DK167807B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)-penicillansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)-penicillansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK167807B1 DK167807B1 DK106090A DK106090A DK167807B1 DK 167807 B1 DK167807 B1 DK 167807B1 DK 106090 A DK106090 A DK 106090A DK 106090 A DK106090 A DK 106090A DK 167807 B1 DK167807 B1 DK 167807B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ampicillin
- amino
- process according
- alfa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
5 i DK 167807 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-(-)-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillansyre med formlen I
CH0 y 3 /~Y_CH-CO-NH-CH-C^S^--CH3 ^ nh2 co—n— ch-coo-ch-o-cooc2h5 ch3 10
Forbindelsen med formlen I er en ampicilli nester, som er yderst betydningsfuld set ud fra et terapeutisk synspunkt, fordi den absorberes godt ved oral indgift og giver langt højere blodkoncen-trationer af ampicillin end selve forbindelsen ampicillin. Denne ester isoleres i form af et hydrochlorid og er kendt under navnet bacampi ci11 i n-hydrochlori d.
På basis af tidligere kendte fremgangsmåder (se f.eks. BE patent-20 skrift nr. 772723) kan bacampicillin-hydrochlorid syntetiseres ved følgende to metoder: A) Omsætning af kaliumbenzylpenicillin med et a-chlordiethylcarbo-nat i en organisk opløsning eller i en vandig opløsning af 70% 25 dioxan i nærværelse af natriumbicarbonat. Den vundne 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester af benzylpenicillin underkastes en omsætning til fjernelse af phenyleddikesyrekæden via iminochlorid-iminoetheren for at vinde 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-aminopenicillansyre, der isoleres som hydrochloridet.
30
Ved påfølgende kondensation af sidstnævnte mellemprodukt med D-(-)-α-phenylglycin vindes forbindelsen med formlen I.
B) Forestringsomsætning af 6-(D-(-)-a-azido-a-phenylacetamido)-35 penicillansyre med α-chlordiethylcarbonat i et polært opløsningsmiddel .
Derefter vindes forbindelsen med formlen I ved katalytisk hydrogenering af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-(-)-a- DK 167807 Bl 2 azido-a-phenylacetamidoj-penicillansyre.
Som det ses, er disse metoder temmelig komplekse, eftersom de indebærer anvendelse af talrige råmaterialer og lange procestider.
5
Det er den foreliggende opfindelses formål at fremstille det omhandlede virksomme stof ved en fremgangsmåde, som er lettere at udføre og industrielt mere fordelagtig. Specielt tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af bacampicillin under anvendelse af 10 ampicillin som udgangsmateriale, hvilket indebærer betydelig forenkling af fremgangsmåden og muliggør opnåelse af en høj grad af renhed af det ønskede produkt.
Nævnte fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesterne af 6-(D-(-)-15 a-amino-a-phenylacetamido)-penicillansyre med formlen CH0 C\ c 3
V-CH-CO-NH-CH-CIj^Nj--CH3 I
«.v, ' NH2 CO—n CH-C00-CH-0-C00C2H5 L3 er ejendommelig ved følgende trin: 25 a) ampicillin omsættes, fortrinsvis i form af et alkalisalt deraf, med et reaktivt derivat af aceteddikesyre til dannelse af den tilsvarende enamin med formlen: 30 . ch3
“ CO—il-CH-COOX
II
35 r2-M
R3 hvor R1 betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 2 3 DK 167807 B1 R betegner et hydrogenatom eller en al kylgruppe med 1-4 carbon -atomer, 3 R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 5 1-4 carbonatomer eller en aminogruppe, og X betegner et alkalimetal, et jordal kalimetal eller en organisk base, b) omsætning af det resulterende mellemprodukt med a-chlordiethyl-carbonat med formlen: ci-ch-o-cooc2h5 I ni 15 CH3 i nærværelse af en katalysator til dannelse af den tilsvarende ester med formlen: ch3 20 /_\-CH-CO-NH-CH-CH'^S'X--CH-j I co—n—ch-coo-ch-o-cooc2h5
R1-C^NnH CH- IV
R2—<LC*0 25 R3 ίο 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og c) hydrolyse i et surt medium til dannelse af forbindelsen med formlen I.
