DE1940081A1

DE1940081A1 - delta?-Cephem-4-carbonsaeureester

Info

Publication number: DE1940081A1
Application number: DE19691940081
Authority: DE
Inventors: Murphy Charles Franklin
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-09-12
Filing date: 1969-08-06
Publication date: 1970-05-06
Also published as: DK139725C; FR2017860A1; IE33537L; NL165750C; DK139725B; GB1263343A; NL6911731A; IL32545A; IL32545A0; JPS5013276B1; NL165750B; BE737123A; DE1940081B2; DE1940081C3; CH519517A; IE33537B1

Description

PATENTANWÄLTE Ί940081

DR. I. MAAS ι ^tw-WM I

DR. W. PFEIFFER
DR. F. VOITHEMLEITNER

' 8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36

80 391

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

/\ -Cephem-4-carbonsäureester

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung einer

3 2

/\ -Cephem^-carbonsäure in den entsprechenden /S Cephem-4-carbonsäureester.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines ^ -:Gephem-4-carbonsäureesters der Formel

R-NH-

I I ^

DHgX Formel I

ff.

CO₂R'

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe, R eine Aminoschutzgruppe und R¹ den Rest eines esterbildenden aliphatischen Alkohols bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine /\^ -Cephem-4-carbonsäure der Formel

O O 9 8 1 9 / 1 8 S 1

R-NH

CO₂H

in das entsprechende Säurechlorid überführt und

b) das Säurechlorid mit 1 bis 2 Mol einer tertiären
Aminbase mit einem pKa im Bereich von 7 bis 1,1 und 1 bis 10 Mol eines esterbildenden aliphatischen Alkohols der Formel R¹OH bei einer Temperatur im Bereich von -TOO bis +50 ⁰C umsetzt.

In den bevorzugten Formel

-Cephem-4-carbonsäureeBtern der

R-NH

CO₂R¹

CH₂X

bedeutet R¹ die Gruppe

CH

CH,

-OH«--// ^XVOCH_; -OH₀X TtNO₉; -C-CHCH; oder -C-CH=CH₂

CH,

009816/1851

Erfindungsgemäß wird zuerst eine /^ -Cephem-4-carbonsäure in das entsprechende Säurechlarid übergeführt. Dieses Säurechlorid wird dann mit 1 bis 2 Mol einer tertiären Aminbaee mit einem pica im Bereich von 7 bis 11 und 1 bis 10 Mol eines esterbildenden aliphatischen Alkohols umgesetzt. Diese Reaktionsfolge zeigen folgende Gleichungen:

RNH.

CH„X

RHH

RNH

CO₂R'

R¹OH

RNH

0 09819/18 5 1

Darin bedeutet X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe, R eine Aminoschutzgruppe und R' den Rest eines esterbildenden Alkohols.

In der Gleichung ist ein Keten als Zwischenprodukt angegeben. Es wird angenommen, daß die Reaktion wie dargestellt über ein Ketenzwischenprodukt verläuft.

Als Ausgangsstoffe, für das erfindungsgemäße Verfahren kann man irgendeine /^ -Cephem-4-carbonsäure der Formel

RNH

verwenden, worin R eine Aminoschutzgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet. Ob X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstd.lt, hängt von der Herkunft der Verbindung ab. Wenn die Ausgangsverbindung aus einem Penicillin durch Ringerweiterung erhalten würde, bedeutet X ein Wasserstoffatom. Wenn die Ausgangsverbindung durch Fermentation hergestellt wurde, ist X eine Acetoxygruppe.

