III a-bromi-dietyylikarbonaatti.

Menetelmää A voidaan esittää reaktlokaaviolla: pr +C2H5OH Br CH3CHO+COBr2-»CH3 - CH.O.CO.Br -> CHg - CH.0.CO.C2H5+HBr

Kaavan VIII mukainen a-bromi-bromi formaa11i on sinänsä uusi yhdiste.

i2 791 1 5

Reaktio aldehydin CHgCHO ja karbonyylibromidm välillä toteutetaan sopivimmin katalyytin läenäollesea, joka voi olla esi-merkiksi tertiäärinen amiini (esimerkiksi tertiäärinen ali-faattinen amiini, tertiäärinen sekoitettu alkyy1i/aryy1iamii-ni tai tertiäärinen aromaattinen amiini), tertiäärinen fos-fiini, amidi, eubstituoitu urea tai tiourea, f os forihappoami-di, tertiäärinen oksonium- tai sulfoniumsuola tai kvaternää-rinen ammonium- tai fosfoniumsuola. Edullisia esimerkkejä katalyyteistä, joita voidaan käyttää menetelmässä A, ovat pyri-diini, dimetyy1iformamidi, tetra-n-butyy1iurea, heksametyyli-fos f orihappotrlamidi ja bentsyylitrimetyyliammoniumbromidi.

Katalyyttiä käytetään sopivasti määrissä 0,05-0,5, edullisesti 0,05-0,15 moolia 1 moolia kohden aldehydiä.

Reaktio aldehydin ja karbonyylibromidin välillä toteutetaan sopivasti liuottimen läsnäollessa, jona voi olla esimerkiksi aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni, tai halogenoitu hiilivety, kuten dikloorimetaani, hiι1itetrakloridi tai kloori- bentseeni. Reaktio aldehydin ja karbonyylibromidin välillä o toteutetaan sopivasti lämpötilassa välillä -40 ja +120 C, o edullisesti 0-40 C. Karbonyylibromidia käytetään tavallisesti molaarisessa ylimäärässä aldehydiin verrattuna, sopivan molaa-risen ylimäärän ollessa 10-100 %, edullisesti 20-50 %.

Kaavan VIII mukaista välituotetta, α-bromi-bromiformaattia, joka on valmistettu menetelmän A vaiheessa <a), ei tarvitse erottaa ennen reaktiota alkoholin CgH^OH kanssa, ja yleensä on edullista ettei näin tehdä. Erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti vapautetaan vaiheessa (a) saatu reaktioseos ylimääräisestä karbonyylibromidista esimerkiksi lämmittämällä alipaineessa tai huuhtomalla typen avulla. Raaka «v-bromi-bro-miformaattipitoinen reaktioseos saatetaan sitten reagoimaan alkoho1iy1imäärän kanssa. Reaktio voidaan sopivasti aikaansaada kuumentamalla seosta palautusjäähdyttäen siksi, kunnes i3 791 15 bromivedyn erottuminen päättyy, tai lisäämällä seokseen tertiääristä emästä ja mikäli välttämätöntä, lämmittämällä sitä. Mahdollinen vaiheesta (a> peräisin oleva katalyyttijäännös tai sen kompleksi karbonyy1ibromidin kanssa ei näytä vaikuttavan seuraavaan reaktioon ja eräissä tapauksissa näyttää olevan edullinen.

Saatu raaka CX-bromikarbonaatti voidaan sopivasti erottaa reak-tioseoksesta fraktiokiteytyksen avulla alipaineessa.

Menetelmä A on kuvattu esimerkeissä 2 ja 3.

B. Seuraavassa kuvataan toinen menetelmä, menetelmä B, jolla valmistetaanCX-bromidietyylikarbonaattia. Menetelmä B ilmenee esimerkistä 4.

Menetelmä B koskee parannuksia valmistettaessa 0<-bromidietyy-1ikarbonaattia modifioimalla Pinkelstein-reaktiota , so. käyttäen alkyy1ikloridin tai aryy1 ia 1kyy1ik1 or idin (tai tällaisen ryhmän sisältävän yhdisteen) reaktiota alka1 imetä 11ibromidin tai aikai imetä 11ijodidin kanssa niin, että k 1oorieubstituent-ti korvataan vastaavasti bromi- tai jodi-substituenti1la, tai käyttäen alkyylibromidin tai aryylialkyylibromidin (tai tällaisen ryhmän sisältävän yhdisteen) reaktiota alkalimetalli-jodidin kanssa niin, että bromisubstituentti korvataan jodi-substituentiliä.

Finkelstein-reaktio on käyttökelpoinen, koska saadut jodidit ovat yleensä reaktiokykyisempiä kuin bromidit, jotka puolestaan ovat reaktiokykyisempiä kuin kloridit. Muutamissa tapauksissa tarvitaan ainoastaan katalyyttinen määrä alkalimetalli-bromidia tai -jodidia, ja saadut reaktiokykyieemmät tuotteet saatetaan reagoimaan halutun substraatin kanssa, joka regeneroi aikaiimetal1ibromidin tai -jodidin ja jatkaa täten reaktiota.

i4 79 1 1 5

Kaikissa mahdollisesti substituoiduissa a 1 kyy 1ik 1orideissa tai aryylialkyyliklondeissa ei tapahdu tätä reaktiota, ja erikoisesti on todettu vaikeaksi suorittaa tämä reaktio käyttäen ctf-klooriestereitä ja 0\-kloor ikarbonaatte ja , so. yhdisteitä, joissa klooriatomi on kiinnittynyt hiiliatomiin, joka vuorostaan on kiinnittynyt ryhmän -C<0)-0~ jompaankumpaan päähän. Eräs esimerkki tällaisesta ^('kloorikarbonaatista on O^-klooridietyylikarbonaatti, joka on tunnettu välituote valmistettaessa 6-ammopen i s i 1 laan ihapon ja penisilliinien etok-sikärbonyy1ioksιetyy1iestereitä , kuten edellä on kuvattu.

Tämä probleema voidaan välttää suorittamalla reaktio käyttäen kaksifaasista 1iuotinjärjestelmää, jossa toisena faasina on vesi ja toisena veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin, faa-sineiirtokatalyytin läsnäollessa.

Sopivia veteen sekoit.tuma11omia orgaanisia liuottimia, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisesti, ovat halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi halogenoidut parafiinit, kuten dikloori-metaani, ja aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni. Sopivia faasinsiirtokatalyyttejä ovat kvaternääriset ammoniumsuolat, esimerkiksi tetra-alkyy1iammoniumsuolat, kuten setyy1itrime-tyy1iammon iumbromidl ja tetra-n-butyy1iammoniumvetysulfaatti. Aika 1 imetä 111bromidi voi olla esimerkiksi natrium-, kalium-tai 1 itiumbromidi, joista 1 itiumbromidi on edullisin.

Täten menetelmässä B saatetaan o<-k 1ooridietyy1ikarbonaatti, jolla on kaava

Cl 0

I II

CHg -CH-O-C-O- C2H5 (IX) reagoimaan kaksιf aasisessa 1iuotinjärjestelmässä, joista toi nen faasi on vesi ja toinen on veteen sekoittumaton orgaani nen liuotin, a 1 ka 1ime tai1ibromidin kanssa, jolla on kaava 15 79 1 1 5 R-Br (X)

Jossa kaavassa R on alkalimetalli, kuten Na, K ja Li niin, että muodostuu sellainen yhdiste, jolla on kaava

Br 0 J 11 ch3 -ch-o-c-o- C2H5 (III)

Kuten edellä mainittiin, niin edullisin alkalimetalli R on Li, joten LiBr on edullisin kaavan X mukainen reagenesi.

Menetelmän B yhteydessä on todettu, että litiumbromidia voidaan käyttää edullisesti tavanomaisessa Finkelstein-reaktios-sa (so. käytettäessä yksifaaeista orgaanista 1iuotinjärjes-telmää), esimerkiksi halogenoitaessa cX“kloorikarbonaatti. Tämä menetelmä on esitetty esimerkissä 5.