30
Tilsætning af en katalysator i trin b) forkorter i væsentlig grad reaktionstiderne og giver højere udbytter af produktet med højere renhedsgrad.
Til dette formål kan følgende stoffer bruges som katalysatorer: kvaternære ammoniumsalte som f.eks. tetrabutylammoniumbromid, bromider eller iodider af alkalimetaller og cykliske ethere.
Katalysatoren kan bruges i en mængde, som varierer fra 0,005-0,10 4 DK 167807 B1 mol pr. mol af forbindelsen III, til mængder, som er ækvimolære med forbindelsen III. Ved en foretrukken udførelsesform bruges der tetrabutylammoniumbromid i en mængde på fra 0,01 til 0,10 mol pr. mol af forbindelsen III.
5 12 3 Særlige eksempler på grupperne R , R og R er:
Alkyl: CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9.
10 Alkoxy (kun R3): 0CH3, 0C2H5, 0CH2CH2CH3, 0CH(CH3)2, 0(CH2)3CH3.
Radikalet X er fortrinsvis udvalgt blandt i teknikken velkendte al kalimetaller, såsom natrium og kalium, og jordal kalimetal!er, såsom calcium og magnium, samt organiske baser af de arter, som er 15 velkendte til anvendelse ved syntese af penicilliner, f.eks. tertiære ammoniumgrupper, triethylamin, ethyl piperidin og methylmorpho-lin.
Ved den foretrukne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfin-2° del sen er den gruppe, som beskytter ampici11 inets aminogruppe, en l-methoxycarbonylpropen-2-yl-gruppe eller en 1-ethoxycarbonylpro-pen-2-yl-gruppe, for hvis vedkommende det foretrukne mellemprodukt er natrium- eller kaliumsaltet af henholdsvis N-(l-methoxycarbonyl-propen-2-yl)-penici11 ansyre og N-(1-ethoxycarbonylpropen-2-yl)-peni-25 cillansyre med formel II (R1 = methyl; R2 = methyl; R3 = methoxy eller ethoxy; og X - natrium eller kalium).
Mellemproduktet IV er stabilt i neutralt eller alkalisk medium, mens det i surt medium er muligt at fjerne den gruppe, som beskytter 5° aminogruppen på simpel måde, hurtigt og selektivt. ·
Den gruppe, som beskytter ampicillinets aminogruppe, kan udvælges f.eks. blandt de grupper, der er nævnt i 6B patentskrift nr. 991586, og blandt andre grupper, som er kendt i forbindelse med denne type 35 teknik.
Hydrolysen af beskyttelsesgruppen kan ske med HC1 fortyndet i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. n-butylacetat/vand.
5 DK 167807 B1
Udvinding af bacampicillin-hydrochlorid kan ske ved mætning i vandig fase, f.eks. med natriumchlorid, og ekstraktion med et passende opløsningsmiddel såsom n-butylacetat.
5 Koncentrering af opløsningen kan ske ved lavt tryk i n-butylacetat for at udkrystallisere produktet med høj renhedsgrad, hvorpå produktet isoleres ved filtrering.
Blandt hovedfordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den 10 vigtigste, at det ved denne proces er muligt at vinde bacampicillin-hydrochlorid i praktisk talt én operation og med en høj grad af renhed.
Faktisk er de urenheder, som forekommer i det ved fremgangsmåden 1® ifølge opfindelsen vundne produkt, negligerbare i sammenligning med kendte processer i henhold til teknikkens standpunkt.
En anden lige så betydningsfuld fordel er det, at ampicillin-trihy-drat kan bruges som udgangsmateriale, hvilken forbindelse er et 20 kendt antibiotikum, som let kan opnås i ren form til lav pris.
Mellemproduktet II kan let fremstilles, f.eks. som beskrevet i GB patentskrift nr. 991586, i et udbytte på over 95% ved omsætning af ampici11 in-trihydrat med methyl- eller ethylacetacetat i en mængde, 25 som er 10-50% større end den støkiometriske mængde, og i nærværelse af en organisk base eller et alkalimetalcarbonat, f.eks.
kaliumcarbonat.
Mellemproduktet II kan isoleres og sættes til forestringsreaktionen 30 i fast form. Man kan også uden isolering af mellemproduktet II gennemføre forestringsreaktionen i samme opløsningsmiddel som det, i hvilket reaktionen til dannelse af enaminen II fandt sted.
Reaktionen til dannelse af ampicillin-enaminen II gennemføres i et 33 aprot polært opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-di-methylformamid, dimethoxyethan, dimethyl sulfoxid, tetrahydrofuran eller dioxan.
For at fuldføre reaktionen er det tilstrækkeligt at holde 6 DK 167807 B1 blandingens komponenter i kontakt ved en temperatur mellem OeC og 60°C, fortrinsvis mellem 20eC og 30°C, i 2-8 timer, fortrinsvis 3 timer.
5 Forbindelsen II kan fremstilles via acylering af 6-aminopenicillan-syre med et tilsvarende enaminderivat af phenylglycin til dannelse af forbindelsen II, der derefter kan forestres direkte og omdannes til bacampicillin under isolering af forbindelsen II.
10 Forestringsreaktionen efter tilsætning af α-chlordiethylcarbonatet til nævnte blanding finder sted ved en temperatur mellem 15°C og 80eC, fortrinsvis mellem 45eC og 55°C, i en periode på 1-24 timer, fortrinsvis 5-10 timer.
15 Forestringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller acetone, dimethylacetamid, dimethyl formamid eller dimethylsulfoxid, eller i en blanding af organiske opløsningsmidler. Det er også muligt at bruge et organisk opløsningsmiddel indeholdende vand. Anvendelse af en forestrings-20 katalysator er især nødvendig, når der bruges acetone som opløsningsmiddel ved forestringsreaktionen.
Ved de letteste og mest hensigtsmæssige betingelser til industrielle formål isoleres den forestrede enamin IV ved fortynding af reak-2® tionsblandingen med vand og påfølgende ekstraktion med et passende opløsningsmiddel, som er ublandbart med vand, f.eks. n-butylacetat.
Acetatfasen omrøres med en tynd opløsning (0,2-0,3N) af HC1, indtil beskyttelsesgruppen er fuldstændigt hydrolyseret, hvilket fordrer en kontakttid på 2-8 timer, fortrinsvis 4-5 timer, ved almindelige temperaturer.
Ved tilsætning af natriumchlorid udskiller forbindelsen I sig fra den vandige fase i form af hydrochloridet, der ekstraheres med et passende opløsningsmiddel som f.eks. n-butylacetat.
Krystallisation af produktet med formlen I finder sted ved koncentrering af den organiske fase ved lavt tryk ved en temperatur på 40eC, indtil der resterer et ringe rumfang.
7 DK 167807 B1
Det krystallinske produkt isoleres ved filtrering, vask og vakuum-tørring.
De efterfølgende eksempler belyser de beskrevne aspekter af opfin-5 del sen.
Eksempel 1 36,4 g (0,075 mol) Kalium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-6-[D-(-)-a-amino-ar-phenylacetamido]-penicillinat sættes til en opløsning af 17,8 g (0,116 mol) α-chlordiethylcarbonat og 3 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromid i 150 ml N, N-di methyl formamid. Under omrøring hæves temperaturen til 45eC og holdes på 45-50°C i 5 timer.
Når opvarmningen er fuldført, udhældes reaktionsblandingen i en blanding af 300 ml 14% vandig natriumchloridopløsning og 600 ml n-butylacetat. Blandingen omrøres i 10 minutter, og derpå fraskilles den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres med 100 ml n-butylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter to gange vask med 75 ml 14% vandig natriumchloridopløsning ved lavt tryk, indtil der er fremkommet en olie.