Aminoechutzgruppen sind allgemein bekannt und beispielsweise in den USA-Patentschriften 2 479 295, 2 479 296, 2 479 297, 2 562 407 , 246^ 408, 2562 409, 2 562 410, 2 562 411 und 2 625 876 beschrieben. Solche Gruppen sind

0098 19/1851

beispielsweise der Triphenylmethyl- und Trimethylsilylreat. Die bevorzugten Aniinoschutzgruppen sind jedoch solche Acylgruppen, wie sie auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannt sind. Einige Beispiele für Aeylschutzgruppen, wie sie auf dem Penicillin- und Gephalosporingebiet vorkommen, sind nachstehend dargestellt;

009819/1861

Il

-C -C-

P ti it

N C -

G-

CH,

O ,

Il

;n

- GH(GH₀),

Il

H₂QCH₂G-

GH₂CH₂C-

Il

CH₂CH₂C-

Il

OCH₂C-

H₃O

O₂N

Ό ii

SCH₂C-

009818/1881

Inder ersten Stufe des erfindungsgeniäßen Verfahrehe wird eine /\± -Säure wie oben beschrieben in das Säurechlorid übergeführt. Die Umwandlung von Carbonsäuren in entsprechende Säurechloride ist eine allgemein bekannte Her· aktion. Dafür verwendbare Reagentien sind beispielsweise Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphortr.ichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und Phosphorylchlorid. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Umsetzung glatter verläuft, wenn ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel verwendet wird. Ferner wird vorzugsweise eine katalytische ^enge eines Ν,Ν-Dialkylamida, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, verwendet.

Di· Herstellung der Säurechloride wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

B e i a ρ i e 1 1

Eine Suspension von 0,353 g Ot02 mMol) 7-(Phenoxyacetamido) -cephem-^-carbonsäure in 40 ml Benzol wird in

einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,256 g (2 mKol) Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionemischung wird 45 Minuten lang bei etwa 5 ⁰C ge rührt. Dann wird dasLösungsmittel unter vermindertem D_ruck entfernt.Ein Kernresonaneepektrum des Säurechlorids ergibt die völlige Abwesenheit von /Λ> -Gephem-Isomer.

Das Säurechlorid wird in folgender Weise durch Umwandlung in den Methylester identifiziert. Das Säurechlorid wird in Methanol gelöst, und die Lösung wird 30 Minuten bei 25 ⁰C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem D_ruck wird der Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird nacheinander mit Wasser, 3 £-iger Salzsäure und 10 jt-iger Natriuebicarbonatlösung gewaschen. Dann wird das Benzol unter vermindertem Druck entfecnt,

0098

• t ¹I ·ΐ

wodurch das reine 2^ -Cephem-4-methylcarboxylat erhalten wird, das aus Äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138 ⁰C kristallisiert. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe des Methylesters beträgt 135 - 137 ⁰O. · ■ , "

Beispiel 2

Die Herstellung xles Säurechlorids nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß Phosphortrichlorid und eine katalytische Menge Dimethyl-" formamid in Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet werden. '

B e i s ρ i e 1 3

Die Arbeitsweise von Beispiel wird unter Verwendung von Phosgen und einer katalytischen Menge Dimethylformamid in Methylenchlorid wiederholt.

B ei s pie I 4

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von Phosphortrichlorid und Dimethylformamid in Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel wiederholt«

Bei s pi e 1 $ ■

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung"-.von" Thionylchlorid mit Dimethylformamid in Benzol wiederholt.

B e 1 s ρ ie I 6

Das Säurechlorid von Beispiel 1 wird unter Verwendung von Phosphorylchlorid reit. Dimethylformamid in Benzol hergestellt.

009819/1851

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Säurechlorid mit einer tertiären Aminbase mit einem _pKa im Bereich von etwa 7 bis 11, vorzugsweise 9 bis 11 und einem esterbildenden aliphatischen Alkohol behandelt. Beispiele für verwendbare tertiäre Aminbassn sind Triäthylamin, Tributylamin und 1,4-Diazabicyclo /"2.2.2J7octan. Triäthylamin wird bevorzugt. Der Fachmann kann ohne weiteres andere tertiäre Aminbasen mit pKa -Werten innerhalb des angegebenen Bereichs finden, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind.