Sopivia liuottimia tällaisessa menetelmässä ovat alemmat ali-faattiset alkoholit, alemmat alifaattieet ketonit, alemmat alifaattiset eetterit ja alemmat alifaattieet muurahaishappo- amidit .

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkit 1-6 kuvaavat kaavan III mukaisen lähtöaineen valmistusta ja esimerkki 7 kuvaa keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 1 ot-bromidietvvl ikarbonaat in valmistus asetoni

NaBr + C1 -CH-OCOOC2H5-^ Br-CH-OCOOC2H5 + NaCl ch3 ch3 16 791 1 5

Natriumbromidi <102,9 g) liuotettuna asetoniin (600 ml) saatettiin reagoimaan 2-3 tuntia ympäristön lämpötilassa (20-25 C) o<-k 1ooridietyy1ikarbonaatin (152,6 g) kanssa, joka oli liuotettu 100 ml:aan asetonia. Seos väkevöitiin sitten tyh- o jössä alhaisessa lämpötilassa, maks. 35 C, siksi, kunnes saatiin puolikiinteä massa, Reaktioseos jaettiin sitten Η20:η ja etyylieetterin kesken. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin sitten kahdesti 400 ml:11a etyy1ieetteriä .

Yhdistetyt orgaaniset faasit, jotka sisälsivät o(-bromidietyy-1ikarbonaattia, pestiin: ΘΟΟ ml:11a H20, 1000 ml:11a l-%:sta natriummetabisulfaatin vesiliuosta, 1000 ml:ila NaCl:n kyllästettyä liuosta.

Orgaaninen faasi kuivattiin Mg-sulfaatin avulla ja väkevöi- o tiin sitten tyhjössä alhaisessa lämpötilassa, maks. 35 C, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (60 %) nesteen muodossa, joka oli aluksi väritöntä tai hieman kellertävänruskeaa. Sitä käytettiin suoraan esimerkin 7 mukaisessa esteröi-misvaiheesea.

Esimerkki 2

Seos, jossa oli asetaldehydiä (44 g; 1 mooli), hii1itetraklo- ridia (300 ml) ja juuri tislattua karbonyy1ibromidia (235 g; o 1,25 moolia), jäähdytettiin lämpötilaan 0 C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa u1kopuo1isesti jäähdyttäen samalla kun py-ridiiniä (11,9 g; 0,15 moolia) lisättiin 1 tunnin kuluessa.

Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja se kuumen- o nettiin sitten lämpötilaan 50 C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia, jonka ajan kuluessa muodostui sakka.

o

Haihdutettaessa reaktioseos alipaineessa lämpötilassa 50 C saatiin puolikiinteä, oljymainen massa, joka liukeni helposti 17 791 1 5 etanoliin (92 g; 2 moolia) lämmitettäessä ja kuumennettaessa palautus jäähdyttäen. Kun oli vielä kuumennettu palautusjäähdyttäen 2 tuntia, poistettiin ylimääräinen etanoli tyhjössä ja jäännöstä hangattiin veden <100 ml) ja metyleenidikloridin <200 ml) kanssa.

Erotettaessa orgaaninen kerros ja fraktiotislattaessa saatiin puhdasta etyyli-OC-bromi-etyyli-karbonaattia <130 g; saanto o 66 %), jonka kp. oli 90-92 C paineessa 45 mmHg ja joka oli identtistä kaikissa suhteissa autenttisen näytteen kanssa.

Esimerkki 3

Seos, jossa oli asetaldehydiä <44 g; 1 mooli), dikloorimetaa- nia <300 ml) ja heksametyylifosforihappo-tri-amidia <17,9 g; o 0,1 moolia), jäähdytettiin lämpötilaan -10 C ja siihen lisättiin vähitellen juuri tislattua karbonyy1ibromidia (207 g; 1,1 moolia) 4 tunnin kuluessa, jonka ajan kuluessa lämpötilan o annettiin nousta arvoon 10 C.

Seosta kuumennettiin sitten samalla varovasti palautusjäähdyt-o täen (noin 40 C) 4 tuntia. Yhä palautusjäähdyttäen lisättiin varovasti etanolia <69 g; 1,5 moolia) 1 tunnin kuluessa ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 1 tunti.

Suoritettaessa saadun seoksen fraktiotislaus saatiin puhdasta etyyli-Oi-bromietyylikarbonaattia <114 g; saanto 58 %).

Muodostuneen etyyli-<X-bromietyyli-karbonaatin autenttisuus vahvistettiin analyysin ja erillisen synteesin avulla seuraavasti .

Dietyylikarbonaattia <118 g; 1,0 moolia) sekoitettiin ja kuu- o mennettiin lämpötilaan välille 110 ja 120 C ja säteilytettiin 150 watin vo1 f ramilankalampulla. Bromia <96 g; 0,6 moolia) lisättiin tipoittain 3-4 tunnin kuluessa sellaisella nopeudella, ettei seos saanut tummempaa kuin vaaleanoranssin värin.

ιβ 79115

Kun bromin lisääminen oli päättynyt, jäähdytettiin seos ympäristön lämpötilaan ja lisättiin natriumbikarbonaattia (20 g).

Tislattaessa ja fraktioitaessa saatu seos saatiin autenttista etyyli-0(-bromi-et yylikarbonaattia (84,2 g; saanto 70%), jonka o kp. oli 87-88 C paineessa 40 mmHg.

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 1itiumbromidia (43 g; 0,5 moolia), etyyli-0(-kloorietyylikarbonaattia <15,3 g; 0,1 moolia), vettä (100 ml), dikloorimetaania (100 ml) ja setyy1itrimetyyliammonium-bromidia (1,5 g), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 h. Vesipitoinen kerros poistettiin ja korvattiin 1 itiumbromidin tuoreella liuoksella <26 g; 0,3 moolia) vedessä (40 ml), joka sisälsi setyy1itrimetyy1iammoniumbromidia <1 g). Kun oli sekoitettu vielä 24 tuntia, jonka ajan kuluessa lämpötila nousi o arvoon 35 C, eroteltiin orgaaninen kerros, kuivattiin ja tislattiin tyhjössä, jollain saatiin toistetun fraktioimisen jälkeen uusi yhdiste, e tyy 1 i -0f-br omie tyy 1 i ka rbonaat t i (15,0 g; o saanto 76 %), jonka kp. oli 90-92 C paineessa 35 mmHg.

Todettu: C 30,7, H 4,8, Br 40,1 %

Laskettu: C 30,5, H 4,6, Br 40,6 % NMR-spektrissä oli seuraavat huiput: 1,2-1,6 <3H, kolmoisjuova) -CHo.CHj 2.0- 2,2 <3H, kaksois juova) -CH .QM3 4.1- 4,5 <2H, nelijuova) -CHoCHg 6,5-6,8 (1H, nelijuova) -CH.CHg

Esimerkki 5

Litiumbromidia (17,4 g; 0,2 moolia) liuotettiin dimetyy1iform-amidiin (150 ml) ja seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Lisättiin etyy 1 i -<X-k 1 oor ietyy 1 ikarbonaat t ia (30,5 g; 0,2 moolia) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 h.

19 79115

Saostunut litiumkloridi erotettiin suodattamalla ja suodoe tislattiin tyhjössä, jolloin huolellisen uudelleen fraktioin-nin jälkeen saatiin etyy 1 i -Of-br omime tyy 1 i kar bonaat t ia 76 %:n saannolla laskettuna talteenotetusta etyy 1 i-OC-kloori-etyy 1 i-karbonaatista.

Esimerkki 6

Edellä mainitun uuden yhdisteen, e tyy 1 i -<Y-br omi e t yy 1 ikä r bonaa-tin, autenttisuus vahvistettiin erikseen synteesin avulla seuraavast i:

Seosta, jossa oli dietyy1ikarbonaattia <35 g; 0,3 moolia) hii-litetrakloridissa <50 ml) ja 0<-atso-ieobutyronitriiliä <ATBN) <0,1 g), kuumennettiin varovasti pa1autusjäähdyttäen, ja di-bromi-dimetyylihydantoiinia <28,6 g; 0,1 moolia) lisättiin pienissä erissä 8 tunnin kuluessa yhdessä AIBN:n lisämäärän kanssa <8 x 0,05 g). Pidettiin huolta siitä, ettei vapaata bromia kerääntynyt reaktioseokseen. Reaktion lopussa seokseen kohdistettiin tyh jöf rakt iot is laus puhtaan etyy 1 i-0(-bromietyy-1ikarbonaatin <32,3 g; saanto 82 %) saamiseksi, joka oli identtistä kaikissa suhteissa esimerkkien 4 ja 5 mukaisten tuotteiden kanssa.