Olien blandes med 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml vand; den dannede opløsning (pH 4,8) bringes under omrøring til pH 1,5 ved tilsætning 25 af i alt 12 ml 6N HC1 i løbet af 1 time.
Efter at opløsningen har henstået i yderligere 1 time ved omgivelsestemperatur, fjernes tetrahydrofuranen ved lavt tryk og 40eC, der sættes 150 ml n-butylacetat til den tilbageværende vandige 30 fase (150 ml), og derpå tilsættes der 15 g natriumchlorid.
Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med 100 ml n-butylacetat. 1
Dg forenede organiske faser koncentreres under vakuum ved 40°C til et rumfang på 120 ml. Derpå henstår produktet til krystallisation i 15 timer ved 5eC. Så filtreres og vaskes med 50 ml n-butylacetat og 50 ml ethyl acetat. Til slut vakuumtørres der ved 40°C.
8 DK 167807 B1
Der vindes 25,2 g (66,9%) 1-ethoxycarbonyloxyethylester af 6-(D-(-)-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillansyre-hydrochlorid med snip. 160-162*C.
5 Analytiske bestemmelser:
Titer: 97,82%
Optisk drejningsevne: +166,3* (c = 1 i ethanol 95°). pH: 4,05 (i 2% vandig opløsning).
Fugtighedsindhold: 0,82%.
Tilbageværende opløsningsmidler: ethylacetat 0,45% og n-butylacetat 0,98%.
IR- og NMR-spektre er som standarden for forbindelsen.
Tilbageværende mængde ampicillin: 0,06%.
1® Eksempel 2 16,2 ml (0,15 mol) Methyl acetacetat og 30,2 g (0,075 mol) ampicillintrihydrat sættes til en suspension af 12,54 g (0,0907 mol) finpul veri seret vandigt kaliumcarbonat i 100 ml 20 Ν,Ν-dimethylformamid.
Blandingen holdes under omrøring på 22-23“C i 3 timer, hvorefter der kan iagttages fuldstændig fluidisering af blandingen.
25 Der tilsættes 17,8 g (0,117 mol) a-chlordiethylcarbonat, 3 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromid og 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid i nævnte rækkefølge.
Blandingen opvarmes under omrøring i 5 timer til 45-50°C og henstår 30 derefter ved +5°C i 15 timer.
Reaktionsmassen udhældes i en blanding bestående af 600 ml vand og 200 ml n-butylacetat og omrøres, indtil der er indtrådt fuldstændig opløsning, hvorpå den vandige fase opsamles og ekstraheres med 35 yderligere 50 ml n-butylacetat.
De forenede organiske faser vaskes med 2 x 50 ml vand. Der tilsættes 75 ml N HC1 og 185 ml vand til den organiske fase,- som underkastes omrøring, og derefter henstår den under omrøring ved 22-23“C i 4 9 DK 167807 B1 timer.
Så opsamles den vandige fase, og den organiske fase ekstraheres med 50 ml vand. De forenede vandige faser bringes til pH 4 med en 10% 5 vandig opløsning af ^COj, hvorpå der tilsættes blegekul og filtreres.
Der sættes 150 ml n-butylacetat og 40 g natriumchlorid til det vandige filtrat, hvorpå den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med 100 ml n-butylacetat.
De forenede faser i butyl acetat koncentreres ved lavt tryk og 40°C til et rumfang på ca. 150 ml, hvorpå produktet henstår til krystallisation i 15 timer ved +5°C.
15
Produktet filtreres, vaskes med 50 ml n-butylacetat og 50 ml ethyl-acetat. Der tørres under et vakuum på 10 mm Hg i nærværelse af fugtighed ved 25°C i 24 timer.
20 Udbytte 20,8 g (55%) af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-(-)-α-ami no-ct-phenylacetami do)-peni ci11ansyre-hydrochlorid med smp.
159-161°C og fysiske karakterer i overensstemmelse med en autentisk prøve af forbindelsen.
25 Ved omsætning af aminogruppen i ampicillin med ethylacetacetat (hvorved der dannes et "Danesalt"), men i øvrigt som beskrevet i foranstående eksempel 2, opnåedes følgende resultater: 16,1 g Hvidt krystallinsk produkt med smp. 144-148’C (Tottoli-appa-30 rat). IR og TLC var i overensstemmelse med en autentisk prøve af forbindelsen. Vandindhold (Karl Fischer) 0,35%; pH 3,55 i 2% vandig opløsning; titer 95,2%; tilbageværende opløsningsmidler i alt 3,5%.
Ved en modifikation tilsattes chlordiethylcarbonatet i to faser; i 35 den første fase tilsattes straks 9 g og i den anden fase efter 2 timers forløb yderligere 9 g; der foretoges derpå opvarmning i 3 timer til 45°C. Følgende resultater opnåedes:
Udbytte 13,7 g krystallinsk beigefarvet produkt med smp. 143-146°C
10 υκ ie/su/ tn (Tottoli-apparat). IR og TLC var i overensstemmelse med en autentisk prøve af forbindelsen. Vandindhold 0,2% (Karl Fischer); pH 3,43 i 2% vandig opløsning; titer 94,8% i tilbageværende opløsningsmidler ialt 2,6%.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-(-)-a-aminO“ft-phenylacetamido)-penicillansyre med 5 formlen CH3 /-V-CH-CO-NH-CH-CIJ^^^a^ j “ NH? CO—N CH-C00-CH-0-C00CoHc 2 ,25 io ch3 ved omsætning af ampici11 in, fortrinsvis i form af et alkalisalt, med et reaktivt derivat af aceteddikesyre til dannelse af den tilsvarende enamin med formlen: ch3 ^ CH-CO-NH-CH-CH^S's'^ ~—CH3 “ CO—il-CH-COOX
20 R-fN 11 l3 RJ 25 hvor R* betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 2 R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 3 R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en aminogruppe, og X betegner et alkalimetal, et jordal kalimetal eller en organisk base, 1 kendetegnet ved, at det dannede mellemprodukt med formel II omsættes med α-chlordiethylcarbonat med formlen: DK 167807 Bl 12 Cl-CH-0-C00C2H5 III CH3 5. nærværelse af en katalysator til dannelse af den tilsvarende ester med formlen: CH3 /~\_CH-CO-NH-CH-CH^1^C --CH„
10. I I 1 I J '-' CO—N-CH**C00-CH-0-C0OC_Hc R1— C^Si Ah, IV R2-C,ci I3 15 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå der på i og for sig kendt måde udføres mild hydrolyse i et surt medium til dannelse af forbindelsen med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkalisaltet af ampicillin er vundet ved omdannelse af ampicillin-trihydrat på i og for sig kendt måde i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis i Ν,Ν-dimethylformamid. 2®
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at dannelsen af enaminen med formlen II gennemføres ved omsætning af alkalisaltet af ampicillin med et alkylacetacetat, fortrinsvis methyl- eller ethylacetacetat i en mængde, som fortrinsvis er 10-50% større end den støkiometriske mængde, i et aprot, polært ^ opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0 og 60eC i 2-8 timer, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base eller et alkalicarbo-nat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som katalysator anvender et kvaternært ammoniumsalt, et al kalimetal-bromid eller -iodid eller en cyclisk ether, fortrinsvis tetrabutyl-ammoniumbromid. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 13 DK 167807 B1 hydrolysen gennemføres under anvendelse af fortyndet saltsyre efter fraskillelse af esteren med formlen IV. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2214182 | 1982-06-29 | ||
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8300331 | 1983-01-07 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK106090D0 DK106090D0 (da) | 1990-04-30 |
| DK106090A DK106090A (da) | 1990-04-30 |
| DK167807B1 true DK167807B1 (da) | 1993-12-20 |
Family
ID=27516485
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK296683A DK160039C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Forbindelsen alfa-bromidaetylkarbonat og anvendelse af alfa-bromidaetylkarbonat ved fremstilling af aetoxykarbonyloxyaetylesteren af penicillin g |
| DK106090A DK167807B1 (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)-penicillansyre |
