CH649540A5

CH649540A5 - 1,2,4-oxadiazin-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die diese oxadiazin-derivate enthalten.

Info

Publication number: CH649540A5
Application number: CH7600/80A
Authority: CH
Inventors: Kalman Takacs; Ilona-Ajzert Kiss; Antal Simay; Nagy Peter Literati; Maria-Papp Hetyey; Marian-Puskas Ecsery; Jozsef Dr Szegi; Sandor Dr Viragh; Nagy Sandor Dr Juhasz
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1985-05-31
Also published as: PL227211A1; HU180708B; FR2467204B1; PL129378B1; RO81210A; GR71205B; JPH0215547B2; NO153652B; DE3037747A1; SE448234B; GB2062628A; CS249111B2; JPS5663970A; YU42063B; NL8005587A; BE885634A; NO153652C; GB2062628B; YU291182A; US4308270A

Description

Die Erfindung betrifft 1,2,4-Oxadiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Mittel, die diese Oxadiazin-Derivate enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

R5 Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, im Phenylring gegebenenfalls durch Halogenatom, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Alkylphenyl-5 gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, oder

R4 und R5 gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel V

-ch,

[V]

bildn, wobei

R6 für Wasserstoff oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlen-2o Stoffatomen steht, und m 0 oder 1 ist, und n 0, 1 oder 2 ist.

In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

25 Der Ausdruck «Alkylgruppe» bezeichnet — sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Alkoxygruppe oder Alkanoylgruppe — gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen.

Die Acylgruppe in der Bedeutung von R3 ist vorteilhaft 30 eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe oder Halogenatom substituierte Benzoylgruppe oder Tosyl-gruppe.

35 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen 40 Formel I, die an der Stelle des Substituenten R3 einen Substituent R7 enthalten, worin die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist und R7 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R11- /CH\ -/CIÜ -C-

ti1 ,n V

R

!

-N_

-ch2

CH-CH0-N

^ 2

V

worin

- /ch,

!

R

i n

-c' t|

N

X

ch2

ch-ch2-z

[II]

R1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,

R2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,

R3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen steht,

R4 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

55 worin die Bedeutung von R1, R2, R7, m und n wie oben angegeben ist und Z Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN;

R4

R5

[III]

worin die Bedeutung von R4 und R5 wie oben angegeben ist, umsetzt, oder 65 b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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worin die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 für Acylgruppe steht, und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist, in an sich bekannter Weise acy-liert, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist,

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 für Acylgruppe steht und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.

Die Reaktion gemäss Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens kann in Schmelze oder in einem Lösungsmittel, am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann auch das im Über-schuss venvendet Amin der allgemeinen Formel III dienen. Als organisches Lösungsmittel können ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder deren chlorierte Derivate, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw. in Frage kommen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel sind Alkalihydroxyde, -carbonate, -hydrogen-carbonate sowie das im Überschuss verwendete Amin bevorzugt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden [Chem. Ber. 108, 1911 (1975)] aus den entsprechenden 6-Hydroxy-methyl-1,2,4-oxadiazin-Derivaten durch Halogenierung oder durch Acylie-rung mit Sulfonsäurehalogeniden hergestellt werden.

Die Reaktion gemäss Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise in einer wässrigen Alkalihydroxydlösung, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Erhöhung der Löslichkeit der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV wird die Reaktion zweckmässig in einem Gemisch von einer wässrigen Alkalihydroxydlösung und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Dioxan usw. vorgenommen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise von Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit Halogenie-rungsmitteln, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI

1 R4

R -/ch\ -/ch?\ -c-N-CH_ -CH-CH»-II fVI]

>2 M In II 1 2 I 2 \ r5

\R /m U C=0 OH R

\ /

0

worin die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie oben angegeben ist, sind ebenfalls neu. Sie können in analoger

4

Weise zu bekannten Verfahren [Chem. Ber. 108. 1911 (1975] zum Beispiel durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

worin die Bedeueutung von R1, R2, m n wie oben angegeben ist und Q für 3-Chlor-2-hydroxy-propyl- oder 2,3-Epoxypro-pyl-gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestelt werden.

15 Die Acylierung gemäss Verfahrensvariante c) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Acylierungsmittel sind Säurehalogenide, Säureanhydride und Säureazide bevorzugt.

Die gemäss den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen 20 Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Extraktion oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säu-25 ren in die entsprechenden physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt, oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Durch Umsetzen mit Alkylhalogeniden oder -Sulfaten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 für Wasserstoff steht in die entsprechen-30 den quaternären Salze übergeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke und anhaltende peripherische gefässerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung auf. Sie steigern das Coro-nardurchströmen und neben ihrer antiphlogistischen und 35 diuretischen Wirkung ist auch ihre antiarrhythmische Wirkung bedeutend.

Aus der Literatur waren bisher nur solche 1,2,4-Oxa-diazin-Derivate bekannt, die in der Stelle 5 eine Imino-gruppe enthalten [J. Heterocycl. Chem. 9. 435 (1972)], 40 oder mit einer Nitrofurylgruppe substituiert sind [C.A. 75. 20450 (1971)]. Die bekannten Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte fe-45 ste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.

Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, 50 Lösungen, Emulsionen usw. formuliert werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90%.

Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zu-55 stand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Die tägliche Dosis ist im allgemeinen 1-500 mg/kg. Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend 60 kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachste-. henden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.

65 Beispiel 1

Zu 5,0 g 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4--oxadiazin [Chem. Ber. 108. 1911 (1975)1 werden 37 ml Cyclohexylamin gegeben, wonach das Reaktionsgemisch

5

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10 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet wird. Der Cyclo-hexylamin-Überschuss wird im Vakuum abgedampft, zu dem Rückstand werden 100 ml Äthylacetat gegeben, wonach das Gemisch zum Siedepunkt erhitzt und der unlösbare Teil abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird eingedampft, wonach der Rückstand in Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesäuert wird. Es werden 4,0 g 3-Phenyl-6-cyclohexyl-amino-methyl--5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten. F.: 240-244°C [unter Zersetzung / aus Isopropanol].

Analyse für C16H25N30C12:

ber.: C 55,49 H 7,28 N 12,14 Cl 20,48% gef.: C 55,27 H 7,40 N 12,04 Cl 20,25%

LD50 = 51 mg/kg i.v. an Mäusen. An narkotisierten Katzen vermindert die Verbindung den Blutdruck mit 20% in einer Dosis von 2,5 mg/kg i.v. 10 Minuten nach der Applikation. An Hunden vermindert die Verbindung die peripherische Resistenz mit 15% in einer Dosis von 10 mg/i.v. In einer Dosis von 5,1 mg/kg ergibt die Verbindung eine 15% ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten.

Beispiel 2

Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4--oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-Phenyl-6-[N--methyl-N-cyclohexyl-amino] -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4--oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt.

F.: 243-246°C [aus abs. Alkohol], .

Analyse für C17H,7N30C12:

ber.: C 56,66 H 7,55 N 11,66 Cl 19,68% gef.: C 57,07 H 7,91 N 11,35 Cl 20,09%

Beispiel 3

Zu 2,0 g 3-Phenyl-6-tosyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin werden 30 ml Chlorbenzol und 3 ml Methylcyclohexylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit salzsäurigem Alkohol angesäuert. Es werden 1,1 g 3-Phenyl-6-[N-methyl-N-cyclohexyl-ami-no]-methyI-5,6-dihydro-4H-],2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 2 identisch.

Beispiel 4

Zu 50,6 g 3-Phenyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochino-lil)-2-chlor-propyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden 300 ml 96%iger Alkohol und 300 ml 10%ige Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Nach Abkühlen werden 33,9 g 3-Phenyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]--methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten.

F.: 187-189°C [aus abs. Alkohol],

Analyse für C19H21N30:

ber.: C 74,24 H 6,89 N 13,67%

gef.: C 74,50 H 7,06 N 13,59%

Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in einer Iso-propanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.

F.: 240°C.

Analyse für Ci9H23N3OCl ber.: Cl 18,65%

gef.: Cl 18,95%

LDS0 = 332 mg/kg per os an Mäusen, 52,8 mg/kg i.v. an Mäusen. 2 Minuten nach der Applikation steigert die Verbindung an Hunden in einer Dosis von 10 mg/kg das Oberschenkelschlagader-Durchströmen mit 181%, was einer 5 246% igen Gefässleitungensfähigkeit entspricht. Unter den gleichen Bedingungn vermindert die Verbindung den Blutdruck auf das 72 % des Grundwertes, steigert das Minutenvolumen auf 125% und das Coronardurchströmen auf 127%. In einer Dosis von 4 mg/kg i.v. erhöht die Verbin-lo dung die Menge des abgesonderten Harnes bei Ratten mit 59%. In einer Dosis von 4 mg/kg i.v. ergibt die Verbindung eine 35% ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten.

15 Beispiel 5

Zu 10,5 g 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4--oxadiazin werden 6,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin, 6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 80 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter 20 Rückfluss gesiedet, wonach die I ösung warm filtriert und abgekühlt wird. Es werden 6,5 g 3-Phenyl-6-[l,2,3,4-tetra-hydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.

25 F.: 187-189°C.

Beispiel 6

Zu 3,46 g 3-Phenyl-6-tosyloxy-methyI-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochi-30 nolin, 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 30 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach warm entfärbt und filtriert wird. Nach Abkühlen werden 1,95 g 3-Phenyl-6-[l,2,-3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-oxadia-35 zin in kristalliner Form erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.

F.: 187-189°C.

Beispiel 7

40 Es wird wie im Beispiel 6 beschrieben Verfahren mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt Chlorbenzol in 60 ml Butanol durchgeführt wird. Es werden 1,88 g 3-Phe-nyl-6-[ 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihvdro--4H-l,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist mit dem des 45 Beispiels 4 identisch.

F.: 187-189°C.

Beispiel 8

Auf der im Beispiel 6 beschriebenen Weise werden 50 durch Umsetzen von 2,7 g 3-Phenyl-6-mesyloxy-methyl-5,6--dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochi-nolin 1,86 g 3-Phenyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]--methyI-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.

55 F.: 187-189°C.

Beispiel 9

Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chloTmethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,-60 4-oxadiazin mit 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochino-lin das 3-Phenyl-6-[6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-iso-chinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin hergestellt. F.: 162-163°C [aus abs. Alkohol].

Analyse für C21H25N3Os:

65 ber.: C 68,64 H 6,86 N 11,44%

gef.: C 68,48 H 7,20 N. 11,85%

Das Hydrogenmaleatsalz des Produktes wird in einer

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alkoholischen Lösung mit Maleinsäure hergestellt. F.: 117°C.

Analyse für C25H29N307:

ber.: C 62,10 H 6,05 N 8,69%

gef.: C 61,86 H 5,97 N 8,62%

LDS0 = 148 mg/kg i.v. an Mäusen. In einer Dosis von 10 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den Blutdruck bei narkotisierten Katzen anhaltend.

Beispiel 10

Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2-Chlor-phenyl]-6-chlormethyl-5,6-dihy-dro-4H-l,2,4-axodiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[2-Chlor-phenyl] -6- [ 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil] --methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin hergestellt. F.: 147-150°C [aus Äthylacetat].

Analyse für Ci9H20N3OCI Molgewicht: 341,83.

ber.: C 66,76 H 5,90 N 12,29 Cl 10,37% gef.: C 66,38 H 5,83 N 12,00 Cl 10,69%

Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopro-panollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. F.: 227-230°C.

Analyse für C19H22N30C13:

gef.: Cl 25,42%

ber.: Cl 25,65%

Beispiel 11

Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-6-chlormethyl-5,6-dihy-dro-4H-l,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[4-Chlor-phenyl]-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]--methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-hemihydrat hergestellt.

F.: 190-192°C [aus 96%igem Alkohol].

Analyse für C19H20N3OC1. 0,5 H20:

ber.: C 65,04 H 6,03 N 11,98 Cl 10,11% gef.: C 65,48 H 6,20 N 11,84 Cl 10,50%

Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanol durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. F.: 249-252°C.

Analyse für C10H,2N3OCl3:

ber.: Cl 25,65%

gef.: Cl 25,32%

Beispiel 12

Zu 4,21 g 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2--isochinolil)-2-chlor-propyIl-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hy-drochlorid werden 30 ml Äthanol und 20 ml 10%ige Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Es werden 3,0 g 3-[4-Chlor-phenyll-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-me-thyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-hemihydrat erhalten. F.: 190°C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 11 identisch.

Beispiel 13

Zu 5,94 g 3-[4-Tolyl]-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin werden 5,32 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin, 5,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml abs.

Xylol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil abfiltriert wird. Nach Abkühlen des Filtrats wird das in Form von Kristallen ausgeschiedene Produkt abfiltriert, getrocknet und in einer Isopropanollösung durch Einleitung von

Salzsäuregas in das Dihydrochloridsalz überführt. Es werden 4,1 g 3-[4-Tolyl]-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-me-thyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten.

5 F.: 250°C.

Analyse für C20H25N3OC12:

ber.: Cl 17,98%

gef.: Cl 18,44%

io LD50 = 69 mg/kg i.v. Die Verbindung vermindert den Blutdruck bei narkotisierten Katzen.

Beispiel 14

15 4,5 g 3-Benzyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2--chlor-propyl]-AM,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 3-Benzyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-me-thyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erhalten. 20 F.: 146-148°S [aus Isopropanol].

Analyse für C20H2,N3O:

ber.: C 74,73 H 7,21 N 13,07%

gef.: C 74,35 H 7,06 N 12,68%

25 Beispiel 15

Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-chlormethyl-5,6-di-hydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit Cyclohexylamin das 3-[2,2--Diphenyl-äthyl]-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H-30 -1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt.

F.: 252-255°C.

Analyse für C21H33N3OCl2:

ber.: C 63,99 H 7,38 N 9,33 Cl 15,74% gef.: C 64,15 H 7,49 N 9,28 Cl 15,66%

35

LD50 = 160 mg/kg i.v. an Mäusen.

Beispiel 16

Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch 40 Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-chlormethyl-5,6--dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das

3- [2,2-Diphenyl-äthyIl -6- [N-methyl-N-cyclohexyl-amino] --methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt.

45 F.: 227-230°C.

Analyse für C^H^N^CL:

ber.: C 64,64 H 7,60 N 9,05 Cl 15,27% gef.: C 65,01 H 7,75 N 9,14 Cl 14,94%

so LD50 = 160,0 mg/kg i.v. an Mäusen. 5 Minuten nach Applikation steigert die Verbindung das Oberschenkelschlag-ader-Durchströmen in einer Dosis von 1 mg/kg bei narkotisierten Hunden mit 70%. In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den Blutdruck bei narkotisierten 55 Katzen mit 20%. In einer Dosis von 16 mg/kg ergibt die Verbindung eine 55%ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten. Die Verbindung erhöht die Menge des abgesonderten Harnes bei Ratten in einer Dosis von 16 mg/kg auf 160% [Kontrolle 100%].

60

Beispiel 17

23,0 g [2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro--2-isochinolil)-2-chlor-propyl] -A2-1,2,4-oxadiazolin-5-hydro-chlorid werden auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise 65 behadelt. Es werden 15,4 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[l,2,3,-

4-tetrahydro-2-isochinolil] -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.

F.: 163°C [aus abs. Alkohol].

Analyse für C21Ha9N30:

ber.: C 78,80 H 7,10 N 10,21%

gef.: C 78,95 H 7,15 N 10,46%

Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopro-panollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. F.: 240-245°C.

Analyse für C27H31N3OCl2:

ber.: C 66,93 H 6,45 N 8,67 Cl 14,64% gef.: C 66,54 H 6,05 N 8,37 Cl 14,20%

LD50 = 72,0 mg/kg i.v. an Mäusen. Die Verbindung vermindert in einer Dosis von 3,6 mg/kg i.v. bei narkotisierten Katzen den Blutdruck mit 20%.

Beispiel 18

Zu 1,2 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyll-6-mesyloxy-methyl-5,6--dihydro-4H-l,2,4-axodiazin werden 1,0 ml 1,2,3,4-Tetra-hydro-isochinolin, und 15 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach das Lösungsmittel abgedampft und zu dem Rückstand Äthylacetat hinzugefügt wird. Es werden 0,6 g 3- [2,2-Diphenyl-äthyl] -6- [ 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil] --methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.

F.: 163°C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.

Beispiel 19

Es wird auf der im Beispiel 18 beschriebenen Weise verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsprodukt 2,0 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl] -6-tosyloxy-methyl-5,6-dihydro--4H-1,2,4-oxadiazin verwendet werden. Es wird 1,0 g 3-[2,2--Diphenyl-äthyl]-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erhalten.

F.: 163°C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.

Beispiel 20

Zu 3,08 g 3-Phenyl-6- [ 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]--methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin werden 50 ml abs. Aceton, 1,0 ml Chlorameisensäureäthylester und 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird vom Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 1,18 g 3-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-6--[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil] -methyl-5,6-dihydro-l ,2,4--oxadiazin erhalten.

F.: 114-116°C.

649 540

Analyse für C,2H,5N303:

ber.: C 69,63 H 6,64 N 11,08%

gef.: C 69,87 H 6,25 N 11,30%

Das Maleinsäuresalz des Produktes wird in Aceton durch Einleitung von Salzsäure hergestellt.

F.: 165-168°C [aus Isopropanol].

Analyse für C,fiH29N302:

ber.: C 63,02 H 5,90 N 8,48%

gef.: C 63,45 H 6,24 N 8,25%

Beispiel 21

Zu 2,0 g 3-Phenyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]--methyI-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 5,0 ml Methyljodid und 80 ml abs Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil abfiltriert und das Filtrat eingedampft wird. Das Produkt wird von 96%igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 1,45 g 3-Phenyl-4-methyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]--methyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dij odmethylat erhalten. F.: 226-230°C.

Analyse für C„H?9N,OJ,:

ber.: C 43,66 H 4,83 N 6,94%

gef.: C 43,18 H 4,66 N 7,02%

Beispiel 22

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Wirkstoff

3-Phenyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-

-4H-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg

Stärke 80 mg

Silikagel 22 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Beispiel 23

Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Wirkstoff

3-Phenyl-6-[ 1,2,3,4-te trahydro-2-isochinolil]-methyl--4H-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg Laktose 40 mg

Füllstoff 5 mg

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

v

Claims

649540
2. 3-Phenyl-6-[l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil1-methyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 1.

2 V

m worin

R1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkyl-gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,

R2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl-gruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach, oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naph-thylgruppe bedeutet,

R3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R4 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R5 Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoff atomen, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoff atomen, im Phenylring gegebenenfalls durch Halogenatom, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Alkylphenyl-gruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil bedeutet,

oder

R4 und R5 gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel V

[V]

bilden, wobei

R6 für Wasserstoff oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und m 0 oder 1 ist, und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder quaternäre Salze.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

R1- ice\

-tl

'm

-c-II N

R-

i

-ge2

x

CH-CH0-N
3

649 540

siologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I,

worin R3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, acy-liert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung zu Säureadditionssalzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.

3. 3-Phenyl-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 3-Phenyl-6-[6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-iso-chinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 3-[4-Tolyll-6-[ 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-me-thyl-5,6-dihiydro-4H-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-cyclohexyl-aminomethyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[N-methyl-N-cyclohexyl--amino]-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 1.
8. 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[ l,2,3,4-tetrahydro-2-isochi-nolil]-methyI-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze, als Verbindung nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all gemeinen Formel I nach Anspruch 1, die an der Stelle des Substituenten R3 einen Substituenten R7 enthalten, worin die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und R7 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

II

^PH-CH2-Z

worin die Bedeutung von R1, R2, R7, m und n wie oben angegeben ist und Z Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe 20 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN:

R4 "Tl5

III

worin die Bedeutung von R4 und R5 wie in Anspruch 1 angegeben ist, umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung zu Säureadditionssalzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.

30
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Schmelze oder in einem organischen Lösungsmittel, am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich-

35 net, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel das im Überschuss verwendete Amin der allgemeinen Formel III oder Alkalihy-

40 droxyde oder -carbonate verwendet.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin R3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, sowie deren physiolo-

45 gisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

R -/ CH\ - /CH.

IV

-C-U-CH0-CH-CH0-N ' i 2 I 2 \r5 N 0=0 Y

V

worin die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in 55 Anspruch 1 angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung zu Säureadditionssalzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich-6o net, dass man als Base Alkalihydroxyde verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in Wasser allein durchführt.

65
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R3 für eine Acylgruppe steht, und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, sowie deren phy-
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R3 für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 für eine Acylgruppe steht und die Bedeutung von R1, R2, R4, R5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, hydrolisiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R1 und R3 für Wasserstoff stehen R4 und R5 gemeinsam eine Gruppe der Formel V bilden, worin R6 Wasserstoff bedeutet, und m und n für 0 steht.
19. Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und die übrigen Symbole die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Cj ^ Alkylhalogeniden in Gegenwart von Kalium-

carbonat reagieren lässt.
20. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.