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Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
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Benzylrest und in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweisen, der allgemeinen Formel
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder- tert.-aminogruppe und Ph einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest bedeutet, und ihrer Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino-oder
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substituierten oder in 3- und bzw. oder 4-Stellung, insbesondere einen in4-Stellung Halogen-, Niederalkyl-oder Niederalkoxy-substituierten Phenylrest bedeutet, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen sind sehr gut analgetisch wirksam und besitzen gegenüber vergleichbaren Benzylbenzimidazolen bessere pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihren therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
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worin R, für Wasserstoff, Chlor oder Niederalkyl
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Verbindungen sind zudem sehr gute Muskelrelaxantia.
Die neuen Benzimidazole werden erhalten, wenn man in die 1-Stellung von 5-Nitro-2-benzylbenzimidazolen direkt oder stufenweise den Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt. So kann man ein 5-Nitro-2-benzyl-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel :
HO-A-R' umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und R'eine Nieder-tert.-aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in eine Nieder-tert.aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer
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oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 5-Nitro-2-benzyl-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
Bei dieser Umsetzung erhält man gewöhnlich ein Gemisch von 5-und 6-Nitroderivaten, die sich beispielsweise durch Kristallisation der Basen oder ihrer Salze trennen lassen.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/ oder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
In den Verfahrensprodukten können Substituenten im Benzylrest durch andere Gruppen ersetzt, wie z. B. eine Hydroxygruppe in eine ver- ätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Niederalkoxygruppe oder eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe und diese in eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom überführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Vonletzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodan- wasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu 253 g2-Benzyl-5-nitro-benzimi- dazol in 3, 0 Litern Dioxan wird bei 60 0 unter Rühren eine möglichst konzentrierte Lösung von 68 g Natrium-äthylat in Äthanol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das in feinen gelben Nadeln kristallisierende Natriumsalz des 2-Benzyl-5nitro-benzimidazols abgenutscht und im Vakuum bei 600 getrocknet. Zu 27, 6 g dieses Natriumsalzes, suspendiert in 600 ml absolutem Dioxan werden bei 60 13, 5 g ss-Diäthylamino-äthyl- chlorid zugetropft. Es wird eine Stunde bei 60 gerührt, vom gebildeten Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das so erhal-
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(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-amino-äthyl)-2-benzyl-5-nitro-benzimidazol wird wie folgt in die beiden Isomeren getrennt.
Zweimalige Kristallisation aus Äther gibt zunächst reines l- (ss-DiäthyIamino-äthyl)-2-benzyl- 6-nitro-benzimidazolvom F. 96-97 . Die Mutterlauge wird eingedampft und in Äthanol mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid gibt nach wiederholtem Umlösen aus Wasser
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daraus durch Kochen mit wässeriger Ammoniaklösung erhältliche freie Base schmilzt bei 87-89 .
Statt der Natriumäthylatlösung kann zur Kondensation auch eine Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 200 ml Ammoniak, 2, 3 g Natrium und 0, 06 g Ferrinitrat) verwendet werden.
Durch geeignete Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur bei der Kondensation lässt sich das Verhältnis der erhaltenen Isomeren steuern :
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<tb>
<tb> Tempe- <SEP> 5-Nitro- <SEP> 6-NitroLosungsmittel <SEP> Tempe- <SEP> Derivat <SEP> Derivat@
<tb> ratur <SEP> in% <SEP> in% <SEP>
<tb> Äthanol-Wasser <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 4) <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP>
<tb> Äthanol <SEP> ....... <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Dioxan <SEP> ........ <SEP> 25 <SEP> 19 <SEP> 81
<tb> Dioxan............. <SEP> 600 <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> Dioxan <SEP> 100'26 <SEP> 74
<tb> Tetrachlorkohlenstoff. <SEP> 600 <SEP> I <SEP> 65 <SEP> 35
<tb> Benzol............... <SEP> 60 <SEP> 51 <SEP> 49
<tb>
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Das für die Herstellung der oben beschriebenen Verbindung als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazol lässt sich wie folgt gewinnen :
Eine Lösung von 17, 5 g Benzylcyanid und 8, 7 g Äthanol wird unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, für 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit einer Suspension von 15, 3 g 2-Amino-4-nitroanilin in 200 ml Dioxan verrührt.
Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei zirka 850 gerührt, danach 4 Stunden am Rückfluss gekocht und zum Schluss noch heiss mit Essigester-Salzsäure deutlich sauer gestellt.
Das dabei auskristallisierende Hydrochlorid des 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazols wird durch Umkristallisieren aus verdünnter wässeriger Salzsäure mit Zuhilfenahme von Tierkohle gereinigt. Durch Versetzen mit wässerigem Ammoniak erhält man daraus die freie Base, welche nach Umkristallisieren aus Dioxan-Ligroin bei 189 0 schmilzt.
Beispiel 2 : Zu einer gerührten Lösung von 9, 6 g 2- (p-Chlorbenzyl)-5-nitro-benzimidazol in 65 ml 1-n. Natronlauge werden bei 70 9 g Di- äthylamino-äthylchlorid in 10 ml Dioxan zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, das ausgeschiedene Öl in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und wieder mit Essigester ausgezogen. Der mit Wasser gewaschene und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknete Essigesterauszug gibt nach Eindampfen 9 g eines
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benzimidazol.
Dieses Gemisch wird wie folgt in die beiden Komponenten getrennt : Es wird in Alkohol aufgenommen, mit der berechneten Menge Salzsäure in Essigester versetzt und mit dem Hydrochlorid des 5-Nitroderivates angeimpft. Abnutschen und Umkristallisieren des entstandenen Niederschlages aus Äthanol gibt 4, 2 g reines l- (ss-Diäthylamino- äthyl)-2- (p-chlorbenzyl)-5-nitro-benzimidazolhydrochlorid vom F. 238-240 , woraus die freie Base vom F. 75-76 hergestellt werden kann. Das durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit einem Äquivalent Methansulfonsäure erhaltene Methansulfonat schmilzt bei 163-166 o.
Die Mutterlauge wird eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Essigester ausgezogen und der mit Wasser gewaschene und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknete Extrakt eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äther- und Petroläther unter Impfen mit
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F. 96-98'erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-p-Chlorbenzyl-5-nitro-benzimidazol kann wie folgt hergestellt werden :
In ein geschmolzenes Gemisch von 28, 2 g p-Chlorbenzylcyanid und 11, 6 ml absolutem Äthanol wird bei 15-25 trockene gasförmige Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 12 Stunden Stehenlassen bei 20'wird das rohe Imino-ätherhydrochlorid in 200 ml abs. Dioxan aufgenommen und mit 15, 2 g 2-Amino-4-nitroanilin zwei Stunden bei Raumtemperatur, dann 14 Stunden bei Rückfluss gerührt. Aus der noch heissen Lösung wird durch Zugabe von mit Salzsäure gesättigtem Essigester das Hydrochlorid des 2-(p-Chlorbenzyl)-5-nitro-benzimidazols ausgefällt und sofort abfiltriert.
Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid durch Aufkochen mit wässeriger Ammoniaklösung freigesetzt, abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(p-Chlorbenzyl)-5-nitro-benzimidazol schmilzt bei 175-176 .
Beispiel 3 : 3, 68 g l- (ss-Diäthylamino-äthyl)- 2-(p-hydroxybenzyl)-5-nitro-benzimidazol werden in 50 ml 2-n. NaOH gelöst und bei 400 unter Rühren 12 g Dimethylsulfat zugetropft. Nach 15 Minuten wird mit Benzol extrahiert, die mit verdünnter Natronlauge gewaschene Benzollösung mit 1-n. HCI extrahiert, die saure Lösung mit konz. Ammoniak wieder alkalisch gestellt und mit
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säure in das Hydrochlorid vom F. 197-198 übergeführt wird.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
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Hydrochlorid schmilzt bei 150-153 .
Beispiel 4 : 3,7 g 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2- (p-oxybenzyl)-5-nitro-benzimidazol werden in 10 ml Pyridin und 1, 3 ml Acetanhydrid gelöst.
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf 800 erwärmt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf das Pyridin im Vakuum entfernt wird. Zum Rückstand werden 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt und mit Äther extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert. Die freie Base schmilzt bei 74-76 ; das aus Alkohol mit einem
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Äquivalent Salzsäure gewonnene Hydrochlorid schmilzt bei 195-196 .
Beispiel 5 : 4g 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2- (p-nitrobenzyl)-5-nitro-benzimidazol wird in 50 ml
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wonach der Alkohol im Vakuum entfernt wird.
Der Rückstand wird in 100 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen, die wässerige Lösung mit Tierkohle behandelt und durch Filtrieren über Kieselgur von Schwefel und Tierkohle befreit. Die klare Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol und Äther umkristallisiert und reines l-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2- (p-amino- benzyl)-5-nitro-benzimidazol vom F. 110-115 erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-tert.-aminogruppe und Ph einen substituierten oder unsubstitutierten Phenylrest bedeutet und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in direkter oder stufenweiser Reaktionsführung in die 1-Stellung von 2-Benzyl-5-nitrobenzimidazolen einen Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in Salze überführt.