Esimerkki 7 25,08 g <0,181 moolia) hienoksi jauhettua vedetöntä kalium-karbonaattia euspendoitiin 200 mitään N,N-dimetyy1iasetamidia ja tähän lisättiin 32,4 ml <0,3 moolia) metyyliasetoasetaat-tia ja 60,4 g (0,15 moolia) ampisi11iinitrihydraattia.

Seosta sekoitettiin voimakkaasti 5 tuntia lämpötilassa 20-o 25 C ja tämän jälkeen lisättiin 46,1 g <0,234 moolia) bromidi-etyylikarbonaattia, 6 g (0,02 moolia) tetrabutyyliammoniumbro-midia ja 100 ml N,N-dimetyy1iasetamidia.

Seosta kuumennettiin samalla sekoittaen 10 tuntia lämpötilas-o sa 40-42 C, reaktiomaesa kaadettiin seokseen, jossa oli 1200 ml vettä ja 400 ml n-butyyliasetaattia.

20 79 1 1 5

Vesipitoinen faasi otettiin talteen ja uutettiin vielä 100 ml:lla n-butyyliasetaattia.

Uudelleen yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti 100 ml:11a vettä. Orgaaniseen faasiin lisättiin 150 ml IN HC1 ja 370 ml vettä samalla sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin & o tuntia lämpötilassa 22-23 C.

Vesipitoinen faasi otettiin talteen ja orgaaninen faasi uutettiin 100 ml:lla vettä.

Yhdistetyt vesifaasit saatettiin pH-arvoon 4 10-%:sen Na2CO0:n vesiliuoksen avulla, sitten lisättiin valkaisuhiiltä ja seos suodatett i in.

Vesipitoiseen suodokseen lisättiin 300 ml n-butyyliasetaattia ja Θ0 g natriumkloridia.

Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin 200 mltlla n-butyyliasetaattia.

Yhdistetyt faasit väkevöitiin n-butyy1iasetaatissa alhaisessa o paineessa lämpötilassa 40 C noin 300 ml tilavuuteen. Tuotteen o annettiin kiteytyä 15 tuntia lämpötilassa +5 C.

Tuote suodatettiin, pestiin n-butyyliasetaati1la (100 ml) ja etyyliasetaatilla <100 ml). Se kuivattiin tyhjössä lämpöti-o lassa 40 C 24 tunnin kuluessa.

Saanto: 54,2 g (72 %) 6-( D < - ) -oi-amino-Of-f enyy 1 iasetamido) pe- nisillaanihapon 1-etoksikarbonyy1ioksietyy1iesteria, sp. o 160-162 C. <d) ja muut ominaisuudet vastasivat autenttista hydrokloridinäytettä .

Vertai luesimerkki

Bakampisi11iinin valmistus enamiinilla suojatun ampisi11iinin 21 79115 ja 0<-k loor idietyy 1 ikar bonaat in välisellä reaktiolla ilman katalyyttiä .

Vaihe a) 6-£D<-)-N-<l-metok8 i karbonyy1ipropen-2-yy1i)-«-aminofenyylias et amido,7 peni s 11 lääni hapon 1 '-etoke ikarbonyy 1 i ok e ietyy 1 ies-ter i .

6-£D<-)-N-(l -met ok s ikarbonyy 1 i pr open-2-yyl i ) -Cf-aminofenyyli-asetamidq7penisillaanihapon natriumsuola <80 %, 4,57 g, 0,008 moolia) dispergoitiin kuivaan dimetyy1iformamidiin <15 ml) ja sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen lisätti in o<-klooridietyyli-karbonaattia <1,53 g, 0,01 moolia) liuotettuna kuivaan dimetyy 1 i f ormamidi in <7 ml). 30 minuutin jälkeen sekoittamista jatkettiin jäähdyttämättä yön yli. Reaktioliuos kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatti1luokseen <175 ml), jolloin saatiin valkoinen emulsio. Tämä emulsio laimennettiin H20:lla <125 ml) ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetterifaaslt pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin. Eetteriliuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6-Cö <-)-N-<1-metoksikarbonyy1ipropen-2-yyli)-CX-aminof enyy 1 i -asetamidq7 pen is i 1 laanihapon 1 ' -etokeikärbonyy-liokeietyyliesteriä <0,6 g), jonka puhtausaste oli 70,4 % <kolorimetrinen analyysi).

-1

Tuotteella oli voimakas IR-absorptxo kohdissa 1780 cm ja -1 1750 cm osoittaen jS-laktaami- ja esterikarbonyy1 ien läsnäolon. TLC:n (systeemi: CH2Cl2/CHCl3/etanoli: 20/2/2) mukaan Rf oli 0,70.

Vaihe b) 1 ' - etoke ikarbonyy 1 ioks ietyy 1 i-6- < D-<X-aminof enyy 1 iasetamido ) -penisi1lanaatti-hydrokloridi.

22 791 1 5

Enamiinisuojatun ampieilliinin etoksikarbonyylioksietyyli-eeteri, 1'-etoksikarbonyyliokeietyy1i-6-£D( -)-N-<1-metoks i-karbonyy 1 ipropen-2-yyli ) -o(-aminof enyy 1 iasetamido7penisilla-naatti <70 X, 0,6 g, 0,00072 moolia) liuotettiin etyyliasetaattiin <5 ml), lisättiin vettä <5 ml) ja sitten lisättiin tipoittain 2-N HC1 samalla kun pH pidettiin arvossa 2,5 15 minuutin aikana sekoittaen.

Sitten lisättiin petrolieetteriä <2 ml), ja 1 minuutin sekoittamisen jälkeen faasit erotettiin. Lisättiin riittävästi NaCl vesipitoiseen kerrokseen liuoksen kyllästämiseksi. Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen saostunut öljy uutettiin mety1eeniklor idi1la <1 x 10 ml, 1x5 ml), Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin kuivalla MgSO^:llä, suodatettiin ja väke-vöitiin alennetussa paineessa tilavuuteen 0,5 ml.

Sitten lisättiin eetteriä <3 ml) ja saatua saostumaa sekoitettiin 5 minuuttia. Tuote suodatettiin lasisuodattime1la, pestiin eetterillä <2x1 ml) ja kuivattiin yön yli tyhjössä, jolloin saatiin keltaisenvalkoinen jauhe, 0,35 g, jonka pitoisuus oli 79,9 % <kolorimetrinen analyysi). Tuote oli identtinen 1'-etoks ikarbonyy1ioks ietyy1i-6-< D-CX-aminof enyy 1 i-asetamido)penisi1lanaatti-hydrokloridin autenttisen näytteen kanssa osoittaen voimakkaan IR-absorption kohdassa 1780-1750 cm johtuenJä-laktaami- ja esterikarbonyyIsistä.

Tuotteen NMR-resonanssi oli identtinen autenttisen näytteen kanssa ja TLC:n (systeemissä CH2Cl2/CHClg/etanoli: 20/2/2) mukaan Rf oli 0,46 <90 %); 0,70 <10 %), referenssiaine: 0,47.

Saanto laskettuna vaiheen a) lähtöaineesta oli 7 %.

23 79115 Förfarande för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D(-)-α-amino-a-fenylacetamido)-penicillansyra 5 Föreliggande uppfinning avser ett nytt förfarande för fram-ställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D(-)-a-amino-a-fenylacetamido)-penicillansyra med formeln: σ/S. ch3 / \ 3 CH - CO - NH - CH - CH C CI) I I I lx-3 NH2 CO - N-CH - C00 - CH - 0 - COOC2H5 ch3 15 Nämnde förening I är en ampicillinester som är extremt viktig frän terapeutisk synpunkt eftersom den absorberas väl vid oral administration och ger mycket högre halter av ampicillin i blodet än ampicillin självt.

20 Denna ester isoleras i form av en väteklorid och är känd som bacampicillinväteklorid.

Med utgängspunkt frän tidigare kända förfaranden (jämför BE-patentskriften 772723) kan bacampicillin-väteklorid 25 syntetiseras enligt följande tvä metoder: A) Reaktion mellan kaliumbensylpenicillin och ot-klorodietyl-karbonat i organiska lösningsmedel eller i en 70 %-ig lös-ning av dioxan i vatten i närvaro av natriumbikarbonat.

30 Den erhällna 1-etoxikarbonyloxietylestern av bensylpenicil-lin bringas att reagera sä att fenylättiksyrakedjän avlägs-nas, via iminoklorid-iminoetern, sä att 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-aminopenicillansyra erhälles, som isoleras som vätekloriden.

35

Genom efterföljande kondensering av den sistnämnda mellan- produkten med D(-)-α-fenylglycin erhälles föreningen enligt formeln I.

24 7 91 1 5 B) Förestring av 6-(D(-)-a-azido-a-fenylacetamido)-penicil-lansyran med cx-klorodietylkarbonat i ett polärt lösningsme-del.

5 Därefter erhälles föreningen med formeln I genom katalytisk hydrering av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D(-)-a-azido-a-fenylacetamido)-penicillansyran.

10 Härav framgär att dessa metoder är ganska komplicerade dä de omfattar användning av ett flertal utgängsmaterial och kräver läng tid.

Därtill känner man genom FI-patentskriften 55203 ett förfa-15 rande för framställning av bacampicillin. I exampel 16b i denna patentskrift framställs bacampicillin genom att omsät-ta 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-aminopenicillansyra med en enamin-skyddad α-aminofenylättiksyra. Utbytet av bacampicillin-väteklorid i detta exempel är 0,35 g, vilket 20 motsvarar 7 % räknat pä mängden 6-aminopenicillansyraester.

Syftef. med föreliggande uppfinning är att ästadkorama ett förfarande för framställning av den avsedda aktiva substan-sen som är lättare att utföra och industriellt mer fördelak-25 tigt. Ett mer specifikt syfte med uppfinningen är att ästad-komma ett förfarande för framställning av bacampicillin under användning av ampicillin som utgängsmaterial, som omfattar en avsevärd förenkling av nämnda förfarande och ger den önskade produkten en hög renhetsgrad.

30

Uppfinningen avser säledes ett förfarande för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D-(-)-a-fenylacetami-do)penicillansyra med formeln S CHo 35 /—\ \ ^ ^ \-CH - CO - NH - CH - CH (I> \. / I I CH3 NH2 CO - N-CH - COO - CH - O - COOC2H5 ch3 25 791 1 5 genom att omsätta ampicillin, företrädesvis i form av ett alkalisalt, med ett reaktivt derivat av acetoättiksyra för bildande av motsvarande enamin med formeln 5 /-\ /'S\ /CH3 10 \ Ί—CH - CO - NH - CH -CH ^ (II> \=/ I I I |\c„3

N. CO - N-CH - COOX

1 / \

R-C H

15 R-c\ S

C I 3 R

20 väri R1 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, 25 R3 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller en aminogrupp, och X är en alkalimetall, en jordalkalimetall eller en organisk bas, vilket förfarande kännetecknas av att den erhällna mellanprodukten med formeln II omsättes med a-bromdietylkar-30 bonat med formeln

Br-CH-0-C00C 2H5 (HI) CH3 i närvaro av en katalysator för bildande av motsvarande ester med formeln 35 26 7 91 15 S CHq (/ \_CH - CO - NH - CH - CH W/ [ j| | CH3 CO - N-·ΟΗ-000-ΟΗ-0-00002Η5 5 r-c H CH3 2 II ! R-C .0 (IV) 13

R

väri R1, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, och därefter 10 utföres pä i och för sig känt sätt en mild hydrolys i ett surt medium för bildande av föreningen med formeln I.

a-bromodietylkarbonat användes som reaktionskomponent vid förestringsförfarandet. Användningen av ct-bromodietylkar-15 bonat leder till speciellt högt utbyte och hög renhet av bacampicillin.

Förestringsreaktionen mellan föreningarna II och III utföres i närvaro av en förestringskatalysator.

20

Tillsatsen av en katalysator vid detta steg förkortar reak-tionstiden avsevärt och ger produkten i ett högre utbyte ocn med en högre renhetsgrad.

25 För detta ändamäl kan följande substanser användas som katalysatorer: kvaternära ammoniumsalter, tili exempel tetrabutylammoniumbromid, bromider eller jodider av alkali-metaller och cykliska etrar.

30 Katalysatorn kan användas i en mängd som varierar frän 0,005 tili 0,10 mol per mol av föreningen III tili en med förenin-gen III ekvimolär mängd. I en föredragen utföringsform användes tetrabutylammoniumbromid i en mängd av frän 0,01 tili 0,10 mol per mol av föreningen III.

Belysande exempel pä grupperna R1, R2 och R3 är: alkyl .* CH3, C2H5, n—C3H7, i~C3H7 , n—C4H9 35 27 791 1 5 alkoxi (endast R3): OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, 0CH(CH3)2, 0(CHa)3CH3.

Radikalen X är vald bland grupper som är väl kända inom 5 tekniken, till exempel

alkalimetall: Na, K

alkalisk jordartsmetall: Ca, Mg 10 orgariisk bas: organiska baser som är kända vid syntetisering av penicilliner, till exempel tertiära ammoniumgrupper, trietylamin, etylpiperidin och metylmorfolin.

15 Vid den föredragna utföringsformen enligt uppfinningen är den grupp som skyddar aminogruppen i ampicillin en 1-metoxi-karbonylpropen-2-yl-grupp eller en 1-etoxi-karbonyl-propen- 2-yl-grupp, varvid den föredragna mellanprodukten med for-meln II är natrium- eller kaliumsaltet av N-(1-metoxi-kar-20 bonyl-propen-2-yl)-penicillansyra respektive N-(l-etoxi-karbonyl-propen-2-yl)-penicillansyra (R1 = metyl; R2 = metyl; R3 = metoxi eller etoxi och X = Na eller K).

Mellanprodukten IV är stabil i ett neutralt eller alkaliskt 25 medium, under det att i surt medium gruppen som skyddar aminogruppen kan avlägnas pä ett enkelt, snabbt och selek-tivt sätt.

Gruppen som skyddar aminogruppen i ampicillin kan till 30 exempel väljas bland de grupper som finns omnämnda i GB- patentskriften 991586, och bland andra grupper som är kända : inom tekniken.

Förfarandet enligt en föredragen utföringsform av förelig- 35 gande uppfinning omfattar därför mer specifikt följande steg: 28 791 1 5 omvandling av ampicillintrihydrat i ett polärt lösningsme-del, till exempel Ν,Ν-dimetylformamid, till ett salt därav, till exempel kaliumsalt, och efterföljande framställning av motsvarande enamin (II) genom reaktion med ett derivat 5 av acetoättiksyra, tili exempel metylacetoacetat; tillsats av en förestringskatalysator, lämpligen tetrabutyl-ammoniumbromid; 10 tillsats av α-bromodietylkarbonat tili reaktionsblandningen för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av ampi-cillinen i form av enaminen (IV); hydrolys av skyddsgruppen med HC1 utspädd i ett organiskt 15 lösningsmedel, tili exempel n-butylacetat/vatten; ätervinning av bacampicillin-vätekloriden genom mättning i vattenfas, tili exempel med natriumklorid och extraktion med ett lämpligt lösningsmedel, tili exempel n-butylacetat; 20 koncentration av lösningen vid lägt tryck i n-butylacetat för kristallisering av produkten tili en hög renhetsgrad, varefter produkten isoleras genom filtrering.

25 Bland de största fördelarna med förfarandet enligt uppfin- ningen är den mest väsentliga att man enligt detta förfaran-de kan erhälla bacampicillinväteklorid praktiskt taget i ett arbetsförfarande och med en hög renhetsgrad.

30 De föroreningar som föreligger i den produkt som erhälles enligt förfarandet enligt uppfinningen är faktiskt försumba-ra i jämförelse med de kända förfarandena enligt teknikens ständpunkt.

35 En annan viktig fördel är att ampicillintrihydrat användes som utgängsmaterial, vilket är ett känt antibiotikum som lätt kan erhällas i ren form och tili läg kostnad.

29 791 1 5

Mellanprodukten (II) kan lätt framställas säsom till exempel finns beskrivet i GB-patentskriften 991586 i ett utbyte av över 95 % genom reaktion mellan ampicillintrihydrat och 5 metyl- eller etylacetoacetat, 10 tili 50 % mer än det stö-kiometriska förhällandet, i närvaro av en organisk bas eller ett alkalimetallkarbonat tili exempel kaliumkarbonat.

Mellanprodukten (II) kan isoleras och sättas tili förest- 10 ringsreaktionen i fast form. Förestringsreaktionen kan alternativt, utan isolering av mellanprodukten (II), utföras i samma lösningsmedel som användes för reaktionen för fram-ställning av enaminen (II).

15 Reaktionen för framställning av ampicillinenamin (II) utfö-res i ett aprotiskt polärt lösningsmedel, säsom N,N-dimetyl-acetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetoxietan, dimetylsulf-oxid, tetrahydrofuran eller dioxan.

20 För att avsluta reaktionen är det tillräckligt att lämna komponenterna i blandningen i kontakt med varandra vid en temperatur mellan 0°C och 60°C, lämpligen mellan 20°C och 30°C under 2 till 8 timmar, lämpligen 3 timmar.

25 Förestringsreaktionen efter tillsats av a-bromodietylkar-bonat tili blandningen, sker vid en temperatur mellan 15°C och 80°C, lämpligen mellan 45°C och 55°C, under en tid frän 1 timme tili 24 timmar, lämpligen frän 5 tili 10 timmar.

30 Förestringsreaktionen utföres lämpligen i ett organiskt lösningsmedel säsom metylenklorid eller aceton, dimetylacet-amid, dimetylformamid och dimetylsulfoxid, eller i en bland-ning av organiska lösningsmedel. Det är ocksä möjligt att använda ett organiskt lösningsmedel som innehäller vatten.

35 Det är önskvärt att använda en förestringskatalysator dä aceton användes som lösningsmedel för förestringsreaktionen.

30 791 1 5

Vid de enklaste ooh mest lämpliga betingelserna för indust-riellt syfte, isoleras den förestrade enaminen (IV) genom spädning av reaktionsblandningen med vatten och efterföljan-de extraktion med ett lämpligt lösningsmedel som ej är 5 blandbart med vatten till exempel n-butylacetat.

Acetatfasen skakas med en utspädd losning (0,2-0,3 N) av HC1 tills skyddsgruppen hydrolyserats fullständigt, vilket kräver en kontakttid av 2 till 8 timmar, lämpligen 4-5 10 timmar vid normal temperatur.

Genom tillsats av natriumklorid separerar föreningen (I) frän vattenfasen i form av hydrokloriden, som extraheras med ett lämpligt lösningsmedel, till exempel n-butylacetat. 15

Genom koncentrering av den organiska fasen vid lägt tryck vid en temperatur av 40°C tills en liten volym äterstär, sker kristallisering av produkten enligt formeln (I).

20 Den kristallina produkten isoleras genom filtrering, tvätt-ning och torkning i vakuum.

Vid förestringsreaktionen omsättes saltet av karboxylsyran enligt formeln II med α-bromodietylkarbonat.

25

Reaktionen mellan metallsalter av karboxylsyror och alkylha-logenider eller arylalkylhalogenider under framställning av estrar är väl känd. Utbytet är emellertid ej speciellt högt och reaktionen kräver i allmänhet forcerade betingelser 30 säsom hög temperatur och/eller utsträckt reaktionstid. Dessa betingelser begränsar den syntetiska användbarheten av reaktionen och dess kommersiella tillämplighet pä värme-känsliga och labila substanser säsom pyretroider, prosta-glandiner, peptider, penicilliner och cefalosporiner.

GB-patentskriften 1 443 738 beskriver användning av ett kvaternärt ammoniumsalt av penicilliner och cefalosporiner 35 3i 79115 istället för ett metallsalt därav vid framställning av estrar av penicilliner och cefalosporiner.

Framställningen av det kvaternära ammoniumsaltet av syran 5 kan vara tidskrävande och dyrbart. Det är dock, säsom ocksä beskrives i GB-patentskriften 1 443 738, ej nödvändigt att först framställa det kvaternära ammoniumsaltet av en penicillin eller cefalosporin, utan reaktionen kan utgöras genom att ett metallsalt av karboxylsyran, det vill säga 6-apa, 10 penicillin eller cefalosporin, bringas att reagera med alkyl- eller arylalkylhalogeniden i närvaro av ett kavater-närt ammoniumsalt, som ej utgöres av saltet av karbosylsy-ran.

15 Det har nu enligt föreliggande uppfinnig visat sig att det ej är nödvändigt att använda detta kvaternära ammoniumsalt i en stökiometrisk mängd i förhällande tili karboxylsyran, det vill säga ampicillinet, utan att en mindre mängd än den stökiometriska i förhällande tili ampicillinet är till-20 räcklig.

Enligt uppfinningen ästadkommes därför ett förfarande för framställning av en etoxikarbonyloxietylester av ampicillin genom reaktion mellan ett metallsalt av ampicillin och ot-25 bromodietylkarbonat i närvaro av ett kvaternärt ammoniumsalt (ett annat sait än av karboxylsyran), varvid den kvaternära ammoniumföreningen finns närvarande i en mängd mindre än den stökiometriska mängden i förhällande tili ampicillinet.

30 Enligt uppfinningen användes mellan 1 % och 25 % av en ekvivalent av det kvaternära ammoniumsaltet för varje ekvi-valent av metallsaltet av karboxylsyran, och företrädesvis användes mellan 1 % och 10 % av en ekvivalent av det kvaternära ammoniumsaltet.

Det kvaternära ammoniumsaltet av karboxylsyran framställes lämpligen genom reaktion mellan ett metallsalt av karboxyl syran och ett kvaternärt ammoniumsalt av nägon annan syra 35 32 7 91 1 5 än karboxylsyran, säsom en mineralsyra säsom saltsyra, bromvätesyra eller svavelsyra.

Lämpliga metallsalter av karboxylsyror som kan användas 5 enligt uppfinningen (antingen som utgängsföreningar för det kvaternära ammoniumsaitet av karboxylsyran eller i sig) är alkalimetallsalter och alkaliska jordartsmetallsalter säsom natrium-, kalium-, litium-, magnesium- och kalciumsal-ter. Lämpliga kvaternära ammoniumsalter av andra syror än 10 karboxylsyran (för användning antingen som utgängsföreningar för kvaternära ammoniumsalter av karboxylsyrorna eller i sig) omfattar till exempel tetraalkylammoniumsalter säsom tetra-n-butyl-ammoniumbromid och cetyltrimetylammoniumbromid och kvaternära pyridiniumsalter säsom cetylpyridiniumbromid. 15 Lämpliga halogenider omfattar fluorider, klorider, bromider och jodider, lämpligen aktiverade fluorider eller aktiverade klorider eller bromider eller jodider.

Förestringsreaktionen enligt denna aspekt av uppfinningen 20 kan utföras i närvaro eller fränvaro av ett lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel omfattar lägalifatiska alkoholer, lägalifatiska ketoner, lägalifatiska amider av myrsyra och dimetylsulfoxid. Alternativt kan, dä inget lösningsmedel användes, ett överskott av den esterbildande halogeniden 25 användas, speciellt om denna är en vätska vid reaktionstem-peraturen.

Ungefär ekvimolära mängder av det kvaternära ammoniumsaltet av karboxylsyran och det esterbildande a-bromodietylkarbo-30 natet kan användas vid förestringsreaktionen. Lämpligen användes ett överskott av mellan 5 och 100 % av det esterbildande α-bromodietylkarbonatet för varje ekvivalent av saltet av karboxylsyran som användes och företrädesvis är detta överskott mellan 20 och 60 %.

α-bromodietylkarbonat med formeln III, är en ny förening och den kan framställas genom reaktion mellan motsvarande a- 35 33 7 911 5 klorodietylkarbonat och natriumbromid säsom visas i exempel 1 nedan.

α-bromodietylkarbonat med formeln III kan även framställas 5 med följande förfaranden A och B.

A. Det första av dessa förfaranden, förfarande A, omfattar följande steg: 10 (a) reaktion mellan en aldehyd med formeln CHaCHO (VI) och karbonylbromid 15 C0Br2 (VII) för framställning av ett α-bromo-bromo-formiat med formeln: 20 Br CH3--CH»0»C0*Br (VIII) och; 25 (b) reaktion mellan a-bromo-bromoformiatet med formeln VIII och en alkohol med formeln C2H5-OH för framställning av önskat α-bromodietylkarbonat med formeln III.

30 Förfarande A kan säledes sammanfattas med hjälp av reak-tionsschemat:

Br +C2H5OH Br

I I

35 CH3CHO + COBr2->CH3-CH«OCO«Br-> CH3-CH«0«C0«C2Hs + HBr a-bromo-bromoformiatet med formeln VIII är i sig en ny förening.

34 79115

Reaktionen mellan aldehyden, CH3CHO, och karboxylbromiden utföres lämpligen i närvaro av en katalysator som tili exempel kan vara en tertiär amin (tili exempel en tertiär alifatisk amin, en tertiär blandad alkyl/aryl-amin eller 5 en tertiär aromatisk amin), tertiär fosfin, amid, substi-tuerad karbamid eller tiokarbamid, fosforsyraamid, tertiärt oxonium- eller sulfoniumsalt, eller ett kvaternärt ammonium-eller fosfoniumsalt. Föredragna exempel pä katalysatorer som kan användas vid förfarande A omfattar pyridin, dime-10 tylformamid, tetra-n-butylkarbamid, hexametylfosfortriamid och bensyltrimetylammoniumbromid.

Katalysatorn användes lämpligen i en mängd av frän 0,05 tili 0,5, lämpligen frän 0,05 tili 0,15 mol katalysator per 15 mol aldehyd.

Reaktionen mellan aldehyd och karbonylbromid utföres lämpligen i närvaro av ett lösningsmedel som exempelvis kan vara ett aromatiskt kolväte säsom toluen eller ett halogenerat 20 kolväte säsom diklorometan, koltetraklorid eller kloroben-sen. Reaktionen mellan aldehyd och karbonylbromid utföres lämpligen vid en temperatur frän -40 tili +120°C, lämpligen 0-40°C. Karbonylbromiden användes vanligen i ett molärt överskott i förhällande tili aldehyden, lämpligen i ett 25 molärt överskott av frän 10 tili 100 %, lämpligen frän 20 tili 50 %.

Det som mellanprodukt erhällna α-bromo-bromoformiatet med formeln VIII som erhälles i steg (a) av förfarande A behöver 30 ej isoleras före reaktionen med alkoholen C2H5OH och det är i själva verket i allmänhet lämpligt att inte göra det. Enligt en föredragen utföringsform befrias säledes reak-tionsblandningen som erhälles vid steg (a) frän överskott av karbonylbromid, tili exempel genom upphettning under 35 reducerat tryck eller genom spolning med kväve. Den räa reaktionsblandningen som innehäller α-bromo-bromoformiat bringas därefter att reagera med ett överskott av alkoholen. Reaktionen kan lämpligen ästadkommas genom upphettning av 35 79 1 1 5 blandningen under äterflöde tills utvecklingen av vätebromid upphör eller genom tillsats av en tertiär bas till blandningen och, om sä erfordras, uppvärmning därav. Eventuell restkatalysator frän steg (a) eller ett komplex därav med 5 karbonylbromid synes ej ha nägon störande inverkan pä den efterföljande reaktionen och kan, i vissa fall, vara till fördel.

Det erhällna räa α-bromokarbonatet kan lämpligen isoleras 10 frän reaktionsblandningen genom fraktionerad destination under reducerat tryck.

Förfarande A äskädliggöres i exemplen 2 och 3.

15 B. Det andra förfarandet, förfarande B, för framställning av α-bromodietylkarbonat beskrives i det följande. Metod B exempiifieras i exempel 4.

Förfarande B avser förbättringar vid framställning av a-20 bromodietylkarbonat enligt en modifiering av Finkelsteins reaktion, det vill säga genom reaktion mellan en alkylklorid eller arylalkylklorid (eller en förening som innehäller en sädan grupp) och en alkalimetallbromid eller alkalimetalljo-did för att ersätta klorsubstituenten med en brom- respekti-25 ve jodsubstituent; eller genom reaktion mellan en alkylbro-mid eller arylalkylbromid (eller en förening som innehäller en sädan grupp) med en alkalimetalljodid för att ersätta bromsubstituenten med en jodsubstituent.

30 Finkelstein-reaktionen är användbar eftersom de erhällna jodiderna i allmänhet är mer reaktiva än bromiderna som i sin tur är mer reaktiva än kloriderna. I vissa fall kräves endast katalystiska mängder av alkalimetallbromiden eller -jodiden och de erhällna mer reaktiva föreningarna fär 35 reagera med det önskade substratet varigenom alkalimetallbromiden eller -jodiden äterbildas och reaktionen säledes fortsättes.

36 791 1 5

Inte alla eventuellt substituerade alkylklorider eller arylalkylklorider reagerar och det har speciellt visat sig vara svärt att utföra reaktionen med α-kloroestrar och a-klorokarbonat, det vill säga föreningar väri kloratomen är 5 bunden till en kolatom, som i sin tur är bunden till den ena eller andra änden i gruppen-C(O)-0-. Ett exempel pä ett sädant α-klorokarbonat är α-klorodietylkarbonat som är en känd mellanprodukt vid framställning av etoxikarbonyloxi-etylestrar av 6-aminopenicillansyra och av penicilliner 10 säsoxn angivits ovan.

Detta problem kan övervinnas genom att reaktionen utföres under användning av ett lösningsmedelsystem med 2 faser, varav den ena fasen är vatten och den andra utgöres av ett 15 med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, i närvaro av en fasöverföringskatalysator.

Lämpliga med vatten icke blandbara organiska lösningsmedel som kan användas enligt uppfinningen omfattar halogenerade 20 kolväten, tili exempel halogenerade paraffiner säsom diklo-rometan; och aromatiska kolväten säsom toluen. Lämpliga fasöverföringskatalysatorer omfattar kvaternära ammoniumsal-ter, tili exempel tetraalkylammoniumsalter säsom cetyltrime-tylammoniumbromid och tetra-n-butylammoniumvätesulfat. Alka-25 1imetällbromiden kan tili exempel utgöras av natrium-, kalium- eller litiumbromid, varvid litiumbromid föredrages.

Vid förfarandet B bringas säledes ett a-klorodietylkarbonat med formeln: 30

Cl 0 CH3-CH-0-C-0-C2H5 (IX) 35 i ett lösningsmedelsystem med tvä faser, varav den ena fasen är vatten och den andra ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, att reagera med en aikaiimetällbromid med formeln 37 79115 R-Br (X) väri R betecknar en alkalimetall säsom Na, K och Li, för 5 framstälining av en förening med formeln:

Br 0

I II

CH3-CH-0-C-0-CzHs (III) 10 Säsom angivits ovan är den föredragna alkalimetallen R Li varför LiBr är ett föredraget reagens med formeln X.

15 I samband med förfarande B har det visat sig att litiumbro-mid med fördel kan användas vid en konventionell Finkel-stein-reaktion (det vill säga där ett organiskt lösningsme-delssystem med en enda fas användes), exempelvis för att halogenera ett α-klorokarbonat. Detta förfarande exempli-20 fieras i exempel 5.

Lämpliga lösningsmedel för ett sädant förfarande omfattar lägalifatiska alkoholer, lägalifatiska ketoner, lägalifatis-ka etrar och lägalifatiska amider av myrsyra.

25 Följande exempel belyser uppfinningen. Exemplen 1-6 belyser framställningen av utgängsmaterialet med formeln III och exempel 7 belyser förfarandet enligt uppfinningen.

30 Exempel 1

Framställning av a-bromodietylkarbonat aceton

NaBr + CI-CH-OCOOC2H5-> Br-CH-OCOOCaHs + NaCl

35 I I

ch3 ch3

Natriumbromid (102,9 g) löst i aceton (600 ml) bringades att reagera i 2-3 timmar vid rumstemperatur (20-25°C) med 40 a-klorodietylkarbonat (152,6 g) löst i 100 ml aceton. Bland-ningen koncentrerades därefter under vakuum vid läg tempera- 38 791 1 5 tur, max. 35°C, tills en halvfast massa erhällits. Reak-tionsblandningen fälldes därefter med H20/etyleter. Vatten-fasen separerades och extraherades därefter tvä gänger med 400 ml etyleter.

5

De sammanslagna organiska faserna som innehäller α-bromo-dietylkarbonat tvättades med 800 ml H20 10 1 000 ml 1 %-ig vattenlösning av natriummetabisulfat 1 000 ml mättad lösning av NaCl

Den organiska fasen torkades över Mg-sulfat och koncentrera-des därefter under vakuum vid läg temperatur, max. 35°C, 15 varvid titelprodukten erhölls (60 %) i form av en vätska som frän början var färglös eller svagt gulbrun. Den använ-des direkt vid föresteringssteget enligt exempel 7.

Exempel 2 20 En blandning av acetaldehyd (44 g; 1 mol), koltetraklorid (300 ml) och nydestillerad karbonylbromid (235 g; 1,25 mol) kyldes tili 0°C och hölls vid denna temperatur genom yttre kylning under tillsats under en tid av 1 timme av pyridin (11,9 g; 0,15 mol).

25

Blandningen fick anta rumstemperatur och upphettades därefter tili 50°C och hölls vid denna temperatur under en tid av 3 timmar varunder en fällning bildades.

30 Indunstning av reaktionsblandningen under reducerat tryck vid 50°C gav en halvfast och oljig massa som lätt löstes i etanol (92 g; 2 mol) vid värmning och upphettning under citerflöde. Efter upphettning under äterflöde i ytterligare 2 timmar avlägsnades överskott av etanol i vakuum och äter-35 stoden triturerades med vatten (100 ml) och metylendiklorid (200 ml).

39 7 911 5

Separering av det organiska skiktet och fraktionerad destil-lation gav rent etyl-a-bromoetylkarbonat (130 g; utbyte 66 %) med en kokpunkt av 90-92°C vid ett tryck av 45 mm Hg och i alla avseenden identiskt med ett autentiskt prov.

5

Exempel 3

En blandning av acetaldehyd (44 g; 1 mol), diklorometan (300 ml) och hexametylfosforsyratriamid (17,9 g; 0,1 mol) kyldes tili -10°C och försattes gradvis med nydestillerad karbonyl-10 bromid (207 g; 1,1 mol) under en tid av 4 timmar varunder temperaturen fick stiga tili 10°C.

Blandningen upphettades därefter under svagt äterflöde (cirka 40°C) i 4 timmar. Fortfarande under äterflöde till-15 sattes försiktigt etanol (69 g; 1,5 mol) under en tid av 1 timme och äterflödet fortsattes i ytterligare 1 timme.

Fraktionerad destination av den erhällna blandningen gav direkt rent etyl-a-bromoetylkarbonat (114 g; utbyte 58 %).

20

Att det bildade etyl-a-bromoetylkarbonatet var autentiskt bekräftades genom analys och obercande syntes enligt följan-de.

25 Dietylkarbonat (118 g; 1,0 mol) omrördes och upphettades tili mellan 110°C och 120°C och belystes med hjälp av en volframlampa pä 150 W. Brom (96 g? 0,6 mol) tillsattes droppvis under tid av 3-4 timmar och med en sädan hastighet att blandningen ej antog en djupare färg än blekt orange.

30 Dä tillsatsen av brom avslutats kyldes blandningen tili rumstemperatur och försattes med natriumbikarbonat (20 g).

Destination och fraktionering av den erhällna blandningen 35 gav autentiskt etyl-a-bromoetylkarbonat (84,2 g; utbyte 70 %) med en kokpunkt av 87-88°C vid ett tryck av 40 mm Hg.

40 791 1 5

Exempel 4

En blandning av litiumbromid (43 g; 0,5 mol), etyl-a-kloro-etylkarbonat (15,3 g; 0,1 mol), vatten (100 ml) diklorometan (100 ml) och cetyl tr ime tylammoniumbromid (1,5 g) omrördes 5 vid rumstemperatur i 24 timmar. Vattenskiktet avlägsnades och ersattes med en nygjord lösning av litiumbromid (26 g; 0,3 mol) i vatten (40 ml) som innehäller cetyltrimetylam-moniumbromid (1 g). Efter omröring i ytterligare 24 timmar varunder temperaturen steg tili 35°C separerades det or-10 ganiska skiktet, torkades och vakuumdestillerades för att efter upprepad fraktionering ge den nya föreningen, etyl-a-bromoetylkarbonat (15,0 g; utbyte 76 %) med en kokpunkt av 90-92°C vid ett tryck av 35 mm Hg.

15 Funnet: C 30,7 H 4,8 Br 40,1 %

Beräknat: C 30,5 H 4,6 Br 40,6 % NMR-spektrum visade följande toppar: 1,2-1,6 (3H, triplett) -CH2«CH3 20 2,0-2,2 (3H, dubblett) -CH»CH3 4,1-4,5 (2H, kvartett) -CH=«CH3 6,5-6,8 (1H, kvartett) -CH«CH3

Exempel 5 25 Litiumbromid (17,4 g; 0,2 mol) löstes i dimetylformamid (150 ml) och blandningen kyldes tili rumstemperatur. Etyl-a-kloroetylkarbonat (30,5 g; 0,2 mol) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Den utfällda litiumklorideri avfiltrerades och filtratet vakuumdistillera-30 des sä att efter noggrann refraktionering etyl-ct-bromoetyl-karbonat erhölls i ett utbyte av 76 % baserat pä ätervunnet etyl-a-kloroetylkarbonat.

Exempel 6 35 Att ovanstäende nya förening etyl-a-bromoetylkarbonat är autentisk bekräftades genom en oberoende syntes enligt följande: 4i 79115

En blandning av dietylkarbonat (35 g; 0,3 mol) i koltetra-klorid (50 ml) och α-azoisobutyronitril (AIBN) (0,1 g) upphettades tili ett svagt äterflöde och dibromodimetylhy-dantoin (28,6 g; 0,1 mol) tillsattes i smä portioner under 5 en tid av 8 timmar tillsammans med ytterligare tillsatser av AIBN (8 x 0,05 g). Härvid tillses att fritt brom ej ansamlas i reaktionsblandningen. Vid slutet av reaktionen utsattes blandningen för en fraktionerad destination i vakuum varvid erhölls rent etyl-a-bromoetylkarbonat (32,3 10 g; utbyte 82 %) som i alla avseenden är identiskt med pro-dukten enligt exemplen 4 och 5.

Exempel 7 25,08 g (0,181 mol) finpulveriserat vattenfritt kaliumkar-15 bonat suspenderas i 200 ml Ν,Ν-dimetylacetaxnid och 32,4 ml (0,3 mol) metylacetoacetat och 60,4 g (0,15 mol) ampicillin-trihydrat tillsättes.

Blandningen omröres hastigt i 5 timmar vid 20-25°C; därefter 20 tillsättes 46,1 g (0,234 mol) bromodietylkarbonat, 6 g (0,02 mol) tetrabutylamoniumbromid och 100 ml N,N-dimetylacetamid.

Blandningen upphettas under omröring i 10 timmar vid 40-42°C; reaktionsmassan hälles i en blandning bestäende av 25 1 200 ml vatten och 400 ml n-butylacetat.

Vattenfasen uppsamlas och extraheras med ytterligare 100 ml n-butylacetat.

30 De äterförenade organiska faserna tvättas tvä gänger med 100 ml vatten. 150 ml N HC1 och 370 ml vatten sättes tili den organiska fasen som omröres; den bibehälles under omröring vid 22-23°C i 4 timmar.

35 Vattenfasen uppsamlas och den organiska fasen extraheras med 100 ml vatten.

42 791 1 5

De äterförenade vattenfaserna överföres pä pH 4 med en 10 %-ig vattenlösning av Na2CC>3, därefter tillsättes koi för blekning och filtreras.

5 300 ml n-butylacetat och 80 g natriumklorid sättes tili det vattenhaltiga filtratet.

Den organiska fasen separeras och den vattenhaltiga fasen extraheras med 200 ml n-butylacetat.

10

Den äterförenade fasen i n-butylacetat koncentreras vid lägt tryck vid 40°C tili en volym av cirka 300 ml. Produkten fär kristallisera i 15 timmar vid +5°C.

15 Den filtreras, tvättas med n-butylacetat (100 ml) och etyl-acetat (100 ml). Den vakuumtorkas vid 40°C i 24 timmar.

Utbyte: 54,2 g (72 %) av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D(-)-a-amino-a-fenylacetamido)-penicillansyra med smält-20 punkten 160-2°C (d) och övriga egenskaper som överensstämmer med det autentiska vätekloridprovet.

Jämförelseexempel

Framställning av bacampicillin genom reaktion mellan ena-25 minskyddat ampicillin och α-klordietylkarbonat utan närvaro av katalysator

Steg a) 1'-etoxikarbonvloxietvlester av 6 — ΓDf —)-N-f1-metoxi-karbonvlpropen-2-vl)-a-aminofenvlacetamidolpenicillansvra 30

Natriumsaltet av 6-[D(-)-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)~ a-aminofenylacetamido]penicillansyra (80 %, 4,57 g, 0,008 mol) dispergerades i torr dimetylformamid (15 ml) och under omröring och iskylning tillsättes a-klorodietylkarbonat 35 (1,53 g, 0,01 mol) upplöst i torr dimetylformamid (7 ml).

Efter 30 minuter fortsattes omröringen utan kylning över natten. Reaktionsblandningen hälldes i en mättad natriumbi-karbonatlösning (175 ml), varvid en vit emulsion erhe!Is, 43 791 1 5

Denna emulsion utspäddes med H20 (125 ml) och extraherades tre gänger med eter. De kombinerade eterfaserna tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning och torkades. Vakuumindunstning av eterlösningen gav 1'-etoxikarbonylo-5 xietylestern av 6-[D(-)-N-(l-metoxikarbonylpropen-2-yl)-a-aminofenylacetamido]penicillansyra (0,6 g) med en renhets-grad av 70,4 % (kolorimetrisk analys).

Produkten uppvisade kraftig IR-absorption vid 1 780 cm-1 10 och 1 750 cm-1, vilket tyder pä närvaro av β-laktam- och esterkarbonyler. Enligt TLC (system: CHaClz/CHCls/etanol: 20/2/2) var Rf: 0,70.

Steg b) 1'-etoxikarbonvloxietvl-6-(D-a-aminofenylacetamido) -15 penicillanat-hvdroklorid

Den enamin-skyddade etoxikarbonyloxietylestern av ampicil-lin, 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-[D(-)-N-(l-metoxikarbonylpro-pen-2-yl)-α-aminofenylacetamido]penicillanat (70 %, 0,6 g, 20 0,00072 mol) upplöstes i etylacetat (5 ml), vatten (5 ml) tillsattes och 2-N HC1 tillsattes sedan droppvis medan pH hölls vid 2,5 under 15 minuter under omröring.

Petroleter (2 ml) tillsattes sedan och efter omröring i 1 25 min separerades faserna. Tillräckligt med NaCl tillfördes det vattenhaltiga skiktet för att matta lösningen. Efter nägra minuters omröring extraherades den utfallna oljan med metylenklorid (1 x 10 ml, 1x5 ml). Dessa extrakt kombinerades, torkades med torr MgSCU, filtrerades och 30 koncentrerades under reducerat tryck till 0,5 ml.

Eter (3 ml) tillsattes sedan och den erhällna fällningen omrördes i 5 minuter. Produkten filtrerades pä. glasfilter, tvättades med eter (2 x 1 ml) och torkades over natten i 35 vakuum, varvid ett gul-vitt pulver, 0,35 g, erhölls, vars halt var 79,9 % (kolorimetrisk analys). Produkten var iden-tisk med ett autentiskt prov av 1'-etoxikarbonyloxietyl-6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillanat-hydroklorid uppvisan- 44 791 1 5 de kraftig IR-absorption vid 1 780 - 1 750 cm-1 tili följd av β-laktam- och esterkarbonyler.

Produkten uppvisade NMR-resonans identisk med ett autentiskt 5 prov och enligt TLC (i systemet CHzCla/CHCls/etanol: 20/2/2) var Rf: 0,46 (90 %); 0,70 (10 %) referenssubstans: 0,47.

Utbyte, räknat pä utgängsmateriälet i steg a): 7 %.

10 15 20

Claims (6)

45 791 1 5 Patentiivaat imukset

1. Menetelmä 6 - ( D-( - ) -W-amino-0(- f enyy 1 iaaetamido ) peni a 11 -laanihapon l-etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistamiseksi, jolla on kaava CH3 // v H - CO - NH - CH - CH < 1 } | I I |Xs°h3 NH2 CO - N-CH - C00 - CH - 0 - COOC2H5 ch3 saattamalla ampisi11iini, joka edullisesti on alkalisuolan muodossa, reagoimaan asetoetikkahapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa vastaavan enamiinin muodostamiseksi, jolla on kaava ch3 — CH - CO - NH - CH -CH <H> j X^ch3 CO - N-CH - COOX 1 / \ R-C H i 2 ! R—c\ ^-° C ^ I 3 R 1. jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy1iryhmä, R on ve- 3 ty tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy1iryhmä, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai aminoryhmä, ja X on alka1imetä11i, maa-alka-limetalli tai orgaaninen emäs, tunnettu siitä, että saatu kaavan II mukainen välituote saatetaan reagoimaan ot-bromi-dietyylikarbonaatin kanssa, jolla on kaava Br-CH-O-COOCoHc <III> | z O ch3 46 79 1 1 5 katalyytin läsnäollessa vastaavan esterin muodostamiseksi, jolla on kaava S ^CH3 (/ \s-CH - CO - NH - CH - CH C | | | |\ch3 .N CO - N-CH-COO-CH-O-COOC^Hc 1 / \ ,25 R-C H CHo 2 n : 3 R-C O \ ^ Cx (IV) 13 R 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla varovainen hydro-lyysi happamassa väliaineessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ampisilliinin alkalisuola on saatu muuttamalla ampisi11iinitrihydraatti sinänsä tunnetulla tavalla polaarisessa liuottimessa, edullisesti N,N-dimetyyliformamidissa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enamiinin (II) muodostaminen toteutetaan saattamalla ampisilliinin alkalisuola reagoimaan alkyyliasetoase-taatin, edullisesti metyyli- tai etyy1iasetoasetaatin kanssa, jonka määrä on edullisesti 10-50 % suurempi kuin stökiometri- nen määrä aproottisessa, polaarisessa liuottimessa lämpöti- o lassa välillä 0 ja 60 C 2-8 tunnin kuluessa, edullisesti orgaanisen emäksen tai alkalikarbonaatin läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enamiinin (II) esteröimisreaktio suoritetaan lisäämällä reaktioseokseen ö(-bromi-dietyylikarbonaattia, jol- o loin reaktio toteutetaan lämpötilassa 25-42 C 10-18 tunnin kuluessa . 47 79 1 1 5

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinä käytetään tetrabutyy1iammoniumbromi-dia .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan käyttäen laimeata kloon-vetyhappoa esterin <IV) erottamisen jälkeen. 48 791 1 5