Der verwendete Alkohol ist ein aliphatischer esterbildender Alkohol, womit ein Alkohol gemeint ist, in dem die Hydroxylgruppe an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebunden ist. Unter diese Definition-fallen auch Alkohole mit aromatischen Ringsystemen, sofern die Hydroxylgruppe an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Alkohol kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Alkoholen gehören beispielsweise niedere aliphatische Alkohole wie Methylalkohol, Äthylalkohol und tert.-Butylalkohol, ungesättigte Alkohole wie 3-Methyl-1-butin-3-ol und 3-^iVlethyl-1-buten-3-ol , Alkohole mit aromatischen Ringen wie Benzylalkohol, Benzhydrol,' 4-Methoxybehzylalkohol und Bis(methoxyphenyl)methylalkohol, und Amidoalkohole wie Phthalimidomethylalkohol und Succinimidomethylalkohol. Da das Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens die Herstellung von Verbindungen ist, die zur Gewinnung aktiver antibiotischer Verbindungen chemisch modifiziert werden können, und da gefunden wurde, daß weniger die Ester als Cephalosporinsäuren antibiotisohe Aktivität aufweisen, werden für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise Alkohole angewandt, die leicht entfernt werden können, obwohl das erfindungsgemäße Verfahren nicht notwendigerweise auf solche Alkohole beschränkt ist. Der im Einzelfall gewählte esterbildende Alkohol ist für das erfindungsgemäße Verfahren nioht wesentlich.

0098 18/1851

Erwartungsgemäß besteht ein Unterschied in der Reaktivität von primären, sekundären und tertiären Alkoholen, und es wurde gefunden, daß die Alkoholmenge, die eine optimale Ausbeute des gewünschten /^ -Esters ergibt, von der Art des verwendeten Alkohols abhängt. Im allgemeinen werden mit 1 bis 2 Mol eines primären Alkohols die besten Ergebnia.se erzielt. Wenn ein tertiärer Alkohol verwendet wird, ist es am besten j einen größeren Überschuß von etwa 5 bis 10 Mol anzuwenden. Die optimale ^enge eines sekundären Alkohols liegt im allgemeinen zwischen den Mengen, die bei primären und tertiären Alkoholen erforderlich sind. In der Regel werden also 1 bis 10 Mol Alkohol pro Mol Säurechlorid verwendet, wobei die optimale Alkoholmenge wie oben angegeben von der Art des verwendeten Alkohols abhängt. Es wird darauf hingewiesen, daß auch iiehr als 10 Mol des Alkohols verwendet werden können, zum Beispiel, wenn der Alkohol als Lösungsmittel dient, im allgemeinen werden jedoch damit weniger befriedigende Ergebnisse erzielt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn 1 bis 2 Mol der tertiären Aminbase verwendet werden, wobei die bevorzugte Menge 1,2 bis 1,5 Mol Amin beträgt. Im allgemeinen bleibt die Umsetzung unvollständig, wenn weniger als 1 Mol Amin angewandt wird, während mehr als 2 Mol Amin zur Dimerisierung des Ketene oder zur Isomerisierung der Doppelbindung führen. Die in dieser Stufe angewandte Temperatur hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Alkohols ab. Wenn primäre oder sekundäre Alkohole verwendet werden, können niedrigere Temperaturen von etwa -100bis -30⁰O angewandt werden. Diese tiefen Temperaturen verhindern eine direkte Acylierung unter Bildung des ^ -Esters. Wenn tertiäre Alkohole > verwendet werden, soll eine höhere Temperatur von etwa -20 bis 50 C angewandt werden. Es wurde ferner gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Umsetzung in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel durchzuführen. Solche aprotischen Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Tetra-.

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- τι -

Chlorkohlenstoff und Benzol.

