JPH0543583A - バカンピシリンの新規な製造法 - Google Patents
バカンピシリンの新規な製造法Info
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- JPH0543583A JPH0543583A JP3124441A JP12444191A JPH0543583A JP H0543583 A JPH0543583 A JP H0543583A JP 3124441 A JP3124441 A JP 3124441A JP 12444191 A JP12444191 A JP 12444191A JP H0543583 A JPH0543583 A JP H0543583A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 好ましくはアルカリ性塩形態のアンピシリン
をアセト酢酸エステル等のβ−ジケトン化合物と反応さ
せてエナミン化合物（II）とし、次いでこれを式（Ｖ）
の化合物と触媒の存在下で反応させて対応するエステル
化合物とし、そしてこの化合物を酸性媒体中で穏和に加
水分解させてバカンピシリン（Ｉ）を製造する。 【効果】 エステル化段階でα−ハロジエチルカーボネ
ートを使用することにより、高収率および高純度でバカ
ンピシリンが得られる。 〔式（Ｖ）において、ＺはＣｌまたはＩであり；式（I
I）においてＲ１はＣ１〜４アルキル、（置換）アリー
ル、（置換アラルキルを、Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキ
ル、（置換）アリール、（置換）アラルキルを；Ｒ３は
Ｃ１〜４アルキル、（置換）アリール、（置換）アラル
キル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリールオキシ、アミノを
Ｘはアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基を表わ
す〕
をアセト酢酸エステル等のβ−ジケトン化合物と反応さ
せてエナミン化合物（II）とし、次いでこれを式（Ｖ）
の化合物と触媒の存在下で反応させて対応するエステル
化合物とし、そしてこの化合物を酸性媒体中で穏和に加
水分解させてバカンピシリン（Ｉ）を製造する。 【効果】 エステル化段階でα−ハロジエチルカーボネ
ートを使用することにより、高収率および高純度でバカ
ンピシリンが得られる。 〔式（Ｖ）において、ＺはＣｌまたはＩであり；式（I
I）においてＲ１はＣ１〜４アルキル、（置換）アリー
ル、（置換アラルキルを、Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキ
ル、（置換）アリール、（置換）アラルキルを；Ｒ３は
Ｃ１〜４アルキル、（置換）アリール、（置換）アラル
キル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリールオキシ、アミノを
Ｘはアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基を表わ
す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式I
【化５】 の６−（Ｄ−(−)−α−アミノ−α−フェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルの新規な製造法に関する。
ミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルの新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】前記物質Ｉはアンピシリンエステルであ
るがこれは治療の観点からは極めて重要である。その理
由はそれは経口的に投与された場合良好に吸収されそし
てアンピシリン自体よりもはるかにより高い血中アンピ
シリン水準を与えるからである。
るがこれは治療の観点からは極めて重要である。その理
由はそれは経口的に投与された場合良好に吸収されそし
てアンピシリン自体よりもはるかにより高い血中アンピ
シリン水準を与えるからである。
【０００３】このエステルは塩酸塩の形で単離されそし
てバカンピリシン塩酸塩として知られている。
てバカンピリシン塩酸塩として知られている。
【０００４】これまでに知られている方法（ベルギー特
許第７７２７２３号明細書）に基づいて、バカンピリシ
ン塩酸塩は次の二つの方法により合成することができ
る。 Ａ） 有機溶媒中または重炭酸ナトリウムの存在下にお
ける７０％ジオキサン水性溶液中でのα−クロロジエチ
ルカーボネートとのベンジルペニシリンカリウムの反
応。
許第７７２７２３号明細書）に基づいて、バカンピリシ
ン塩酸塩は次の二つの方法により合成することができ
る。 Ａ） 有機溶媒中または重炭酸ナトリウムの存在下にお
ける７０％ジオキサン水性溶液中でのα−クロロジエチ
ルカーボネートとのベンジルペニシリンカリウムの反
応。
【０００５】得られるベンジルペニシリンの１−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステルを、６−アミノペニ
シラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
を得るためにイミノクロリド−イミノエーテルによるフ
ェニル酢酸鎖除去反応にかけそしてこの６−アミノペニ
シラン酸エステルを塩酸塩として単離する。
シカルボニルオキシエチルエステルを、６−アミノペニ
シラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
を得るためにイミノクロリド−イミノエーテルによるフ
ェニル酢酸鎖除去反応にかけそしてこの６−アミノペニ
シラン酸エステルを塩酸塩として単離する。
【０００６】後者の中間体を次いでＤ−(−)−α−フェ
ニルグリシンと縮合させることによって式Iの化合物が
得られる。
ニルグリシンと縮合させることによって式Iの化合物が
得られる。
【０００７】Ｂ） 極性溶媒中でのα−クロロジエチル
カーボネートによる６−（Ｄ−(−)−α−アジド−α−
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸のエステル化反
応。
カーボネートによる６−（Ｄ−(−)−α−アジド−α−
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸のエステル化反
応。
【０００８】次いで６−（Ｄ−(−)−α−アジド−α−
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルを接触的に水素化すること
によって式Iの化合物が得られる。
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルを接触的に水素化すること
によって式Iの化合物が得られる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】理解されるように、こ
れらの方法はやや複雑である。その理由はそれらが多数
の粗原料および長い処理時間の使用を伴なうからであ
る。
れらの方法はやや複雑である。その理由はそれらが多数
の粗原料および長い処理時間の使用を伴なうからであ
る。
【００１０】本発明の第一義的目的は実施がより容易で
ありそして工業的により有利な関連活性物質の製造法を
提供することである。本発明のより特定的な目的は、出
発物質としてアンピシリンを使用してバカンピシリンを
製造するための前記方法を相当に簡単化させそして高度
に純粋な所望の生成物を生成させるような方法を提供す
ることである。
ありそして工業的により有利な関連活性物質の製造法を
提供することである。本発明のより特定的な目的は、出
発物質としてアンピシリンを使用してバカンピシリンを
製造するための前記方法を相当に簡単化させそして高度
に純粋な所望の生成物を生成させるような方法を提供す
ることである。
【００１１】
【課題を解決しようとする手段】本発明者等は鋭意研究
を行った結果、一般式（Ｉ）
を行った結果、一般式（Ｉ）
【化６】 を有する６−（Ｄ−(−)−α−アミノ−α−フェニルア
セトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルを製造するにあたり、（ａ） 好まし
くはアルカリ性塩形態のアンピシリンを式Ｒ1ＣＯＣＨ
Ｒ2ＣＯＲ3（式中、Ｒ1は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基、置換または未置換のアリール基またはア
ラルキル基を表わし、Ｒ2は水素、１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基、置換または未置換のアリール基
またはアラルキル基を表わし、そしてＲ3は１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基、置換または未置換のア
リール基またはアラルキル基、１〜４個の炭素原子を含
有するアルコキシ基、アリールオキシ基またはアミン基
を表わす)のβ−ジケトンと反応させて式(II)
セトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルを製造するにあたり、（ａ） 好まし
くはアルカリ性塩形態のアンピシリンを式Ｒ1ＣＯＣＨ
Ｒ2ＣＯＲ3（式中、Ｒ1は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基、置換または未置換のアリール基またはア
ラルキル基を表わし、Ｒ2は水素、１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基、置換または未置換のアリール基
またはアラルキル基を表わし、そしてＲ3は１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基、置換または未置換のア
リール基またはアラルキル基、１〜４個の炭素原子を含
有するアルコキシ基、アリールオキシ基またはアミン基
を表わす)のβ−ジケトンと反応させて式(II)
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、そし
てＸはアルカリ金属、アルカリ土類金属または有機塩基
を表わす）の相当するエナミンを生成させること、
（ｂ） 得られた中間体（II）を式（Ｖ）
てＸはアルカリ金属、アルカリ土類金属または有機塩基
を表わす）の相当するエナミンを生成させること、
（ｂ） 得られた中間体（II）を式（Ｖ）
【化８】 （式中ＺはＣｌまたはＩである）の化合物と触媒の存在
下で反応させて式(IV）
下で反応させて式(IV）
【化９】 （式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する）を有
する相当するエステルを生成させること、そして（ｃ）
酸性媒体中で穏和に加水分解させて式(Ｉ)の化合物を
生成させることの各段階を包含することを特徴とする方
法を見い出した。
する相当するエステルを生成させること、そして（ｃ）
酸性媒体中で穏和に加水分解させて式(Ｉ)の化合物を
生成させることの各段階を包含することを特徴とする方
法を見い出した。
【００１２】α−ハロジエチルカーボネートはこれらの
エステル化法における反応成分として大なる利点をもっ
て使用される。α−ハロジエチルカーボネートの使用は
最終生成物例えばバカンピシリンの特に高い収率および
高純度を招来する。
エステル化法における反応成分として大なる利点をもっ
て使用される。α−ハロジエチルカーボネートの使用は
最終生成物例えばバカンピシリンの特に高い収率および
高純度を招来する。
【００１３】化合物IIおよびＶの間のエステル化反応は
エステル化触媒の存在下で行なわれる。
エステル化触媒の存在下で行なわれる。
【００１４】この段階における触媒の添加は反応時間を
かなり短縮させ、そしてより大なる純度を有する生成物
のより高い収率を与える。
かなり短縮させ、そしてより大なる純度を有する生成物
のより高い収率を与える。
【００１５】この目的のためには第四級アンモニウム塩
例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、アルカリ金
属の臭化物または沃化物および環状エーテルを触媒とし
て使用することができる。
例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、アルカリ金
属の臭化物または沃化物および環状エーテルを触媒とし
て使用することができる。
【００１６】この触媒は、適当には化合物Ｖの１モル当
たり０.００５〜０.１０モル量で使用される。
たり０.００５〜０.１０モル量で使用される。
【００１７】本発明において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の
例は以下のとおりである。
例は以下のとおりである。
【００１８】アルキル：ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7、
ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9 アルコキシ（Ｒ3のみ）：ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣＨ
2ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）3ＣＨ3
ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9 アルコキシ（Ｒ3のみ）：ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣＨ
2ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）3ＣＨ3
【化１０】
【００１９】基Ｘは当該技術分野で周知の基例えばアル
カリ金属（Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍ
ｇ）、有機塩基（ペニシリン合成において知られている
有機塩基例えば第三級アンモニウム基、トリエチルアミ
ン、エチルピペリジンおよびメチルモルホリン）の群か
ら選ばれる。
カリ金属（Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍ
ｇ）、有機塩基（ペニシリン合成において知られている
有機塩基例えば第三級アンモニウム基、トリエチルアミ
ン、エチルピペリジンおよびメチルモルホリン）の群か
ら選ばれる。
【００２０】本発明の好ましい具体例においてはアンピ
シリンのアミノ基を保護する基は１−メトキシ−カルボ
ニル−プロペン−２−イル基または１−エトキシカルボ
ニル−プロペン−２−イル基であり、それに対して好ま
しい中間体はそれぞれ式II（Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝メチ
ル、Ｒ3＝メトキシまたはエトキシ、そしてＸ＝Ｎａま
たはＫ）のＮ−（１−メトキシ−カルボニル−プロペン
−２−イル）ペニシラン酸およびＮ−（１−エトキシ−
カルボニル−プロペン−２−イル）ペニシラン酸のナト
リウムまたはカリウム塩である。
シリンのアミノ基を保護する基は１−メトキシ−カルボ
ニル−プロペン−２−イル基または１−エトキシカルボ
ニル−プロペン−２−イル基であり、それに対して好ま
しい中間体はそれぞれ式II（Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝メチ
ル、Ｒ3＝メトキシまたはエトキシ、そしてＸ＝Ｎａま
たはＫ）のＮ−（１−メトキシ−カルボニル−プロペン
−２−イル）ペニシラン酸およびＮ−（１−エトキシ−
カルボニル−プロペン−２−イル）ペニシラン酸のナト
リウムまたはカリウム塩である。
【００２１】中間体IVは中性またはアルカリ性媒体中で
は安定であり、一方酸媒体中ではアミノ基の保護基を簡
単に迅速にそして選択的に除去することが可能である。
は安定であり、一方酸媒体中ではアミノ基の保護基を簡
単に迅速にそして選択的に除去することが可能である。
【００２２】アンピシリンのアミノ基を保護する基は例
えば英国特許第９９１,５８６号明細書記載の基および
当該技術分野に既知のその他の基から選ぶことができ
る。
えば英国特許第９９１,５８６号明細書記載の基および
当該技術分野に既知のその他の基から選ぶことができ
る。
【００２３】更に特定的には、本発明の好ましい態様に
よる方法は次の段階を包含する。すなわち、極性溶媒例
えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中でのアンピシリン
３水和物のその塩例えばカリウム塩への変換、およびそ
れに続くβ−ジケトン例えばメチルアセトアセテートと
の反応による相当するエナミン(II)の形成、エステル化
触媒好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドの添
加、反応混合物へのα−ハロジエチルカーボネートの添
加によるエナミン形のアンピシリンの１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル(IV)の生成、有機溶媒例え
ばｎ−ブチルアセテート／水中での希ＨＣｌによる保護
基の加水分解、水性相における例えば塩化ナトリウムを
用いての飽和そして適当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテ
ートでの抽出によるバカンピシリン塩酸塩の回収、高純
度に生成物を結晶化させるためのｎ−ブチルアセテート
中での低圧での溶液の濃縮およびそれに続く生成物の濾
過による単離。
よる方法は次の段階を包含する。すなわち、極性溶媒例
えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中でのアンピシリン
３水和物のその塩例えばカリウム塩への変換、およびそ
れに続くβ−ジケトン例えばメチルアセトアセテートと
の反応による相当するエナミン(II)の形成、エステル化
触媒好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドの添
加、反応混合物へのα−ハロジエチルカーボネートの添
加によるエナミン形のアンピシリンの１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル(IV)の生成、有機溶媒例え
ばｎ−ブチルアセテート／水中での希ＨＣｌによる保護
基の加水分解、水性相における例えば塩化ナトリウムを
用いての飽和そして適当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテ
ートでの抽出によるバカンピシリン塩酸塩の回収、高純
度に生成物を結晶化させるためのｎ−ブチルアセテート
中での低圧での溶液の濃縮およびそれに続く生成物の濾
過による単離。
【００２４】本発明の方法の利点の中で主なるものは、
この方法によれば実際的には一つの操作でそして高い純
度をもってバカンピシリン塩酸塩を生成させることが可
能であるということである。
この方法によれば実際的には一つの操作でそして高い純
