CH649547A5 - 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten. - Google Patents

1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten. Download PDF

Info

Publication number
CH649547A5
CH649547A5 CH7599/80A CH759980A CH649547A5 CH 649547 A5 CH649547 A5 CH 649547A5 CH 7599/80 A CH7599/80 A CH 7599/80A CH 759980 A CH759980 A CH 759980A CH 649547 A5 CH649547 A5 CH 649547A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
compound
group
compounds
Prior art date
Application number
CH7599/80A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Takacs
Ilona-Ajzert Kiss
Antal Simay
Nagy Peter Literati
Maria-Papp Hetyey
Marian-Puskas Ecsery
Laszlo Dr Szekeres
Gyula Dr Papp
Sandor Dr Viragh
Eva Dr Udvardy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CH649547A5 publication Critical patent/CH649547A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue l,2,4-Oxadiazolin-5-on-Deri-vate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die solche Derivate enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der 20 allgemeinen Formel I
R1-
ch
*2
R
m
(cbl L-c-n-ch0-ch-ch, II I 2 |
n 0=0 oh \ /
0
(I),
worin
R1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
R: Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-gruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,
R3 für Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxygruppe oder Cyanogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogenatom oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, gegebenenfalls im Phenylring durch Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom substituierte Phenylalkyl-gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und m 0 oder 1 ist, und n 0,1 oder 2 ist.
In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Der Ausdruck «Alkylgruppe» bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Alkoxygruppe - gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze wird durchgeführt, indem man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
35 Rl_
CH
I
R2
n-(CH2)„-C-N-CH2-CH-CH2
V
O
(II),
r
40 worin die Bedeutung von R1, R2, m und n wie oben angegeben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H
o
R3
R3
(III),
R11
so worin die Bedeutung von R3 und R4 wie oben angegeben ist, umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R1-
CH
I
R2
n-(CH2)n-C-N-CH2-CH-CH2-X
1^0=0 OH
(IV),
worin die Bedeutung von R1, R2, m und n wie oben ange-60 geben ist und X Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
65 R1-
CH R2
-(CH2)„-C-NH
II I
V-°
(V),
649547
worin die Bedeutung von R1, R2, m und n wie oben angegeben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin die Bedeutung von R3 und R4 wie oben angegeben ist und X Halogenatom bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quarternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäss der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion zweckmässig in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkanole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol ferner Äther, zum Beispiel Dioxan verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —10 und 100°C vorgenommen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden [Chem. Ber. 108,1911 (1975)] aus den entsprechenden 4-[3-Halogen-2-hydroxy-propyl]-l,2,4-oxadiazolin-5-on-Derivaten durch Umsetzen mit Basen oder analogerweise hergestellt werden.
Die Reaktion gemäss Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base kommen Alkalihydroxyde (z.B Natrium- oder Kaliumhydroxyd), Alkalicarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumcar-bonat) oder Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat) in Frage. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen oder wässrigen-organi-schen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, zweckmässig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird zu der Lösung der Reagenten in Alkohol beim Siedepunkt eine Alkalihydroxydlösung in äquivalenter Menge hinzugefügt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach der oben angegebenen, bekannten Methode oder analogerweise hergestellt werden.
Die gemäss der Verfahrenvariante c) vorgenommene Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholate, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur kann, abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel, zwischen 0 und 120°C liegen. Vorzugsweise wird unter Erwärmen gearbeitet. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetra-hydro-isochinolin mit Epichlorhydrin in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die gemäss den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Eindampfen oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt, oder aus ihren mit Säuren gebildeten Salzen freigesetzt werden. Durch Umsetzen mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten können erwünschtenfalls die quaternären Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke peripherische gefässerweitende Wirkung auf, und beeinflussen den Endgliedkreislauf sehr günstig. Ferner wirken sie auf die Herzfunktion, sie besitzen eine bedeutende antiarrhythmische und antianginöse Wirkung.
Aus der Literatur waren bisher nur solche 1,2,4-Oxadia-zolin-5-on-Derivate bekannt, die mit einer basischen Seitenkette substituiert sind und keinen Hydroxy-Substituenten enthalten. Die bekannten Verbindungen üben eine coro-naria-erweiternde Wirkung aus (französische Patentschriften Nr. 6988 und 6365).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.
Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen usw. formuliert werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90%.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Die tägliche Dosis ist im allgemeinen 1-500 mg/kg. Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,18 g 3-Phenyl-4-[2,3-epoxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on in 50 ml abs. Äthanol werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss zwei Stunden lang gesiedet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in iso-Propanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem Äthylacetat angesauert. Es werden 2,47 g 3-Phenyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]À2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten. F.: 210-212°C.
Analyse für C20H22CIN3O3:
Ber.: C 61,93%; H 5,72%; N 10,83%;
Gef.: C 61,62%; H 5,50%; N 11,06%.
Beispiel 2
Zu einer warmen Lösung von 30,6 g 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on[Chem. Ber. 108, 1911 (1975)] und 15,98 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin in 240 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 43,2 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 100 ml Benzol ' extrahiert. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesauert. Es werden 30,7g3-Phenyl-4-[3-(l,2,3,4-tetra-hydro-2-isochinolil)-2-hydroxypropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 1 identisch.
4
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
649547
Beispiel 3
Zu einer warmen Lösung von 5,1 g 3-Phenyl 1 -4[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A:-l,2,4-oxadiazolin-5-on und 4,0 g 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 30 ml heissen abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 7,5 ml 10%-ige wässrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Gemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird. Es werden 6,3 g 3-Phenyl-4-[3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on erhalten.
F.: 159-161 °C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C22H25N3O5:
Ber.: C 64,22%; H 6,12%; N 10,21%;
Gef.: C 64,57%; H 6,41%; N 9,90%.
Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in Methanollösung durch Zugabe von salzsäurigem Methanol hergestellt. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 210-213°C.
Analyse für C22H26CIN3O5:
Ber.: Cl 7,92%;
Gef.: Cl 7,88%.
Beispiel 4
Zu 2,18 g 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadia-zolin-5-on werden 20 ml abs. Äthanol und 2,0 g 6,7-Di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss gesiedet. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Es werden 3,4 g 3-Phenyl-4-[3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadia-zolin-5-on erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 3 identisch.
Die auf das Kreislaufsystem ausgeübte Wirkung der Verbindung wurde an narkotisierten (Nembutall 25 mg/kg i.v.) Hunden mit einem Gewicht von 10-20 kg bestimmt. Der Brustkasten der Tiere wurde geöffnet und während der Untersuchung wurde durchgehends eine künstliche Respiration verwendet. Das Herzminutenvolumen wurde mit Hilfe eines «Nycotron 376» elektromagnetischen Blutdurchströmung-Messinstruments gemessen, wobei die Messköpfe auf die Aorta und Kopfschlagader und um die arteria femoralis gelegt wurden.
Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Dosis i.v. (mg kg)
n peripherischer Kreislauf (ml/min) (%)
Wirkungsdauer (min)
1,0
4
+ 78
9
2,0
3
+84
14
4,0
3
+90
14
Die Verbindung vermindert bei Verwendung der in Tabelle I angegebenen Dosen die peripherische Resistenz mit 40,63 bzw. 69%.
In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den Blutdruck an narkotisierten Hunden mit 19%. Die Verbindung weist i.v. eine antianginöse Wirkung in gleicher Grösse wie Papaverin in mit Glanduitrin hervorgerufener Modell-Angina [Arch. int. Pharmacodyn. 160,147 (1966)] an Ratten aus.
In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. steigert die Verbindung das Herzminutenvolumen an narkotisierten Hunden mit 10%, den Coronardurchströmung mit 39% und vermindert die Coronarresistenz mit 28%.
Beipiel 5
Auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-A2-l,2,4-oxa-diazolin-5-on mit l-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-isochinolin das 3-Phenyl-4-[3-(l-methyl-6,7-dimeth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoliI)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt.
Das Produkt wird in mit Wasser gesättigtem Butanol mit Maleinsäure in das entsprechende Salz überführt, welches in Form von Hydrogen-maleat-hemihydrat in kristalliner Form ausscheidet. F.: 156°C.
Analyse für C27H31N3O9.0,5 H2O:
Ber.: C 58,90%; H 5,86%; N 7,63%;
Gef.: C 59,00%; H 6,09%; N 7,28%.
Beispiel 6
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-4-[3-(l-cyano-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid-monohydrat hergestellt.
F.: 193-197°C (aus 80%igem Äthanol).
Analyse für C24H27N4O5CI. H2O:
Ber.: C 57,08%; H 5,79%; N 11,10%; Cl 7,02%; Gef.: C 57,33%; H 5,32%; N 11,10%; Cl 7,23%.
Beispiel 7
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-A2-l,2,4-oxa-diazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Phenyl-4-{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 218-220°C (aus 96%igem Äthanol).
Analyse für C31H36CIN3O7:
Ber.: C 62,25%; H 6,07%; N 7,03%; Cl 5,93%;
Gef.: C 61,98%; H 6,30%; N 6,77%; Cl 5,83%.
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindung wurde aufgrund der auf die elektrisch-fibrillare Schwelle des Vorkammer- und des Herzkammermuskels ausgeübte Wirkung bestimmt. Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen durchgeführt.
Die Resultate sind in Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II
Vorkammer
Herzkammer
elektrisch-fibrillare Schwelle
ED25 (mg/kg)
ED25 (mg/kg)
Lidocain
3,10
5,10
Chinidin
2,60
2,60
Verbindung des
2,60
3,00
Beispiels 7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649547
6
Beispiel 8
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydroiso-chinolin das 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3(l,2,3,4-tetrahydro-2-iso-chinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 219-221 °C (aus iso-Propanol).
Analyse für C20H21CI2N3O3:
Ber.: C 56,88%; H 5,10%; N 9,95%; Cl 16,79%; Gef.: C 56,65%; H 4,86%; N 10,20%; Cl 16,68%.
Beispiel 9
Auf die im Beispiel 2 Beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-Benzyl-4[3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 194-197°C (nach Umkristallisierung aus 96%igem Äthanol).
Analyse für C2iH24ClN303:
Ber.: C 62,76%; H 6,02%; N 10,46%; Cl 8,82%; Gef.: C 63,18%; H 6,13%; N 10,18%; Cl 8,75%.
Beispiel 10
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-(l,2,3,4-tetra-hydro-2-isochinoliI)-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadia-zolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 181 °C (aus 96%igem Alkohol).
Analyse für C23H28CIN3O5:
Ber.: C 59,80%; H 6,11%; N 9,10%; Cl 7,68%;
Bef.: C 60,01%; H 6,20%; N 8,79%; Cl 7,90%.
In einer Dosis von 1 mg/kg vermindert die Verbindung die total peripherische Resistenz an narkotisierten Hunden mit 41%. In einer Dosis von 2 mg/kg i.v. an Ratten pariert die Verbindung die mit Glanduitrin hervorgerufene Erhöhung der T-Welle in 53,9%. Die relative Aktivität der Verbindung auf Papaverin bezogen ist 1,29. In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den arteriellen Blutdruck an narkotisierten Hunden mit 26%.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 4,6 g Epichlorhydrin in 5,0 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur von 0-10°C in zwei Stunden 6,65 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin eingetropft, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde lang gerührt wird. Danach wird während einer halben Stunde eine Lösung von 11,8g 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on in 37 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ölartige Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in iso-Propanol gelöst und die erhaltene Lösung mit salzsäurigem abs. Äthanol angesauert. Es werden 4,6 g 3-[3,4-Dime-thoxy-benzyl]-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-
hydroxy-propyl]-A2- Ì ,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
Das Produkt ist mit dem des Beispiels 10 identisch.
5 Beispiel 12
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyI]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Cyano-methyl-3,4-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das
10 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-( 1 -cyanomethyl-6,7-dime-thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-À2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid-dihydrat hergestellt. F.: 169-172°C (aus 80%igem Äthanol).
ls Analyse für C27H37CIN4O9:
Ber.: C 54,31%; H 6,25%; N 9,38%; Cl 5,94%;
Gef.: C 54,66%; H 6,26%; N 9,28%; Cl 6,05%.
20 Beispiel 13
Zu 1,6 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[2,3-epoxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on werden 0,66 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin und 25 ml abs. Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss gesiedet.
25 Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in iso-Propanol gelöst. Nach Einleitung von Salzsäuregas werden 2,14 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
30 F.: 250°C.
Analyse für C28H30CIN3Q3:
Ber.: N 8,54%; Cl 7,21%;
35 Gef.: 'N 8,37%; Cl 7,06%.
Beispiel 14
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise werden durch Umsetzen von 43,06 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-chlor-2-
40 hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 15,98 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin 44,9 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das erhaltene Produkt ist mit dem des Beispiels 13 identisch.
45
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1,9 g Epichlorhydrin in 5 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen bei 0-10°C innerhalb 2 Stunden 2,66 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin zuge-
50 setzt, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt wird. Danach wird während einer halben Stunde eine Lösung von 5,3 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-A2-l ,2,4-oxadiazoIin-5-on in 15 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur
55 gerührt und danach das Produkt mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml iso-Propanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem abs.
60 Äthanol angesauert. Es werden 3,9 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das erhaltene Produkt ist mit dem des Beispiels 13 identisch.
65 Beispiel 16
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Methyl-6,7-dirne-
7
649 547
thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-( 1 -methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-iso-chinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 228-230°C. (aus abs. Äthanol).
Analyse für C31H36CIN3O5:
Ber.: C 65,77%; H 6,41%; N 7,42%; Cl 6,26%;
Gef.: C 66,11%; H 6,37%; N 7,29%; Cl 6,28%.
Beispiel 17
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Cyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[l -cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadia-zolin-5-on hergestellt.
F.: 218-220°C (aus Acetonitril).
Analyse für C33H30N3O11:
Ber.: C 62,03%; H 5,80%; N 6,20%;
Gef.: C 62,27%; H 5,97%; N 5,96%.
Beispiel 18
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Phenyl-4-{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt. 5,62 g Base und 1,16 g Maleinsäure werden in 25 ml abs. Äthanol eine halbe Stunde gesiedet. Nach Abkühlen scheidet sich das Maleatsalz aus. F.: 136-140°C (aus abs. Alkohol).
Analyse für C33H31N3O11:
Ber.: C 62,03%; H 5,80%; N 6,20%;
Gef.: C 62,27%; H 5,97%; N 5,96%.
Beispiel 19
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A:-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 216-218°C (aus 80%igem Alkohol).
Analyse für C20H21N3O3CI2:
Ber.: C 56,88%; H 5,01%; N 9,95%; Cl 16,79%; Gef.: C 56,61%; H 4,98%; N 9,85%; Cl 16,83%.
Beispiel 20
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt. F.: 235-237°C (aus 80%igem Alkohol).
Analyse für C22H25N3O5CI2:
Ber.: C 54,78%; H 5,22%; N 8,71%; Cl 14,70%; Gef.: C 54,54%; H 5,20%; N 8,65%; Cl 14,46%.
Beispiel 21
Zu einer warmen Lösungvon 8,67 g 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on und 10,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin in 150 ml abs. Alkohol werden innerhalb einer Stunde 10,8 ml 10%iger Natriumhy-droxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, und danach wird eingedampft. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser hinzugefügt. Darauf scheidet sich die 3-[2-Chlor-phenyl]-4-{3-[ 1 -(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-isochinoliI]-2-hydroxy-propyl}-A2-1,2,4-oxadia-zolin-5-on Base aus. Aus der Base wird das Hydrochloridsalz in Methanollösung durch Zugabe von salzsäurigem abs. Methanol hergestellt. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 160-163°C (aus 80%igem Alkohol).
Analyse für C31H35N3O7Q2:
Ber.: C 58,86%; H 5,58%; N 6,64%; Cl 11,21%; Gef.: C 58,33%; H 5,82%; N 6,57%; Cl 11,24%.
Beispiel 22
Auf die im Beispiel 21 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin die 3-[4-Chlor-phenyl]-4-{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl}-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on Base hergestellt. F.:146°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C31H34N3O7CI Molgewicht: 596,1 :
Ber.: C 62,46%; H 5,75%; N 7,05%; Cl 5,95%;
Gef.: C 62,41%; H 5,64%; N 6,88%; Cl 5,99%.
Beispiel 23
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Methyl-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[4-Methyl-phenyl]-4-[3-( 1,2,3,4-tetrahydro-
2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 208-210°C (aus 96%igem Alkohol).
Analyse für C21H24N3O3CI Molgewicht: 401,9:
Ber.: C 62,76%; H 6,02%; N 10,46%; Cl 8,82%; Gef.: C 62,46%; H 5,91%; N 10,49%; Cl 8,78%.
Beispiel 24
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-isochinolin das 3-BenzyI-4-[3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadia-zolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 190°C (aus Alkohol).
Analyse für C23H28N3O5CI:
Ber.: C 59,80%; H 6,11%; N 10,46%; Cl 7,67%; Gef.: C 59,50%; H 6,06%; N 8,73%; Cl 7,31%.
Beispiel 25
Auf die im Beispiel 21 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das
3-Benzyl-4{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649547
8
1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hy droxy-propyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochIorid hergestellt.
F.: 215°C (aus Methanol).
Analyse für C32H38N3O7CI Molgewicht: 612,1 :
Beispiel 28
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ber.: C 62,79%; H 6,26%; N 6,86%; Cl 5,79%; Gef.: C 63,01%; H 5,91%; N 7,06%; Cl 5,97%.
Beispiel 26
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dimeth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrah-ydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyI]-A2-1,2,4-oxadiazoIin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 172°C (aus abs. Alkohol).
Analyse für C25H32N3O7CI:
Ber.: C 57,52%; H 6,18%; N 8,05%; Cl 6,79%;
Gef.: C 57,68%; H 6,08%; N 8,02%; Cl 6,76%.
Beispiel 27
Auf die im Beispiel 21 beschriebene Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]2-hydroxy-propyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 205°C (aus Methanol).
Analyse für C34H.12N3O.1CI Molgewicht: 672,2:
Ber.: C 60,75%; H 6,30%; N 6,25%; Cl 5,28%;
Gef.: C 60,78%; H 6,38%; N 6,22%; Cl 5,15%.
s Wirkstoff
3-Phenyl-4-{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoIil]-2-hydroxy-propyl}-
A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid 30 mg
Stärke 80 mg
10 Silikagel 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 29
Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung her-ls gestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-4-{3-[l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl}-20 A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hydrochlorid 30 mg
Laktose 40 mg
Füllstoff 5 mg.
Beispiel 30 25 Herstellung von quaternären Salzen:
1. 4,1 g 3-Phenyl-4-[3(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on werden mit 10 ml Methyljodid in 50 ml absolutem Alkohol gelöst, unter Rückflusskühler 5 Stunden lang zum Sieden 3o erhitzt, nach Abkühlen wird das ausgeschiedene kristalline Produkt filtriert. Es werden 3,5 g 3-Phenyl-4-[3(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoIyl)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-jodmethylat erhalten, Smp. 168°C (aus 96%igem Alkohol umkristallisiert). 35 2. Das3-Phenyl-4-[3(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-jodmethylat wird nach dem obenstehenden Beispiel durch Reaktion von 3-Phenyl-4-[3(l,2,3,4,-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on mit Methyljodid herge-40 stellt. Smp. 190°C (aus Aceton umkristallisiert).
B

Claims (12)

649547 PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
r1-
ch
2. 3-Phenyl-4-[3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolil)-2-hy droxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on und dessen Salze, als Verbindung nach Anspruch 1.
' 2 R
m
- (CH2 jn-C-N-CH2-CH-.CH^
OH
N C=0
V
worin
R1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoff-atomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht, R2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-gruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphtylgruppe bedeutet,
R3 für Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxygruppe oder Cyanogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogenatom oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, gegebenenfalls im Phenylring durch Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom substituierte Phenylalkyl-gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und m 0 oder 1 ist, und n 0,1 oder 2 ist, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder quaternäre Salze.
3
649547
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 5 oder 6 herstellt, und die erhaltene Verbindung mit Alkyl-halogeniden oder -Sulfaten in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln reagieren lässt.
3. 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on und dessen Salze, als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II
R1-
CH
I
R2
n-(CH2)n-C-N-CH2-CH-CH2
II I v
N C=0 O
b
(II),
(I)
Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt, oder aus ihren Salzen freisetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ls dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
20
R1-
CH
I
R2
25
-(CH2)n-C-N-CH2-CH-CH2-X
II I I
NC=0 OH D
(IV),
worin die Bedeutung von R1, R2, m und n die gleiche wie im Anspruch 1 ist und X Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung 30 von R3 und R4 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz überführt, oder aus ihren Salzen freisetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 35 dass die Reaktion in Gegenwart von Alkalihydroxyden,
-carbonaten oder -hydrogencarbonaten durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel V
40
R<-
CH
I
R2
45
*-(CH2)n-C-NH
II I
N C=0
b
(V),
worin die Bedeutung von R', R2, m und n die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
50
worin die Bedeutung von R1, R2, m und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
55
x-oh2-ch-ch2^
oh o
R3
R3
(TI Ì
/ >
r"1
(m),
worin die Bedeutung von R3 und R4 die gleiche wie im Ansprach 1 ist, umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltene worin die Bedeutung von R3 und R4 die gleiche wie im 60 Anspruch 1 ist und X Halogenatom bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz überführt, oder aus ihren Salzen freisetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, 65 dass die Reaktion in einem organischen oder wässrigen-orga-
nischen Lösungsmittelmedium vorgenommen wird.
10. Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
11. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.
12. Als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach s Anspruch 8, die Verbindung der allgemeinen Formel VI
{vi)'
ft1*
worin die Bedeutung von R3 und R4 die gleiche wie in Formel I nach Anspruch 1 ist und X Halogen bedeutet.
CH7599/80A 1979-10-11 1980-10-10 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten. CH649547A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH649547A5 true CH649547A5 (de) 1985-05-31

Family

ID=10994764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH7599/80A CH649547A5 (de) 1979-10-11 1980-10-10 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (de)
JP (1) JPS5661375A (de)
AT (1) AT375369B (de)
BE (1) BE885633A (de)
CA (1) CA1154019A (de)
CH (1) CH649547A5 (de)
CS (1) CS241032B2 (de)
DD (1) DD153550A5 (de)
DE (1) DE3037432A1 (de)
DK (1) DK149854C (de)
ES (1) ES495819A0 (de)
FI (2) FI71318C (de)
FR (1) FR2467203A1 (de)
GB (1) GB2059967B (de)
HU (1) HU179951B (de)
IL (1) IL61175A (de)
IT (1) IT1129305B (de)
NL (1) NL8005586A (de)
NO (1) NO154795C (de)
PL (3) PL131375B1 (de)
SE (1) SE452158B (de)
SU (1) SU1087519A1 (de)
YU (1) YU41738B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
CZ20023110A3 (cs) * 2000-03-20 2003-02-12 N-Gene Research Laboratories Inc. Deriváty amidoximu propenkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2894130A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (de) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA501380A (de) 1983-12-15
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FI71932B (fi) 1986-11-28
SE452158B (sv) 1987-11-16
NO803044L (no) 1981-04-13
US4365064A (en) 1982-12-21
HU179951B (en) 1983-01-28
SE8007025L (sv) 1981-04-12
DK429780A (da) 1981-04-12
PL232293A1 (de) 1982-04-26
FR2467203B1 (de) 1985-03-22
IL61175A (en) 1984-08-31
PL131375B1 (en) 1984-11-30
PL232292A1 (de) 1982-04-26
IL61175A0 (en) 1980-11-30
DK149854C (da) 1987-04-21
YU259480A (en) 1984-02-29
NO154795C (no) 1986-12-29
NO154795B (no) 1986-09-15
IT1129305B (it) 1986-06-04
DK149854B (da) 1986-10-13
GB2059967A (en) 1981-04-29
DD153550A5 (de) 1982-01-13
FI803220L (fi) 1981-04-12
CA1154019A (en) 1983-09-20
FI71932C (fi) 1987-03-09
FI803219L (fi) 1981-04-12
CS673780A2 (en) 1985-06-13
PL227209A1 (de) 1981-12-11
YU41738B (en) 1987-12-31
JPS5661375A (en) 1981-05-26
BE885633A (fr) 1981-02-02
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
FI71318B (fi) 1986-09-09
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
GB2059967B (en) 1983-06-02
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
CS241032B2 (en) 1986-03-13
AT375369B (de) 1984-07-25
PL132131B1 (en) 1985-02-28
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
NL8005586A (nl) 1981-04-14
ES495819A0 (es) 1981-09-16
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
FI71318C (fi) 1986-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE1948144C3 (de) 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis
DE2020864A1 (de) Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
CH630344A5 (en) Process for the preparation of novel O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxime derivatives.
CH649547A5 (de) 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten.
DE2434951A1 (de) 3-substituierte diphenylhydantoine
DD295353A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten
DE1543790C3 (de) 1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2hydroxy-3-alkylamino-propane, Verfahren EU deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1815808B2 (de) 1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis
EP0021338A1 (de) Neue Chinazolinderivate und pharmazeutische Präparate
DE3438244C2 (de)
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0027928B1 (de) Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0038936B1 (de) Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0030688B1 (de) Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT376219B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-oxadiazolin -5-on-derivate sowie von deren salzen
CH649540A5 (de) 1,2,4-oxadiazin-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die diese oxadiazin-derivate enthalten.
DE2755707A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten
DE2923817B1 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE2116213A1 (de) Piperazinderivate
EP0035734B1 (de) Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0297435B1 (de) Aminopropanolderivate von 3-(3&#39;-Hydroxyphenyl)-1-propanon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2213271B2 (de) Neue oxazolidine
EP0073016B1 (de) Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased