NL8302286A - Werkwijze ter bereiding van antibiotica. - Google Patents

Description

L 4 N.0. 31.890

Werkwijze ter bereiding van antibiotica.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van de 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)—a-anriLno-a-fenylaceetamido)penicillaanzuur met formule 1.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op de nieuwe verbinding 5 ct-broomdiëthylcarbonaat, die met groot voordeel bij de onderhavige nieuwe werkwijze voor de bereiding van bacampicilline met formule 1 gebruikt wordt, en die in een meer algemene zin ook met groot voordeel gebruikt wordt bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, 10 - nieuwe werkwijzen ter bereiding van ot-broomdiëthylcarbonaat, - nieuwe tussenprodukten bij de bereiding van cc-brooradiëthylcarbo-naat, - het gebruik van α-broomdiëthylcarbonaat bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylester van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen, 15 zoals penicilline G, penicilline V en ampicilline, en cefalosporinen, - verbeteringen in de werkwijze ter bereiding van ethoxycarbonyl-ethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen.

De betreffende verbinding met formule 1 is een ampicilline-ester, die uiterst belangrijk is vanuit therapeutisch gezichtspunt, aangezien 20 de verbinding goed geabsorbeerd wordt bij orale toediening en veel hogere bloedspiegels van ampicilline geeft dan ampicilline zelf.

Deze ester wordt geïsoleerd in de vorm van een waterstofchloride en is bekend als bacampicillinehydrochloride.

Op basis van eerder bekende werkwijzen (zie Belgisch octrooi-25 schrift 772.723) kan bacampicillinehydrochloride volgens de beide volgende methoden gesynthetiseerd worden: A) Reactie van kaliumbenzylpenicilline met o-chloordiëthylcarbo-naat in organische oplosmiddelen of in een water bevattende oplossing van 70% dioxaan bij aanwezigheid van natriumwaterstofcarbonaat. De 30 1-ethoxycarbonyloxyethylester van benzylpenicilline, die verkregen wordt, wordt onderworpen aan een reactie ter verwijdering van de fenyl-azijnzuurketen, via de iminechloride-iminoëther, onder vorming van de 1-ethoxycarbonoxyethylester van 6-aminopenicillaanzuur, die als het hydrochloride geïsoleerd wordt.

35 Door daarop volgende condensatie van het laatstgenoemde tussenpro- dukt met D-(-)-a-fenylglycine, wordt de verbinding met formule 1 verkregen.

B) Veresteringsreactie van het 6-(D-(-)-a-azido-a-fenylaceetamido)- 8302286 ί * 2 penicillaanzuur met ce-chloordiëthylcarbonaat in een polair oplosmiddel.

Vervolgens wordt door katalytische hydrogenering van de 1-ethoxy-carbonyloxyethylester van 6-(D-(-)-a-azido-<x-fenylaceetamido) penicillaanzuur de verbinding met formule 1 verkregen.

5 Zoals blijkt zijn deze werkwijzen tamelijk complex, aangezien zij het gebruik van talrijke grondstoffen en langdurige verwerkingstijden inhouden.

Een eerste doelstelling van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een werkwijze ter bereiding van de betreffende actieve 10 stof, die gemakkelijker en industrieel voordeliger is uit te voeren.

Een meer specifieke doelstelling van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een werkwijze ter bereiding van bacampieilline onder toepassing van ampicilline als uitgangsmateriaal, met aanzienlijke vereenvoudiging van de betreffende werkwijze en onder vorming van het ge-15 wenste produkt met een hoge graad van zuiverheid.

De uitvinding verschaft eveneens de nieuwe verbinding ct-broomdi-ethylcarbonaat, nieuwe werkwijzen ter bereiding daarvan; nieuwe tussen-produkten bij de bereiding van ct-broomdiëthylcarbonaat; het gebruik van a-broomdiëthylcarbonaat bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethyl-20 ester van 6-aminopenicillaanzuur en penicillinen zoals penicilline G, penicilline V en ampicilline en verbeteringen in de werkwijze ter bereiding van ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen.

α-Broomdi'éthylcarbonaat wordt met groot voordeel gebruikt als rea-25 gens bij deze veresteringswerkwijzen. Het gebruik van o-broomdiëthyl-carbonaat leidt tot eindprodukten, zoals bacampieilline, met hoge opbrengst en hoge zuiverheid.

Het is mogelijk de eerste doelstelling van bereiding van de 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)-a-amino-ct-fenylaceetamido) 30 penicillaanzuur met formule 1 te bereiken, gekenmerkt door de volgende trappen: a) reactie van ampicilline, bij voorkeur in de vorm van een alka-lizout, met een reactief derivaat van acetoazijnzuur onder vorming van het overeenkomstige eenamine met formule 2, waarin: 35 R*· een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatömen, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde arylgroep of een aralkylgroep voorstelt, R^ waterstof, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde arylgroep of een aralkylgroep voorstelt, 40 R^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een gesubstitueerde of 8302286 * * 3 niet gesubstitueerde arylgroep, een aralkylgroep, een alkoxygroep met 1 tót 4 koolstofatomen, een aryloxygroep of een aminogroep voorstelt, en X een alkalimetaal, een aardalkalimetaal of een organische base voorstelt; 5 b) reactie van het verkregen tussenprodukt met een a-broomdiëthyl- carbonaat met formule 3 onder vorming van de overeenkomstige ester met formule 4, waarin R^, R^ en R^ de hiervoor vermelde betekenis hebben, en c) hydrolyse in een zuur milieu onder vorming van de verbinding 10 met formule 1·

De veresteringsreactie tussen de verbindingen 2 en 3 kan met of zonder een aanwezige veresteringkatalysator worden uitgevoerd.

De toevoeging van een katalysator bij deze trap verkort aanzienlijk de reactietijden en verschaft hogere opbrengsten van het produkt 15 met een grotere mate van zuiverheid.

Voor dit doel kunnen de volgende stoffen als katalysatoren gebruikt worden: quaternaire ammoniumzouten, bijvoorbeeld tetrabutylammo-niumbromide, de bromiden of jodiden van alkalimetalen en cyclische ethers.

20 De katalysator kan in een hoeveelheid gebruikt worden, die va rieert van 0,005 tot 0,10 mol per mol verbinding 3 tot hoeveelheden, die equimolair zijn met verbinding 3. Bij een voorkeursuitvoeringsvorm wordt tetrabutylammoniumbromide gebruikt in een hoeveelheid van 0,01 tot 0,10 mol per mol verbinding 3.

25 De uitvinding omvat eveneens een uitvoeringsvorm van de hiervoor uiteengezette werkwijze voor de bereiding van bacampicilline, die reactie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 5, waarin Z Cl of J is, omvat, welke uitvoeringsvorm wordt gekenmerkt, doordat de werkwijze wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een kataly-30 tische hoeveelheid van een katalysator zoals boven gespecificeerd. De katalysator wordt gewoonlijk in een hoeveelheid van 0,005 tot 0,10 mol per mol verbinding 5 gebruikt.

Voorbeelden van de groepen R^-, R^ en B? zijn: alkyl : CH3, C^Hg, 11-C3H7, iso-CgHy, η-Οή,Η^ 35 alkoxy (R^ alleen) : OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, 0CH(CH3)2, 0^2)3(¾ aryl : -CgH5 gesubstitueerd aryl : fenyl gesubstitueerd met halogeen zoals Cl en Br aryloxy : -O-CgHg 40 aralkyl : -Cï^CgHg 8302286 4

De groep X wordt gekozen uit groepen, die in de techniek bekend zijn, bijvoorbeeld alkalimetaal : Na, K aardalkalimetaal : Ca, Mg 5 organische base : organische basen, die voor de synthese van penicilli-nen bekend zijn, bijvoorbeeld tertiaire ammoniumgroepen, triëthylamine, ethylpiperidine en methylmorfoline.

Bij de voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is de groep, die de aminogroep van ampicilline beschermt een l-methoxycarbonylpropeen-2- 10 ylgroep of een l-ethoxycarbonylpropeen-2-ylgroep, waarvoor het voor-keurstussenprodukt het natrium- of kaliumzout van het N-(-l-methoxycar-bonylpropeen-2-yl)penicillaanzuur respectievelijk N-(1-ethoxycarbonyl-propeenmethyl; * methoxy of ethoxy en X * Na of K) is.

Het tussenprodukt 4 is in een neutraal of alkalisch milieu sta- 15 biel, terwijl het in een zuur milieu mogelijk is de groep, die de ami-nogroep beschermt, eenvoudig, snel en selectief te verwijderen.

De groep, die de aminogroep van het ampicilline beschermt, kan bijvoorbeeld gekozen worden uit de groepen, die in het Britse octrooi-schrift 991.586 zijn vermeld en uit andere groepen, die in de techniek 20 bekend zijn.

Hét α-broomdi’éthylcarbonaat, verbinding 3, dat een nieuwe verbinding is en als zodanig door de omvang van de uitvinding wordt omvat, kan bereid worden door reactie van het overeenkomstige a-chloordiëthyl-carbonaat met natriumbromide, zoals in voorbeeld I is toegelicht.

25 Derhalve omvat meer in het bijzonder de werkwijze volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding de volgende trappen: - omzetting van ampicillinetrihydraaat in een polair oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, tot een zout daarvan, bijvoorbeeld 30 kalium, en daarop volgende vorming van het overeenkomstige eenamine met formule 2 door reactie met een derivaat van acetoazijnzuur, bijvoorbeeld methylacetoacetaat, toevoeging van een veresteringskatalysator, bij voorkeur tributyl-ammoniumbromide, 35 - toevoeging van α-broomdiëthylcarbononaat aan het reactiemengsel onder vorming van de 1-ethoxycarbonyloxyethylester van het ampicilline in de vorm van het eenamine met formule 4, - hydrolyse van de beschermende groep met verdund HG1 in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld n-butylacetaat/water, 40 - winning van het bacampicillinehydrochloride door verzadiging van 8302286 ~~t-- * 5 de waterhoudende fase, bijvoorbeeld met natriumchloride en extractie met een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld n-butylacetaat, - concentratie van de oplossing bij lage druk in n-butylacetaat om bet produkt te kristalliseren tot een hoog zuiverheidsniveau, waarna 5 het- produkt door filtratie geïsoleerd wordt♦

Onder de voornaamste voordelen van de werkwijze volgens de uitvinding is het principiële voordeel dat volgens deze werkwijze het mogelijk is bacampicillinehydrochloride nagenoeg in één bewerking en met een grote mate van zuiverheid te verkrijgen. In feite zijn de veront-10 reinigingen, die in het volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding verkregen produkt aanwezig zijn verwaarloosbaar in vergelijking met de bekende werkwijzen van de stand der techniek.

Een ander even belangrijk voordeel is, dat ampicillinetrihydraat als uitgangsmateriaal gebruikt wordt, wat een bekend antibioticum is, 15 dat gemakkelijk in zuivere vorm en met lage kosten verkrijgbaar is.

Het tussenprodukt met formule 2 kan gemakkelijk bereid worden, zoals bijvoorbeeld beschreven in het Britse octrooischrift 991.586 met een opbrengst van meer dan 95% door reactie van ampicillinetrihydraat met methyl- of ethyl-acetoacetaat, 10 tot 50% meer dan de stoechiome-20 trische verhouding, bij aanwezigheid van een organische base of e.en al-kalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat.

Het tussenprodukt met formule 2 kan geïsoleerd worden en in vaste vorm kan de veresteringsreactie worden toegevoegd. Ook kan zonder isolering van het tussenprodukt met formule 2 de veresteringsreactie in 25 hetzelfde oplosmiddel worden uitgevoerd, waarin de reactie voor de vorming van het eenamine met formule 2 plaats vond.

De reactie voor de vorming van ampicilline-eenamine met formule 2 wordt in een aprotisch polair oplosmiddel, zoals N,N-dimethylaceetami-de, Ν,Ν-dimethylformamide, dimethoxyethaan, dimethylsulfoxide, tetrahy-30 drofuran of dioxaan uitgevoerd.

Om de reactie te voltooien is het voldoende de componenten van het mengsel in contact te laten bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, bij voorkeur tussen 20°G en 30°C, gedurende 2 tot 8 uren, bij voorkeur 3 uren.

35 De verbinding met formule 2 kan bereid worden via acylering van 6-aminopenicillaanzuur met een overeenkomstig eenaminederivaat van fe-nylglycine, die daarna direct veresterd kan worden en zonder isolering van de verbinding met formule 2 tot bacampicilline kan worden omgezet.

De veresteringsreactie na de toevoeging van het a-broomdi'éthylcar-40 bonaat aan het mengsel, heeft plaats bij een temperatuur tussen 15°C en 8302286 4 « 6 , *9 80°C, bij voorkeur tussen 45°C en 55°C, gedurende een tijdsperiode van 1 uur tot 24 uren, bij voorkeur van 5 tot 10 uren.

De veresteringsreactie wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan of aceton, dimethylaceet-5 amide, dimethylformamide of dimethylsulfoxide, of in een mengsel van organische oplosmiddelen. Het is mogelijk ook een water bevattend organisch oplosmiddel te gebruiken. Het gebruik van een veresteringskataly-sator is gewenst, wanneer aceton als oplosmiddel voor de veresteringsreactie wordt gebruikt.

10 Bij de gemakkelijkste en meest geschikte omstandigheden voor in dustriële doeleinden, wordt het veresterde eenamine met formule 4 geïsoleerd door verdunning van het reactiemengsel met water en daarop volgende extractie met een geschikt oplosmiddel, dat met water mengbaar is, bijvoorbeeld nrbutylacetaat.

15 De acetaatfase wordt met een verdunde oplossing (0,2-0,3 N) HC1 geroerd tot de beschermende groep volledig gehydrolyseerd is, hetgeen een contacttijd van 2 tot 8 uren, bij voorkeur 4-5 uren, bij gewone temperaturen vereist.

Door toevoeging van natriumchloride wordt de verbinding met formir-20 le 1 uit de waterhoudende fase in de vorm van het hydrochloride afgescheiden, dat met een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld nrbutylacetaat geëxtraheerd wordt.

Door concentratie van de organische fase bij lage druk bij een temperatuur van 40°C tot een klein volume overblijft, heeft kristalli-25 satie van het produkt met formule 1 plaats.

Het kristallijne produkt wordt door filtratie, wassen en drogen onder verminderde druk geïsoleerd.

Voorbeeld I

Bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat (zie fig.1 van het formuleblad) 30 102,9 g natriumbromide opgelost in 600 ml aceton werden gedurende 2-3 uren bij omgevingstemperatuur (20-25°C) met 152,6 g ctrchloordi-ethylcarbonaat opgelost in 100 ml aceton omgezet. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk bij lage temperatuur, maximaal 35°C, geconcentreerd tot een ten dele vaste massa werd verkregen. Het reactie-35 mengsel werd vervolgens met ^O/diëthylether verdeeld. De water bevattende fase werd afgescheiden en werd vervolgens tweemaal met 400 ml diëthylether geëxtraheerd.

De gecombineerde organische fasen, die het a-broomdiëthylcarbonaat bevatten, werden gewassen met 40 800 ml H20 8302286

• V

7 1000 ml van een 1%'s oplossing van natrlnmmetablsulfaat in water 1000 ml van een verzadigde NaCl-oplossing

De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en werd vervolgens bij lage temperatuur, maximaal 35°C, onder verminderde druk 5 geconcentreerd onder vorming van het titelprodukt (60%) in de vorm van een vloeistof, die aanvankelijk kleurloos of enigszins lichtbruin was.

Het produkt werd direct bij de veresteringstrap volgens voorbeeld II gebruikt.

Voorbeeld II

10 25,08 g (0,181 mol) fijngemalen watervrij kaliumcarbonaat worden in 200 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide gesuspendeerd en 32,4 ml (0,3 mol) me-thylacetoacetaat en 60,4 g (0,15 mol) ampicillinetrihydraat worden toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 5 uren bij 20°C-25°C snel geroerd; na deze tijd worden 46,1 g (0,234 mol) broandiëthylcarbonaat, 6 g (0,02 15 mol) tetrabutylammoniumbromide en 100 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide toegevoegd.

Het mengsel wordt onder roeren gedurende 10 uren op 40°C-42°C verwarmd; de reactiemassa wordt in een mengsel, bestaande uit 1200 ml water en 400 ml n-butylacetaat gegoten.

20 De waterhoudende fase wordt verzameld en wordt met nog eens 100 ml butylacetaat geëxtraheerd.

De verenigde organische fasen worden twee maal met telkens 100 ml water gewassen. 150 ml N HC1 en 370 ml water worden aan de organische fase toegevoegd, die aan een roerbehandeling wordt onderworpen; het 25 mengsel wordt gedurende 4 uren bij 22°C-23°C geroerd.

De water bevattende fase wordt· verzameld en de organische fase wordt met 100 ml water geëxtraheerd.

De verenigde organische fasen worden met een 10%’s oplossing van Na2C03 in water op een pH van 4 gebracht, vervolgens wordt daaraan 30 ontkleurende kool toegevoegd en wordt er gefiltreerd.

300 ml n-butylacetaat en 80 g natriumchloride worden aan het water bevattende filtraat toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en de water bevattende fase wordt met 200 ml n-butylacetaat geëxtraheerd. De in n-butylacetaat opnieuw verenigde fasen worden bij lage 35 druk bij 40°C tot een volume van ongeveer 300 ml geconcentreerd. Het produkt wordt gedurende 15 uren bij +15°C gekristalliseerd. Het produkt wordt afgefiltreerd, met 100 ml n-butylacetaat en 100 ml ethylacetaat gewassen. Vervolgens wordt gedurende 24 uren bij 40°C onder verminderde druk gedroogd.

40 Opbrengst: 54,2 g (72%) 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)- 8302286 8 *

α-amino-a-fenylaceetamido) penicillaanzuur met smeltpunt 160-162°C (ontl.) en eigenschappen volgens het authentieke hydrocbloridemonster. Voorbeeld III

36,4 g (0,075 mol) kalium N-(-1-methoxycarbonylpropeen-2-yl) 5 6-(D-(-)-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillaat worden aan een oplossing van 17,8 g (0,116 mol) α-chloordiëthylcarbonaat en 3 g (0,01 mol) te-trabutylammoniumbrornide in 150 ml Ν,Ν-dimethylformamide toegevoegd. Onder roeren wordt de temperatuur tot 45°C verhoogd en gedurende 5 uren op 45°C-50°C gehouden.

10 Wanneer de verwarming beëindigd is, wardt het reactiemengsel in een mengsel gegoten, dat bestaat uit 300 ml van een 14%'s oplossing van natriumchloride in water en 600 ml n-butylacetaat. Het mengsel wordt gedurende 10 min. geroerd, vervolgens wordt de organische fase afgescheiden en wordt de water bevattende fase met 100 ml n-butylacetaat 15 geëxtraheerd. De verenigde organische fasen worden, na twee wasbehandelingen met 75 ml van een 14%'s oplossing van natriumchloride in water, bij lage druk geconcentreerd tot een olie verkregen wordt.

De olie wordt met 200 ml tetrahydrofuran en 100 ml water gemengd; de verkregen oplossing (pH 4,8) wordt onder roeren op een pH van 1,5 20 gebracht door in totaal 12 ml 6 N HC1 in 1 uur toe te voeren.

Nadat de oplossing nog 1 uur bij gewone temperatuur is bewaard, wordt het tetrahydrofuran bij lage druk bij 40°C verwijderd, worden 150 ml n-butylacetaat aan de achterblijvende water bevattende fase (150 ml) toegevoegd en worden vervolgens 15 g natriumchloride toegevoegd.

25 De organische fase wordt afgescheiden en de water bevattende fase wordt met 100 ml n-butylacetaat geëxtraheerd.

De verenigde organische fasen worden onder een verminderde druk bij 40°C tot een volume van 120 ml geconcentreerd.

Het produkt laat men gedurende 15 uren bij 5°G kristalliseren.

30 Vervolgens wordt het produkt gefiltreerd, met 50 ml nr-butylacetaat en 50 ml ethylacetaat gewassen.

Vervolgens wordt onder verminderde druk bij 40°C gedroogd.

Verkregen worden: 25,2 g (66,9%) 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)-a-amino-a-fenylaceetamido) penicillaanzuur hydrochloride met 35 smeltpunt 160-162eC.

Analytische bepalingen: gehalte : 97,82% draaiingsvermogen : + 166,3° (c=l, Et0H95°) pH : 4,05 (2% oplossing in water) 40 vochtgehalte : 0,82% 8302286 * « 9 restoplosmiddelen : ethylacetaat 0,45; n-butylacetaat 0,98% IR en NMR spectra zLjn standaard rest ampicilline : 0,06%

Voorbeeld IV

5 16,2 ml (0,15 mol) methylacetoacetaat en 30,2 g (0,075 mol) ampi- cillinetrihydraat worden aan een suspensie van 12,54 g (0,0907 mol) fijn verpoederd watervrij kaliumcarbonaat in 100 ml N, N-dimethylforma-mide toegevoegd.

Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 22°C-23°C geroerd en hier-10 na kan een aanzienlijke fluïdisering van de massa worden waargenomen.

Nu worden 17,8 g (0,117 mol) a-chloordiëthylcarbonaat, 3 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromide en 50 ml Ν,Ν-dimethylformamide in die volgorde toegevoegd.

Het mengsel wordt onder roeren gedurende 5 uren tot 45°C-50ÖC ver-15 warmd en vervolgens gedurende 15 uren bij +5°C bewaard.

De reactiemassa wordt in een mengsel, bestaande uit 600 ml water en 200 ml n-butylacetaat gegoten en er wordt geroerd tot volledige oplossing is verkregen, de water bevattende fase wordt verzameld en nog eens met 50 ml n-butylacetaat geëxtraheerd.

20 De verenigde organische fasen worden tweemaal met telkens 50 ml water gewassen. 75 ml N HCL en 185 ml water worden aan de geroerde organische fase toegevoegd; er wordt gedurende 4 uren bij 22°C-23°C geroerd .

De water bevattende fase wordt verzameld en de organische fase 25 wordt met 50 ml water geëxtraheerd. De verenigde water bevattende fasen worden met een 10%* s oplossing van Na2C03 op een pH van 4 gebracht, vervolgens wordt daaraan ontkleurende kool toegevoegd en wordt gefiltreerd .

150 ml n-butylacetaat en 40 g natriumchloride worden aan het water 30 bevattende filtraat toegevoegd.

De organische fase wordt afgescheiden en de water bevattende fase wordt met 100 ml n-butylacetaat geëxtraheerd.

De in butylacetaat verenigde fasen worden bij lage druk bij 40°C tot een volume van ongeveer 150 ml geconcentreerd.

35 Men laat het produkt 15 uren bij +5eC kristalliseren.

Het produkt wordt afgefiltreerd en met 50 ml n-butylacetaat en 50 ml ethylacetaat gewassen.

Er wordt onder een verminderde druk van 1,3 kPa bij aanwezigheid van vocht bij 25°C gedurende 24 uren gedroogd.

40 Opbrengst: 20,8 g (55%) 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)- 8302286 4 10

a-amino-a-fenylaceetamido)penicillaanzuur hydrochloride met een smeltpunt van 159-161°C en eigenschappen volgens een authentiek monster. Voorbeeld V

Een mengsel van 100 ml aceton, 22,6 g (0,075 mol) van het kalium-5 zout van D(-)-N-methoxycarbonylpropeen-2-yl-aminofenylazijnzuur, 6,9 ml 0,088 mol) ethylchloorformiaat en 3 druppels N-methylmorfoline wordt gedurende 15 min. bij een temperatuur van -20 tot -30eC geroerd. Aan dit reactiemengsel wordt in één keer een oplossing van 16,2 g 6-amlno-penicillaanzuur, opgelost in 35 ml water door de voorzichtige toevoer 10 ging van 7,6 g (0,075 mol) tri'éthylamine onder roeren, toegevoegd, waarna het mengsel met 90 ml aceton wordt verdund en tot -20°C wordt gekoeld.

Na 45 min. roeren, zonder eventuele extra koeling, worden 23,4 g (0,117 mol) a-broomdiëthylcarbonaat, 3 g (0,01 mol) tetrabutylammonlum-15 bromide en 250 ml Ν,Ν-dimethylformamide in die volgorde toegevoegd. Het mengsel wordt 18 uren bij 25°C geroerd. Na die tijd wordt de reactie-massa in een mengsel, bestaande uit 600 ml water en 200 ml nrbutylace-taat, gegoten en er wordt geroerd tot volledige oplossing is verkregen. De water bevattende fase wordt verzameld en met 50 ml nr-butylacetaat 20 geëxtraheerd.

De verenigde organische fasen worden tweanaal met telkens 50 ml water gewassen. 185 ml water worden aan de organische fase toegevoegd en 1 N HCl wordt druppelsgewijze onder roeren tot een pH van 1,9 toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 4 uren bij 22-23°C geroerd.

25 De water bevattende fase wordt verzameld en de organische fase wordt met 50 ml water geëxtraheerd. De verenigde water bevattende fasen worden met een 10%*s oplossing van Na2CÜ3 in water op een pH van 4 gebracht, actieve kool wordt daaraan toegevoegd en er wordt gefiltreerd. 150 ml n-butylacetaat en 40 g natriumchloride worden aan het 30 water bevattende filtraat toegevoegd.

De organische fase wordt afgescheiden en de water bevattende fase wordt met 100 ml n-butylacetaat geëxtraheerd. De verenigde fasen in bu-tylacetaat worden bij lage druk bij 40°G tot een volume van ongeveer 150 ml geconcentreerd. Hen laat het produkt gedurende 15 uren bij +5°C 35 kristalliseren.

Het produkt wordt afgefiltreerd en met 25 ml n-butylacetaat en 25 ml ethylacetaat gewassen. Er wordt onder een verminderde druk van 1,3 kPa gedurende 24 uren bij 25°C gedroogd.

Opbrengst: 1,17 g 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)-a-40 amino-a-fenylaceetamido)penicillaanzuur hydrochloride met een smeltpunt 8302286 r - Γ 11 van 159-161°C en eigenschappen (NMR, DLC) volgens een authentiek monster.

Voorbeeld Va

De methode van voorbeeld V werd herhaald met het verschil, dat het 5 6-aminopenicillaanzuur in 20 ml water in plaats van in 35 was opgelost.

Opbrengst: 1,05 g l-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillaanzuur hydrochloride als een wit kristallijn poeder met een smeltpunt van 148-151°C ouder ontleding en eigenschappen (DLC, IR) volgens een authentiek monster.

10 Voorbeeld VI

6,25 g (0,045 mol) fijn gemalen watervrij kalimncarbonaat worden in 50 ml dimethylsulfoxide gesuspendeerd en 8,1 ml (0,075 mol) methyl-acetoacetaat en 15,1 g (0,0375 mol) ampicillinetrihydraat worden toegevoegd .

15 Het mengsel wordt gedurende 5 uren bij 20°C-25°C snel geroerd; na deze tijd worden 11,5 g (0,059 mol) broomdiëthylcarbonaat en 25 ml di-methylsulfoxide toegevoegd.

Het mengsel wordt gedurende 17 uren onder roeren tot 35°C-37°C verwarmd; de reactiemassa wordt in een mengsel, bestaande uit 300 ml 20 water en 100 ml n-butylacetaat gegoten.

De waterhoudende fase wordt verzameeld en wordt met nog eens 100 ml butylacetaat geëxtraheerd.

De verenigde organische fasen worden twee maal met telkens 25 ml water gewassen.

25 92,5 ml water en 7,0 ml NHC1 worden tot een pH van 1,9 aan de ge roerde organische fase toegevoegd, het mengsel wordt gedurende 2,5 uren bij 22°C-23°C geroerd.

De water bevattende fase wordt verzameld en de organische fase wordt met 25 ml water geëxtraheerd.

30 De verenigde water bevattende fasen worden met een 10%’s oplossing van Na2C03 in water op een pH van 4 gebracht, vervolgens wordt actieve kool toegevoegd en wordt gefiltreerd.

75 ml n-butylacetaat en 37 g natriumchloride worden aan het water bevattende filtraat toegevoegd.

35 De organische fase wordt afgescheiden en de water bevattende fase wordt met 50 ml n-butylacetaat geëxtraheerd.

De verenigde fasen in n-butylacetaat worden bij lage druk bij 40°C tot een volume van ongeveer 75 ml geconcentreerd. Men laat het produkt gedurende 15 uren bij +5°C kristalliseren.

40 Het produkt wordt afgefiltreerd en met 25 ml n-butylacetaat en 25 8302286 12 ml ethylacetaat gewassen. Er wordt gedurende 3 uren bij 40°C onder verminderde druk gedroogd.

Opbrengst: 1,9 g 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6-(D-(-)-a-ami-no-a-fenylaceetamido)penicillaanzuur met een smeltpunt van 160-162°C en 5 eigenschappen volgens een authentiek monster van het hydrochloride (bijvoorbeeld IK. : V 1790 cm”^·, 0-lactamcarbonyl).

De nieuwe verbinding a-broomdiëthylcarbonaat van de uitvinding, nieuwe en inventieve werkwijzen ter bereiding ervan en het gebruik ervan bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-amLno-10 penicillaanzuur, penicillinen zoals penicilline G, penicilline V en am-picilline, en cefalosporinen, zullen nu meer gedetailleerd beschreven worden.

Dit aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbeteringen in en met betrekking tot de bereiding van a-broomdiëthylcarbonaat met for-15 mule 3.

Het ct-broomdiëthylcarbonaat met formule 3 kan volgens een verder aspect van de uitvinding, waarop later wordt teruggekomen, gebruikt worden bij de synthese van ar-(ethoxycarbonyl)-ethylesters van 6-amino-penicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, bijvoorbeeld het anti-20 bioticum bacampicilline. α-Broomdiëthylcarbonaat kan derhalve met voordeel gebruikt worden bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicilline G, penicilline V en ampi-cilline.

Volgens de uitvinding worden twee nieuwe en inventieve werkwijzen, 25 hierna aangeduid als werkwijze A en werkwijze B, verschaft voor de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat met formule 3.

A. De eerste van deze werkwijzen, werkwijze A, omvat de trappen: (a) reactie van een aldehyd met formule 6 met carbonylbromide met formule 7 onder vorming van een a-broom-broomformiaat met formule 8 30 en (b) reactie van het ar-broom-broomformiaat met formule 8 met een alcohol met formule C^HgOH onder vorming van het gewenste arbroom-diëthylcarbonaat met formule 3.

Derhalve kan de de werkwijze A volgens de uitvinding worden samen-35 gevat door de reactievergelijking met fig. 2 van het formuleblad. Het α-broom-broomformiaat met formule 8 is op zichzelf een nieuwe verbinding en wordt volgens een ander kenmerk van de uitvinding verschaft.

De reactie tussen het aldehyd, CH3CHO en carbonylbromide wordt het meest geschikt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator, die 40 bijvoorbeeld een tertiair amine (bijvoorbeeld een tertiair alifatisch 8302286 13 m * amlne» een tertiair gemengd alkyl/arylamine of een tertiair aromatisch amine), tertiair fosfine, amide, gesubstitueerd ureum of thioureun, fosforzuuramide, tertiair oxonium- of sulfoniumzout of een quatemair ammonium- of fosfoniumzout, kan zijn. Voorbeelden van katalysatoren, 5 die voor toepassing bij werkwijze A volgens de uitvinding de voorkeur verdienen, omvatten pyridine, dimethylformamide, tetra-n-butylureum, hexamethylfosforzuurtriamide en benzyltrimethylammo niumbromide.

De katalysator wordt op geschikte wijze in een hoeveelheid van 0,05 tot 0,5, bij voorkeur van 0,05 tot 0,15 mol katalysator per mol 10 aldehyd gebruikt.

De reactie tussen het aldehyd en het carbonylbrcmide wordt op geschikte wijze uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel, dat bij-voorbeèld een aromatische koolwaterstof, zoals tolueen of een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, koolstoftetrachloride of 15 chloorbenzeen, kan zijn. De reactie tussen het aldehyd en het carbonyl-bromide wordt op geschikte wijze uitgevoerd bij een temperatuur van -40 tot 120°C, bij voorkeur 0-40°C. Het carbonylbrcmide zal gewoonlijk in molaire overmaat met betrekking tot het aldehyd gebruikt worden, op geschikte wijze in een molaire overmaat van 10 tot 100%, bij voorkeur van 20 20 tot 50%.

Het tussenprodukt arbroom-broomformiaat met formule 8, bereid bij trap (a) van werkwijze A volgens de uitvinding, behoeft niet voorafgaande aan de reactie met de alcohol C2H5OH geïsoleerd te worden en in feite verdient het in het algemeen de voorkeur dit niet te doen.

25 Derhalve wordt volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding, het bij trap (a) verkregen reactiemengsel van overmaat carbonylbromide bevrijd, bijvoorbeeld door onder verminderde druk te verwarmen of door met stikstof door te spoelen. Het onzuivere α-broom-broomformiaat bevattende reactiemengsel wordt vervolgens met een overmaat van de alco-30 hol omgezet. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd door het mengsel onder terugvloeiing te verhitten tot de ontwikkeling van waterstof-bromide ophoudt of door een tertiaire base aan het mengsel toe te voegen en indien noodzakelijk dit te verwarmen. Eventueel achterblijvende katalysator van trap (a) of het complex daarvan met carbonylbromide 35 lijkt de daarop volgende reactie niet te belemmeren en lijkt in sommige gevallen gunstig.

Het verkregen onzuivere cc-broomcarbonaat kan op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel door gefractioneerde destillatie onder verminderde druk worden afgescheiden.

40 Werkwijze A wordt in de voorbeelden VII en VIII toegelicht.

8302286 ·/ v 14 B. De tweede werkwijze, werkwijze B, van de uitvinding voor de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat zal nu beschreven worden. Werkwijze B wordt in voorbeeld IX toegelicht.

Werkwijze B van de uitvinding heeft betrekking op verbeteringen in 5 en met betrekking tot de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat volgens een modificatie van de Finkelstein reactie, d.w.z., door reactie van een alkylchloride op arylchloride (of een verbinding, die een dergelijke groep bevat) met een alkalimetaalbromide of een alkalimetaaljodide ter vervanging van de chloorsubstituent door resp. een broom- of jood-10 substituent; of door de reactie van een alkylbromide of arylalkylbromi-de (of een verbinding, die een dergelijke groep bevat) met een alkalimetaal jodide om de broomsubstituent door een joodsubstituent te vervangen.

De Finkelstein reactie is geschikt, aangezien de verkregen jodiden 15 in het algemeen reactiever zijn dan de bromiden, die op hun beurt reactiever zijn dan de chloriden. In sommige gevallen zijn slechts katalytische hoeveelheden van het alkalimetaalbromide of -jodide noodzakelijk en reageert de verkregen meer reactieve soort met het gewenste substraat onder regeneratie van het alkalimetaalbromide of -jodide, waar-20 door de reactie wordt voortgezet.

Niet alle eventueel gesubstitueerde alkylchloriden of arylalkyl-chloriden ondergaan de reactie en in het bijzonder is het moeilijk gebleken de reactie uit te voeren met α-chïooresters en a-chloorcarbona-ten, d.w.z. verbindingen waarin het chlooratoom aan een koolstofatoom 25 is gebonden, dat op zijn beurt gebonden is aan een van de einden van een -C(0)-0-groep. Een voorbeeld van een dergelijk a-chloorcarbonaat is a-chloordi'éthylcarbonaat, dat een bekend tussenprodukt is bij de bereiding van ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur en van penicillinen, zoals hiervoor beschreven.

30 Volgens de onderhavige uitvinding werd nu gevonden, dat dit pro bleem kan worden overwonnen, door de reactie uit te voeren onder toepassing van een oplosmiddelsysteem in twee fasen, waarvan êên fase water en de andere fase met water niet mengbaar organisch oplosmiddel is, bij aanwezigheid van een fasenoverdrachtskatalysator.

35 Volgens werkwijze B van de uitvinding wordt derhalve een werkwijze verschaft voor de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat door reactie van α-chloordiëthylcarbonaat met een alkalimetaalbromide, welke werkwijze wordt gekenmerkt, doordat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddelsysteem in twee fasen, dat water en een met water niet meng-40 baar organisch oplosmiddel bevat bij aanwezigheid van een fasenover- 8302288 * * 15 d racht s katalysator.

Tot geschikte met «eter niet mengbare organische oplosmiddelen voor toepassing volgens de uitvinding behoren gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld gehalogeneerde alkanen zoals dichloormethaan en 5 aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen. Tot geschikte fasenover-drachtskatalysatoren behoren quaternaire ammoniumzouten, bijvoorbeeld tetraalkylammoniumzouten, zoals cetyltrimethylammoniumbromide en tetra-n-butylammoniumwaterstofsulfaat. Het alkalimetaalbrcmide kan bijvoorbeeld natrium, kalium of lithiumbromide zijn, waarbij lithiumbromide de 10 voorkeur verdient.

Derhalve wordt bij werkwijze B van de uitvinding ct-chloordiëthyl-carbonaat met formule 9 in een oplosmiddelsysteem in twee fasen, waarvan een fase water en de andere fase een met water niet mengbaar organisch oplosmiddel is, omgezet met een alkalimetaalbromide met formule 15 10, in welke formule R een alkalimetaal is, zoals Na, K en Li, onder vorming van de verbinding met formule 3.

Zoals boven vermeld is het alkalimetaal R, dat de voorkeur verdient, Li, zodat LiBr een voorkeursreagens met formule 10 is.

In verband met werkwijze B werd gevonden, dat lithiumbromide met 20 voordeel gebruikt kan worden bij een gebruikelijke Finkelstein reactie (d.w.z. een onder toepassing van een organisch oplosmiddelsysteem in een enkele fase), bijvoorbeeld om een α-chloorcarbonaat te halogeneren.

Deze werkwijze is in voorbeeld X vermeld.

Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding eveneens 25 volgens een verdere uitvoeringsvorm daarvan de werkwijze voor de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat, met het kenmerk, dat a-chloordiëthyl-carbonaat met lithiumbromide wordt omgezet.

Tot geschikte oplosmiddelen voor een dergelijke werkwijze behoren lagere alifatische alcoholen, lagere alifatische ketonen, lagere alifa-30 tische ethers en lagere alifatische amiden van mierezuur.

Het aspect van de uitvinding, dat betrekking heeft op het gebruik van de nieuwe verbinding α-broomdiëthylcarbonaat voor de bereiding van ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, zal nu beschreven worden.

35 Samenvattend omvat dit aspect van de uitvinding: 1. het gebruik van α-broomdiëthylcarbonaat bij de bereiding van de ethoxycarbonylethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen zoals penicilline G, penicilline V en ampicilline, en cefalosporinen, 2. een werkwijze ter bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters 40 van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, gekenmerkt 8302286 * 16 door een reactie van 6-aminopenicillaanzuur, het penicilline of het ce-falosporine, of een 20ut daarvan, met α-broomdiëthylcarbonaat onder vorming van de ethoxycarbonyloxyethylester van reap, het 6-aminopenicillaanzuur, het penicilline en het cefalosporine, 5 3. de verbetering bij de veresteringsreactie tussen een a-halo- geendiëthylcarbonaat en 6-apa, een penicilline of een cefalosporine, welke verbetering het gebruik omvat van een quaternaire ammoniumverbin-ding bij de veresteringstrap, waarbij deze quaternaire ammoniumverbin-ding aanwezig is in een hoeveelheid van 1-25, bij voorkeur 1-10% van de 10 equimolaire hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid 6-apa, penicilline of cefalosporine.

De ethoxycarbonyloxyethylester in het bijzonder van 6-apa en van penicilline G worden gebruikt, zoals in de techniek bekend, voor de bereiding van elke gewenste, bijvoorbeeld ten dele synthetische penicil-15 lineëster, door acylering van de 6-aminogroep na verwijdering van de zijketen in bijvoorbeeld de verkregen penicilline G ester.

Dit aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbeteringen in en met betrekking tot de bereiding van esters door de reactie van zouten van carbonzuren met a-broomdiëthylcarbonaat.

20 De reactie van metaalzouten van carbonzuren met alkylhalogeniden of arylalkylhalogeniden onder vorming van esters is bekend.

Echter zijn de opbrengsten niet bijzonder hoog en vereist de reactie in het algemeen forcerende omstandigheden, zoals hoge temperaturen en/of uitgebreide reactietijden. Deze forcerende omstandigheden beper-25 ken de synthetische bruikbaarheid van de reactie en de commerciële toepasbaarheid ervan op voor warmte gevoelige en labiele stoffen zoals py-rethroïden, prostaglandinen, peptiden, penicillinen en cefalosporinen.

In het Britse octrooischrift 1.443.738 wordt het gebruik van een quaternair ammoniumzout van penicillinen en cefalosporinen in plaats 30 van een metaalzout daarvan voor de bereiding van esters van penicillinen en cefalosporinen beschreven.

De bereiding van het quaternaire ammoniumzout van het zuur kan tijdrovend en duur zijn. Zoals echter in het Britse octrooischrift 1.443.738 beschreven, is het niet noodzakelijk eerst het quaternaire 35 ammoniumzout van een penicilline of cefalosporine te bereiden, maar kan de reactie worden uitgevoerd door een metaalzout van het carbonzuur, d.w.z. het 6-apa, penicilline of cefalosporine met het alkyl- of aryl-alkylhalogenide bij aanwezigheid van een quaternair ammoniumzout, anders dan het zout van het carbonzuur, om te zetten.

40 Volgens de onderhavige uitvinding werd nu gevonden, dat het niet 8302286 - » 17 - * noodzakelijk is die quaternaire ammoniumzout in een stoechiometrische hoeveelheid met betrekking tot het carbonzuur, d.w.z. 6-apa, penicilline of cefalosporine toe te passen, maar dat een kleinere dan stoechio-metrische hoeveelheid met betrekking tot het carbonzuur, bijvoorbeeld 5 het 6-apa, penicilline of cefalosporine, voldoende zal zijn.

Volgens de uitvinding wordt derhalve een werkwijze verschaft voor de bereiding van een ethoxycarbonyloxyethylester van 6-apa, een penicilline of een cefalosporine door reactie van een metaalzout van het 6-apa, penicilline of cefalosporine met de o-halogeendiëthylcarbonaat 10 bij aanwezigheid van een quaternair ammoniumzout (anders dan een zout van het carbonzuur), waarbij de quaternaire ammonlumverbinding in een minder dan stoechiometrische hoeveelheid met betrekking tot het 6-apa, penicilline of cefalosporine aanwezig is.

Volgens de uitvinding wordt tussen 1% en 25% van een equivalent 15 van het quaternaire ammoniumzout gebruikt voor elk equivalent van het metaalzout van het carbonzuur en meer bij voorkeur tussen 1% en 10% van een equivalent van het quaternaire ammoniumzout wordt gebruikt.

Het quaternaire ammoniumzout van het carbonzuur wordt op geschikte wijze bereid door reactie van een metaalzout van het carbonzuur met een 20 quaternair ammoniumzout van een zuur anders dan het carbonzuur, gewoonlijk een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur.

Geschikte metaalzouten van carbonzuren voor de toepassing volgens het onderhavige aspect van de uitvinding (hetzij als voorprodukten van 25 het quaternaire ammoniumzout van het carbonzuur of als zodanig) zijn alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten zoals natrium-, kalium-, lithium-, magnesium- en calciumzouten. Geschikte quaternaire ammoniumzout en van zuren anders dan het carbonzuur (voor toepassing hetzij als voorprodukten van de quaternaire ammoniumzouten van de carbonzuur of 30 als zodanig) zijn bijvoorbeeld tetraalkylammoniumzouten zoals tetra-n-butylammoniumbromide en cetyltrimethylammoniumbromide en quaternaire piperidiniumzouten, zoals cetylpyridiniumbromide. Tot geschikte haloge-niden behoren fluoriden, chloriden, bromiden en jodiden, bij voorkeur geactiveerde fluoriden of geactiveerde chloriden of bromiden of jodi-35 den.

De veresteringsreactie volgens dit aspect van de uitvinding kan bij aanwezigheid of bij afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Tot geschikte oplosmiddelen behoren lagere alifatische alcoholen, lagere alifatische ketonen, lagere alifatische amiden van miere-40 zuur en diëthylsulfoxide. Ook kan, wanneer geen oplosmiddel wordt ge- 8302286 w 18 bruikt, een overmaat van het estervormende halogenide worden gebruikt, in het bijzonder wanneer dit bij de temperatuur van de reactie een vloeistof is.

Bij het hiervoor beschreven aspect van de uitvinding, dat betrék-5 king heeft op het gebruik van ci-broomdi’éthylcarbonaat bij de bereiding van ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-apa, penicillinen en cefalospo-rinen, is het gebruik van een katalysator naar keuze. Ongeveer equimo-laire hoeveelheden van het quaternaire ammoniumzout van het carbonzuur en het estervormende halogenide kunnen bij de reactie gebruikt worden. 10 Bij voorkeur wordt tussen 5% en 100% overmaat van het estervormende halogenide voor elk equivalent van het zout van het carbonzuur gebruikt en meer bij voorkeur wordt de overmaat tussen 20% en 60% van het estervormende halogenide gebruikt.

De verbeteringen bij de veresteringswerkwijzen van de uitvinding 15 zijn bijzonder geschikt voor de bereiding van de esters van 6-apa, penicillinen en cefalosporinen en derhalve kan volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding het carbonzuur met de formule 11 of 12 bezitten, waarin R?· een waterstofatoom of een acylgroep, in het bijzonder een gesubstitueerde acetylgroep zoals een fenylacetyl-, a-amLno-20 fenylacetyl-, α-amino-p-hydroxyfenylacetyl-, fenoxyacetyl-, a-carboxy-fenylacetyl- of a-carboxy-3-thi'énylacetylgroep, of, wanneer het carbonzuur de formule 12 heeft, een groep met formule 13, waarin B? een waterstofatoom of een de aminogroep beschermende groep is, zoals een ben-zyloxycarbonyl-, trimethylsilyl- of tert.butyloxycarbonylgroep, en 25 r2 een waterstofatoom, een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep), een gesubstitueerde alkylgroep, bijvoorbeeld hydroxymethyleen-, alkoxy-of arylalkoxymethyleen- of acetoxymethyleengroep) of een acetoxy- of gesubstitueerde acetoxygroep (bijvoorbeeld een alkylacetoxy-, arylace-toxy- of arylalkylacetoxygroep of de groep CgHg.CHOH. C0-) is.

30 Bij de bereiding van esters van penicillinen en cefalosporinen volgens de uitvinding, is het estervormende halogenide een a-halogeeen-dialkylcarbonaat met formule ch3-ch(x)-o-co-o-ch2-ch3 35 waarin X een chloor-, broom- of joodatoom, bij voorkeur een broomatoom is.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding voor de bereiding van esters van penicillinen en cefalosporinen is het toegepaste 40 quaternaire ammoniumzout tetra- en butylammoniumbromide.

8302286 « * 19

Voorbeeld VII

Een mengsel van 44 g (1 mol) aceetaldehyd, 300 ml toolstoftetrachloride en 235 g (1,25 mol) pas gedestilleerd carbonylbromide werd tot 0°C gekoeld en door uitwendige koeling gedurende de toevoeging over een 5 periode van 1 uur van 11,9 g (0,15 mol) pyridine op deze temperatuur gehandhaafd.

Het mengsel liet men op omgevingstemperatuur tomen en vervolgens werd tot 50°C verwarmd en gedurende een periode van 3 uren, gedurende welke periode een neerslag ontstond, werd deze temperatuur gehandhaafd.

10 De verdamping van het reactiemengsel onder verminderde druk bij 50°C gaf een ten dele vaste olieachtige massa, die gemakkelijk bij verwarming en verhitting onder terugvloeiing in 92 g (2 mol) ethanol oploste. Na nog 2 uren verhitting onder terugvloeiing, werd de overmaat ethanol onder verminderde druk verwijderd en werd het residu met 100 ml 15 water en 200 ml dichloormethaan fijngewreven.

Afscheiding van de organische laag en gefractioneerde destillatie leverde 130 g (opbrengst 66%) zuiver ethyl o-brocmethylcarbonaat met een kookpunt van 90-92eC bij 6,0 kPa en in alle opzichten identiek met een authentiek monster»

20 Voorbeeld VIII

Een mengsel van 44 g (1 mol) aceetaldehyd, 300 ml dichloormethaan en 17,9 g (0,1 mol) hexamethylfosforzuurtriamide werd tot -10°C gekoeld en 207 g (1,1 mol) pas gedestilleerd carbonylbromide werd geleidelijk in een periode van 4 uren toegevoegd gedurende welke tijd de tempera-25 tuur tot 10°C ton stijgen.

Vervolgens werd het mengsel onder voorzichtige terugvloeiing (ongeveer 40°C) gedurende 4 uren verwarmd. Nog steeds onder terugvloeiing werden voorzichtig 69 g (1,0 mol) ethanol gedurende een periode van 1 uur toegevoegd en het verwarmen onder terugvloeiing werd nog 1 uur 30 voortgezet.

Gefractioneerde destillatie van het verkregen mengsel leverde direct 114 g (opbrengst 58%) zuiver ethyl a-broomethylcarbonaat.

De authenticiteit van het gevormde ethyl a-broomethylcarbonaat werd bevestigd door analyse en onafhankelijke synthese op de volgende 35 wijze.

118 g (1,0 mol) diethylcarbonaat werd geroerd en tot tussen 110°C en 120°C verhit en belicht met een wolframdraadlamp van 150 Watt. 96 g (0,6 mol) broom werden druppelsgewijze gedurende een periode van 3 tot 4 uren toegevoegd en met een zodanige snelheid dat het mengsel niet 40 verder dan een lichtoranje kleur verkleurde.

8302286 20

Nadat de toevoeging van broom voltooid was, werd het mengsel tot omgevevingstemperatuur gekoeld en werden 20 g natrium waterstofcarbonaat toegevoegd.

Destillatie en fractionering van het verkregen mengsel gaf 84,2 g 5 (opbrengst 70%) authentiek ethyl α-broomethylcarbonaat met een kookpunt van 87-88°C bij 5,3 kPa.

Voorbeeld IX

Een mengsel van 43 g (0,5 mol) lithiumbromide,· 15,3 g (0,1 mol) ethyl 0-chloorethylcarbonaat, 100 ml water, 100 ml dichloormethaan en 10 1,5 g cetyltrimethylammoniurnbromide werd gedurende 24 uren bij omge vingstemperatuur geroerd. De water bevattende laag werd verwijderd en vervangen door een verse oplossing van 26 g (0,3 mol) lithiumbromide in 40 ml water, die 1 g cetyltrimethylammoniurnbromide bevatte. Na nog eens 24 uren roeren, gedurende welke tijd de temperatuur tot 35°G steeg, 15 werd de organische laag afgescheiden, gedroogd en onder verminderde druk gedestilleerd onder vorming, na herhaalde fractionering, van de nieuwe verbinding ethyl a-broomethylcarbonaat (15,0 g, opbrengst 76%) met een kookpunt van 90-92°C bij 4,65 kPa.

Gevonden : C 30,7 H 4,8 Br 40,1% 20 Berekend : C 30,5 H 5,6 Br 40,6%

Het NMR spectrum vertoonde de volgende pieken: 1,2 - 1,6 (3H, triplet) -CH?.CH^ 2.0 - 2,2 (3H, doublet) -CH.CH^ 4.1 - 4,5 (2H, kwartet) -CHp.CHq 25 6,5 - 6,8 (1H, kwartet) -CH.CH3

Voorbeeld X

17,4 g (0,2 mol) lithiumbromide werden in 150 ml dimethylformamide opgelost en het mengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld. 30,5 g (0,2 mol) ethyl a^chloorethylcarbonaat werden toegevoegd en het mengsel 30 werd gedurende 24 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het neergeslagen lithiumchloride werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk gedestilleerd, waarbij na zorgvuldige fractionering ethyl α-broomethylcarbonaat verkregen werd in een opbrengst van 76%, betrokken op gewonnen ethyl a-chloorethylcarbonaat.

35 Voorbeeld XI

De authenticiteit van de voorafgaande nieuwe verbinding ethyl α-broomethylcarbonaat werd bevestigd door de volgende onafhankelijke synthese:

Een mengsel van 35 g (0,3 mol) diethylcarbonaat in 50 ml koolstof-40 tetrachloride en 0,1 g α-azoisobutyronitril (AIBN) werd onder voorzich- 8302286 • * 21 tlge terugvloeiing verhit en 28,6 g (0,1 mol) dibroomdimethylhydantoïne werden in kleine fracties gedurende een periode van 8 uren tezamen met een verdere hoeveelheid van 8 x 0,05 g AIBN verhit: Er diende voor gezorgd te worden, dat vrij broom niet in het reactiemengsel accimuleer-5 de. Aan het einde van de reactie werd het mengsel aan een gefractio-neerde destillatie onder verminderde druk onderworpen, waarbij zuiver 32,3 g (opbrengst 82%) ethyl or-broomethylcarbonaat verkregen werd, dat in alle opzichten identiek was met het produkt van de voorbeelden IX en X.

10 Voorbeeld XII

Benzylpenicilline ethoxycarbonyloxyethylester

Een mengsel van 7,4 g (20 mmol) kaliumpenicilline G, 4,6 g (30 mraol) ethyl a-chloorethylcarbonaat, 0,8 g (2,5 mmol) tetra-n-butylammo-niumbromide en 80 ml aceton werd geroerd en gedurende 4 uren onder 15 voorzichtige terugvloeiing verhit. Overmaat aceton werd onder een partieel verminderde druk verwijderd en het residu werd met ijskoud water en methylisobutylketon fijngewreven. Verdamping van het gedroogde me-thylisobutylketon onder verminderde druk gaf een ten dele kristallijne olie(3,8 g), die na samenwrijven met ethanol 0,9 g witte kristallen van 20 de a-(ethoxycarbonyloxy)ethylester van penicilline G afscheidde met een zuiverheid van 98-99% volgens hoge druk vloeistofchromatografie.

Gevonden : C 43,0 H 7,4 N 7,7%

Berekend : C 43,4 H 7,4 N 8,0%

Voorbeeld XIII

25 Benzylpenicilline ethoxycarbonyloxyethylester

Het voorafgaande experiment van voorbeeld XII werd herhaald onder toepassing van 5,9 g (30 mmol) ethyl a-broomethylcarbonaat in plaats van ethyl α-chloorethylcarbonaat, waarbij na verdamping van het methylisobutylketon 6,0 g van een ten dele kristallijne olie werden verkre-30 gen. Samenwrijven van deze olie met warme ethanol gevolgd door afkoeling gaf witte kristallen (2,5 g, opbrengst 25%) van de a-(ethoxycarbo-nyloxy)ethylester van penicilline G.

Voorbeeld XIV

Benzylpenicilline ethoxycarbonyloxyethylester 35 25,08 g (66,7 mmol) kaliumbenzylpenicillinaat, 0,50 g (6,0 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en 2,15 g (6,67 mmol) tetrabutylammoniumbro-mide werden voorzichtig in 41 ml dichloormethaan geroerd en tot 40°C verwarmd. Wanneer deze temperatuur was bereikt werden 17,16 g (86,7 mmol) α-broomdiëthylcarbonaat toegevoegd en werd de suspensie gedurende 40 4,0 uren geroerd. 30 ml water werden toegevoegd, gevolgd door een anor- 8302286 22 ganlsch zuur tot een pH van ongeveer 5. Het mengsel werd ongeveer 4 uren geroerd, gedurende welke periode 4% natriumhydroxide werd toegevoegd om de pH tussen 2,5 en 3,0 te houden* Vervolgens werden 50 ml di-chloormethaan toegevoegd en kreeg het mengsel de gelegenheid gedurende 5 enkele minuten te scheiden. De organische fase werd met 65 ml water gewassen en werd vervolgens onder verminderde druk verdampt. Het aldus verkregen olieachtige produkt werd in 100 ml dichloormethaan opgelost en opnieuw ingedampt. De achterblijvende olie werd in dichloormethaan tot een totaal volume van 100 ml opgelost.

10 Hoge druk vloeistofchromatografie-analyse van de dichloormethaan- oplossing liet een opbrengst van benzylpenicilline ethoxycarbonyloxy-ethylester van 96-97% zien.

Voorbeeld XV

Benzylpenicilline ethoxycarbonyloxyethylester 15 5,02 g, 13,3 mmol) kaliumbenzylpenicillinaat en 2,99 g (38,3 mmol) kaliumwaterstofcarbonaat in 13,5 ml dimethylsulfoxide werden voorzichtig in een ijsbad geroerd. 3,70 g (18,6 mmol) a-broomdi'éthylcarbonaat werden in een periode van 30-40 min. onder toepassing van een spuitpomp toegevoegd. Het roeren werd vervolgd, terwijl het reactiemengsel in het 20 ijsbad werd gehouden. Hoge druk vloeistofchromatografie-analyse liet zien, dat een opbrengst van ongeveer 70% van de benzylpenicilline ethoxycarbonyloxyethylester in 5-10 min. was verkregen.

Voorbeeld XVI

Benzylpenicilline ethoxycarbonyloxyethylester 25 47,03 g (125 mol) kaliumbenzylpenicillinaat, 0,94 g (11 mmol) na- triumwaterstofcarbonaat en 2,01 g (6,25 mmol) tetrabutylammoniumbromide werden voorzichtig in 77 ml aceton geroerd en tot 40°C verwarmd. Wanneer deze temperatuur was bereikt werden 26,06 g (131 mmol) a-broomdi-ethylcarbonaat toegevoegd en werd de suspensie 4,5 uren geroerd. 56 ml 30 water werden toegevoegd, gevolgd door een anorganisch zuur tot een pH van ongeveer 5. Het mengsel werd ongeveer 3 uren geroerd, gedurende welke tijd natriumhydroxide (4%) werd toegevoegd om de pH tussen 4,5-4,8 te handhaven. Vervolgens werden 100 ml butylacetaat toegevoegd en het mengsel kreeg de gelegenheid enkele minuten te scheiden. De or-35 ganische fase werd met 80 ml water gewassen en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het achterblijvende olieachtige produkt werd in dichloormethaan tot een totaal volume van 250 ml opgelost.

Hoge druk vloeistofchromatografie-analyse van de dichloormethaan-oplossing liet een opbrengst van benzylpenicilline ethoxycarbonyloxy-40 ethylester van 98-99% zien.

8302286 & s* 23

Voorbeeld XVII

Proeven voor de verestering van aapicilline "dane" zout met ethyl acetoacetaat volgens voorbeeld IV.

Resultaten : 5 verkregen 16,1 g van een wit kriatllijn produkt smeltpunt 144-148°C (Tottoli apparaat) IR/DLC conform k.f. 0,35% pH 3,55 (2% oplossing in water) 10 gehalte 95,2% totaal achtergebleven oplosmiddel 3,5%

Modificaties : de toevoeging van chloordiëthylcarbonaat wordt in twee fasen uitgevoerd: 15 eerste fase 9 g onmiddellijk; tweede fase andere 9 g na 2 uren.

3 uren laten verwarmen tot 45°C.

Resultaten : verkregen 13,7 g kristallijn beige produkt smeltpunt 143-146ÖC (Tottoli apparaat) 20 IR/DLC conform k.f. 0,2% pH 3,43 (2% oplossing in water) gehalte 94,8% achtergebleven oplosmiddelen 2,6% ♦ 8302286

Claims (33)

1. Werkwijze ter bereiding van de 1-ethoxycarbonyloxyethylester van 6—(D-(-)-a-amino-a-fenylaceetamido)penicillaanzuur met formule 1, 5 met het kenmerk, dat men a) ampicilline, bij voorkeur in de vorm van een alkalisch zout, omzet met een reactief derivaat van acetoazijnzuur onder vorming van het overeenkomstige eenamine met formule 2, waarin: R1 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een gesubstitueerde of 10 niet gesubstitueerde arylgroep of een aralkylgroep voorstelt, R^ waterstof, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde arylgroep of een aralkylgroep voorstelt, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een gesubstitueerde of niet gesubstitueerde arylgroep, een aralkylgroep, een alkoxygroep met 1 15 tot 4 koolstofatomen, een aryloxygroep of een amlnogroep voorstelt, en X een alkalimetaal, een aardalkalimetaal of een organische base voorstelt; b) het verkregen tussenprodukt met een α-broomdiëthylcarbonaat met formule 3 omzet onder vorming van de overeenkomstige ester met formule 20 4, waarin R·^, R^ en R^ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, en c) voorzichtig in een zuur milieu hydrolyseert onder vorming van de verbinding met formule 1.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het basische zout van ampicilline verkrijgt door ampicillinétrihydraat vol- 25 gens een op zichzelf bekende methode in een polair oplosmiddel, bij voorkeur Ν,Ν-dimethylformamide om te zetten.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het eenamine met formule 2 vormt door middel van reactie van het basische zout van ampicilline met een alkylacetoacetaat in een aprotisch polair 30 oplosmiddel bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C en gedurende een periode tussen 2 en 8 uren.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men het eenamine met formule 2 vormt bij aanwezigheid van een organische base of een basisch carbonaat.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men als alkylacetoacetaat methyl- of ethylacetoacetaat in een hoeveelheid van 10-50% meer dan de stoechiometrische verhouding toepast.

6. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men als aprotisch polair oplosmiddel Ν,Ν-dimethylaceetamide, N,N-dimethy1forma- 40 mide, dimethoxyethaan, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran en/of dioxaan 8302286 toepast.

7. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men het eenamine vormt bij een temperatuur tussen 20°C en 30°C.

8. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men de 5 reactie uitvoert in een tijdsperiode van 3 uren.

9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de veresteringsreactie van het eenamine met formule 2 uitvoert door aan het reactiemengsel ae-broomdiëthylcarbonaat toe te voegen, waarbij de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 15°C en 80eC en ge- 10 durende een tijdsperiode van 1 uur tot 24 uren.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men de verestering uitvoert bij aanwezigheid van een katalysator.

11. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een reactietemperatuur toepast tussen 45°C en 55°C.

12. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men de veresteringsreactie uitvoert in een periode van 5-10 uren.

13. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men als katalysator quaternaire ammoniumzouten, alkalimetaalbromiden, alkalime-taaljodiden en cyclische ethers toepast.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als katalysator tetrabutylammoniumbromide toepast.

15. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de hydrolyse uitvoert met verdund zoutzuur na isolering van de ester met formule 4.

16. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat men a) het eenamine met formule 2 omzet met een verbinding met formule 5, waarin Z Cl of J is, en b) de reactie tussen de verbindingen met de formules 2 en 5 uit- 30 voert bij aanwezigheid van een katalysator.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men als katalysator quaternaire ammoniumzouten, alkalimetaalbromiden en -jodiden en cyclische ethers toepast.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat men als 35 katalysator tetrabutylammoniumbromide toepast.

19. Werkwijze volgens conclusie 10, 11, 12, 13, 14, 16 en 17, met het kenmerk, dat men de katalysator toepast in een hoeveelheid van 0,005 tot 0,10 mol, bij voorkeur van 0,01 tot 0,10 mol per mol van resp. de verbinding met formule 3 en 5.

20. De verbinding met formule 3. 8302286 - f \

21. De verbinding met formule 8.

22. Werkwijze ter bereiding van de verbinding met formule 3, met het kenmerk, dat men a) een aldehyd met formule 6 met carbonylbromide mat formule 7 om-5 zet onder vorming van een verbinding met formule 8, waarna men de verbinding met formule 8 met C2H5OH omzet onder vorming van een verbinding met formule 3.

23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij aanwezigheid van een katalysator.

24. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat men de katalysator toepast in een hoeveelheid van 0,05 tot 0,5, bij voorkeur van 0,05 tot 0,15 mol per mol van de verbinding met de formule 6.

25. Werkwijze volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat men als katalysator een tertiair amine, een tertiair fosfine, een amide, een* 15 gesubstitueerd ureum of thioureum, een fosforzuuramide, een tertiair oxonium- of sulfoniumzout of een quaternair ammonium of fosfoniumzout toepast.

26. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 3 door reactie van de verbinding met formule 9 met een alkalimetaalbromide met 20 formule 10, in welke formule R een alkalimetaal, bij voorkeur lithium is, onder vorming van de verbinding met formule 3, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in een oplosmiddelsysteem van twee fasen, dat water en een met water niet mengbaar organisch oplosmiddel bevat, bij aanwezigheid van een fasenoverdrachtkatalysator.

27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men als organisch oplosmiddel een gehalogeneerde koolwaterstof of een aromatische koolwaterstof toepast.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat men als organisch oplosmiddel dichloormethaan toepast.

29. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men als fasenoverdrachtskatalysator een quaternair ammoniumzout toepast.

30. Toepassing van α-broomdi'éthylcarbonaat bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen.

31. Werkwijze ter bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylester van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, door een reactie van 6-aminopenicillaanzuur, het penicilline of het cefalosporine, of een zout daarvan, met een a-halogeendiëthylcarbonaat, met het kenmerk, dat men als katalysator een quaternair ammoniumzout toepast.

32. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat men het 8302286 quaternaire ammoniumzout toepast in een hoeveelheid van 1Z tot 25%, bij voorkeur 1% tot 10%, van een equivalent van het quaternaire ammonium-zout voor elk equivalent van het 6-apa, penicilline of cefalosporine.

33. Werkwijze volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat men als 5 katalysator tetra-n-butylammoniumbromide toepast. 8302285