CH646147A5 - 4,5-ungesaettigte prostansaeurederivate. - Google Patents

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CH646147A5
CH646147A5 CH879980A CH879980A CH646147A5 CH 646147 A5 CH646147 A5 CH 646147A5 CH 879980 A CH879980 A CH 879980A CH 879980 A CH879980 A CH 879980A CH 646147 A5 CH646147 A5 CH 646147A5
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CH879980A
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Paul W Collins
Raphael Pappo
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Searle & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4,5-ungesättig-te 16-Hydroxy-prostansäurederivate der folgenden Struktur-45 formel
^
,0rr""' R
(+)
(CH2)n-CH3
(D
worin R für CH2OH oder COOR', R' für Wasserstoff oder 55 Cr bis C6-Alkyl, Rj für Wasserstoff oder Cr bis Ce-Alkyl, n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Y für die eis- oder trans-Vinylengruppe stehen und das Zeichen (±) die dargestellte Verbindung, deren Spiegelbild und deren racemisches Gemisch bedeuten.
6o Die in obiger Formel anwesenden Alkylreste sind beispielsweise der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest, Pentylrest oder Hexylrest sowie deren Isomere mit verzweigter Kette.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die einzelnen Stereo-65 isomere, wobei das Gemisch der Isomeren durch die Wellenlinien in der obigen Formel I dargestellt ist.
Erfindungsgemässe Verbindungen, worin Y die cis-Viny-lengruppe ist, entsprechen der folgenden Formel:
3
646147
(+)
HO
'v-y\^('CH2)n-CH3 HO R,
(II)
'trans-worin R, Rj und n die angegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind solche, worin R für -COOR' und R' für Wasserstoff oder Cr bis C6-Alkyl stehen. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind diejenigen, worin n die Zahl 3 bedeutet.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen Y eine trans-Vinylengruppe darstellt, entsprechen der folgenden Formel:
<±>
HO
(III)
(CH2)n-CH3
worin R, Rt und n die obige Bedeutung haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neu und haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise zur Verhinderung der Magensekretion, die durch se-kretogoge Wirkstoffe wie Histamin und Pentagastrin hervorgerufen werden, und sie haben weiterhin den überraschenden Vorteil, die starken und unerwünschten Nebenwirkungen nicht aufzuweisen, welche entsprechend wirksame, bekannte Substanzen besitzen.
Die zur Bestimmung der Inhibierung der gastrischen Sekretion verwendete Methode ist die folgende.
Erwachsene weibliche Spürhunde mit einem Gewicht von 13 bis 20 kg werden mit nervenfreien, zum Magengrund führenden Heidenhain-Taschen versehen. Nach einer Erholungszeit von mindestens vier Wochen nach dieser Operation lässt man die Tiere etwa zwanzig Stunden lang fasten, bringt sie dann in Boxen nach Pavlov und führt ihnen eine 5 physiologische Salzlösung intravenös zu. Die in den Taschen anfallenden Säfte werden alle 15 Minuten abgezogen und auf Volumen und Gesamtacidität durch Titration mit 0,1 N Natronlauge zum pH 7,0 analysiert. Nach einer ersten dreissigminütigen Sekretion führt man den Tieren eine io Salzlösung von Histamindihydrochlorid von einer Dosis von 1,0 mg/h zu. Die Menge an zugeführter Lösung wird bei etwa 13 ml/h gehalten. Nach etwa einer Stunde vom Beginn der Histamininfusion erhält man ein gleichmässiges Niveau an Magensekretion, und zu dieser Zeit verabreicht i5 man die zu untersuchende Verbindung gelöst in einer äthanolischen isoosmotischen Phosphatpufferlösung mittels einer einzigen intravenösen Injektion. Man bestimmt nun die Dauer der die Sekretion hindernden Wirkung und zeichnet etwaige Nebenwirkungen auf. Die Verbindung wird als 20 wirksam befunden, wenn sich eine statisch signifikante Abnahme der Sekretionsparameter nach der Zugabe der Verbindung ergibt.
Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind die Cyclopent-l-enalkansäure und deren 25 Ester der folgenden Formel o ii
COOR
(IV)
OR-
35 worin Y und R' die vorstehende Bedeutung haben, und Rz eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise Tri-(niederalkyl)--silyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl. Die Herstellung dieser Ausgangsprodukte ist in den Beispielen 1 bis 12 angegeben und lässt sich im folgenden Schema darstellen.
40
r\
3w<-^2C"2w"2v
CH"CCH0CH0CH0C1 N
in£
O O
CH3CCH2CH2CH2Br hc=cch2ch2ch2o
S
ch3cch2ch2ch2c=cch2ch2ch2othp i'
H3
(Fortsetzung Seite 4)
646147
O
II
ch3c(ch2)3c=c(ch2)3oh
Jones
> ChJ!
3c(ch2)3c«c(ch2)2cooh
H2/Pd
0
K _U
^ ch3c(cp2)3ch=ch(ch2)2cooh
Dimethyloxalat ch3o-c-
cooh
Natrium-dihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (+)
cooch.
cooh cooch.
(IV)
THP = Tetrahydropyranyl Me = Methyl
5
646147
Die Einführung der oxidierten trans-Vinyl-Seitenkette in der 2-Stellung des Cyclopentanringes geschieht durch Umsetzung mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung. Die oxydierten trans-Vinyl-Seitenkettengruppen stellt man aus den entsprechenden Acetylenen nach einem Verfahren her, welches von Pappo u. Mitarb. in Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, Seite 17 bis 26 (1979) beschrieben ist. In Beispiel 13 ist die Herstellung eines trans-Vinylstannans als Ausgangsmaterial aus dem entsprechenden Acetylen veranschaulicht. Nach Einführung der Seitenkette werden die Schutzgruppen am Sauerstoff mit einer schwachen Säure wie Essigsäure leicht und bequem entfernt.
Die Verbindungen, worin R eine Hydroxymethylgrup-pe bedeutet, stellt man aus dem Enoläther der entstehenden Ester dar, wie es in Beispiel 17 und 18 gezeigt ist. Die geschützten Prostansäureester, die durch Umsetzung der Ausgangsprodukte erhalten werden, behandelt man mit Tri-äthyloxoniumtetrafluoborat, und man erhält den entsprechenden Enoläther. Dieser Enoläther wird nun mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und mit einer schwachen Säure angesäuert, wodurch man das entsprechende 9-oxo-ll,-16-dihydroxyprost-4,13 -dien-1 -ol erhält.
Setzt man anstelle der racemischen Seitenkette eine optisch aktive Seitenkette ein, so erhält man ein Gemisch von Diastereomeren (Beispiele 20 und 21). Dieses Gemisch von Diastereomeren kann dann chromatographiert werden, wobei man die einzelnen stereomeren Produkte erhält (Beispiel 22).
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen noch näher erläutert. Diese Beispiele sind nur zur Veranschaulichung gegeben und begrenzen die Erfindung weder bezüglich Erfindungsgedanken noch Schutzumfang, da für den Fachmann Abänderungen sowohl der Produkte als auch der Arbeitsweisen geläufig sind.
In den Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius (°C) und die Mengen der Materialien in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes notiert ist.
Beispiel 1
4,0 Teile 5-Chlor-2-pentanon-äthylenketal vermischt man mit 9,0 Teilen Lithiumbromid und 2,0 Teilen Diisopropyl-äthylamin in 30 Volumenteilen Tetrahydrofuran, welches über Lithiumaluminiumhydrid destilliert wurde. Das Gemisch kocht man am Rückfluss 48 Std. unter Stickstoff,
kühlt ab und giesst in ein Gemisch von Äther und Wasser zur Extraktion. Die Ätherschicht wird zweimal mit Wasser, dann mit 1 N-HCl und dann nochmals zweimal mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, und man erhält 5-Brom-2-pentanon-äthylenketal der folgenden Formel:
o
CH3CCH2CH2CH2Br
Beispiel 2
0,1 Teile p-Toluolsulfonsäure gibt man zu einem gerührten Gemisch aus 4,2 Teilen 4-Pentin-l-ol und 5,0 Teilen Dihydropyran. Nach etwa 30 Minuten wird dem Gemisch 0,5 Teile Diäthylamin zugesetzt, und durch Vakuumdestillation erhält man 2-TetrahydropyranyI-4-pentinyläther der Formel hc«cch2ch2ch20
5
Beispiel 3
Eine Lösung, die 18,5 Teile des 2-TetrahydropyranyI-4--pentinyläther des Beispiels 2 in 125 Volumteilen Tetrahy-10 drofuran enthält, welches zuvor frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert war, wird auf etwa — 30°C abgekühlt und mit 46 Volumenteilen einer 2,4-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Man lässt die Lösung auf Zimmertemperatur kommen und gibt dann nach etwa dreis-15 sig Minuten bei Zimmertemperatur 21 Teile des 5-Brom-2--pentanon-äthylenketals des Beispiels 1 zu und versetzt dann mit 30 Volumteilen Hexamethylphosphortriamid unter Rühren. Nach etwa 1 Stunde giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Äther und 1 N-HCl. Die Ätherschicht 20 wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und treibt das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält als farblose, viskose Flüssigkeit eine Verbindung der Formel
/~A
30 Beispiel 4
30 Teile des Decinylketals des Beispiels 3 werden in einem Gemisch aus 150 Volumenteilen 1 N-HCl, 200 Volumteilen Tetrahydrofuran und 50 Volumteilen Methanol gelöst. Die Lösung wird 48 Std. bei Zimmertemperatur ste-35 hen gelassen und dann 5 bis 6 Std. am Rückfluss gekocht. Sie wird dann wieder auf Zimmertemperatur abgekühlt, und man gibt bis zum pH 7 festes Kaliumcarbonat zu. Die Lösung wird sodann auf die Hälfte konzentriert, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten 40 Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 9-Oxodec-4-in l-ol erhält, welches ohne weitere Reinigung in Beispiel 5 eingesetzt wird.
45 Beispiel 5
20 Teile des 9-Oxodec-4-in-l-ols des Beispiels 4 werden in 200 Volumteilen Aceton gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die gerührte kalte Lösung wird tropfenweise mit 90 Volumteilen eines 2,67-molaren Jonesreagenz versetzt (in wässriger so Schwefelsäure gelöste Chromsäure). Die Acetonlösung wird dann von den festen Chromsalzen dekantiert und diese werden mit frischem Aceton gewaschen. Die Acetonlösun-gen werden vereinigt und in ein Gemisch von Äther und Wasser gegossen. Die Ätherschicht wird vom Wasser abge-55 trennt, mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zweimal mit Äther und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat 60 getrocknet, und nach Abtreiben des Lösungsmittels erhält man 9-Oxodec-4-insäure als Reinprodukt.
Beispiel 6
10 Teile der 9-Oxodec-4-insäure des Beispiels 5 hydriert 65 man bei Zimmertemperatur in Toluol, welches etwa 0,5% Chinolin enthält, mit 5 % Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator. Die Toluollösung wird mit 1 N-HCl und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natrium
646147
6
sulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, und man erhält als gelbes Öl cis-9-Oxodec-4-ensäure.
Beispiel 7
3,2 Teile metallisches Kalium werden zu 50 Volumteilen tert.Butanol gegeben und unter Stickstoff gekocht. Nach Auflösung des Kaliums gibt man eine Lösung von 2,52 Teilen cis-9-Oxodec-4-ensäure und 4,85 Teile Dimethyloxalat, welches aus Hexan umkristallisiert war, in 25 Volumteilen tert.Butanol tropfenweise zur kochenden Lösung im Verlaufe von einer Stunde. Das Reaktionsgemisch wird weitere zwei Stunden am Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Argon filtriert. Der orangefarbene Filterkuchen wird in ein Gemisch aus Chloroform und 1 N-HCI gegeben. Die Chloroformlösung wird mit. einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Als Produkt erhält man 7-(2,3,5-Trioxo-4-methoxalylcyclopentan)-hept-4--cis-ensäure der Formel h-co-c-i
COOH
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 8
4,0 Teile der 7-(2,3,5-Trioxo-4-methoxalyIcyclopentan)--hept-4-cis-ensäure des Beispiels 7 gibt man zu 100 Volumenteilen 1 N-HCl und kocht am Rückfluss unter Argon 3 Std. lang. Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur ab, filtriert und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten Extrake wäscht man zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet, befreit vom Lösungsmittel und erhält ein rotes Öl. Dieses rote Öl wird an Kieselgel chromatogra-phiert (Eluiermittel: 60% Äthylacetat, 39% Hexan, 1% Essigsäure), und man erhält 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)-hept--4-cis-ensäure als gelben, bei 78 bis 80°C schmelzenden Feststoff der Formel sowie deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 9
1,15 Teile 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)-hept-4-cis-ensäu-re löst man in 35 Volumenteilen Äthanol und 30 Volumteilen Wasser und kühlt auf 0°C ab. Eine Lösung von 0,05 Teilen Natriumborhydrid in 5,0 Volumteilen Wasser gibt man tropfenweise zur äthanolischen Lösung. Nach Vervollständigung der Zugabe rührt man die Lösung 30 Minuten lang bei 0°C und giesst sie dann in ein Gemisch aus Äthylacetat und 1 N-HCl. Die wässrige Schicht wird zweimal mit zusätzlichem Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden einmal mit gesättigter Kochsalzslösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält als zähes gelbes Öl (±) 7-(2,5-Dioxo-3-hydroxycycIopentan)-hept-4-cis-ensäure mit der Formel ho
O
sowie deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 2,0 Teilen (±) 7-(2,5-Dioxo-3-hy-droxycyclopentan)-hept-4-cis-ensäure in 30 Volumteilen trockenem Methanol gibt man 10 Volumteile 2,2-Dimeth-oxypropan und 4 Volumteile einer l%igen methanolischen Salzsäure. Das Gemisch lässt man 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und bringt es dann zur Trockne unter vermindertem Druck. Dann werden etwa 4 Volumteile Äther zugegeben und das Gemisch weitere 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das verfestigte Gemisch in Toluol aufgenommen, welches 1% Tri-äthylamin enthält, die Lösung nacheinander mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, und man erhält als weissen, bei 82 bis 84°C schmelzenden Feststoff den (=h) 7-(4-Hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopen-l-en)-hept-4--cis-ensäuremethylester der Formel och.
ho
Beispiel 11
Man bringt in einen Dreihalskolben 100 Volumteile trockenes Toluol und kühlt auf —70°C mittels Trockeneis in Isopropanol ab. In getrennte Tropftrichter bringt man 15,5% Volumteile einer 1,83-molaren Lösung vonNatrium-dihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat, verdünnt mit 100 Volumteilen Toluol, und eine Lösung von 6,92 Teilen
(±) 7-(4-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-l-en)-hept--4-cis-ensäuremethylester in 200 Volumteilen Toluol. Die zwei Lösungen werden gleichzeitig zum Kolbeninhalt zugetropft. Die Temperatur im Kolben soll während dieser Zugabe —60°C nicht übersteigen. Man lässt bei —70°C dreieinhalb Stunden rühren, rührt dann bei 0°C 15 Minuten nach, stoppt die Reaktion durch Zugabe einer Lösung von 5,0 Volumteilen Methanol in 10 Volumteilen Toluol und säuert schliesslich mit 150 Volumteilen 1 N-HCl an. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und befreit vom Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (70% Äthylacetat, 30% Hexan als Eluent), und man erhält als viskoses Öl (±) 7-(3-Hydroxy-5-oxocyclopent-l-en)-hept-4--cis-ensäuremethylester der Formel
O
cooch.
ho
Beispiel 12
2,6 Teile (±) 7-(3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-en)-hept-4--cis-ensäuremethylester werden in 20 Volumteilen Dimethyl-formamid gelöst und nacheinander mit 1,0 Teilen Imidazol
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
646147
und 1,9 Teilen Triäthylsilylchlorid versetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äther verdünnt, drei- bis viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und lösungsmittelfrei gemacht. Das in Beispiel 14 unmittelbar verwendete Produkt ist (±r) 7-(3-TriäthyIsiIyIoxy-5-oxocyclopent-l-en)-hept-4-cis--ensäuremethylester der Formel
OSiEt.
Beispiel 13
Man vermischt 2,12 Teile 4(RS)-Trimethylsiloxy-4-me-thyl-l-octin und 3,0 Teile tri-n-Butylzinnhydrid und bestrahlt unter Argon mit einer Sonnenlichtlampe bei 0°C zwei Stunden lang und dann bei 55°C ebenfalls zwei Stunden lang. Das Erzeugnis wird unmittelbar in Beispiel 14 verwendet.
Beispiel 14
1,0 Teile des trans-Vinylstannansproduktes des Beispiels 13 werden in 3,0 Volumteilen trockenen Tetrahydrofuran gelöst, auf — 60°C abgekühlt und mit 0,87 Volumteilen einer 2,3-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt.
Man rührt 1 Stunde lang bei — 60°C und versetzt dann mit einer ätherischen Lösung enthaltend 0,26 Teile Kupfer-l-pentinylid und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid. Die Lösung wird dann weitere zehn Minuten bei — 60°C gerührt und dann mit einer ätherischen Lösung versetzt, welche 0,35 Teile des (±) 7-(3-triäthylsiloxy-5-oxocyclopent-l--en)-hept-4-cis-ensäuremethylesters des Beispiels 12 enthält. Die Lösung wird eine Stunde lang gerührt und dann in ein Gemisch aus Äther und 1 N-HCl gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und lösungsmittelfrei gemacht. Der Rückstand wird an Kieselgel chro-matographiert (10% Äthylacetat, 90% Hexan als Eluent), und man erhält als Produkt racemischen 7-{3a-Triäthyl-silyloxy-2ß-[4(RS)-4-trimethylsilyloxy-4-methyl-l-trans-octe-nyl ] -5-oxocyclopentan }-1 a-hept-4-cis-ensäuremethylester der Formel
O
Beispiel 15
0,3 Teile 7-{3a-triäthylsilyloxy-2ß-[4(RS)-4-trimethylsi-lyloxy-4-methyl-1 -trans-octenyl)-5-oxocyclopentan}-l a-hept--4-cis-ensäuremethylester werden in 5,0 Volumteilen eines Gemisches aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 3:1:1 gelöst, und man lässt die Lösung bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten lang stehen. Sie wird dann mit Äther verdünnt, 5mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (100%-iges Äthylacetat als Eluent), und man erhält als zähes farbloses Öl racemischen 7-{3a-Hydroxy-2ß-[4(RS)-4-hydroxy-4--methyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-cis-en-säuremethylester der Formel
O
COOCH.
/
/
CH
HO
HO
3
Beispiel 16
1,0 Teile des racemischen Methylesters aus Beispiel 15 löst man in 50 Volumteilen 95% igen Äthanol und gibt die Lösung in 300 Volumteile eines TRIS-Puffers (2-Amino-2--hydroxymethyl-l,3-propandiol) vom pH 7,8. Dieses Gemisch versetzt man nun mit 0,15 Teilen Schweinelebereste-rase (Sigma Chemical Co. No. E. 3128) und rührt 3 bis 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt, mit 1 N-HCl und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und lösungsmittelfrei gemacht. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (100%iges Äthylacetat als Eluent), und man erhält als Produkt racemische 7-{3a-Hydroxy-2ß-[4(RS)-4--hydroxy-4-methyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la--hept-4-cis-entsäure der Formel
O
COOH
/
t
*
HO
CH
HO
Beispiel 17
1,0 Teile des trans-Vinylstannans nach Beispiel 13 werden in 3,0 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf — 60°C gekühlt und mit 0,87 Volumteilen einer 2,3-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch rührt man eine Stunde lang bei — 60°C und versetzt dann mit einer Ätherlösung, die 0,26 Teile Kupfer-l-pentinylid und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid enthält. Die Lösung wird dann weitere zehn Minuten bei — 60°C gerührt, und man gibt dann eine Ätherlösung zu, welche 0,35 Teile des
(±) 7-(3-Triäthylsilyloxy-5-oxocyclopentan)-hept-4-cis--ensäuremethylester des Beispiels 12 enthält. Diese Lösung rührt man eine Stunde lang und versetzt dann mit 3,0 Volumteilen Triäthyloxoniumtetrafluoborat (1-molar in Methylenchlorid). Das Gemisch wird bei —50°C dreissig Minuten lang gerührt, und man lässt es dann langsam auf 0°C kommen. Diese Mischung wird dann in ein Gemisch aus Äther und verdünnter Kaliumbicarbonatlösung gegossen. Man trennt die Schichten und wäscht die Ätherschicht mit weiterer verdünnter Kaliumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und verjagt das Lösungsmittel. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel (Eluent: 10% Äthylacetat, 90% Hexan mit 0,2% Triäthylamid) und man erhält racemischen 7-{3-Triäthylsilyloxy-2ß-r5(RS)-4-trime-thylsilyloxy-4-methyl-l-trans-octenyl]-5-äthyloxycycIopent--l(5)-en}-la-hept-4-cis-ensäuremethylester der Formel
OEt
COOCH
(+)
/
t
/
OSiEt.
MeoSi0
CH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646147
8
Beispiel 18
2,0 Teile racemischer 7-{3-Triäthylsilyloxy-2ß-[5(RS)-4--trimethylsily loxy-4-methyl-1 -trans-octenyl] -5-äthyloxy cy-clopent-1 (5)-en}-1 a-hept-4-cis-ensäuremethylester werden in 100 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 15 Minuten bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Äther und Wasser eingegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 50 Volumteilen aus einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 3:1:1 gegeben, und bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang stehen gelassen. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, vier- bis fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 100%igem Äthylacetat als Eluent chromatographiert, und man erhält als farbloses viskoses Öl racemisches 7-{3 a-Hydroxy-2ß- [4(RS)-4-hy-droxy-4-methyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept--4-cis-en-l-ol der Formel
(+)
cooch,
ho ho ch-
io Setzt man diesen Ester in Beispiel 16 ein, erhält man als Produkt racemische 7-{3a-Hydroxy-2ß-[4(RS)-4-hydroxy--4-methyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4--transensäure der Formel
(+)
ho cooh ch2oh
Beispiel 19
Die /\4-5-trans-Prostansäurederivate der vorliegenden Erfindung werden folgendermassen hergestellt:
0,1 Teile metallisches Lithium werden zu 15 Volumteilen wasserfreiem Ammoniak in einem Dreihalskolben gegeben, der einen mit Trockeneis gekühlten Kondensator besitzt und sich in einem Kühlbad aus Trockeneis und Diisopro-panol befindet. Man vermischt 1,5 Teile des Produktes des Beispiels 3 und 0,5 Volumteile tert.Butanol und gibt das Gemisch tropfenweise zur Ammoniaklösung. Man rührt das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang nach Vervollständigung der Zugabe. Man entfernt den Kolben aus dem Kühlbad und stoppt die Reaktion durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid. Dann gibt man tropfenweise Äther zu, während man das Ammoniak verdampfen lässt. Die Lösung wird dann in ein Gemisch aus Äther und verdünnter Salzsäure gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Produkt der Formel o
C^3C(CH2)
H /CH2CH2CH2
n h
-O
erhält.
Wenn man diese trans-Verbindung an Stelle der in Beispiel 4 erhaltenen Acetylenverbindung einsetzt und die Beispiele 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 und 15 ausführt, so erhält man den racemischen Methylester der 7-{3a-Hydroxy-2ß--[4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclo-pentan}-la-hept-4-trans-ensäure der Formel
Wenn das obige trans-Ausgangsmaterial anstelle der in Beispiel 4 erhaltenen Acetylenverbindung eingesetzt wird 25 und damit die Beispiele 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 17 und 18 ausgeführt werden, so erhält man als Produkt racemisches 7-{3»-Hydroxy-2ß-[4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-l-trans-oCte-nyl]-5-oxocyclopentan)-la-hept-4-trans-en-l-ol der Formel
(+)
ho ho ch,
Beispiel 20
40 2,12 Teile (%S)-4-Trimethylsilyloxy-4-methyl-l-octin, erhalten nach der Arbeitsweise gemäss «Recent Developments in the Synthesis of Antisecretory Prostaglandins» von .R. Pappo u. Mitarb. in Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1979, und 3,0 Tei-4s le tri-n-Butylzinnhydrid werden vermischt und mit einer Sonnenlichtlampe unter Argon zwei Stunden lang bei 0°C und dann weitere zwei Stunden lang bei 55°C bestrahlt. Das erhaltene Produkt wird unmittelbar im folgenden Beispiel 21 eingesetzt.
Beispiel 21
1,0 Teile des trans-Vinylstannans des Beispiels 20 werden in 3,0 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, 55 die Lösung auf —60°C gekühlt und mit 0,87 Volumteilen einer 2,3-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Diese Lösung wird eine Stunde lang bei — 60°C gerührt und dann mit einer ätherischen Lösung versetzt, die 0,26 Teile Kupfer-1-pentinyiid und 0,64 Teile Hexamethyl-6o phosphortriamid enthält. Die Lösung wird dann weitere zehn Minuten bei — 60°C gerührt und mit einer ätherischen Lösung versetzt, die 0,35 Teile des racemischen Methylesters des Beispiels 12 enthält. Die Lösung wird gerührt und dann in ein Gemisch aus Äther und 1 N-HCl gegossen. Die 65 Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser zweimal gewaschen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und lösungsmittelfrei gemacht. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 10% Äthylacetat und 90% Hexan als Eluent chromatogra-
9
646147
phiert, und man erhält ein Gemisch der folgenden Diastereoisomere:
7-{3(S)-TriäthylsiIyloxy-2ß-[4(S)-trimethylsilyloxy-4-me-thyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-cis-ensäu-remethylester der Formel sowie die entsprechende Verbindung 7-{3(R)-Triäthylsilyl-oxy-2ß-[4(S)-trimethylsilyloxy-4-methyl-l-trans-octenyl]-5--oxocyclopentan}-lla-hept-4-cis-ensäuremethylester der Formel
Beispiel 22
0,3 Teile der Diastereomere löst man in 5,0 Volumenteilen eines Gemisches aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 3:1:1 und lässt bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten lang stehen. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und lösungsmittelfrei gemacht. Der Rückstand wird an Hydroxyapatit chromatographiert (6% 5 n-Butanol und 94% Cyclohexan als Eluent), und man erhält als Erzeugnisse zunächst 7-{3-(S)-Hydroxy-2ß-[4(S)-hydroxy--4-methyl-l-transoctenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-cis--ensäuremethylester und danach 7-{3(R)-Hydroxy-2ß-[4(S)--hydroxy-4-methy 1-1 -transocteny 1] -5-oxocyclopentan } -1 a-io -hept-4-cis-ensäuremethylester.
Beispiel 23
0,365 Teile der racemischen Säuren des Beispiels 16 werden in 5,0 Volumteilen Dimethylsulfoxid gelöst und mit 151,0 Teilen Isopropyljodid und 0,35 Teilen N,N-Diisopro-pyläthylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt, dann mit Äther verdünnt, mit kalter, verdünnter Salzsäure und dann zwei- bis dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Silicagel mit 100%igem Äthylacetat als Eluent 2o chromatographiert, wobei man als Produkt racemischen 7-{3(a)-Hydroxy-2ß-[4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-l-trans--octenyl] -5-oxocycIopentan} -1 a-hept-4-cis-ensäureisopro-pylester der Formel
0
erhält.

Claims (15)

  1. 646147
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    (+)
    da)
    (CH2)n-CH3
    worin die Symbole die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
    2
    (+)
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel O
    R
    (I)
    (CH2k -CH3
    worin R für CH2OH oder COOR' und R' für Wasserstoff oder Cj- bis C6-Alkyl steht, Ri Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl bedeutet, n eine ganze Zahl von 2 bis 4, Y eine cis-Vinylen-oder trans-Vinylengruppe und das (rfc) die dargestellte Verbindung, deren Spiegelbild und das racemische Gemisch bedeuten.
  3. 3. Racemische 7-{3a-Hydroxy-2ß-[4(RS)-hydroxy-l--trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-cis-ensäure nach Anspruch 2.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    OCH.
    (CH2)n-CH3
    (Ib)
    worin n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  5. 5 -ensäure-methylester nach Anspruch 1.
    5. Racemischer 7-{3a-Hydroxy-2ß-[4(RS)-hydroxy-4--methyI-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-cis--ensäure-methylester nach Anspruch 2.
  6. 6. Racemischer 7{3a-Hydroxy-2ß-[4(RS)-hydroxy-4--methyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-trans--ensäure-methylester nach Anspruch 2.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch t der Formel
    (+)
    CH2OH
    (Ic)
    (CH2)n-CH3
    worin die Symbole die bereits angegebenen Bedeutungen haben.
  8. 8. Racemisches 7- { 3 a-Hydroxy-2- [4(RS)-hydroxy-4--methyl-l-octenyl]-5-oxocyclopentan}-7a-hept-4-cis-en-l-ol nach Anspruch 7.
  9. 9. Racemischer 7-{3(S)-Hydroxy-2ß-[4(S)-hydroxy-4-me-
    thyl-l-trans-octenyl]-5-oxocyclopentan}-la-hept-4-cis-ensäu-re-methylester nach Anspruch 1.
  10. 10.- Racemischer 7-{3(R)-Hydroxy-2ß-[4(S)-hydroxy-4- • -methyl- 1-trans-octenyl] -5-oxocyclopentan}-1 a-hept-4-cis-
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für COOR' und R' für Cx- bis C6-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die am Hydroxyl-sauerstoff befindlichen Schutzgruppen Z = Tri-niederalkyl-
    io -silyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl einer Verbindung der Formel
    15{+>
    COOK'
    (V)
    20 mit einer schwachen Säure abspaltet.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren gemäss Anspruch 11 ausführt und den erhaltenen Niederalkylester in die freie Säure über-
    25 führt.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für COOR' steht und R' Ci- bis Ce-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren gemäss Anspruch 12 ausführt und die erhaltene freie Säure
    30 verestert.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für CHjOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enoläther einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 11 mit Lithiumaluminiumhydrid
    35 hydriert und sodann die Schutzgruppen mit einer schwachen Säure abspaltet.
  15. 15. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff oder Wirkstoffkomponente.
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