度をもってバカンピシリン塩酸塩を生成させることが可
能であるということである。
【００２５】実際、本発明の方法により得られる生成物
中に存在する不純物は当該技術分野の既知方法と比べた
場合に無視されうるものである。
中に存在する不純物は当該技術分野の既知方法と比べた
場合に無視されうるものである。
【００２６】その他の重要な利点は純粋な形でそして低
コストで容易に入手し得るアンピシリン３水和物が出発
物質として使用されるということである。
コストで容易に入手し得るアンピシリン３水和物が出発
物質として使用されるということである。
【００２７】中間体(II)は例えば英国特許第９９１,５
８６号明細書記載のようにしてアンピシリン３水和物を
化学量論比より１０〜５０％多いメチルまたはエチルア
セトアセテートと有機塩基またはアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸カリウムの存在下に反応させることによって容
易に９５％以上の収率で製造することができる。
８６号明細書記載のようにしてアンピシリン３水和物を
化学量論比より１０〜５０％多いメチルまたはエチルア
セトアセテートと有機塩基またはアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸カリウムの存在下に反応させることによって容
易に９５％以上の収率で製造することができる。
【００２８】中間体(II)は単離しそして固体形態でエス
テル化反応に加えることができる。あるいはまた中間体
(II)を単離することなく、エナミン(II)の形成反応が実
施された同一溶媒中でエステル化反応を実施することが
できる。
テル化反応に加えることができる。あるいはまた中間体
(II)を単離することなく、エナミン(II)の形成反応が実
施された同一溶媒中でエステル化反応を実施することが
できる。
【００２９】アンピシリンエナミン(II)の形成反応は中
性極性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチル
スルホキサイド、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で実施される。
性極性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチル
スルホキサイド、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で実施される。
【００３０】反応を完了させるためには混合物の成分を
０℃〜６０℃の間、好ましくは２０℃〜３０℃の間の温
度に２〜８時間好ましくは３時間接触放置しておくだけ
で充分である。
０℃〜６０℃の間、好ましくは２０℃〜３０℃の間の温
度に２〜８時間好ましくは３時間接触放置しておくだけ
で充分である。
【００３１】化合物IIはフェニルグリシンの相当するエ
ナミン誘導体による６−アミノペニシラン酸のアシル化
により化合物IIを形成させることにより製造でき、そし
てこれはその後で単離することなしに直接エステル化し
てバカンピシリンに変換させることができる。
ナミン誘導体による６−アミノペニシラン酸のアシル化
により化合物IIを形成させることにより製造でき、そし
てこれはその後で単離することなしに直接エステル化し
てバカンピシリンに変換させることができる。
【００３２】前記混合物にα−ハロジエチルカーボネー
トを添加した後のエステル化反応は１５℃〜８０℃好ま
しくは４５℃〜５５℃の温度で１時間〜２４時間好まし
くは５時間〜１０時間の間実施される。
トを添加した後のエステル化反応は１５℃〜８０℃好ま
しくは４５℃〜５５℃の温度で１時間〜２４時間好まし
くは５時間〜１０時間の間実施される。
【００３３】エステル化反応は適当には有機溶媒例えば
メチレンクロリドまたはアセトン、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキサ
イドまたは有機溶媒混合物中で実施される。また水含有
有機溶媒を使用することも可能である。エステル化触媒
の使用はアセトンがエステル化反応用溶媒として使用さ
れる場合には望ましい。
メチレンクロリドまたはアセトン、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキサ
イドまたは有機溶媒混合物中で実施される。また水含有
有機溶媒を使用することも可能である。エステル化触媒
の使用はアセトンがエステル化反応用溶媒として使用さ
れる場合には望ましい。
【００３４】工業用目的に対して最も容易かつ最も適当
な条件はエステル化されたエナミン(IV)を反応混合物を
水で希釈し、次いで水非混和性の適当な溶媒例えばｎ−
ブチルアセテートで抽出することにより単離させる。
な条件はエステル化されたエナミン(IV)を反応混合物を
水で希釈し、次いで水非混和性の適当な溶媒例えばｎ−
ブチルアセテートで抽出することにより単離させる。
【００３５】その保護基が完全に加水分解されるまでア
セテート相を希ＨＣｌ（０.２〜０.３Ｎ）溶液と共に撹
拌する。これは通常の温度では２〜８時間好ましくは４
〜５時間を必要とする。
セテート相を希ＨＣｌ（０.２〜０.３Ｎ）溶液と共に撹
拌する。これは通常の温度では２〜８時間好ましくは４
〜５時間を必要とする。
【００３６】塩化ナトリウムの添加によって化合物
（Ｉ）は塩酸塩の形で水性相から分離される。これを適
当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートで抽出する。
（Ｉ）は塩酸塩の形で水性相から分離される。これを適
当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【００３７】この有機相を低圧で４０℃の温度で小量が
残るまで濃縮することによって式（Ｉ）の生成物の結晶
化が行われる。
残るまで濃縮することによって式（Ｉ）の生成物の結晶
化が行われる。
【００３８】結晶性生成物を濾過、洗浄および真空乾燥
することにより単離する。
することにより単離する。
【００３９】実施例 １ ３６.４ｇ（０.０７５Ｍ）のカリウムＮ−（１−メトキ
シカルボニル−プロペン−２−イル）−６−（Ｄ（−）
−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニシレートを
１５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１７.８ｇ
（０.１１６Ｍ）のα−クロロジエチルカーボネートお
よび３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチルアンモニウムブ
ロミドの溶液に加える。撹拌下に温度を４５℃に上昇さ
せ、そして４５℃〜５０℃に５時間保持する。
シカルボニル−プロペン−２−イル）−６−（Ｄ（−）
−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニシレートを
１５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１７.８ｇ
（０.１１６Ｍ）のα−クロロジエチルカーボネートお
よび３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチルアンモニウムブ
ロミドの溶液に加える。撹拌下に温度を４５℃に上昇さ
せ、そして４５℃〜５０℃に５時間保持する。
【００４０】加熱完了時にこの反応混合物を３００mlの
１４％水性塩化ナトリウム溶液および６００mlのｎ−ブ
チルアセテートを包含する混合物中に注ぐ。この混合物
を１０分撹拌し、次いで有機相を分離しそして水性相を
１００mlのｎ−ブチルアセテートで抽出する。再度合し
た有機相を、７５mlの１４％塩化ナトリウム水性溶液で
２回洗った後、低圧で油状物が得られるまで濃縮させ
る。
１４％水性塩化ナトリウム溶液および６００mlのｎ−ブ
チルアセテートを包含する混合物中に注ぐ。この混合物
を１０分撹拌し、次いで有機相を分離しそして水性相を
１００mlのｎ−ブチルアセテートで抽出する。再度合し
た有機相を、７５mlの１４％塩化ナトリウム水性溶液で
２回洗った後、低圧で油状物が得られるまで濃縮させ
る。
【００４１】この油状物を２００mlのテトラヒドロフラ
ンおよび１００mlの水と混合する。この得られた溶液
（ｐＨ４.８）を撹拌下に全部で１２mlの６Ｎ ＨＣｌを
１時間で加えることによってｐＨ１.５とする。
ンおよび１００mlの水と混合する。この得られた溶液
（ｐＨ４.８）を撹拌下に全部で１２mlの６Ｎ ＨＣｌを
１時間で加えることによってｐＨ１.５とする。
【００４２】更に１時間常温にこの溶液を放置した後、
テトラヒドロフランを４０℃において低圧で除去し、１
５０mlのｎ−ブチルアセテートをこの残存水性相（１５
０ml）に加えそして次いで１５ｇの塩化ナトリウムを加
える。
テトラヒドロフランを４０℃において低圧で除去し、１
５０mlのｎ−ブチルアセテートをこの残存水性相（１５
０ml）に加えそして次いで１５ｇの塩化ナトリウムを加
える。
【００４３】有機相を分離し、そして水性相を１００ml
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【００４４】再び合した有機相を真空下に４０℃で濃縮
して１２０ml容量とする。
して１２０ml容量とする。
【００４５】この生成物を５℃で１５時間結晶化させ
る。
る。
【００４６】次いでこれを濾過し、ｎ−ブチルアセテー
ト（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
ト（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
【００４７】それを４０℃で真空乾燥させる。
【００４８】２５.２ｇ（６６.９％）の６−（Ｄ−
（−）−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニ
シラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
塩酸塩（m.p．１６０〜２℃）が得られる。分析測定結
果は次のとおりである。
（−）−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニ
シラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
塩酸塩（m.p．１６０〜２℃）が得られる。分析測定結
果は次のとおりである。
【００４９】力価 ９７.８２％ 旋光度 ＋１６６.３°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ ９５°） ｐＨ ４.０５（２％水性溶液） 水含量 ０.８２％ 残存溶媒 酢酸エチル０.４５％、ｎ−ブチルアセテー
ト０.９８％ ＩＲおよびＮＭＲスペクトル 標準品に合致 残存ペニシリン ０.０６％。
ト０.９８％ ＩＲおよびＮＭＲスペクトル 標準品に合致 残存ペニシリン ０.０６％。
【００５０】実施例 ２ １６.２ml（０.１５ｍ）のメチルアセトアセテートおよ
び３０.２ｇ（０.０７５Ｍ）のアンピシリン３水和物を
１００mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の微細粉末
化された無水炭酸カリウム１２.５４ｇ（０.０９０７
Ｍ）の懸濁液に加える。
び３０.２ｇ（０.０７５Ｍ）のアンピシリン３水和物を
１００mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の微細粉末
化された無水炭酸カリウム１２.５４ｇ（０.０９０７
Ｍ）の懸濁液に加える。
【００５１】これを３時間２２℃〜２３℃に撹拌しなが
ら保持する。その後、全体のかなりの流動化を観察する
ことができる。
ら保持する。その後、全体のかなりの流動化を観察する
ことができる。
【００５２】１７.８ｇ（０.１１７Ｍ）のα−クロロジ
エチルカーボネート、３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチ
ルアンモニウムブロミドおよび５０mlのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドをここでこの順序で加える。
エチルカーボネート、３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチ
ルアンモニウムブロミドおよび５０mlのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドをここでこの順序で加える。
【００５３】この混合物を４５℃〜５０℃で５時間撹拌
しながら加熱し、次いで＋５℃に１５時間放置する。
しながら加熱し、次いで＋５℃に１５時間放置する。
【００５４】この反応物を６００mlの水および２００ml
のｎ−ブチルアセテートよりなる混合物中に注ぎ、そし
てそれを完全な溶液が得られるまで撹拌し、水性相を集
めそして他の５０mlのｎ−ブチルアセテートで抽出す
る。
のｎ−ブチルアセテートよりなる混合物中に注ぎ、そし
てそれを完全な溶液が得られるまで撹拌し、水性相を集
めそして他の５０mlのｎ−ブチルアセテートで抽出す
る。
【００５５】再び合した有機相を各回５０mlの水で２回
洗う。７５mlの１Ｎ ＨＣｌおよび１８５mlの水をこの
有機相に加え、撹拌する。それを２２℃〜２３℃に４時
間撹拌放置する。
洗う。７５mlの１Ｎ ＨＣｌおよび１８５mlの水をこの
有機相に加え、撹拌する。それを２２℃〜２３℃に４時
間撹拌放置する。
【００５６】水性相を集めそして有機相を５０mlの水で
抽出する。再び合した水性相をＮａ2ＣＯ3の１０％水性
溶液でｐＨ４とし、次いで漂白炭をそれに加えそしてそ
れを濾過する。
抽出する。再び合した水性相をＮａ2ＣＯ3の１０％水性
溶液でｐＨ４とし、次いで漂白炭をそれに加えそしてそ
れを濾過する。
【００５７】１５０mlのｎ−ブチルアセテートおよび４
０ｇの塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
０ｇの塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
【００５８】有機相を分離し、そして水性相を１００ml
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【００５９】再び合した酢酸ブチル中の相を低圧下に４
０℃で約１５０ml容量まで濃縮する。
０℃で約１５０ml容量まで濃縮する。
【００６０】この生成物を１５時間＋５℃に放置して結
晶化させる。
晶化させる。
【００６１】これを濾過し、ｎ−ブチルアセテート（５
０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
【００６２】これを２５℃で２４時間水分の存在下に１
０ｍｍＨｇの真空下に乾燥させる。
０ｍｍＨｇの真空下に乾燥させる。
【００６３】６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩の収量２０.８ｇ（５５
％）、m.p．１５９〜１６１。標準試料に合致する特性
を有している。
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩の収量２０.８ｇ（５５
％）、m.p．１５９〜１６１。標準試料に合致する特性
を有している。
【００６４】実施例 ３ アンピシリンデーン塩（アミノ基において１−メトキシ
カルボニル−プロペン−２−イル基により保護されたア
ンピシリン）のエチルアセトアセテートによるエステル
化を実施例２の方法によって行った。結果は次のとおり
である。白色結晶性生成物の収量１６.１ｇ、m.p．１４
４〜１４８℃。ＩＲ／ＴＬＣは標準試料に合致。K.F.
０.３５％、ｐＨ３.５５（２％水溶液）。純度９５.２
％。全残留溶媒３.５％。
カルボニル−プロペン−２−イル基により保護されたア
ンピシリン）のエチルアセトアセテートによるエステル
化を実施例２の方法によって行った。結果は次のとおり
である。白色結晶性生成物の収量１６.１ｇ、m.p．１４
４〜１４８℃。ＩＲ／ＴＬＣは標準試料に合致。K.F.
０.３５％、ｐＨ３.５５（２％水溶液）。純度９５.２
％。全残留溶媒３.５％。
【００６５】別法としてクロロジエチルカーボネートの
添加を２段階で行った。第１段階で９ｇを直ちに加え、
第２段階で２時間後他の９ｇを加えた。４５℃で３時間
加熱した。結果は次のとおりであった。茶褐色の結晶性
生成物の収量１３.７ｇ。m.p．１４３〜１４６℃。ＩＲ
／ＴＬＣは標準試料に合致。K.F．０.２％、ｐＨ３.４
３（２％水溶液）。純度９４.８％。残留溶媒２.６％。
添加を２段階で行った。第１段階で９ｇを直ちに加え、
第２段階で２時間後他の９ｇを加えた。４５℃で３時間
加熱した。結果は次のとおりであった。茶褐色の結晶性
生成物の収量１３.７ｇ。m.p．１４３〜１４６℃。ＩＲ
／ＴＬＣは標準試料に合致。K.F．０.２％、ｐＨ３.４
３（２％水溶液）。純度９４.８％。残留溶媒２.６％。
【００６６】実施例 ４ Ａ） α−ヨードジエチルカーボネートの製造 アセトン（２００ml）中におけるα−クロロジエチルカ
ーボネート（２６.６ｇ、０.１７５モル）の溶液をヨウ
化ナトリウム（３０.０ｇ、０.２００モル）とともに３
５分間還流した。アセトンを真空下で蒸発させ、そして
残留物にジエチルエーテル（３００ml）および水（３０
０ml）を加えた。混合物を振盪し、そして有機相を連続
して水、メタ重亜硫酸ナトリウム（飽和溶液）、水（３
回）および塩化ナトリウム飽和溶液（それぞれ２００ml
ずつ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして溶媒を真空下で蒸発させた。
ーボネート（２６.６ｇ、０.１７５モル）の溶液をヨウ
化ナトリウム（３０.０ｇ、０.２００モル）とともに３
５分間還流した。アセトンを真空下で蒸発させ、そして
残留物にジエチルエーテル（３００ml）および水（３０
０ml）を加えた。混合物を振盪し、そして有機相を連続
して水、メタ重亜硫酸ナトリウム（飽和溶液）、水（３
回）および塩化ナトリウム飽和溶液（それぞれ２００ml
ずつ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして溶媒を真空下で蒸発させた。
【００６７】Ｂ） アンピシリンデーン塩の製造 メチルアセトアセテート（８.１ｇ、０.０７５モル）お
よびアンピシリン３水和物（１５.１ｇ、０.０３７５モ
ル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中にお
ける微粉砕無水炭酸カリウム（６.２５ｇ、０.０４５モ
ル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で４時間、次いで
＋４℃で一晩撹拌した。
よびアンピシリン３水和物（１５.１ｇ、０.０３７５モ
ル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中にお
ける微粉砕無水炭酸カリウム（６.２５ｇ、０.０４５モ
ル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で４時間、次いで
＋４℃で一晩撹拌した。
【００６８】Ｃ） バカンピシリンの製造 Ｂ）で得られた混合物にテトラブチルアンモニウムブロ
ミド（０.５９ｇ、０.００１７５モル）を加え、次いで
Ａ）で新しく調製された溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ml）中に溶解したものを滴加した。
ミド（０.５９ｇ、０.００１７５モル）を加え、次いで
Ａ）で新しく調製された溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ml）中に溶解したものを滴加した。
【００６９】２.５時間反応させた後、反応混合物を水
（３００ml）およびｎ−ブチルアセテート（１００ml）
の混合物中に注ぎ込み、そして完全な溶液が得られるま
で振盪した。水性相をさらに２５mlのｎ−ブチルアセテ
ートで抽出した。再び合一した有機相を水で２回（各回
２５ml）洗浄した。反応中に遊離したヨーダイドはＨＮ
Ｏ3中のＡｇＮＯ3次いでＮＨ3を加えて検出した。
（３００ml）およびｎ−ブチルアセテート（１００ml）
の混合物中に注ぎ込み、そして完全な溶液が得られるま
で振盪した。水性相をさらに２５mlのｎ−ブチルアセテ
ートで抽出した。再び合一した有機相を水で２回（各回
２５ml）洗浄した。反応中に遊離したヨーダイドはＨＮ
Ｏ3中のＡｇＮＯ3次いでＮＨ3を加えて検出した。
【００７０】有機相を撹拌しながら水（９５ml）および
１Ｎ ＨＣｌ（１５ml）を加えてｐＨ１.３とした。混合
物を室温で１.５時間撹拌した。水性相を集め、そして
有機相を水（２５ml）で洗浄した。再び合一した水性相
を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ４とし、次いで
活性炭素を加えてこれらを濾過した。
１Ｎ ＨＣｌ（１５ml）を加えてｐＨ１.３とした。混合
物を室温で１.５時間撹拌した。水性相を集め、そして
有機相を水（２５ml）で洗浄した。再び合一した水性相
を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ４とし、次いで
活性炭素を加えてこれらを濾過した。
【００７１】水性濾液にｎ−ブチルアセテート（７５m
l）および塩化ナトリウム（飽和するまで）を加えた。
有機相を分離し、そして水性相を別のｎ−ブチルアセテ
ート（５０ml）で抽出した。再び合一した有機相を低圧
下４０℃で濃縮して約７５mlの容量とした。生成物を＋
５℃で一晩結晶化させた。これを濾過し、ｎ−ブチルア
セテート（２５ml）およびエチルアセテート（２５ml）
で洗浄し、そして室温で一晩真空乾燥した。
l）および塩化ナトリウム（飽和するまで）を加えた。
有機相を分離し、そして水性相を別のｎ−ブチルアセテ
ート（５０ml）で抽出した。再び合一した有機相を低圧
下４０℃で濃縮して約７５mlの容量とした。生成物を＋
５℃で一晩結晶化させた。これを濾過し、ｎ−ブチルア
セテート（２５ml）およびエチルアセテート（２５ml）
で洗浄し、そして室温で一晩真空乾燥した。
【００７２】０.３ｇの６−（Ｄ−（−）−α−アミノ
−α−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル（融点１６０〜１６
２℃）が得られる。分析測定結果はその塩酸塩の標準試
料に合致した（例えばＮＭＲ、ＩＲ：ν＝１７９０cm-1
（β−ラクタムカルボニル））。
−α−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル（融点１６０〜１６
２℃）が得られる。分析測定結果はその塩酸塩の標準試
料に合致した（例えばＮＭＲ、ＩＲ：ν＝１７９０cm-1
（β−ラクタムカルボニル））。
【００７３】
【発明の効果】本発明によれば、アンピシリンを出発物
質としてアルキルアセトアセテートと反応させてエナミ
ン中間体を生成させ、次いでα−ハロジエチルカーボネ
ートと触媒の存在下でエステル化反応させ、そして得ら
れた化合物を酸性媒体中で穏和に加水分解することによ
りバカンピシリンを製造することができる。
質としてアルキルアセトアセテートと反応させてエナミ
ン中間体を生成させ、次いでα−ハロジエチルカーボネ
ートと触媒の存在下でエステル化反応させ、そして得ら
れた化合物を酸性媒体中で穏和に加水分解することによ
りバカンピシリンを製造することができる。
【００７４】本発明の方法においてエステル化段階でα
−ハロジエチルカーボネートを使用することは、最終生
成物であるバカンピシリンの高収率および高純度をもた
らす。
−ハロジエチルカーボネートを使用することは、最終生
成物であるバカンピシリンの高収率および高純度をもた
らす。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (31)優先権主張番号 ８２３２６２９ (32)優先日 1982年11月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８３００３３１ (32)優先日 1983年１月７日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 デレク・レジナルド・パーマー イギリス国マージーサイド．ヘスウオー ル．タワーロードノース．ラウアン（番地 なし） (72)発明者 ロバート・グレイアム・タイソン イギリス国プレステイテインクライド．ア バーコンウエイドライブ15
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 を有する６−（Ｄ−(−)−α−アミノ−α−フェニルア
セトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルを製造するにあたり、 （ａ） 好ましくはアルカリ性塩形態のアンピシリンを
式Ｒ1ＣＯＣＨＲ2ＣＯＲ3（式中、Ｒ1は１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基、置換または未置換のアリー
ル基またはアラルキル基を表わし、Ｒ2は水素、１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基、置換または未置換
のアリール基またはアラルキル基を表わし、そしてＲ3
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、置換また
は未置換のアリール基またはアラルキル基、１〜４個の
炭素原子を含有するアルコキシ基、アリールオキシ基ま
たはアミン基を表わす）のβ−ジケトンと反応させて式
(II） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、そし
てＸはアルカリ金属、アルカリ土類金属または有機塩基
を表わす）の相当するエナミンを生成させること、 （ｂ） 得られた中間体を式（Ｖ） 【化３】 （式中ＺはＣｌまたはＩである）の化合物と触媒の存在
下で反応させて式(IV） 【化４】 （式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する）を有
する相当するエステルを生成させること、そして （ｃ） 酸性媒体中で穏和に加水分解させて式(Ｉ)の化
合物を生成させることの各段階を包含することを特徴と
する方法。 - 【請求項２】 アンピシリンの前記アルカリ塩がそれ自
体は既知の方法で極性溶媒好ましくはＮ,Ｎ−ジエチル
ホルムアミド中でアンピシリン３水和物を変換させるこ
とにより得られることを特徴とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 前記エナミン（II）の形成がアンピシリ
ンのアルカリ塩を非プロトン極性溶媒中で０℃〜６０℃
の温度で２〜８時間β−ジケトンと反応させることによ
り実施されることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 エナミン（II）形成の前記反応が有機塩
基またはアルカリ炭酸塩の存在下に実施されることを特
徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 β−ジケトンが化学量論的比率より１０
〜５０％多い量のメチルまたはエチルアセトアセテート
であることを特徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 前記中性極性溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラ
ンおよびジオキサンから選ばれることを特徴とする請求
項３記載の方法。 - 【請求項７】 エナミン形成反応が２０℃〜３０℃の間
の温度で実施されることを特徴とする請求項３記載の方
法。 - 【請求項８】 前記反応が３時間で実施されることを特
徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項９】 前記触媒が第４級アンモニウム塩、アル
カリ金属臭化物および沃化物および環状エーテルより選
ばれることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 触媒がテトラブチルアンモニウムブロ
ミドであることを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項１１】 触媒を化合物（Ｖ）の１モル当たりそ
れぞれ０.００５〜０.１０モル、好ましくは０.０１〜
０.１０モルの量で存在させることを特徴とする請求項
１〜１０の何れか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB22141-A/82 | 1982-06-29 | ||
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8300331 | 1983-01-07 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58114465A Division JPS5920287A (ja) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | バカンピシリンの新規な製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543583A true JPH0543583A (ja) | 1993-02-23 |
| JPH0730082B2 JPH0730082B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=27516485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3124441A Expired - Lifetime JPH0730082B2 (ja) | 1982-06-29 | 1991-04-30 | バカンピシリンの新規な製造法 |
| JP3124442A Expired - Lifetime JPH0819052B2 (ja) | 1982-06-29 | 1991-04-30 | α−ブロモジエチルカーボネート |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3124442A Expired - Lifetime JPH0819052B2 (ja) | 1982-06-29 | 1991-04-30 | α−ブロモジエチルカーボネート |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0730082B2 (ja) |
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| AU (1) | AU566803B2 (ja) |
| BG (3) | BG37527A3 (ja) |
| CH (2) | CH656377A5 (ja) |
| CY (2) | CY1519A (ja) |
| DD (1) | DD211561A5 (ja) |
| DE (2) | DE3322783A1 (ja) |
| DK (3) | DK160039C (ja) |
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| GR (1) | GR78585B (ja) |
| HU (1) | HU191534B (ja) |
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| IL (1) | IL68992A (ja) |
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| NL (1) | NL194081C (ja) |
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