DE1545658C3 - Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-OxadiazolderivatenInfo
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- DE1545658C3 DE1545658C3 DE1965C0035157 DEC0035157A DE1545658C3 DE 1545658 C3 DE1545658 C3 DE 1545658C3 DE 1965C0035157 DE1965C0035157 DE 1965C0035157 DE C0035157 A DEC0035157 A DE C0035157A DE 1545658 C3 DE1545658 C3 DE 1545658C3
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
-CH2-CH2-N
10
in der
R
R
(D
R-A-C-NH2
Il
NOH
(H)
R —A
C-R1
HN
15
eine gegebenenfalls durch Halogen oder die Alkoxygruppierung substituierte Diphenylmethylgruppe,
A einen Bindestrich oder eine Alkylengruppe,
B und D, die gleich oder verschieden sein können,
und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppierung
bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten kann
und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel II:
30
in der R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Acrylsäure- oder jS-Alkoxypropionsäurechlorid
bei einer Temperatur unterhalb von 50° C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und
eines Säurebindemittels in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene O-Acylderivat der
allgemeinen Formel III:
40
45
in der R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen und R1 eine Vinyl- oder j9-Alkoxyäthylgruppe
bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel IV:
(IV)
in der B und D die obengenannten Bedeutungen aufweisen, bei Temperaturen unterhalb 17O0C
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung im Temperaturbereich
von 10 bis 200C durchführt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der
allgemeinen Formel IV im Überschuß von 5 bis 100% verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin der allgemeinen Formel
IV Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Dialkylamin verwendet.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die gemäß Erfindung erhaltenen 1,2,4-Oxadiazolderivate
stellen sehr wirksame Antitussiva dar, die in der Stärke ihrer hustenstillenden Wirkung dem Codein
vergleichbar sind, jedoch den Hustenvorgang nicht über das Zentralnervensystem beeinflussen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amidoxime der allgemeinen Formel II werden aus den
entsprechenden Nitrilen oder Thioamiden durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten.
Die Umsetzung zwischen einem Amidoxim der allgemeinen Formel II und dem Acrylsäure- bzw.
ß-Alkoxypropionsäurechlorid führt man zweckmäßig in
Aceton, Chloroform oder Benzol als organischem Lösungsmittel durch. Die Umsetzungstemperatur be-,
trägt nicht mehr als 500C, verzugsweise 10 bis 200C. Um
die während der Reaktion entstandene Salzsäure zu binden, wird dem Reaktionsmedium ein Säurebinder,
z. B. Alkalibicarbonate, Alkalicarbonate, tert. Amine oder das Amidoxim im Überschuß zugesetzt.
Zur Isolierung des gebildeten offenkettigen O-Acylderivats der allgemeinen Formel III wird das
Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und filtriert.
Die Umsetzung des offenkettigen O-Acylderivats der allgemeinen Formel III mit den Aminen der allgemeinen
Formel IV wird unterhalb von 1700C, vorzugsweise bei
110 bis 1200C, durchgeführt. Als Amine werden zweckmäßig Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder
Dialkylamin verwendet. Die Amine werden zweckmäßig im Überschuß von 5 bis 100% eingesetzt. Die
Reaktion kann auch in apolaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Toluol, durchgeführt werden.
Ist die Aminokomponente flüchtig, wird die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt. Die
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Abtreiben des Lösungsmittels und Vakuumdestillation
des Aminüberschusses. Das Produkt kann über das Salz oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden.
Das Verfahren der Erfindung zeichnet sich durch eine einfache Verfahrensdurchführung aus, die u. a. auf der
leichten Zugänglichkeit und einfachen Handhabung der Ausgangsmaterialien, insbesondere der Säurechloride,
beruht.
Aus R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds 7, 508-511 (1961) und Chem. Rev. 1962, S. 155-183 ist es
bekannt, zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen substituierte Amidoxime mit Säureanhydriden
oder Säurechloriden in die O-Acylderivate überzuführen, die dann durch Pyrolyse oder durch
Erhitzen in Eisessig, Essigsäureanhydrid (Chem. Rev. loc. cit. S. 177) unter Wasserabspaltung zum entsprechenden
3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazol cyclisiert
werden. Die beiden Substituenten werden dabei in der Form, in der sie im Oxadiazolmolekül vorliegen sollen,
in die O-Acylierungs- und Cyclisierungsreaktion eingeführt,
und zwar der 3-Substituent mit der Amidoximkomponente und der 5-Substituent mit der Säurechloridkomponente.
Gemäß Erfindung wird dagegen der 5-Substituent erst während der Oxadiazolbildungsreak-
tion aufgebaut und als Säurechloridkomponente das technisch leicht zugängliche und leicht zu handhabende
Acrylsäure- oder/i-AIkoxypropionsäurechlorid verwendet
und die Cyclisierung in Gegenwart eines sekundären Amins der Formel IV durchgeführt. Daß das Amin der
Formel IV unter Cyclisierungsbedingungen so leicht mit dem Acrylsäure- bzw. 0-Alkoxy-propionsäurerest reagieren
würde, war nicht voraussehbar. Der Vorteil dieser Verfahrensführung besteht darin, daß damit der
beschwerliche Aufbau des in jS-Stellung durch die
Aminogruppe der Formel IV substituierten Propionsäurechlorids umgangen wird.
Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden.
24,0 g J9,0-Diphenylpropionylamidoxim werden in
180 ecm wasserfreiem Aceton gelöst und der Lösung 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonat zugefügt. Sodann
löst man 9,1 g destilliertes Acrylsäurechlorid in 10 ecm
Aceton, läßt es unter Rühren der gekühlten Lösung des Amidoxims zutropfen und gießt nach 12stündigem
Stehen das Reaktionsgemisch in 500 ecm Wasser. Man erhält 27,70 g O-Acryloyl-jS.jS-diphenylpropionylamidoxim.
Smp. 127° C. Das Produkt kann aus einer
Benzin-Benzol-Mischung umkristallisiert werden.
Analyse:
gefunden N = 9,17%,
berechnet N = 9,52%.
berechnet N = 9,52%.
5,89 g des erhaltenen O-Acryloyl-frjS-diphenylpropionylamidoxims
gibt man zu 4 ecm Piperidin (wobei man ein starkes Erwärmen beobachtet), erhitzt das Reaktionsgemisch
im Ölbad 5 Stunden auf 120 bis 1400C,
destilliert das überflüssige Piperidin im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit salzsaurem absolutem
Alkohol, worauf 3-(j8,jS-Diphenyläthyl)-5-(j3-piperidinoäthyl)-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid
ausfällt, das sich aus absolutem Äthylalkohol Umkristallisieren läßt. Smp. 192
ι ο bis 193° C. Ausbeute: 2,65 g.
i> 5,89 g des nach Beispiel 1 hergestellten O-Acryloyl-J9,|9-diphenylpropionylamidoxims
gibt man zu 4 ecm Diäthylamin, erhitzt das Reaktionsgemisch im Wasserbad
16 Stunden auf 1000C, destilliert das überflüssige Diäthylamin im Vakuum ab und versetzt den Rückstand
mit salzsaurem absolutem Alkohol, worauf 3-(/?,£-Diphenyläthyl)-5-09-diäthylamino-äthyl)-l,2,4-oxadiazol-
Hydrochlorid ausfällt.
Ausbeute: 2,23 g. Smp. 1810C. Die freie Base schmilzt
bei 760C.
Beispiele 3bis5
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch mit folgenden Unterschieden:
Beispiel
Amin
Reaktionsdauer
Temperatur
( C)
( C)
Ausbeute
(β)
(β)
3 | N-Methyl-piperazin, | 4g | 4Std. | 140; Ölbad | 2,9 |
4 | Morpholin, 4 ml | 4Std. | 140; Ölbad | 2,6 | |
5 | Pyrrolidin, 4ml | 16 Std. | 100; Wasserbad | 2 |
wobei folgende Verbindungen erhalten werden:
3-(0,j3-DiphenyI-äthyI)-5-(j?-N-methyI-piperazino-
äthyl)-l,2,4-oxadiazol-Dihydrochlorid,
Smp. 2070C;
3-(j?,j9-Diphenyl-äthyl)-5-(j3-morpholino-äthyI)-
3-(j?,j9-Diphenyl-äthyl)-5-(j3-morpholino-äthyI)-
1,2,4-oxadiazol- Hydrochlorid, Smp. 171 ° C.
Die freie Base schmilzt bei 147°C;
3-(j9,j9-Diphenyl-äthyl)-5-(j?-pyrroIidino-äthyl)-U^-oxadiazol-Hydrochlorid.Smp.igrC;
Maleat, Smp. 131°C; freie Base, Smp. 76°C.
Die freie Base schmilzt bei 147°C;
3-(j9,j9-Diphenyl-äthyl)-5-(j?-pyrroIidino-äthyl)-U^-oxadiazol-Hydrochlorid.Smp.igrC;
Maleat, Smp. 131°C; freie Base, Smp. 76°C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten der allgemeinen Formell
R — A—C-
-N
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCI000494 | 1964-03-02 | ||
DE19651795839 DE1795839C3 (de) | 1964-03-02 | 1965-02-23 | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1545658A1 DE1545658A1 (de) | 1972-01-20 |
DE1545658B2 DE1545658B2 (de) | 1980-06-12 |
DE1545658C3 true DE1545658C3 (de) | 1981-04-23 |
Family
ID=25756132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1965C0035157 Expired DE1545658C3 (de) | 1964-03-02 | 1965-02-23 | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1545658C3 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU180708B (en) * | 1979-10-11 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
DE4115433A1 (de) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | Berlin Bio Zentralanstalt | N-alkyl-dimethylmorpholinio-azolylalkan-salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als fungizide |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1097998B (de) * | 1959-09-29 | 1961-01-26 | Angelini Francesco Fa | Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 4-Oxadiazole |
-
1965
- 1965-02-23 DE DE1965C0035157 patent/DE1545658C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1545658A1 (de) | 1972-01-20 |
DE1545658B2 (de) | 1980-06-12 |
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