| DK105990A DK159821C (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-aetoxykarbonyloxyaetylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)-penicillansyre |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK296683A DK160039C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Forbindelsen alfa-bromidaetylkarbonat og anvendelse af alfa-bromidaetylkarbonat ved fremstilling af aetoxykarbonyloxyaetylesteren af penicillin g |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK105990A DK159821C (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-aetoxykarbonyloxyaetylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)-penicillansyre |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0730082B2 (da) |
| AT (1) | AT383128B (da) |
| AU (1) | AU566803B2 (da) |
| BG (3) | BG37527A3 (da) |
| CH (2) | CH656377A5 (da) |
| CY (2) | CY1519A (da) |
| DD (1) | DD211561A5 (da) |
| DE (2) | DE3322783A1 (da) |
| DK (3) | DK160039C (da) |
| FI (1) | FI79115C (da) |
| FR (1) | FR2543957B1 (da) |
| GB (3) | GB2168050A (da) |
| GR (1) | GR78585B (da) |
| HU (1) | HU191534B (da) |
| IE (1) | IE56712B1 (da) |
| IL (1) | IL68992A (da) |
| IS (1) | IS1361B6 (da) |
| NL (1) | NL194081C (da) |
| NO (3) | NO157696C (da) |
| NZ (1) | NZ204736A (da) |
| PT (1) | PT76944B (da) |
| SE (2) | SE454879B (da) |
| YU (2) | YU43926B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2573756B1 (fr) * | 1984-11-23 | 1987-01-16 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation des carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle et nouveaux carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH516593A (de) * | 1967-09-29 | 1971-12-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin |
| US3873521A (en) * | 1970-09-17 | 1975-03-25 | Astra Laekemedel Ab | Esters of {60 -amino penicillins |
| IE35648B1 (en) * | 1970-09-25 | 1976-04-14 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| DE2161420A1 (de) * | 1970-12-30 | 1972-07-27 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| BE784800A (fr) * | 1971-06-15 | 1972-10-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine |
| IL48514A (en) * | 1972-02-15 | 1976-08-31 | Mckenna A | Hexapeptide intermediate for the preparation of the lh-and fsh-releasing hormone |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1426717A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
| SE397981B (sv) * | 1973-02-19 | 1977-11-28 | Astra Laekemedel Ab | Nya tetraalkylammoniumsalter av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin avsedda att anvendas som mellanprodukter vid framstellning av vissa estrar av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin |
| GB1565656A (en) * | 1975-12-13 | 1980-04-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of substituted penicillin acid esters |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| JPS5444694A (en) * | 1977-09-06 | 1979-04-09 | Kou Kamata | Aminobenzylpenicillin derivative |
| US4560683A (en) * | 1982-06-30 | 1985-12-24 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotics |
| DE3380024D1 (en) * | 1982-11-04 | 1989-07-13 | Astra Laekemedel Ab | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin |
-
1983
- 1983-06-15 SE SE8303414A patent/SE454879B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 IL IL68992A patent/IL68992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 IE IE1445/83A patent/IE56712B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-24 DE DE3322783A patent/DE3322783A1/de active Granted
- 1983-06-24 DE DE3348299A patent/DE3348299C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-27 GB GB08528958A patent/GB2168050A/en not_active Withdrawn
- 1983-06-28 CH CH3540/83A patent/CH656377A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 PT PT76944A patent/PT76944B/pt unknown
- 1983-06-28 BG BG8361516A patent/BG37527A3/xx unknown
- 1983-06-28 NO NO832351A patent/NO157696C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 HU HU832325A patent/HU191534B/hu unknown
- 1983-06-28 DK DK296683A patent/DK160039C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 GR GR71790A patent/GR78585B/el unknown
- 1983-06-28 BG BG8368053A patent/BG38336A3/xx unknown
- 1983-06-28 CH CH527585A patent/CH657620B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 AU AU16328/83A patent/AU566803B2/en not_active Expired
- 1983-06-28 FI FI832363A patent/FI79115C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 BG BG8368052A patent/BG38335A3/xx unknown
- 1983-06-28 NL NL8302286A patent/NL194081C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 NZ NZ204736A patent/NZ204736A/en unknown
- 1983-06-29 IS IS2825A patent/IS1361B6/is unknown
- 1983-06-29 AT AT0238483A patent/AT383128B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 YU YU1415/83A patent/YU43926B/xx unknown
- 1983-06-29 DD DD83252531A patent/DD211561A5/de unknown
- 1983-12-30 FR FR8321138A patent/FR2543957B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-03-28 NO NO851255A patent/NO851255L/no unknown
- 1985-03-28 NO NO851254A patent/NO851254L/no unknown
- 1985-09-16 GB GB08522827A patent/GB2169287B/en not_active Expired
- 1985-09-16 GB GB08522826A patent/GB2168699B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-02-14 YU YU218/86A patent/YU43693B/xx unknown
-
1990
- 1990-04-30 DK DK106090A patent/DK167807B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 DK DK105990A patent/DK159821C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CY CY1519A patent/CY1519A/xx unknown
- 1990-11-16 CY CY1520A patent/CY1520A/xx unknown
-
1991
- 1991-02-26 SE SE9100548A patent/SE503843C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-04-30 JP JP3124441A patent/JPH0730082B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3124442A patent/JPH0819052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70714B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-/d-alfa-amino-(p-hydroxifenyl)-acetamido/-penicillansyra | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| SU795468A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
| DK167807B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)-penicillansyre | |
| DK165295B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-alfa-brom- og/eller 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxider | |
| RU2334748C2 (ru) | Способ получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецина | |
| US4619785A (en) | Novel synthesis route for bacampicillin | |
| RU2646603C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИАЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-с]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-АМИНО-2,5-ДИАЛКОКСИПИРИМИДИНА | |
| CS272215B2 (en) | Method of 9-/-hydroxyethoxymethyl/guanine production | |
| JP7263350B2 (ja) | アシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス | |
| RU2003100505A (ru) | Способ получения производных хинолина | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| FI86182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(d-(-)- -amino- -fenylacetamido) penicillansyra. | |
| CS251087B2 (cs) | Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6- [D-(—) -ar-amino-a-fenylacetamido)penicilanové | |
| Pazdera et al. | 4-Substituted 2-nitrophenylguanidines I. Synthesis and cyclization of 4-substituted 2-nitrophenylguanidines | |
| SE500109C2 (sv) | Förfarande för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D(-)-2-amino-a-fenylacetamido)-penicillansyra | |
| RU2786390C1 (ru) | Способ получения (5s)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4h-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты | |
| KR102566591B1 (ko) | 카살람의 제조 방법 | |
| SU364611A1 (ru) | Способ получения производных гидантоина | |
| SE503843C3 (sv) | Förfarande för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D(-)-alfa-amino-alfa-fenyl-acetamido)-penicillansyra | |
| SU1634668A1 (ru) | N @ -(2,3-тетраметилен-4-теноил)-N-(4-толилсульфонил)гидразин дл экстракционно-фотометрического определени осми | |
| US3682896A (en) | Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids | |
| SU122751A1 (ru) | Способ получени 4-алкил- и 4-ариламинохинолинов | |
| RU2337097C1 (ru) | Способ получения n-(изо)никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты и ее натриевой или калиевой соли | |
| SU109979A1 (ru) | Способ получени перхлората П-фенилхинолини |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |