DK149854B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazolin-5-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazolin-5-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen Download PDF

Info

Publication number
DK149854B
DK149854B DK429780AA DK429780A DK149854B DK 149854 B DK149854 B DK 149854B DK 429780A A DK429780A A DK 429780AA DK 429780 A DK429780 A DK 429780A DK 149854 B DK149854 B DK 149854B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
general formula
defined above
preparation
reaction
Prior art date
Application number
DK429780AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK429780A (da
DK149854C (da
Inventor
Kalman Takacs
Ilona Kiss
Antal Simay
Nagy Peter Literati
Maria Hetyey
Marian Ecsery
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Sandor Viragh
Eva Udvardy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of DK429780A publication Critical patent/DK429780A/da
Publication of DK149854B publication Critical patent/DK149854B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149854C publication Critical patent/DK149854C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

149854 o
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,4-oxadiazolin-5-on-deri-vater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf samt hidtil ukendte mellempro-5 dukter til anvendelse ved fremstillingen.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er 4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquino- 2 ly])-2-hydroxypropyl]-Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-oner med den almene formel (I) 10 3 111 N C=0 OH T4 0 15 hvori R^" er phenyl, som eventuelt er substitueret en eller to gange med alkoxy med 1-4 carbonatomer, 3 R er alkoxy med 1-4 carbonatomer eller hydrogen, 4 R er hydrogen eller phenylalkyl, som har 1-4 carbonatomer 20 i alkyIdelen, og som eventuelt er substitueret en eller to gange med alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1.
Udtrykket "alkyl" alene eller i alkylholdige grupper dækker carbonhydridgrupper med lige eller forgrenet 25 kæde.
Den omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel (II) 30 rMcH.) -C-N-CH--CH-CH, (II) Δ π n 1 ^ \ / * N C=0 0 \/
O
hvori R og n er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel (III) 35
O
149854 2 Οϋτ3 HN IV-VLj^ (III) R4 3 4 5 hvori R og R er som defineret ovenfor, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel (IV) R1- (CH0) -C-N-CH0-CH-CHo-X (IV)
^ n ty i £ j Z
N C=0 OH
V
10 o hvori R1 og n er som defineret ovenfor, og X er et halogenatom, med en forbindelse med den almene formel (III), hvori R^ og R4 er som defineret ovenfor, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel (V) 15 R1-(CH„) -C-NH ^ η μ i N C=0 (V)
V
i hvori R og n er som defineret ovenfor, med en forbindelse 20 med den almene formel (VI)
OrØFl X-CH2-CH-CH2-N. (VI) cm
3 4 K
25 hvori R , R og X er som defineret ovenfor, hvorefter man om ønsket omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.
Det har vist sig, at forbindelser med den almene 30 formel (I) er kraftige perifere vasodilatorer, og at de har en særdeles gunstig indvirkning på den ekstremitale blodgennemstrømning. De har også en gunstig virkning på hjer-^ tefunktionen, nærmere betegnet viser de en fremragende antianginal og en betydelig antiarrytmisk aktivitet.
35 Analoge 1,2,4-oxadiazolin-5-on-forbindelser sub stitueret med en basisk sidekæde i 4-stillingen, som ikke 149854
O
3 indeholder en hydroxy 1 subs ti tuen t, er beskrevet i FRf-patent-skrift nr. 6988M, nr. 6365M og nr. 1.529.621, som coronare vasodilatorer. Disse kendte forbindelser er aminoalkan-derivater, medens forbindelserne med formel (I) er 1-amino-5 -2-propanolderivater. Det er denne strukturforskel, som be tinger forskellen i farmaceutisk aktivitet. Dertil kommer, at de kendte forbindelser ikke kan fremstilles ud fra epoxider.
Fremgangsmådevariant a) udføres fortrinsvis i et 10 organisk opløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol, et aromatisk carbonhydrid, en ether, ved en temperatur på -10°C til +100°C.
Forbindelserne med den almene formel (I) isoleres fra reaktionsblandingen ved inddampning eller krystalli-15 sering, og om ønsket kan de omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ved hjælp af mineralske eller organiske syrer. Om ønsket kan kvarternære salte af forbindelsen med den almene formel (I) også fremstilles ved hjælp af alkylhalogenider eller alkylsulfater.
20 Udgangsforbindelserne med den almene formel (II) kan fremstilles ud fra de tilsvarende 4-(3-halogen-2-hydroxypro-propyl)-l,2,4-oxadiazolin-5-on-derivater med basiske reaktanger på kendt måde [Chem. Ber. 108, 1911 (1975)].
Fremgangsmådevariant b) ifølge opfindelsen gennemføres 25 i nærværelse af baser, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i vandigt organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur mellem 0°C og 120°C. Ifølge en foretrukken udførelsesform 30 sættes en ækvivalent mængde alkalimetalhydroxid til en alkohol opløsning af reaktanterne ved kogetemperatur. Forbindelser med den almene formel (III) kan fremstilles ved en lignende fremgangsmåde som forbindelser med den almene formel (II).
Fremgangsmådevariant c) ifølge opfindelsen udføres for-35 trinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af baser, 4 149854
O
fortrinsvis alkalimetalhydroxider eller -alkoholater, ved en temperatur mellem 0°C og 120°C. Produktet fraskilles ved hjælp af kendt teknik, f.eks. ved krystallisering, ekstraktion, inddampning etc. Om ønsket kan pro-5 duktet omdannes til det tilsvarende farmaceutisk acceptable syreadditionssalt ved hjælp af mineralske eller organiske syrer.
2-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro--2-isoquinolinerne med den almene formel (VI) eller 10 salte deraf er hidtil ukendte forbindelser, som til anvendelse som udgangsforbindelser ved ovenstående fremgangsmåde c), også er genstand for den foreliggende opfindelse. De kan fremstilles ud fra de tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoliner med epichlorhydrin 15 på kendt måde.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel (I) anvendes som aktive ingredienser i farmaceutiske præparater, som fremstilles ved blanding af forbindelser med den almene for-20 mel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf med ikke- -toksiske, farmaceutisk acceptable organiske og/eller u-organiske bærerstoffer og eventuelt andre tilsætningsstoffer. De farmaceutiske præparater kan færdigbehandles som faste formuleringer, f.eks. tabletter, dragées, etc., el-25 ler flydende formuleringer, f.eks. opløsninger eller emul sioner. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af teknik, der er kendt i den farmaceutiske industri.
Indholdet af aktiv ingrediens i de farmaceutiske præparater kan varieres inden for vide grænser og er for-30 trinsvis mellem 0,005 og 90%.
Den daglige dosis af hasnger af mange faktorer, inclusive strengheden af patientens tilstand, patientens alder og vægt, den anvendte formulering og den aktive bestanddels aktivitet. Den daglige dosis er normalt 1 til 500 mg 35 aktiv bestanddel pr. kg legemevægt. Ovennævnte data er kun til orientering, og afvigelser, der afhænger af lægens forskrifter, er tilladt i begge retninger.
O
149854 5
Yderligere detaljer om den foreligegnde opfindelse findes af de følgende eksempler.
Eksempel 1 5 Til en opløsning af 2,18 g 3-phenyl-4-(2,3-epoxy- 2 propyl)-l,2,4-oxazolidin-5-on i 50 ml absolut ethanol sættes 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i isopropanol. Opløsningen syrnes med salt-10 syre i ethylacetat til opnåelse af 2,47 g krystallinsk 3-phenyl--4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl] -Δ 2 - 1.2.4- oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 210 til 212°C.
Analyse for C2oiI22C‘I'N303:
Beregnet: C = 61,93%; H = 5,72%; N = 10,83%.
15
Fundet: C = 61,62%; H = 5,50%; N = 11,06%.
Eksempel 2
Til en opløsning af 30,6 g 3-phenyl-4-(3-chlor-2- 2 -hydroxypropyl)-A -l,2,4-oxadiazolin-5-on [Chem. Ber. 108, 20 1911 (1975)] og 15,98 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin i 240 ml varm, absolut ethanol sættes dråbevis 43,2 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen koges i yderligere 1 time, hvorefter opløsningsmidlet af- dampes i vakuum. Vand tilsættes remanensen, og den ekstraheres 25 med to gange 100 ml benzen. Benzenopløsningen tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen opløses i 100 ml methanol, 0g opløsningen syrnes ved at tillede hydrogenchloridgas. Der opnås 30,7 g 3-phenyl-4-[3- -(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl.) -2-hydroxypropyl]-/^ 2-30 1.2.4- oxadiazolin-5-on-hydrochlorid med samme egenskaber som produktet i eksempel 1.
Eksempel 3
Til en opløsning af 5,1 g 3-phenyl-4-(3-chlor-2-hydroxy-2 35 propyl)-Δ- -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 4,0 g 6,7-dimethoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin i 30 ml varm, absolut ethanol sættes dråbevis 7,5 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning 149854 6
O
i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen koges i yderligere 1 time, afkøles og fortyndes med vand. 6,3 g 3-phenyl-4-[3-(6,7--dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxy-propy1]--^/\^-1,2,4-οχηΰϊηζο1ϊη-5-οη opnås, smeltepunkt 159 til 161°C 5 efter omkrystallisering fra absolut ethanol.
Analyse for c22H25J!l305:
Beregnet: C = 64,22%; H = 6,12%; N - 10,21%.
Fundet: C = 64,57%; H = 6,41%; N = '9,90%.
Produktets hydrochlorid udfældes fra an metnanolopløs-ning ved at tilsættes saltsyre i methanol. Hydrochloridet smelter ved 210 til 213°C.
Analyse for ^22^26^^3^5:
Beregnet: Cl = 7,92%; 15 Fundet: Cl = 7,88%.
Eksempel 4
Til 2,18 g 3-phenyl-4- (2,3-epoxypropyl) -/^-1,2,4--oxadiazolin-5-on sættes 20 ml absolut ethanol og 2,0 g 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, og reaktions- 20 blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling fortyndes blandingen med vand. 3,4 g 3-phenyl-4-[3-(6,7-dimethoxy- 2 -1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinoly1)-2-hydroxypropyl]--l,2,4-oxadiazolin-5-on opnås med de samme egenskaber som produktet i eksempel 3.
«C
Denne forbindelses virkning på det cardiovasculære system blev afprøvet på bedøvede ("Nembutal" ® , 25 mg/kg, i.v.) hunde, der vejede 10 til 20 kg. Hundenes brystkasse blev åbnet, og dyrene blev givet kunstigt åndedræt. Minutvolumen og blodgennemstrømningen i den carotide arterie og den femorale arte-30 rie blev bestemt ved hjælp af "Nycotron 376" elektromagnetisk rheometer på aorta, den carotide arterie og den femorale arterie. De opnåede resultater er vist i den følgende tabel, hvor 2,0 g papaverin er anvendt som sammenligningsforbindelse.
35
O
149854 7
Dosis n Afvigelse hos : Aktivitetens (mg/kg) antal den perifere varighed i.v. dyr cirkulation (min) fra grundværdien (%) g -_____----- 1.0 4 +78 9 2.0 3 +84 14 4.0 3 +90 14
Papaverin, 2,0 4_+31 __9_ 10
Ved at anvende de i ovennævnte tabel anførte doser reduceres den perifere modstand til hhv. 40, 63 og 69%. Under samme betingelser reducerer 2,0 mg/kg papaverin den perifere modstand med 45%. Den omhandlede forbindelse har 15 først og fremmest β-blokerende aktivitet. De bedøvede hundes arterielle blodtryk er nedsat med 19% efter indgivelse af en 1 mg/kg dosis af denne forbindelse.
På modelangina fremkaldt af glanduitrin [Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)] på rotter udviste den intrave-20 nøst indgivne forbindelse samme antianginale virkning som papaverin.
Indgivelse af en 1 mg/kg i.v. dosis af forbindelsen resulterede i en 10%’s stigning i minutvolumen, 39% stigning i den coronare blodgennemstrømning og 28% nedsættelse i den 25 coronare modstand hos de bedøvede hunde.
Eksempel 5
Ved at følge samme fremgangsmåde som beskrevet i eksem- ? 30 pel 2, men begyndende med 3-phenyl-4-(2,3-epoxypropyl)-/y - -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin, opnås 3-phenyl-4-?3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-diraethoxy-l,2,3,4- ^ "»2 tetrahydro-2-isoquinoly1]-2-hydroxypropy1£-1,2,4-oxadia- J o zolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 213-220 C efter om-35 krystallisering fra 96%'s ethanol.
U9854
O
8
Analyse for C31H36C1N3°7:
Beregnet: C = 62,25%; H = 6,07%; N = 7,03%; Cl = 5,93%.
Fundet: C = 61,98%; H = 6,30%; N = 6,77%; Cl = 5,83%.
Forbindelsens antiarrytmiske aktivitet blev afprøvet 5 på bedøvede katte ved måling af hjerteflimmertærsklen.
Hj ertéflimmertærskel atrium ventrikel ,0 ED25 ED25 (mg/kg.) (mg/kg) lidocain 3,10 5,10 quinidin 2,60 2,60 H-214 2,60 3,00 15
Af ovennævnte resultater ses det tydeligt, at forsøgsforbindelsen er mere virksom end lidocain og har næsten den samme virkning som quinidin. Lignende resultater opnåedes 20 under in vivo betingelser.
Eksempel 6
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, men begyndende med 3-benzyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)- 25 -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-tetrahydro-isoquino- lin, opnås 3-benzyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)- 2 -2-hydroxypropyl]-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrocnlorid, smeltepunkt 194-197°C efter omkrystallisering fra 96%'s ethanol.
30 Analyse for C^^^CIN^O^J
Beregnet: C = 62,76%; K = 6,02%; N = 10,46%; Cl = 8,82%.
Fundet: C = 63,18%; H = 6,13%; N = 10,18%; Cl = 8,75%.
35
O
149854 9
Eksempel 7
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, men begyndende med 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chlor-2- 2 -hydroxypropyl)-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-5 -tetrahydro-isoquinolin, opnås 3-(3,4-dimethoxybenzyl)- -4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]--^2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 181°C efter omkrystallisering fra 96%'s ethanol.
Analyse for C23H28C^N3°5: 10 Beregnet: C = 59,80%; H = 6,11%; S = 9,10%; Cl = 7,68%.
Fundet: C = 60,01%; H = 6,20%; N = 8,79%; Cl = 7,90%.
Den samlede perifere modstand hos bedøvede hunde stiger med 41% ved brugen af en 1 mg/kg i.v. dosis af denne forbindelse. Ved indgivelse af en dosis på 2 mg/kg i.v. af 15 denne forbindelse kan der opnås en 53,9%'s undertrykkelse af T-bølge-stigningen forårsaget af glanduitrin. Forbindelsens aktivitet i forhold til papaverin er 1,29. En dosis på 1 mg/kg i.v. af forbindelsen resulterer i en 26%'s reduktion af det arterielle blodtryk hos bedøvede hunde.
20 Eksempel 8
Til en opløsning af 4,6 g epichlorhydrin i 5,0 ml methanol sættes dråbevis 6,65 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoqui-nolin under omrøring og nedkøling til 0 til 10°C, i løbet af
2 timer. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 1 time. I
25 den næste 1/2 time tilsættes dråbevis 11,8 g 3-(3,4-di- 2 methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazolin-5-on i 37 ml af en 5%'s natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Qet resulterende olieagtige produkt ekstra-heres med chloroform, chloroformopløsningen vaskes med vand, 30 tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen opløses i isopropanol.og syrnes derefter med hydrochlorid i absolut ethanol. Der opnås 4,6 g 3-(3,4- -dimethoxybenzyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)- 2 -2-hydroxypropyl]-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, 33 som har de samme egenskaber som produktet i eksempel 7.
o 10 U9S54
Eksempel 9
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, men begyndende med 3-phenyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)- -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin, 5 opnås 3-phenyl-4-^3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl] -2-hydroxypropylJ-^2- -l,2,.4-oxadiazolin-5-on. Efter kogning af 5,62 g af den resulterende base med 1,16 g maleinsyre i 25 ml absolut ethanol i 1/2 time udfældes maleatet. Smeltepunkt 136 til 10 140°C (efter omkrystallisering fra absolut ethanol).
Analyse for C^H N3°n (677,7).
39
Beregnet: C = 62,03%* H = 5,80%;· N = 6,20%.
Fundet: C = 62,27%; H = 5,97%; N = 5,96%.
15
Eksempel 10
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, men begyndende med 3-benzyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)- -l,2,4-oxadiazolin-2-on og 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra- 20 hydro-isoquinolin, opnås 3-benzyl-4-[3-(6,7-dimethoxy- 2 -1,2,3,4- tatxahydro—2-isoquinolyl) -2-hydroxypropyl]-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 190°C efter omkrystallisering fra absolut ethanol.
Analyse for (461,9): 25 Beregnet: C = 59,80%; H = 6,11%; N = 9,10%; Cl = 7,67%.
Fundet: C = 59,50%; H = 6,06%; N = 8,73%; Cl = 7,31%.
Eksempel 11
Til en opløsning af 8,67 g 3-benzyl-4-(3-chlor-2 30 -2-hydroxypropyl)-Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 10,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin i 150 ml varm absolut ethanol sættes dråbevis 10,8 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen koges i yderligere 1 time og inddampes derefter. Inddampningsremanen-35 sen tilsættes 50 ml vand. 3-Benzyl-4—(3-[l-(3,4-dimethoxy-benzen)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl]--2-hydroxypropyl}-& ~l,2,4-oxadiazolin-5-on opnås som et 11 U9354 o krystallinsk stof. Produktet omdannes til dets hydrochlorid ved at tilsætte hydrogenchlorid i absolut alkohol til dets methanolopløsning. Smeltepunkt: 215°C (efter omkrystallisering fra methanol).
5 Analyse for C^^g^O^Cl (612,1):
Beregnet: C = 62,79%; H = 6,26%; N = 6,86%; Cl = 5,79%.
Fundet: C = 63,01%; H = 5,91%; N = 7,07%; Cl = 5,97%.
Eksempel 12
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2, 10 men begyndende med 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chlor-2- 2 -hydroxypropyl)-^ -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 6,7-dimethoxy--1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, opnås 3-(3,4-dimethoxybenzyl) -4-[3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)- 9 -2-hydroxypropyl]- -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, 15 o smeltepunkt 172 c efter omkrystallisering fra absolut ethanol. Analyse for ^^H^i^O^Cl (521,98) :
Beregnet: C = 57,52%; H = 6,18%; II = 8,05%; Cl = 6,79%.
Fundet: C = 57,68%; H = 6,0% ; N = 8,02%; Cl = 6,76%.
20
Eksempel 13
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11, men begyndende med 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(3-chlor-2- 2 -hydroxypropyl)-^ -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-25 -tetrahydro-papaverin, opnås 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4- -jjM 1-(3,4-dimethoxybenz yl) -6,7-dimethoxy. 1,2,3,4-tetrahydro--2-isoquinolyl]-2-hydroxypropylj- ^ 2-l,2,4-oxadiazolin--5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 205°C efter omkrystallisering fra methanol.
30 Analyse for C^H^N^OgCl (672,2) :
Beregnet: C = 60,75%; H = 6,30%; N = 6,25%; Cl = 5,28%.
Fundet: C = 60,78%; H = 6,38%; N = 6,22%; Cl = 5,15%.
35

Claims (6)

149854 o PATENTKRAV.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4- -[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]- o -L·. -1,2,4-oxadiazolin-5-oner med den almene formel (I) R1- (CH«) -C-N-CH„-CH-CH0-N (I)
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at man ved fremgangsmådevariant a) udfører reaktionen i et organisk opløsningsmiddel.
2. II I 2. J 2 N C=0 OH I4 \f R 0 10 hvori R3· er phenyl, som eventuelt er substitueret en eller to gange med alkoxy med 1-4 carbonatomer, 3 R er alkoxy med 1-4 carbonatomer eller hydrogen, 4 R er hydrogen eller phenylalkyl, som har 1-4 carbonatomer 15 i alkyIdelen, og som eventuelt er substitueret en eller to gange med alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 0 eller 1, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter en forbindelse med den almene formel (II) R1-(CH0) —C-N-CH_-CH-CH_ (II) 2 n 11 1 2 \ / 2 N C=0 0 V 25 hvori R3- og n er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel (III)
30 T4 3 4 hvori R og R er som defineret ovenfor, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel (IV)
35 R1-(CH0) -C-N-CH_-CH-CH_-X (IV) 2 n 11 2 \ z N C =0 OH \/ 0 O 149854 hvori R^ og n er som defineret ovenfor, og X er et halogenatom, med en forbindelse med den almene formel (III), hvori 3 4 R og R er som defineret ovenfor, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel (V) 5 R1- (CH_) -C-NH 2 n „ , N C=0 (V) \ / 0 hvori R1 og n er som defineret ovenfor, med en forbindelse 10 med den almene formel (VI) OfoTE3 x-ch2-ch-ch2-n (vi) in 15 3 4 hvori R , R og X er som defineret ovenfor, hvorefter man om ønsket omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ved fremgangsmådevariant b) ud- 25 fører reaktionen i nærværelse af alkalimetalhydroxider, -carbonater eller -hydrogencarbonater.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ved fremgangsmådevariant c) udfører reaktionen i nærværelse af alkalimetalhydroxider el- 30 ler alkalimetalalkoholater.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ved fremgangsmådevariant c) udfører reaktionen i et organisk opløsningsmiddel eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel.
6. Analogifremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med den almene formel (I), i hvil-
DK429780A 1979-10-11 1980-10-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazolin-5-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen DK149854C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001973 1979-10-11
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK429780A DK429780A (da) 1981-04-12
DK149854B true DK149854B (da) 1986-10-13
DK149854C DK149854C (da) 1987-04-21

Family

ID=10994764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK429780A DK149854C (da) 1979-10-11 1980-10-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazolin-5-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (da)
JP (1) JPS5661375A (da)
AT (1) AT375369B (da)
BE (1) BE885633A (da)
CA (1) CA1154019A (da)
CH (1) CH649547A5 (da)
CS (1) CS241032B2 (da)
DD (1) DD153550A5 (da)
DE (1) DE3037432A1 (da)
DK (1) DK149854C (da)
ES (1) ES495819A0 (da)
FI (2) FI71318C (da)
FR (1) FR2467203A1 (da)
GB (1) GB2059967B (da)
HU (1) HU179951B (da)
IL (1) IL61175A (da)
IT (1) IT1129305B (da)
NL (1) NL8005586A (da)
NO (1) NO154795C (da)
PL (3) PL131375B1 (da)
SE (1) SE452158B (da)
SU (1) SU1087519A1 (da)
YU (1) YU41738B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
CZ20023110A3 (cs) * 2000-03-20 2003-02-12 N-Gene Research Laboratories Inc. Deriváty amidoximu propenkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2894130A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (da) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA501380A (de) 1983-12-15
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FI71932B (fi) 1986-11-28
SE452158B (sv) 1987-11-16
NO803044L (no) 1981-04-13
US4365064A (en) 1982-12-21
HU179951B (en) 1983-01-28
SE8007025L (sv) 1981-04-12
DK429780A (da) 1981-04-12
PL232293A1 (da) 1982-04-26
FR2467203B1 (da) 1985-03-22
IL61175A (en) 1984-08-31
PL131375B1 (en) 1984-11-30
PL232292A1 (da) 1982-04-26
IL61175A0 (en) 1980-11-30
DK149854C (da) 1987-04-21
YU259480A (en) 1984-02-29
NO154795C (no) 1986-12-29
NO154795B (no) 1986-09-15
IT1129305B (it) 1986-06-04
GB2059967A (en) 1981-04-29
DD153550A5 (de) 1982-01-13
FI803220L (fi) 1981-04-12
CA1154019A (en) 1983-09-20
FI71932C (fi) 1987-03-09
FI803219L (fi) 1981-04-12
CS673780A2 (en) 1985-06-13
PL227209A1 (da) 1981-12-11
YU41738B (en) 1987-12-31
JPS5661375A (en) 1981-05-26
BE885633A (fr) 1981-02-02
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
FI71318B (fi) 1986-09-09
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
GB2059967B (en) 1983-06-02
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
CS241032B2 (en) 1986-03-13
AT375369B (de) 1984-07-25
PL132131B1 (en) 1985-02-28
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
CH649547A5 (de) 1985-05-31
NL8005586A (nl) 1981-04-14
ES495819A0 (es) 1981-09-16
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
FI71318C (fi) 1986-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0040639B1 (en) Isoxazole derivatives
EP0424525B1 (en) Novel amines and their use
US3522319A (en) Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
US4414216A (en) Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
DK149854B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazolin-5-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen
IE841873L (en) Quinoline carboxylic acids and derivatives
IL98696A (en) 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH640227A5 (de) Aminoalkoxyphenyl-derivate.
US3872105A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole-2-carboxylic acid
JPH10501550A (ja) 薬理学的活性を有する２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体
US3682920A (en) (phenyl piperazyl alkyl) 3,4-dihydrocarbostyril
DE2719562A1 (de) 3, 4-dihydrocarbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung
US3706755A (en) Certain 4(3-(4-(phenyl)-3,6-dihydro-1(2h)pyridyl)-2 - hydroxy-propoxy)-benzophenones
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
US3994904A (en) 3-Substituted -5-phenyl-5-pyridyl hydantoins
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
US4010158A (en) 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts
CA1144170A (en) Decahydroquinolinol derivatives, process for preparing them and their uses in therapeutics
US5276035A (en) 1,4-disubstituted piperazines
NO137892B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av nye terapeutisk aktive basiske estere

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed