JPH02167259A - アジリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアジリジン誘導体およびその製造法に関する。

式（１） で示されるフラン誘導体は、ラニチジンとして知られ、
英国特許第１５６５９６６号明細書に有効なしかも選択
的なＨ２−拮抗剤として示されている。

本発明は、ＲＩＲ２Ｎがエチレンイミノ基である 式（ＩＩＩ） で示されるアジリジン誘導体、すなわち、式（■） で示されるＮ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１−
アジリジン−メタンアミン、およびその製造法を提供す
るものである。

本発明における化合物は、式（１）で示されるフラン誘
導体の製造において重要なものである。

従って、以下の説明は、この観点からなされている。

式（１）で示されるフラン誘導体は、 式（ＩＩ） で示されるチオールと、式（ｍ） 〔ただし式中、Ｒは−ＣＨ２ し、Ｌは離脱する基）であり、 あるか、或いはＲおよびＲ２ ＣＨ２Ｌ基（ただ Ｒ２は水素原子で はそれに結合して いる窒素原子とともにエチレンイミノ基を形成する〕で
示されるアルキル化剤とを反応させることにより製造す
ることができる。

好適な離脱基りの例は、ハロゲン原子であり、塩素が好
ましい。

この方法は、化合物ラニチジンの新規かつ有用な製法で
ある。

Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ基でありＲ２が水素原子であると
き、この方法は適当な溶媒例えば水、含水テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、アルカノール（例えば
メタノール）又はケトン性溶媒例えばアセトン（任意に
水を添加）中で実施される。反応は、好ましくは、塩基
例えば無機塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩又は水酸化
物例えば炭酸カリウム又は水酸化カリウム或いは水酸化
ナトリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメト
キシド）或いは第三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン）の存在下、適当な温度例えば１０〜８０℃の範囲内
で行われる。反応は、好ましくは、不活性雰囲気中例え
ば窒素中で行われる。

この方法の変型として、式（ＩＩ）で示されるチオール
は、相転移触媒（例えば、第四級アンモニウム塩例えば
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド）および塩
基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、例えばクロロ
ホルムおよび水を用いる二相系中で、アルキル化剤（Ｉ
ＩＩ）と反応させられる。

アルキル化反応を実施するのに特に有利な条件は、アル
カリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）と水との
存在下か、又は溶媒として含水テトラヒドロフランを用
いる炭酸カリウムの存在下、式（■）（ただし式中、Ｒ
１は−ｃＨ２ｃＨ２Ｃ１基であり、Ｒ２が水素原子であ
る）で示されるアルキル化剤により式（ＩＩ）で示され
るチオールを処理することを含む。有利には、反応は窒
素の雰囲気下室部で実施される。

ＲおよびＲ２がそれらに結合している窒素原子と共にエ
チレンイミノ基を形成するとき、反応は溶媒の存在下又
は非存在下実施される。適当な溶媒は、水、アルカノー
ル（例えば、メタノール）又はジメチルホルムアミドを
含む。反応は、好ましくは、加熱例えば１００℃により
、不活性雰囲気例えば窒素中で実施される。

チオール（ＩＩ）は、直接用いられるか又は酸付加塩例
えばシュウ酸塩からその場で生成される。

一方、反応が塩基の存在下で実施されるとき、チオール
（ｎ）は、反応の塩基性条件下、イソチオ尿素（ＩＶ）
又はその塩例えばビスマレイン酸塩からその場で生成さ
れる。

式（ＩＩ）で示されるチオールは、濃縮された酸例えば
濃塩酸の存在下チオ尿素と式（Ｖ）で示される対応する
アルコールとを反応させてイソチオ尿素（ＩＶ）を生成
させ、それは次に好ましくは抗酸化剤例えばナトリウム
ジチオナイト又はメタ重亜硫酸ナトリウムの存在下、塩
基例えば炭酸ナトリウム又は５Ｎ水酸化ナトリウムによ
る処理により、式（ｎ）で示されるチオールに転換され
る。単離されると、このように形成されたｔ！Ｈの塩基
は、好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフラン中で、適
当な酸特にシュウ酸による処理により、安定な酸付加塩
に転換される。

もしイソチオ尿素（ＩＶ）を単離することが望ましいな
らば、これはまた好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中、適当な酸による処理により、安定な塩例えばビ
スマレイン酸塩の形で好ましくは単離される。

ＲがＣＨ２ＣＨ２Ｌ基（ただし、Ｌがへロゲン例えば塩
素である）であり、Ｒ２が水素原子である式（ＩＩＩ）
で示される化合物は、好ましくは塩例えば塩酸塩の形の
ハロアルキルアミン例えばクロロエチルアミンと、式（
Ｖ［） ことにより製造される。反応は、適当な溶媒例えば水中
で、塩基例えばトリエチルアミンの存在下、そして好ま
しくは高温度例えば約１００℃で実施される。

ＲＩＲ２Ｎがエチレンイミノ基である式（ＩＩＩ）で示
される化合物は、式（■） （ただし式中、Ｌ′は離脱する基例えばＣ１−４アルコ
キシ基又はＣｌ−４アルキルチオ基好ましくはメチルチ
オ基である）で示されるニトロエテンアミンとエチレン
イミンとの反応により製造される。

反応は、適当な非プロトン性溶媒例えばアセトニトリル
中で実施される。

式（ＩＩ）で示されるチオールの酸付加塩、Ｒ１Ｒ２Ｎ
がエチレンイミノ基である式（ＩＩＩ）で示される化合
物即ち式（■） （ただし、式中、Ｌ′は離脱する基例えばメチルチオ基
である）で示される化合物とを反応させるで示される化
合物そして式（ＩＶ）で示されるイソチオ尿素およびそ
の酸付加塩は、すべて新規な化合物である。

式（ＩＩ）で示されたチオールおよび式（ＩＶ）で示さ
れたイソチオ尿素は特に安定でないが、それらは酸付加
塩の形に転換することにより安定化されることが知られ
ている。この安定な酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、
アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩
、フマール酸塩、マレイン酸塩および安息香酸塩を含む
。式（ＩＩ）で示されるチオールの好ましい酸付加塩は
、シュウ酸塩であり、そしてイソチオ尿素（ＩＶ）の好
ましい酸付加塩は、ビスマレイン酸塩である。

本発明は、次の例により説明される。

製造１ １−　［（（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕メタンイミドアミド、マレイン
酸塩（１：　２） ５−〔（ジメチルアミノ）メチルツー２−フランメタノ
ール（３，１＋ｒ）をｌ濃塩酸（５ｍｌ　）中のチオ尿
素（１，５３ｇ）の溶液に徐々に添加した。

１８時間室温に放置した後、溶液を３０分間９８〜１０
０°に加熱した。溶液を冷却し、テトラヒドロフラン（
１００ｍｌ）および過剰の無水炭酸ナトリウムを添加し
、３０分後に混合物を濾過した。

無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のマレイン酸（
４，６５ｇ＞の溶液を炉液に加え、分離した固体をン濾
過し、テトラヒドロフランおよびエーテルで洗うと、標
題の化合物（８，Ｉｇ）融点１４４−１４５’が得られ
た。

製造２ ５−〔（ジメチルアミノ）メチルゴー２−フランメタン
チオール、シュウ酸塩（１：　１）５−〔（ジメチルア
ミノ）メチルツー２−フランメタノール（７，７６ｇ）
を濃塩酸（１２，５ｍ１）中のチオ尿素（３，８１ｇ）
の溶液に徐々に加えた。１８時間後、溶液を９８−１０
０°で３０分間加熱し、蒸発させて減量させた。水（５
０ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの溶液およびナトリウム
ジオチオナイト（１０ｇ）を加え、１時間後溶液をエー
テル（６Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。

ホウ酸（３５ｇ）を水性部分に加え、懸濁物をエーテル
（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル性抽出
物にナトリウムジオナイト（２ｇ）および過剰の無水炭
酸ナトリウムを加えた。３時間後、混合物の無水テトラ
ヒドロフラン（６０ｍｌ）中のシュウ酸（６，３ｇ）の
溶液に濾過した。分離した固体を濾過し、テトラヒドロ
フランで洗滌し、乾燥して標題の化合物（５，８４ｒ）
融点１１６．５−１１８”を得た。

製造３ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−メチル−２ニトロ−
１，１−エテンジアミン ９ｇ−１００’の水（４ｍｌ）中のＮ−メチル−（１−
メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（５，９３ｇ）
および２−クロロエタンアミン塩ｎ塩（１８，５６ｇ）
の溶液に、トリエチルアミン（２４ｍｌ）を加えた。混
合物を１０分間９８−１００’で攪拌し、５０分間真空
（１２−２０１１１１１）にした。水（８！Ｉ１１　）
を加え、混合物を２０分間９８−１００’で減圧下で加
熱した。アセトン（２００ｍｌ）および過剰の無水硫酸
マグネシウムを残渣に加え、懸濁物を４５分間還流した
。固体をン戸去し、加熱アセトン（３Ｘ５０ｍｌ）で洗
滌した。合わせた炉液および洗滌液を冷却し、得られた
結晶状沈殿物を炉別した。７戸液を１００ｍ１に濃縮し
、分離した固体を消去し、炉液を蒸発して減量し、クロ
マトグラフ（シリカ／アセトン）にかけた。適切な溶出
液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル：エーテル（１：
４）に懸濁し、ｉ濾過すると、標題の化合物（２，８ｇ
）融点１１３−１１５°を得た。ｔ、１．ｃ、　　シリ
カ＝２−ブタノン：Ｒｆｏ、４゜ 製造４（実施例） Ｎ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１−アジリジン
−メタンアミン アセトニトリル（５ｍｌ）中のエチレンイミン（０，４
７ｓｒ）およびＮ−メチル−（１−メチルチオ）−２−
二トロエテンアミン（１，４８ｇ）の溶液を２日間室温
で攪拌した。懸濁物を室温で減圧蒸発させ、残渣を熱酢
酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物の減圧蒸発
により残渣を得、それを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に懸
濁し、濾過した。７戸液を蒸発して約５ｍｌとし、クロ
マトグラフ（シリカ／酢酸エチル）にかけた。適切な溶
出液［ＴＬＣ（シリカ／酢酸エチル）ＲｆＯ，２８）を
減圧蒸発して標題化合物（０，３３ｇ）融点１１８−１
１９”を得た。

製造５ ５−〔（ジメチルアミノ）メチルツー２−フランメタン
チオールシュウ酸塩（１：　１）水（１４０ｍｌ）およ
びエーテル（１６０ｍｌ）中の炭酸カリウム（８３，５
ｇ）　、メタ重亜硫酸ナトリウム（２２，９ｇ）および
１−（（［５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フ
ラニル）メチル〕チオ〕メタンイミドアミドマレイン酸
塩（１：　２）（２６，７３ｇ）の混合物を、２４時間
室温で窒素雰囲気中で攪拌した。無水炭酸ナトリウム（
１０ｔｒ）を加え、さらに２時間攪拌した後エーテル部
分を分離し、水（６０ｍｌ）中のメタ重亜硫酸ナトリウ
ム（５ｇ）および炭酸カリウム（８ｇ）の溶液で洗滌し
た。エーテル抽出物を１時間乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
、ａ　）　シ、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の
シュウ酸（７，６ｇ）の溶液中にン濾過した。分離した
固体（１３，３３ｓｒ）をテトラヒドロフランから結晶
させると標題化合物（１２，２０ｓｒ）、融点１１６．
５−１１９’を得た。

参考例Ｉ Ｎ−［２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチルツー２
−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２
−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−メチル−２ニトロ−
１，１−エテンジアミン（０，９ｇ）、５−〔（ジメチ
ルアミノ）メチルツー２−フランメタンチオールシュウ
酸塩（１：　１）（１，３ｇ）および炭酸カリウム（２
，７＋ｒ）の水（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の混合物を５日間室温で窒素中で攪拌し
た。懸濁物を減圧蒸発させ、残渣を水（４０ｍｌ）と混
合し、懸濁物をエーテル（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。

水性部分を減圧蒸発させ、残渣をエタノール（２Ｘ１０
ｍｌ）と共に蒸発させた。テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ　）　、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４および脱色炭を加え、１時
間後混合物を濾過した。２戸液を蒸発させて油（１ｇ）
を得、それをクロマトグラフ（シリカ／メタノール：ｏ
、ｇｇアンモニア７９：１）にかけた。適切な溶出液を
蒸発させ、油状の残渣（０，６６ｇ）を熱酢酸イソプロ
ピルにより抽出した。分離した固体を濾過すると、標題
化合物（０，４ｇ）、融点６５−６８’を得、それは英
国特許第１５６５９６６号の実施例１５の方法により製
造したサンプルと混合しても低下しなかった。

参考例２ Ｎ−［２−（（５−Ｃ（ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２
−二トロー１．１−エテンジアミノ 水（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
中の１−［（（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕メタンイミドアミドマレイ
ン酸塩（１：２）（２，２３ｇ）　、Ｎ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ′−メチル−２−二トロー１，１−エテン
ジアミン（０，９ｇ）および炭酸カリウム（３，４６ｇ
）の混合物を５日間室温で窒素中で攪拌した。懸濁物を
減圧蒸発させ、残渣を水（５ｔｏｌ）中に懸濁させ、エ
ーテル（２Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。水性部分を減圧蒸
発させ、硫酸マグネシウムおよびテトラヒドロフラン（
１００ｍｌ）を加えた。１８時間後、混合物をン濾過し
、炉液を蒸発させて半固体を得、それをクロマトグラフ
（シリカ／メタノール）にかけた。適切な溶出液を減圧
蒸発させて標題化合物（０，３ｇ）を得、それは前述の
実施例１に従って作った生成物のｎ、　ｍ、　　ｒ、と
同じｎ、　ｍ、　　ｒを有した。

参考例３ Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニルーメチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 水（０、４ｍｌ　）中の５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ルツー２−フランメタンチオールシュウ酸塩（１：　１
）（０，１５６ｇ）　、ナトリウムジオナイト（０，０
５ｇ）および無水炭酸ナトリウム（０，１５ｇ）の混合
物に、エーテル（１５ｍｌ）および過剰の炭酸ナトリウ
ムを加えた。混合物をン濾過し、２戸液を減圧蒸発させ
た。残渣に、Ｎ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１
−アジリジンメタンアミン（０，０７２ｇ）およびメタ
ノール（２ｍｌ　）を加え、溶液を蒸発乾固させた。残
渣を１．２５時間９８−１００＠で加熱し、生成物をク
ロマトグラフ（シリカ／メタノール７０．８８アンモニ
ア、７９：１）にかけた。適切な溶出液を減圧蒸発させ
ると標題化合物（０，１１３ｇ）を得、それは上述の実
施例の生成物のｎ、　ｍ、　　乙と同じｎ、ｍ、ｒ、を
有した。

参考例４ Ｎ−Ｃ２−Ｃ（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕Ｎ′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン 窒素の雰囲気下４５″の水（２０ｍｌ）中の５−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−２−フランメタンーチオール
シュウ酸塩（１：　１）（１，３１ｇ：）およびＮ−（
２−クロロエチル）−Ｎ’　−メチル−２−ニトロ−１
，１−エテンジアミン（１，０８ｇ）の攪拌した混合物
に、水（３ｍｌ）中の水酸化カリウム（１，０４ｇ）の
溶液を加えた。溶液を２．５時間４５”で攪拌し、次に
１５時間室温で攪拌した。溶液を次にへ１Ｌ圧蒸発させ
、残渣を水に溶解し、空気流を１５分間混合物中に通し
た。混合物をエーテル（２Ｘ］、５ｍ１）で抽出し、水
性部分を減圧蒸発させた。仏渣に、テトラヒドロフラン
（７０ｍｌ）、過剰の−水炭酸ナトリウムおよび脱色炭
を加えた。１時間後、混合物を濾過し、炉液を減圧蒸発
させ、油へ残渣を４−メチル−ペンタン−２−オン（８
ｍｌ　）に溶解した。

分離した固体をン濾過し、４−メチルペンタン−２−オ
ンで洗滌すると標題化合物（０，７２ｇ）、融点６３−
６６’を得、それは英国特許第１５６５９６６号の実施
例１５の方法に従って作ったサンプルと混合しても低下
しなかった。

参考例５ Ｎ−［２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル］−２
−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２
−ニトロ−１，１−エテンジアミン 窒素の雰囲気下の４５°の水（２０ｍｌ）中の１−（５
−（（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニルメチル
〕チオ〕メタンイミドジアミドマレイン酸塩（１：　２
）（２，２３ｇ）およびＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ
′−メチル−２−二トロー１，１−エテンジアミン（１
，０８ｇ）の攪拌した溶液に、水（３ｍｌ）中の水酸化
カリウム（１，６８ｇ）の溶液を加えた。室温で４０時
間後、溶液をエーテル（２ｘ５Ｑｍｌ）で抽出し、水性
相を減圧蒸発させた。テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）
、脱色炭および過剰の無水炭酸ナトリウムを残渣に加え
、混合物を３０分間還流した。

３時間後、混合物をン濾過し、ン戸戚を減圧蒸発させて
半固体を得、それをメタノールおよびアセトンの混合物
に溶解し、クロマトグラフ（シリカ：メタノール：アセ
トン１：１）にかけた。適切な溶出液を減圧蒸発させて
油（０，３７ｇ）として標題化合物を得、その一部を４
−メチルペンタン−２−オンで結晶化（融点６８−７０
”　）Ｌ、それは英国特許第１５６５９６６号の実施例
１５の方法に従って作ったサンプルと混合しても低下し
なかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１−アジリ
   ジン−メタンアミン。 ２、エチレンイミンと式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｌ″は、エチレンイミンの窒素に結合している
   水素と結合して離脱する基である〕で示されるニトロエ
   テンアミンとを反応させることからなる、Ｎ−メチル−
   α−（ニトロメチレン）−１−アジリジン−メタンアミ
   ンの製造法。 ３、Ｌ″がＣ＿１＿−＿４アルコキシ基またはＣ＿１＿
   −＿４アルキルチオ基である、特許請求の範囲第２項に
   記載の方法。