CH650257A5 - Procede de preparation de la ranitidine et moyens pour la mise en oeuvre du procede. - Google Patents
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Description
650 257
2
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du dérivé de furanne répondant à la formule I
Me2NCH2
CHNO'
ch2sch2ch2nhcnhme
(I)
ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un thiol de formule II
10
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Me2NCH2
avec un agent alkylant de formule III
ch2sh
(ii)
CHNO,
R1R2NCNHMe
20
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(III)
dans laquelle Rt représente le groupe -CH2CH2L, L étant un groupe éliminable, et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rj et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylène-imino.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente le groupe -CH2CH2L et R2 un atome d'hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RjR2N représente le groupe éthylène-imino.
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que L représente en fait un atome d'halogène.
5. Procédé de préparation du dérivé de formule I, indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiol de formule II à partir d'un de ses sels d'acide, en ce qu'on fait réagir le thiol avec un agent alkylant de formule III indiqué dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation du dérivé de formule I indiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiol de formule II à partir de l'isothiourée de formule IV
Me2NCH2
nh
II
ch2scnh2
(iv)
ou d'un sel de cette isothiourée, en ce qu'on fait réagir le thiol avec un agent alkylant de formule III indiqué dans la revendication 1.
7. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5, le thiol de formule II.
Me2NCH2
ch2sh
« Mé2NCH2
r ch2scnh2
(iv)
et ses sels stables d'addition avec des acides.
45
(ii)
à l'état de sel stable d'addition avec un acide.
8. A titre de moyen pour la mise en œuvre de procédé selon la revendication 6, l'isothiourée de formule IV
so La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer la ranitidine et à des produits utilisés comme moyens pour la mise en œuvre du procédé.
La ranitidine est le dérivé du furanne répondant à la formule I
Me2NCH2
CHN0o
II
CH2SCH2CH2NHCNHMe
(I)
Elle est décrite dans le brevet britannique N° 1 565 966 et connue en tant qu'antagoniste puissant et sélectif de H2.
Conformément à l'invention, on prépare la ranitidine répondant à la formule I par réaction d'un thiol de formule II
Me2NCH2
ch2sh
(II)
avec un agent alkylant de formule III |HN°2
R1R2NCNHMe (III)
dans laquelle Rj représente le groupe -CH2CH2L dans lequel L représente lui-même un groupe éliminable, R2 représente un atome d'hydrogène ou bien Rt et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylène-imino.
Le groupe éliminable L peut en fait consister en un atome d'halogène et de préférence de chlore.
Le procédé selon l'invention constitue un procédé nouveau et utile pour préparer la ranitidine.
Lorsque Rj représente le groupe -CH2CH2L et R2 un atome d'hydrogène, le procédé selon l'invention peut être mis en œuvre dans un solvant approprié tel que l'eau, le tétrahydrofuranne aqueux, le diméthylformamide, un alca-nol (par exemple le méthanol) ou un solvant cétonique tel que l'acétone, éventuellement avec adjonction d'eau. La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base telle qu'une base minérale (par exemple un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin comme le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de potassium ou de sodium), un alcoolate (par exemple le méthylate de sodium) ou une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) à une température appropriée, par exemple dans l'intervalle de 10 à 80 °C. La réaction est de préférence effectuée en atmosphère inerte, par exemple en atmosphère d'azote. Dans une variante de ce procédé, on peut faire réagir le thiol de formule II avec l'agent alkylant III dans un système en deux phases comprenant par exemple du chloroforme et de l'eau, en présence d'un catalyseur à transfert de phase (par exemple un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzyltri-éthylammonium) et d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium).
Parmi les conditions particulièrement avantageuses de mise en œuvre de la réaction d'alkylation, on citera le traitement du thiol de formule II par le réactif alkylant III (dans lequel Rj représente le groupe -CH2CH2C1 et R2 représente un atome d'hydrogène) en présence d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de potassium) dans l'eau ou en présence de carbonate de potassium dans un solvant consistant en tétrahydrofuranne aqueux. La réaction est avantageusement effectuée à température ambiante, en atmosphère d'azote.
Lorsque R! et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupe éthylène-imino, la réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant. Les solvants qui conviennent sont entre autres l'eau, un alcanol (par exemple le méthanol) ou le diméthylformamide. La réaction est de préférence effectuée à chaud, par exemple à 100 °C, et en atmosphère inerte, par exemple en atmosphère d'azote.
Le thiol II peut être utilisé directement ou formé in situ à partir d'un sel d'acide tel qu'un oxalate. On peut aussi, lorsque la réaction est effectuée en présence d'une base, former le thiol II in situ à partir de l'isothiourée IV ou d'un sel de cette dernière, par exemple un bis-malèate, dans le milieu basique dans lequel on opère:
NH
2
(IV)
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Le thiol de formule II peut être préparé par réaction de l'alcool correspondant de formule V
(V)
avec la thiourée en présence d'un acide concentré tel que l'acide chlorhydrique concentré; la réaction donne l'isothiourée IV qui est ensuite convertie en le thiol de formule II par traitement à l'aide d'une base telle que le carbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium 5N, de préférence en présence d'un antioxydant tel que l'hydrosulfite de sodium ou le métabisulfite de sodium. Après isolement, la base libre obtenue peut être convertie par addition avec un acide en un sel stable; on peut utiliser en particulier à cet effet l'acide oxalique, de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
Si l'on désire isoler l'isothiourée IV, il est préférable également de l'isoler sous forme d'un sel stable, par exemple le bis-maléate, par traitement à l'aide d'un acide approprié, de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
Le composé de formule III dans laquelle Rx représente CH2CH2L et L un halogène (par exemple le chlore) et dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, peut être préparé par réaction d'un composé de formule VI
CHNOp il (vi)
L'CMHMe dans laquelle L'est un groupe éliminable, par exemple un groupe méthylthio, avec une halogénoalkylamine telle que la chloréthylamine, de préférence sous la forme d'un sel, par exemple d'un chlorhydrate. La réaction est effectuée dans un solvant approprié tel que l'eau en présence d'une base telle que la triéthylamine et de préférence à chaud, par exemple à 100 °C environ.
Les sels du thiol de formule II formés par addition avec des acides et l'isothiourée de formule IV ainsi que ses sels formés par addition avec des acides, constituent tous des composés nouveaux et forment donc un objet de l'invention.
Le thiol de formule II et l'isothiourée de formule IV ne sont pas particulièrement stables mais on a trouvé qu'on pouvait les stabiliser en les convertissant en sels par addition avec des acides. Parmi ces sels qui sont stables, on citera les chlorhydrates, les sulfates, les alkyl- et aryl-sulfonates, les acétates, les fumarates, les maléates et les benzoates. L'oxa-late constitue un sel particulièrement apprécié du thiol de formule II et le bis-maléate un sel particulièrement apprécié de l'isothiourée de formule IV.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire.
Préparation 1
l-[[[5-](diméthylamino)méthyl]-2-furanyl]-méthyl]thio]-méthanimidamide, maléate (1:2).
On ajoute peu à peu 3,1 g de 5-[(diméthylamino)méthyl]-2(furannométhanol à une solution de 1,53 g de thiourée dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après repos de 18 heures à température ambiante, on chauffe la solution à 98-100 °C pendant 30 mn. On refroidit la solution, on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne et un excès de carbonate de
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sodium anhydre et on filtre le mélange 30 mn plus tard. On ajoute au filtrat une solution de 4,65 g d'acide maléique dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on filtre le précipité, on le lave au tétrahydrofuranne et à l'éther; on obtient 8,1 g du composé recherché fondant à 144-145 °C.
Préparation 2 5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanno-méthanethiol, Oxalate (1:1).
On ajoute peu à peu 7,76 g de 5-[(diméthylamino)mé-thyl]-2-furannométhanol à une solution de 3,81 g de thiourée dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. 18 heures plus tard, on chauffe la solution à 98-100 °C pendant 30 mn et on évapore à petit volume. On ajoute une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et 10 g d'hydrosul-fite de sodium et 1 heure plus tard, on extrait la solution à l'éther (6 x 50 ml). A la fraction aqueuse, on ajoute 35 g d'acide borique et on extrait la suspension à l'éther (4 x 50 ml). Aux extraits éthérés combinés on ajoute 2 g d'hydrosulfite de sodium et un excès de carbonate de sodium anhydre. 3 heures plus tard, on filtre le mélange dans une solution de 6,3 g d'acide oxalique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec.
On filtre le précipité, on le lave au tétrahydrofuranne et on le sèche; on obtient ainsi 5,84 g du composé recherché fondant à 116,5—118 °C.
Préparation 3 N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine A une solution de 5,93 g de N-méthyl-(l-méthylthio)-2-nitroéthanamine et 18,56 g de chlorhydrate de 2-chloro-éthanamine dans 4 ml d'eau à 98—100 °C, on ajoute 24 ml de triéthylamine. On agite le mélange à 98-100 °C pendant 10 mn puis on applique le vide (12 à 20 mm Hg) pendant 50 mn. On ajoute 8 ml d'eau et on chauffe le mélange sous vide à 98-100 °C pendant 20 mn. Au résidu, on ajoute 200 ml d'acétone et un excès de sulfate de magnésium anhydre et on porte la suspension au reflux pendant 3A d'heure. On filtre le précipité et on le lave à l'acétone chaude (3 x 50 ml). On refroidit le filtrat et les lavages combinés et on sépare le précipité cristallisé par filtration. On concentre le filtrat à volume final de 100 ml, on filtre la substance solide qui s'est séparée, on évapore le filtrat à petit volume et on Chromatographie (silice/acétone). On évapore l'éluat approprié sous vide, on met le résidu en suspension dans un mélange acétate d'éthyle/éther, 1:4 et on filtre; on obtient 2,8 g du composé recherché fondant à 113-115 °C. Chromatographie sur couche mince (silice; 2-butanone): Rf 0,4.
Préparation 4 5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannométhane-thiol, Oxalate (1:1)
On agite en atmosphère d'azote à température ambiante, pendant 24 heures, un mélange de 83,5 g de carbonate de potassium, 22,9 g de métabisulfite de sodium et 26,73 g de l-[[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl]-méthyl]thio]-méthanimidamide, maléate (1:2) dans 140 ml d'eau et 160 ml d'éther. On ajoute 10 g de carbonate de sodium anhydre et après agitation pendant encore 2 heures, on sépare la fraction éthérée et on la lave par une solution de 5 g de métabisulfite de sodium et 8 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 heure puis on filtre dans une solution de 7,6 g d'acide oxalique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. La substance solide séparée (13,33 g) est recristallisée dans le tétrahydrofuranne; on obtient 12,20 g du composé recherché fondant à 116,5-119 °C.
EXEMPLE 1 N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-
thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1 -éthène-diamine On agite en atmosphère d'azote à température ambiante, pendant 5 jours, un mélange de 0,9 g de N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine, 1,3 g de 5-[(diméthylami-no)méthyl]-2-furannométhane-thiol, Oxalate (1:1) et 2,7 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la suspension sous vide, on mélange au résidu 40 ml d'eau et on extrait la suspension par l'éther (2 x 30 ml). On évapore la phase aqueuse sous vide et on évapore le résidu avec de l'éthanol (2 x 10 ml). On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne, du sulfate de magnésium anhydre et du charbon décolorant et 1 heure plus tard, on filtre le mélange. L'évaporation du filtrat donne 1 g d'une huile qu'on Chromatographie (silice; méthanol/ammoniaque d = 0,88, 79:1). On évapore l'éluat approprié et on extrait le résidu huileux (0,66 g) par l'acétate d'isopropyle chaud. On filtre la substance solide qui s'est séparée; on obtient 0,4 g du composé recherché fondant à 65-68 °C; le point de fusion n'est pas abaissé au mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire décrit dans l'exemple 15 du brevet britannique N° 1 565 966.
EXEMPLE 2 N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-
thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1 -éthène-diamine On agite en atmosphère d'azote, à température ambiante, pendant 5 jours, un mélange de 2,23 g de l-[[[5-[(diméthyl-amino)méthyl]-2-furannyl]méthyl]thio]méthanimidamide, maléate (1:2), 0,9 g de N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène-diamine et 3,46 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la suspension sous vide; on met le résidu en suspension dans 50 ml d'eau et on extrait par l'éther (2 x 40 ml). On évapore la phase aqueuse sous vide et on ajoute du sulfate de magnésium et 100 ml de tétrahydrofuranne. 18 heures plus tard, on filtre le mélange et on évapore le filtrat; on obtient une substance semi-solide qu'on Chromatographie (silice/ méthanol). On évapore l'éluat approprié sous vide; on obtient 0,3 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit de l'Exemple 1 ci-dessus.
EXEMPLE 3 N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-
thio]éthyl]N'-méthyl-2-nitro-1,1 -éthène-diamine A un mélange de 0,156 g de 5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannométhane-thiol, Oxalate, (1:1), 0,05 g d'hydrosulfite de sodium et 0,15 g de carbonate de sodium anhydre dans 0,4 ml d'eau, on ajoute 15 ml d'éther et un excès de carbonate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. Au résidu, on ajoute 0,072 g de N-méthyl-a-(nitrométhylène)-1 -aziridine-méthanamine et 2 ml de méthanol et on évapore la solution à sec. On chauffe le résidu à 98-100 °C pendant 1 heure 15 mn et on Chromatographie le produit (Silice: méthanol/ammoniaque d = 0,88, 79:1). On évapore l'éluat approprié sous vide; on obtient 0,113 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit des exemples ci-dessus.
EXEMPLE 4 N-[2-[[5-](diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-
thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1 -éthène-diamine A un mélange de 1,31 g de 5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannométhane-thiol, Oxalate (1:1) et 1,08 g de N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl-2-nitro-l,l-éthènediamine dans 20 ml
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d'eau à 45 °C, on ajoute sous agitation en atmosphère d'azote une solution de 1,04 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau. On agite la solution à 45 °C pendant 2 heures 30 mn et à température ambiante pendant 15 heures. On évapore ensuite la solution sous vide, on redissout le résidu dans l'eau et on fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 mn. On extrait le mélange à l'éther (2x15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide. Au résidu, on ajoute 70 ml de tétrahydrofuranne, un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon décolorant. 1 heure plus tard, on filtre le mélange, on évapore le filtrat sous vide et on redissout le résidu huileux dans 8 ml de 4-méthylpentane-2-one. On filtre la substance solide qui se sépare et on la lave avec de la 4-méthylpentane-2-one; on obtient 0,72 g du composé recherché fondant à 63-66 °C; le point de fusion n'est pas abaissé au mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 du brevet britannique N° 1 565 966.
EXEMPLE 5 N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthylJ-thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1 -éthène-diamine
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A une solution de 2,23 g de l-[[5-[(diméthylamino)mé-thyl]-5-furannylméthyl]thio]méthanimidamide, maléate (1:2), et 1,08 g de N-(2-chloréthyl)-N'-méthyl-2-nitro-l,l-éthène-diamine dans 20 ml d'eau à 45 °C, on ajoute sous agitation, en atmosphère d'azote, une solution de 1,68 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau. Après 40 heures à température ambiante, on extrait la solution par l'éther (2 x 50 ml) et on évapore la phase aqueuse sous vide. On ajoute au résidu 70 ml de tétrahydrofuranne, du charbon décolorant et un excès de carbonate de sodium anhydre et on porte au reflux pendant 30 mn. 3 heures plus tard, on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide; on obtient une substance semi-solide qu'on redissout dans un mélange de méthanol et d'acétone: on Chromatographie (silice; métha-nol/acétone, 1:1). On évapore l'éluat approprié sous vide; on obtient 0,37 g du composé recherché à l'état d'huile dont on fait cristalliser une partie dans la 4-méthylpentane-2-one; le produit fond alors à 68-70 °C et le point de fusion n'est pas abaissé par mélange avec un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 du brevet britannique N° 1 565 966.
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