Die zweite Stunfe dee erfindungsgemäßen Verfahrens, in der das SäureChlorid mit der Aminbase und einem Alkohol umgesetzt wird, wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

'.-..-■ Be i 8 pi e 1 7

Dae verwendete Säurechlorid wird aus 44,° g (101 mMol) 7-(Phenoxyaeetamido)-3-methyl-₍^_> -eephem-4-carbonsäure und 24,0 g OxalylChlorid unter Verwendung von 40 Tropfen Dimethylformamid ale Katalysator wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Säurechlorid wird in 11 Methylenchlorid gelöst und tropfenweise in einer Zeit von 3 Stunden unter Rühren zu einer Lb'sung von 92,5 g (1 »25 Mol) tert.-Butylalkohol, der über Kaliumpermanganat frisch abdestilliert und mit Molekularsieben getrocknet wurde, und 19»3 g (175 mMol) Triäthylamin, das überPhenylisocyanat frisch abdestilliert Und über Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet wurde, in 650 ml Methylenchlorid gegeben, die in wasserfreier Atmosphäre in einem Eisbad gehalten werden. Nach beendeter Umsetzung wird die Methylenchloridlösung' mit etwa 500 ml Wasser und anschließend mit 100 ml 3#-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft, ^er Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit 10 5i-iger N_atriumbicarbonatlö8ung und Wasser gewaschen und mit 20 g Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus Äther wird der tert.-Butylester der -Cephemsäure in einer Gesamtausbeute von 37,5 g

(75 &) erhalten. Daa Produkt hat die Form von Nadeln, die bei 78 - 80 ⁰C schmelzen. Aus den neutralen und basischen

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Waschlosüngen werden 7,0 g einer Mischung der ^ und ^ -Säure gewönnen. Das Kernresorianzspektrüm des /\ «.Esters stimmt mit der angenommenen. Struktur überein.

Analyse* her. für G^cftA^K³* ^{G 5}^,40; H 5,58; N 6,93. gef»? G 59,20; H 6,08} N €»63*

ei ä ü ie 1.8

Das aus Ö»996 g (3,0 mMöI) t-

^ÄGephem-4-cärböhsäüre erhaltene Säüreclilörid wird in

1% ml Methylenchlörid gelöät. Die Lösung wird tropfenweise unter HÜhfen zu einer Iäösüng von 2,0 g terti-Bütylalkoiiöl und 0^40 g Triäthylämih in 3Ö mi Methylehchlörid gegeben, die unter Wasserfreien Bedingungen bei Eistemperatür gehalten wird* Die Zugäbe ist in 1 Btünde beendet* Dann wird die fieäktiöhöffliööüühg nacheinander mit Wasiäi^ uhd 3 ^-ig'er Salzsäure gewaschen und zur -Trockne eingedämpft-. Der so erhaltene Rücketand wird in Äthyläcetat gelöst, und die Lösung Wird mit Ü> %-lgßt NätiiuinbiGärbönätlösüng gewaschen, Bait Aktivkohle behandelt Und filtriertiNäcih Verdampfen des A'thyläöet&ts werden 0,41 g I^odukis erhalten* Däfei Produkt wird äüf eine Säule mit 20 g deöäktiviertem Kieöei^äuregel (15 Φ Wassergehalt) gegeben ühd mit Äthyläcetät eluiert* Es werden 0,29 g Piödükt erh&ltenj das aus Äther in Prismen Vom Schmelzpunkt 129 * 130 ⁰G kristallisierti Aus den neütraien und basischen Waööhlösüngen werden 0,41 g einer Mischung aus A - und A -Säure erhalten. Das Kernresonanzspektrüm des erhaltenen /^ -Esters stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

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Anal.vae: ber. für C₂₀ H₂₄N₃O₄S: O 61,84; H 61,23; N 7,21. gef.: O 61,59; H 61,23; N 7,04.

B e is ρ i e 1 9

Dae aus 1,75 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-niethyl-^ cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren au einer Lösung von 3,2 g 3-Methyl-1-butin —3-ol, das über Calciumhydrid destilliert wurde, und 0,72gTriethylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die. bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe (2 Stunden) wird die Lösung mit Wasser und 3 $-igerSalzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft.Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5 9^-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch 1,31 g des ungesättigten Esters erhalten werden, der aus ^Ather in ^rrismen vom Schmelzpunkt 92 bis 93 ⁰C kristallisiert. Aus den neutralen und basischen Waschlösungen werden 0,45 g ^ und /\^ -Säure gewonnen. Das Kernresonanzapektrum des

Esters stimmt mit der angenommenen Struktur überein. Analyse: ber.für C₂₁H₂₂N₂O₅S: C -60,86; H 5,35; N 6,7.6 gef.: C 61,02; H 5,59; N 7,00

009818/1851

-H-

Beispiel 10

Das aus 1,75 g 7-(Phenoxyacetamide)-3-methyl-2^ -cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triäthylamin und 0,70 g a-Hydroxyaaetophenon (Phenacy!alkohol) in 40 ml . Methylenchlorid gegeben, die bei -75 °C gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird die organische Lösung nacheinander mit Wasser und 3 S^-iger Salzsäure extrahiert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 5 #-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und filtriert .Nach Ver ampfen des Lösungsmittels werden 1,28 g Ester erhalten. Durch Umkristallisieren des Esters aus Äthylacetat wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145 - 146 C gewonnen. Die neutralen und basischen Waschlösungen liefern 0,51 g einer Mischung der Säuren. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur für den ^ -Ester überein.-

Analyse; ber. für C24^H22^N2°6^{S! C 61}t80; H 4,75; N 6,01. gef.: C 62,06; H 4,99; N 6,14

B e i a ρ ie 1 11

Das aus 1,75 K 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-/\ ^-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triäthylamin und 4,0 g 3-^Methyl-1-buten-3-ol in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach

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1340081

■ ■ . - 15 - \ ■-■..■;

beendeter Zugabe (etwa 90 Minuten) wird die organische Lösung nacheinander mit Wasser und 5 $-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, wird in Äthylacetat gelöst, mit 5 7»-iger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,51 g roher JSster erhalten werden· Die neutralen und basischen Waschlösungen liefern 0,82 g & - und /^ -Säure. Der ^ernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur für den £± -Ester überein.

Beispiel 12

Λ 3

Das aus 3t50 g 7-(Phenoxyacetamide)-3«ethyl-^ -cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5,5 g Pinacol und 1,3 g Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in zwei Stunden beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 #-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird nacheinander mit 5 ^-iger Katriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Narch Verdampfung des Lösungsmittels werden 3,8 g roher Ester erhalten. Der Kernresonanzspektrum des Produkts entspricht einem Monopinacolester mit Doppelbindung in ^-Stellung.

B e j a ρ i e 1 13

Das aus 1,0 g 7-(Phenoxyacetamide)-3-methyl-/y -cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise

0 0981971851

unter Rühren zu einer Lösung von 0,630 g Benzhydrol und 0,400 g Triäthylamin in 5° ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 tfo-ige Salzsäure gewnschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 10 K-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 0,604 g Ester erhalten werden. Der Ester wird aus Äther zu Nadeln vom Schmelzpunkt 109 bis 1 12⁰C umkristallisiert. Das Kernresonanzpektrum bestätigt die angenommene Struktur des /\ -Cephemcarbonsäureesters.

Analyse; ber. für C₂₉H₂₆N₂O₅Si C 67,69; H 5,09; N 5,45. . gef.: C 67,82; H 5,18; N 5,59·

B e is ρ i e 1 H

Das aus 1,75 g 7-(I⁾henoxyacetamido)-3-inethyl-_t^ ⁵-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlörid wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (Eistemperatur) Lösung von 3,7 g tert.-Amylalkohol und 0,60 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Die Zugabe ist nach 2 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nacheinander mit Wasser und 3 #-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 5 ^-iger Natriumbicarbonatlösung ge- · waschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 1 _f52 g dee /S^ -Estere erhalten werden.

0098 19/18 5 1

Be i s ρ i e 1 15

Das aus 1,Og 7-(Phenoxyacetamide)-3-methyl-^ -. cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,400g Triethylamin und 0,530 g p-Nitrobenzylalkohol.in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei -75 ⁰C gehalten wird. Nach be-' endeter Zugabe wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 7°-±ger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die.Lösung wird mit 5 ^-iger "atriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,30 g des Esters erhalten werden. Der Ester wird aus Äthylacetat zu Nadeln vom Schmelzpunkt 134 - 136 C umkristallisiert. Das- Kernresonanzspektrüm bestätigt die angenommene ^ -Esterstruktur.

Analyse: ber. für C₂₃H₂₀N₃O₇S: C 57,25; H 4,18; N 8,70. gef.: 0 57,10; H 4,4'6; N 8,45.

B e 1 spiel 16

Das aus 1,0g 7-(Thiophenacetamido)-3-acetoxymethy,l-/\ cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wirdin 100 ml Methylenchlorid gelöst.und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,360 g Triäthylamin und 1,86 g tert.-Butylalkohol in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in 1 Stunde beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 ?i-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne

009819/1851

eingedampft. .Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 5 #-iger ^atriumbiearbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Me Mischung wird filtriert und das FiItrat wird unter vermindertem Drufck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,860 g roher Ester erhalten werden, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 178 bis 180 ⁰C aufweist. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen /V Esterstruktur überein.

• Analyse; ber. für C20^H24^N2°6^: ° ⁵³»°^{9i H 5}»^{55i N 6}i¹9. gef.i C 53,08j H 5,33; N 6,11.

B eis ρ i e 1 17

Das aus ö;7°0 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-/\ -cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 20 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,300 g Anisylalkohol (p-Methoxybenzylalkohol) und 0,300 g Triäthylamin in 10 ml Chloroform gegeben, die bei -75 bis -50 C gehalten wird. Die Zugabe ist-in etwa 1 Stunde beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 $-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 5 #-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,035Ester erhalten werden, der aus Tetrachlorkohlen-)* stoff zu Nadeln vom Schmelzpunkt 108 bis 110 ⁰C umkristallisiert. Das ^ernresonanzspektrum bestätigt die angenommene A -Eateratruktur.

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B e is ρ l.e'l 18

Das aus 2,0 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methy1-/^ cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3,46 g Isopropylalkohol und 0,82 g Triethylamin in 30 ml Methylen-Chlorid gegeben, die bei -30 C gehalten wird. Die Zugabe ist in 105 Minuten beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 #-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und "mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,910 g des Esters erhalten werden* Der Ester kristallisiert aus Äther in Nadeln vom Schmelzpunkt 61 bis 64 ⁰C. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen /\ -Esterstruktur überein. '

Analyse: ber. für G₁₉H₂₂Ii₂O₅S: C 58,45; H 5,68; N 7,18. , gef.: 0 58,49; H 5,88i N 6,96.

e j

Das aus 1,73 g 7-(Phenoxyacetamide)-3-methyl-^CS -cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,720 g Triathylamin und 0,760 g Adamantan-1-ol in 4Ö ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3 ?C-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne

009819/1851"

' '■·'■ _^; : - - 20—/-; ■■■'■' -

eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 10 fo-lger Natriuinbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Piltrat zur Trockne eingedampft, wodurch 0,4t g des £± -Esters erhalten werden. Das Kernresonahzepektrum bestätigt die angenommene Struktur.

B e is ρ i e 1 20

Das aus 1₁75 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-meth.vl-/\ -cephem« 4-carbonsäure hergetellte Säurechlorid wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triethylamin und 0,890 g N-Hydroxymethylphthaiimid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, die bei -75 °C gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert und die Suspension wird nacheinander mit Wasser und 3 $>-iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 10 $-iger Natriumbicarbonatlöeung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach FiI-' trieren der Mischung wird das Filtrat zu 0,710 g rohem Ester eingedämpft« Der Ester kristallisiert aus Äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 1-70 -.-■ 173 ⁰G. Das Kernresonanzspektrum^^ bestätigt die.angenommene^ -Esterstruktur·

Wie erwähnt sind 2lX -Ester, deren Estergruppe leicht entfernt werden kann, von besonderem Interesse. Diese leicht entfernbaren Estergruppen schützen die Carboxygruppe während

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einer chemischen Modifizierung des übrigen Moleküls, erlauben jedoch eine leichte Regenerierung der freien Carboxylgruppe, die für die biologische Aktivität offenbar wesentlich ist. Von besonderem Interess aind Ester, die sich von p-Methoxybenzylalkohol, p-Nitrobenzylalkohol , 3-Methyl-i-butin. -3-ol und 3-^iVlethyl-1-buten-3-ol ableiten· Diese neuen Ester haben folgende Strukturen:

R-NH

CO₂CH₂

OGH,

R-NH

CO₂CH₂,

COy-C-C=CH CH,

009819/1851

R-NH

Bund X sind darin wie oben definiert. Die p-Methoxybenzylester und die Allylester lassen sich leicht direkt zur freien Säure spalten. Dagegen haben die acetylenischen Ester die besondere Eigenschaft, daß sie ziemlich stabil sind. Wenn sie jedoch parteil zum Allylester reduziert werden, lassen sie sich leicht spalten. Mit einem acetylenischen Ester können daher verschiedene chemische Reaktionen durchgeführt werden, ohne daß die Gefahr einer Spaltung des Esters besteht. Wenn jedoch eine Spaltung gewünscht wird, kann er zum Allylester-reduziert werden, der leicht spaltbar iat«

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Claims

Pat e η t a η s ρ r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung eines säureesters der Formel

-Cephem-^carbon-

R-NH

Formel I

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe, R eine Aminoschutzgruppe und R¹ den Rest eines esterbildenden aliphatischen Alkohole bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man'

a) eine

-Cephem-A-carbonsäure der Formel

R-NH

in das entsprechende Säurechlorid überführt und

b) das Säurechlorid mit 1 bis 2 Hol einer tertiären Aminbase mit einem pKa im Bereich von 7 bis 11 und

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194QQ81

mit 1 bis 10 Mol eines esterbildenden aliphatischen Alkohols der Formel R¹OH bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis + 50 ⁰C umsetzt. '

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß 1,2 bis 1,

3 Mol der tertiären Aminbase anwendet.

β Verfahren., nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß' man eine tertiäre Aminbase mit einem im Bereich von 9 bis 11 verwendet.

4«Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekenn-, zeichnet., daß man als tertiäre Aminhase Triethylamin verwendet»

5» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch -gekennzeichnet, daß man.1,2 bis 1,3 Mol Triäthylamin

verwendet, . ' ..

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet-, * daß man einen Ester herstellt, in dem R* die Gruppe

CH, CH,

-GH-(^)-NO₉; .--CrG=OH-oder -C-CH=CH,

bedeutet. <

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7. £^ -Cephem-4-carbonsäureester gekennzeichnet durch die Formel

R-NH

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe und R eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

8. /\ -Cephem-A-carboneäureester gekennzeichnet durch die Formel

R-NH

-N,

CH₂X, *

ο = CH

CH,

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe und R eine Aminosohutzgruppe bedeutet.

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9· Δ -Cephem^-carbonsäureester gekennzeichnet durch die Formel

R-NH

- C - CH = CH,

CH,

Vorin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe und R eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

10· /^. -Cephem-^-carboneäureester gekennzeichnet durch die Formel

R-BH

CO₂-CH₂

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