DE3044794A1 - 4,5-ungesaettigte 16-hydroxyprostansaeurederivate - Google Patents
4,5-ungesaettigte 16-hydroxyprostansaeurederivateInfo
- Publication number
- DE3044794A1 DE3044794A1 DE19803044794 DE3044794A DE3044794A1 DE 3044794 A1 DE3044794 A1 DE 3044794A1 DE 19803044794 DE19803044794 DE 19803044794 DE 3044794 A DE3044794 A DE 3044794A DE 3044794 A1 DE3044794 A1 DE 3044794A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- hydroxy
- trans
- methyl
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- -1 4- (RS) -hydroxy-4-methyl-1-octenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- USLNCUQJFUQEQD-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxydec-6-yn-2-one Chemical compound CC(=O)CCCC#CCCCO USLNCUQJFUQEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSQGZMMXEOHSCF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(oxan-2-yl)pent-4-ynoxy]pent-4-yn-2-yl]oxane Chemical compound C1CCCOC1C(CC#C)COCC(CC#C)C1CCCCO1 OSQGZMMXEOHSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWGWDOXXKOHRY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopentane-1,3-dione Chemical compound OC1CC(=O)CC1=O JJWGWDOXXKOHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDOHCJHRMXFWKP-UHFFFAOYSA-N 4-triethylsilyloxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC1CC(=O)C=C1 FDOHCJHRMXFWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDURMMHZRYRSPG-PAMZHZACSA-N 7-[(1s,2r)-2-(4-hydroxyoctyl)cyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCC(O)CCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O CDURMMHZRYRSPG-PAMZHZACSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- PLIKDTHMOISVIW-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2,4-trione Chemical compound O=C1CC(=O)C(=O)C1 PLIKDTHMOISVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUEWRVZUZRXYDK-UHFFFAOYSA-N dec-6-yn-2-one Chemical compound O=C(CCCC#CCCC)C DUEWRVZUZRXYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LSDJPHYUHCEXKI-SFANZJOMSA-N (2r,3r)-4-hydroxy-2-(7-hydroxyhept-3-enyl)-3-(4-hydroxyoct-1-enyl)cyclopentan-1-one Chemical compound CCCCC(O)CC=C[C@H]1C(O)CC(=O)[C@@H]1CCC=CCCCO LSDJPHYUHCEXKI-SFANZJOMSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAKIQSICJHVNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1(C)OCCO1 VMAKIQSICJHVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMZCKOHIBIKNV-UHFFFAOYSA-N 4-methyloct-1-yne Chemical compound CCCCC(C)CC#C OUMZCKOHIBIKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPFLRFLSQTOCK-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-methoxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)C(O)C1 ADPFLRFLSQTOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IETMOWNAWUCICT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-(2,3,5-trioxocyclopentyl)acetate Chemical compound O=C1CC(C(C1=O)C(=O)C(=O)OC)=O IETMOWNAWUCICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001134 stannide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
4,5-ungesättigte 16-Hydroxyprostansäurederivate
Die Erfindung betrifft neue 4,5'-ungesättigte 16-Hydroxyprostansäurederivate
der folgenden allgemeinen Formel
HO
HO R,
worin R -CH-OH oder -COOR", worin R" Wasserstoff oder Alkyl
mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1
bis 6 C-Atomen, η eine ganze Zahl von 2 bis 4, Y eine eis-Vinylen-
oder trans-Vinylengruppe und (+) die gezeigte
Verbindung, deren Spiegelbild und Gemische von Racematen bedeuten.
Die Niederalkylreste in vorstehender Formel sind typischerweise Methy, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren
verzweigtkettige Reste.
Ebenso von der Erfindung umfaßt sind die einzelnen Stereoisomeren, wobei Isomerengemische durch die Wellenlinien
in obiger Formel gekennzeichnet sind.
130035/0479
30447-34
Erf indungsgexnäße Verbindungen, worin Y eine cis-Vinylengruppe
bedeutet, lassen sich durch folgende Formel darstellen
HO
HO
worin R, R1 und η vorstehende Bedeutung haben. Bevorzugte
Verbindungen dieser Gruppe sind solche, worin R -COOR1 bedeutet, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6
C-Atomen ist. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind diejenigen Verbindungen, worin η = 3 bedeutet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y eine trans-Vinylen gruppe
bedeutet, lassen sich durch folgende Formel darstellen
HO
worin R/ R- und η vorstehende Bedeutung haben,
130035/0479
Die erfindungsgemäßen. Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise ihre
Fähigkeit, die gastrische Sekretion zu inhibieren, die durch sekretionsanregende Mittel wie Histamin und Pentagastrin
stimuliert würde, während sie weiterhin den überraschenden Vorteil besitzen, daß sie nicht die potenten
unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, die verwandte Substanzen zeigen.
Der spezifische Versuch zur Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit wird nachstehend beschrieben.
13 bis 20 kg schwere erwachsene Beagle-Hündinnen werden mit entnervten Heidenhain-Fundustaschen präpariert.
Nach einer Genesungszeit von mindestens 4 Wochen nach
diesem Eingriff läßt man die Tiere etwa 20 Stunden fasten, wonach sie in Pavlov-Ständer getan werden und ihnen intravenös
eine Kochsalzlösung infundiert wird. Die Taschensekrektionen werden alle 15 Minuten gesammelt und auf
Volumen und Gesamtsäure durch Titration mit 0,1N Natrium—; hydroxid auf einen pH-Wert von 7,0 gemessen.
Nach 30 minütiger Basalsekretion erhalten die Hunde eine
Salzlösung von Histamindihydrochlorid in einer Dosis von 1,0 mg/Std. infundiert. Das Volumen der Diffusion wird
bei etwa 13 ml/Std. gehalten. Ein gleichbleibender Spiegel
der gastrischen Sekretion wird nach etwa einer Stunde nach Beginn der Histamininfusion erzielt, wonach die Testverbindung,
die in einer ethanolischen iso-osmotischen Phosphatpufferlösung
gelöst ist, durch eine einzige intravenöse Injektion verabreicht wird. Die Dauer der antisekretorischen
Wirkungen wird bestimmt und die Nebenwirkungen, falls vorhanden, aufgezeichnet. Die Verbindung wird als
130035/0479
wirksam bewertet, wenn statistisch signifikante Inhibierung der sekretorischen Parameter nach Behandlung mit
der Verbindung erfolgt.
Geeignete Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind die Cyclopent-1-enalkansäuren
und -ester der folgenden Formel
OIL
worin Y und R1 vorstehende Bedeutung haben und R eine
Schutzgruppe bedeutet, wie Tri(niederalkyl)silyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl. Die Herstellung
dieser Ausgangsmaterialien wird in den Beispielen 1 bis 12 beschrieben und in nachfolgendem Schema
dargestellt:
130035/0479
<ΓΛ
O O
LiBr
THF
Β3°
Dimethyloxylat -
Natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat
COOH
COOCH.
130035/0A79
Die Einführung der sauerstoffhaltigen trans-Vinylseitenkette
in der 2-Stellung des Cyclopentanrings wird
durch Umsetzung mit einem geeigneten örganometallischen
Reagens bewirkt. Die sauerstoffhaltigen trans-Vinylseitenkettengruppen
werden aus den entsprechenden Acetylenen nach einem Verfahren hergestellt, das durch Pappo et al in
Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Acitivity of Prostanoids, 17-26 (1979) beschrieben wird. Beispiel 13
beschreibt die Herstellung eines trans-Vinylstannidausgangsmaterials
aus dem entsprechenden Acetylen. Nachdem die Seitenkette eingeführt worden ist, werden die Sauerstoff schutzgruppen
zweckmäßigerweise mit einer schwachen Säurelösung wie Essigsäure entfernt.
Die Verbindungen, worin R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, werden aus dem Enolether des entsprechenden Esters wie in
den Beispielen 17 und 18 erläutert ist hergestellt. Der geschützte Prostansäureester, der durch die Reaktion der
Ausgangsmaterialien hergestellt wurde, wird mit Triethyloxoniumtetrafluorborat
behandelt, wobei der entsprechende Enolether entsteht. Der Enolether wird mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert und mit einer schwachen Säure angesäuert, wobei man das entsprechende 9-Oxo-11,16-dihydroxyprost-4,13-dien-1-ol
erhält.
Wenn anstelle der racemi sehen Seitenkette eine aufgespaltene
Seitenkette verwendet wird, bildet sich ein Gemisch aus Diastereoisomeren (Beispiele 20 und 21). Dieses Gemisch aus
Diastereoisomeren kann dann chromatographiert werden, wobei
man die einzelnen stereoisomeren Produkte (Beispiel 22) erhält.
130035/0A79
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen
in 0C und die Mengen der Materialien in Gew.-Teilen angegeben,
außer wenn etwas anderes vermerkt wird.
4,0 Teile 5-Chlor-2-pentanonethylenketal wurden mit 9,0 Teilen Lithiumbromid und 2,0 Teilen Diisopropylethylamin
in 30 Volumenteilen Tetrahydrofuran, das von Lithiumaluininiumhydrid
abdestilliert worden war, vermischt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 48 Stunden lang unter Rückfluß
gehalten, gekühlt und in ein Gemisch aus Ether und Wasser zur Extraktion gegossen. Die Etherschicht wurde
2 χ mit Wasser, dann mit 1N Salzsäure und dann 2 χ wieder
mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
-wobei man 5-Brom-2-pentanonethylenketal der Formel erhielt
>A-w
0,1 Teil p-Toluolsulfonsäure wurde unter Rühren einem Gemisch
aus 4,2 Teilen 4-Pentyn-1-ol und 5,0 Teilen Dihydropyran zugesetzt. Nach etwa 30 Minuten wurde das Gemisch mit
130035/0479
304479A
0,5 Teilen Triethylamin behandelt und vakuumdestilliert, wobei man 2-Tetrahydropyranyl-4-pentynylether der Formel
erhielt
HC=CCH0CH-CH-O \ · /
■ " 2 2 V-V
Eine Lösung, die 18,5 Teile 2-Tetrahydropyranyl-4-pentynylether
von Beispiel 2 enthielt, in 125 Volumenteilen Tetrahydrofuran» das von Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliert
worden war, wurde auf etwa -300C gekühlt und mit 46 Volumenteilen
einer 2,4 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan
behandelt. Man ließ die Lösung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur
wurden 21 Teile 5-Brom-2-pentanonethylenketa1 des Beispiels
und anschließend 30 Volumenteile Hexamethylphosphortriamid unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch
in ein Gemisch aus Ether und 1N Salzsäure gegossen. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, wobei man das Produkt als eine farblose viskose
Flüssigkeit der folgenden Formel erhielt
CH2Ch2O ( \
130035/0479
30 Teile des Decyny!ketals des Beispiels 3 wurden in einem
Gemisch aus 150 Volumenteilen 1N Salzsäure, 200 Volumenteilen Tetrahydrofuran und 50 Volumenteilen Methanol gelöst- Die
Lösung wurde 48 Stunden lang' auf Raumtemperatur gehalten und dann 5 bis 6 Stunden unter Rückfluß behandelt- Die Lösung
wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt,und festes Kaliumcarbonat wurde zugesetzt, bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 7.
Die Lösung wurde dann bis zur Hälfte ihres Volumens abgestreift, mit Wasser verdünnt und 2 χ mit Ether extrahiert- Die Etherextrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgestreift wurde,
wobei man 9-Oxodec-4-yn-1~ol erhielt, das ohne Reinigung in Beispiel 5 verwendet wurde.
20 Teile 9-Oxodec-4-yn-1-ol des Beispiels 4 wurden in 200
Volumenteilen Aceton gelöst und auf 00C gekühlt. Die kalte
Lösung wurde gerührt und tropfenweise mit 90 Volumenteilen eines 2,67 molaren Jones-Reagens (Chromsäure in Schwefelsäure
und Wasser) behandelt. Die Acetonlösung wurde von den festen Chromsalzen abdekantiert, die dann mit frischem Aceton gespült
wurden. Die Acetonlösungen wurden vereinigt und in ein Gemisch aus Ether und Wasser gegossen. Die Etherschicht wurde vom
Wasser abgetrennt, Ί χ mit Wasser gewaschen und dann 3 χ mit einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die alkalischen
Extrakte wurden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 χ mit Ether und 1 χ mit Ethylacetat extrahiert.
130035/0479
Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgestreift, wobei man
die reine 9-Oxodec-4-yn· säure erhielt.
10 Teile der 9-Oxodec-4-yn ^äure des Beispiels 5 wurden bei
Raumtemperatur in Toluol, das etwa 0,5 % Chinolin mit 5 % Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator enthielt,
hydriert. Die Tolüollösung wurde mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Nacht über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift, wobei man das Produkt cis-9-Oxodec-4-ensäure als gelbes
öl erhielt.
50 Volumenteile t-Butylalkohol wurden mit 3,2 Teilen
metallischem Kalium versetzt und unter Argon rückflußbehandeli Nachdem sich das Kalium gelöst hatte, wurde eine Lösung aus
2,5 Teilen cis-9-Oxodec-4-ensäure und 4,85 Teilen Dimethyloxalat, das aus Hexan in 25 Volumenteilen t-Butylalkohol
umkristallisiert worden war, tropfenweise der rückflußbehandelten Lösung binnen 1 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei weitere Stunden rückflußbehandelt, auf
Raumtemperatur gekühlt und unter Argon filtriert. Der orangefarbige Filterkuchen wurde einem Gemisch aus Chloroform
und 1N Salzsäure zugesetzt. Die Chloroformschicht wurde
mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift,
wobei man das Produkt 7-(2,3,5-Trioxo-4-methoxalylcyclopentan)hept-4-cis-ensäure
der folgenden Formel erhielt
130035/0479
H3CO-C-
COOH ·
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 8
Beispiel 8
4,0 Teile der 7-(2,3/5-Trioxo-4-methoxalylcyclopentan)-hept-4-cis-ensäure
des Beispiels 7 wurden 100 Volumenteilen einer 1N Salzsäure zugesetzt und 3 Stunden lang unter Argon
rückflußbehandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, abfiltriert und 2 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die
Extrakte wurden vereinigt und 2 χ mit gesättigter Natrium-Chloridlösung
gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
abgestreift, unter Erzielung eines roten Öles. Das rote
öl wurde an Silicagel chromatographiert (60 % Ethylacetat, 39 % Hexan und 1 % Essigsäure als Eluierungsmittel), wobei man 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)hept-4-cis-ensäure als
einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 800C der allgemeinen Formel erhielt
abgestreift, unter Erzielung eines roten Öles. Das rote
öl wurde an Silicagel chromatographiert (60 % Ethylacetat, 39 % Hexan und 1 % Essigsäure als Eluierungsmittel), wobei man 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)hept-4-cis-ensäure als
einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 800C der allgemeinen Formel erhielt
COOH
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
130035/0479
1,15 Teile 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)hept-4-cis-ensäure
wurden in 35 Volumenteilen Ethanol und 30 Volumenteilen Wasser gelöst und auf 00C gekühlt. 0,55 Teile Natriumborhydrid
wurden in 5,0 Volumenteilen Wasser gelöst und tropfenweise der Ethanollösung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe
wurde die Lösung 30 Minuten lang bei 00C gerührt. Die Lösung
wurde in Ethylacetat und 1N Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde 3 χ mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, 1 χ mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abgestreift, wobei man als ein viskoses gelbes öl (-i) -7- (2,5-Dioxö-3-hydroxycyclopentan)hept-4-cis-ensäure
der allgemeinen Formel erhielt
COOH
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 10
Eine Lösung aus 2,0 Teilen (+)-7-(2,5-Dioxo-3-hydroxycyclopentan)hept-4-cis-ensäure
in 30 Volumenteilen trockenem Methanol wurden mit 10 Volumenteilen 2,2-Dimethoxypropan
und 4 Volumenteilen 1%iger methanolischerSalzsäure versetzt. Man ließ das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur steher
und streifte es bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Man setzte etwa 4 Volumenteile Ether zu und
ließ das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden lang stehen. Das erstarrte Gemisch wurde in Toluol aufgenommen,
130035/0479
3044734
das 1 % Triethylamin enthielt,und die Lösung nacheinander
mit verdünntem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift.
Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und ergab das Produkt, (+_) -Methyl-7- ('i-hydroxy-^-meth.oxy-S-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoat
als einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 84?C der allgemeinen Formel
COOCH3
100 Volumenteile trockenes Toluol wurden in einen Dreihalskolben gegeben und in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad
auf -700C gekühlt. 15,5 Volumenteile 1,83molares Natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminat, verdünnt mit
100 Volumenteilen Toluol und eine Lösung aus 6,92 Teilen {+)-Methyl-7-(4-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoat
in 200 Volumenteilen Toluol wurden in getrennte Tropftrichter gegeben. Die beiden Lösungen wurden
tropfenweise und gleichzeitig dem Kolben zugesetzt. Während der Zugabe durfte die Temperatur des Kolbens nicht -600C
übersteigen. Das Gemisch wurde bei -700C 3,5 Stunden und
dann bei 00C 15 Minuten gerührt, mit einer Lösung von 5,0
Volumenteilen Methanol in 10 Volumenteilen Toluol abgeschreckt
und mit 150 Volumenteilen 1N Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (70 %
130035/0479
Ethylacetat, 30 % Hexan als EIuierungsmittel), wobei man
(_+) -Methyl-7- (3-hydroxy-5~oxocyclopent-1 -en) hept-4-cisenoat
als ein viskoses öl der folgenden Formel erhielt.
COOCH-
2,6 Teile (+_) -Methyl-7- (S-hydroxy-S-oxocyclopent-i -en) hept-4-cis-enoat
wurden in 20 Volumenteilen Dimethylformamid gelöst und nacheinander mit 1,0 Teilen Imidazol und 1,9 Teilen
Triethylsilylchlorid behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt, 3 bis
4 χ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Das Produkt, das direkt in
Beispiel 14 verwendet wurde, ist (_+) -Methyl-7- (3-triethylsilyloxy-5-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoat
der folgenden Formel
COOCH-
OSiEt-
130035/0479
Beispiel 13
2,12 Teile 4(RS)-Trimethylsiloxy~4-methyl-1-octyn und
3,0 Teile Tri-n-butylzinnhydrid wurden vermischt und
unter Argon mit einer Sonnenlampe 2 Stunden lang bei 00C
und dann 2 Stunden lang bei 550C bestrahlt. Das dabei
entstehende Produkt wurde direkt in Beispiel 14 verwendet.
1,0 Teile des trans-Vinylstannidproduktes von Beispiel 13
wurden in 3,0 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst,
auf -600C gekühlt und mit 0,87 Volumenteilen einer 2,3molaren
Lösung von n-Butylüthium in Hexan behandelt. Die Lösung wurde
1 Stunde lang bei -600C gerührt und dann mit einer Etherlösung
behandelt, die 0,26 Teile Kupfer-1-pentynylid und 0,64 Teile
Hexamethylphosphortriamid enthielt. Die Lösung wurde dann weitere 10 Minuten bei -600C gerührt und eine Etherlösung,
die 0,35 Teile des (+)-Methyl-7-n-triethylsilyloxy-S-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoats
des Beispiels 12 enthielt, wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und
in ein Gemisch aus Ether und 1N Salzsäure gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, 2 χ mit Wasser gewaschen, filtriert,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Silicagel Chromatographiert (10 %
Ethylacetat, 90 % Hexan als Eluierungsmittel) und ergab als
Produkt racemisches Methyl-7-/3~σc-triethylsil·yl·oxy-2ß-(4
(RS) ^-trimethylsilyloxy^-methyl-i-trans-octenyl) -5-oxocyclopentan/-1(X-hept-4-cis-enoat
der folgenden Formel
130035/0479
COOCH-
0,30 Teile Methyl-7-/3££-triethylsilyloxy-2ß- (4 (RS) -4-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan7-1o6-hept-4-cis-enoat
wurden in 5,0 Volumenteilen
eines 3:1 :1-Gernischs aus Essigsäure:Tetrahydrofuran;Wasser
gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, 5 χ mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift.. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographier
(100 % Ethylacetat als Eluierungsmittel) und ergab als
Produkt als ein viskoses farbloses öl racemisches Methyl-7-/3oC-hydroxy-2ß-(4 (RS) -^-hydroxy-^-methyl-i-trans-octenyl) -5-oxocyclopentan7-1o;-hept-4-cis-enoat der Formel
Produkt als ein viskoses farbloses öl racemisches Methyl-7-/3oC-hydroxy-2ß-(4 (RS) -^-hydroxy-^-methyl-i-trans-octenyl) -5-oxocyclopentan7-1o;-hept-4-cis-enoat der Formel
COOCH.
1,0 Teile racemisches Methyl-7-/3cC-hydroxy-2ß-(4 (RS) -4-hydroxy-4-methyl-1
-trans-octenyl) -5-oxocyclopentan7-1<^>hept-4-cis-enoat
wurden in 50 Volumenteilen 95%igem Ethanol gelöst und 30 Volumenteilen eines Tris(2-amino-2-hydroxymethyl
130035/0479
1,3-propandiol)-puffers mit einem pH-Wert von 7,8 zugesetzt.
Dieses Gemisch wurde mit 0,15 Teilen einer Schweineleberesterase
(Sigma Chemical Co. No. E-3128) behandelt und 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit
Ether verdünnt, mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift.
Der Rückstand wurde an Silicagel chromabographiert (100 %
Ethylacetat als Eluierungsmittel) und ergab als Produkt racemisches 7-/3CC- Hydroxy-2ß—(4 (RS) -4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)
-5-oxocyclopentan7-10C-hept-4-cis-ensäure der Formel
COOH
1,0 Teile des trans-Vinylstannidproduktes von Beispiel
wurdai in 3,0 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -600C gekühlt und mit 0,87 Volumenteilen einer 2,3molaren
Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde lang bei -6O0C gerührt und dann mit einer
Etherlösung behandelt, die 0,26 Teile Kupfer-1-pentynilid
und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid enthielt. Die Lösung wurde dann weitere 10 Minuten bei -6O0C gerührt und eine
Etherlösung zugesetzt, die 0,35 Teile des (_+)-Methyl-7-(3-
130035/0479
triethylsilyloxy-5-oxocyclopentan)-hept-4-cis-enoats
von Beispiel 12 enthielt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang
gerührt und dann mit 3,0 Volumenteilen Triethyloxoniumtetrafluorfoorat
behandelt (1 molar in Methylenchlorid), Man rührte das Gemisch 30 Minuten lang bei -50°C und ließ
es dann langsam sich auf 00C erwärmen. Das Gemisch wurde
dann in Ether und eine verdünnte Kaliumbicarbonatlösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die Etherschicht
mit zusätzlicher verdünnter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift.
Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (10 % Ethylacetat, 90 % Hexan mit 0,2 % Triethylamin als
Eluierungsmittel) und ergab racemisches Methyl-7-/^3-triethylsilyloxy-2ß~(4(RS)~4-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-transoctenyl)-5-ethyloxycyclopent-i(5)-eny-ICtder
Formel
OEt
COOCH-
OSiEt-
Me3SiO CH3
2,0 Teile racemisches Methyl-7-/3-triethylsilyloxy-2ß~
(4 (RS) ^-trimethylsilyloxy^-methyl-i-trans-octenyl) -5-ethyloxycyclopent-1
(5) -en7-10£-hept-4-cis-enoat wurden in
100 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0,3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid be-
130035/CK79
handelt. Nach 15 Minuten bei O0C wurde das Reaktionsgemisch
in Ether und Wasser gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde in 50 Volumenteilen eines 3:1:1-Gemische aus Essigsäure:
Wassertetrahydrofuran aufgenommen und 30 Minuten lang bei
Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, 4 bis 5 χ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (100 % Ethylacetat
als Eluierungsmittel) und ergab als farbloses viskoses Öl als Produkt racemisches 7-/3aCrHydroxy-2ß- (4 (RS) -4-hydroxy-4~inethyl~1-trans-octenyl)
-S-hept-4-cis-en-1-öl der Formel
4,5.
Die erfindungsgemäßen A ' -trans-Prostansäurederivate werden
nach folgenden Verfahren hergestellt:
0,10 Teile metallisches Lithium wurden 15 Volumenteilen
wasserfreiem Ammoniak in einem Dreihalskolben zugesetzt.
130035/0479
der mit einem Trockeneiskühler ausgestattet und in ein Trockeneis/Isopropanolbad eingetaucht war. 1,5 Teile
des Produktes von Beispiel 3 und 0,5 Völumenteile t-Butanol wurden vermischt und tropfenweise der Ammoniaklösung
zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt- Der Kolben wurde aus dem Eisbad
entfernt und das Reaktionsgemisch mit festem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Danach wurde Ether tropfenweise zugesetzt,
und man ließ den Ammoniak verdampfen. Die Lösung wurde in Ether und verdünnte Salzsäure gegossen. Die Etherschicht
wurde abgetrennt, 2 χ mit verdünnterSalzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel abgestreift, wobei man das Produkt der folgenden Formel erhielt
Wenn die obige trans-Verbindung anstelle der Acetylenverbindung in Beispiel 4 eingesetzt wird und die Beispiele
5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 und 15 durchgeführt werden, erhält man als Produkt racemisches Methyl-7-/3Kt -hydroxy-2ß-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-OXO-cyclopentan7-1o£-hept-4-trans-enoat
der Formel
130035/0479
HO
COOCH-
HO CH.
Wenn der obige Ester in Beispiel 16 eingesetzt wird, erhält man als Produkt racemisches 7-/3c£-Hydroxy-2ß-(4 (RS) -4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)
-S-Z 4-trans-ensäure der Formel
COOH
Wenn das obige trans-Ausgangsmaterial anstelle der Acetylenverbindung
in Beispiel 4 eingesetzt und die Beispiele 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 17 und 18 durchgeführt werden,
erhält man als Produkt racemisches 7-/3OC-Hydroxy-2ß-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-S-oxocyclopentan/-1o6-hept-4-trans-en-1-ol
der Formel
CH2OH
130035/0479
2,12 Teile (4S) ^-Trimethylsilyloxy^-methyl-i-octyn, das
nach der in "Recent Developments in the Synthesis of Antisecretory Prostaglandins", R. Pappo et al in Chemistry,
Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1979 beschriebenen Methode erhalten worden war, und 3,0
Teile Tri-n-butylzinnhydrid wurden gemischt und unter Argon mit einer Sonnenlampe 2 Stunden lang bei 00C und dann 2 Stunden
lang bei 550C bestrahlt. Das dabei entstehende Produkt
wurde direkt in Beispiel 21 verwendet.
1,0 Teile des trans-Vinylstannidproduktes von Beispiel 20
wurden in 3,0 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran...gelöst, auf -600C gekühlt und mit 0,87 Volumenteilen einer 2,3 molaren
Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei -600C gerührt und dann mit einer Etherlösung
behandelt, die 0,26 Teile Kupfer-T-pentynylid und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid enthielt. Die Lösung
wurde dann weitere 10 Minuten bei ^600C gerührt und eine
Etherlösung, die 0,35 Teile des racemischen Methyl-7-(3-triethylsilyloxy-5-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoats
des Beispiels 12 enthielt, zugesetzt. Die Lösung wurde
gerührt und in ein Gemisch aus Ether und 1N Salzsäure gegossen.
Die Etherschicht wurde abgetrennt, 2 χ mit Wasser gewaschen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an SiIicagel
chromatographiert (10 % Ethylacetat, 90 % Hexan
den als Eluierungsmittel) und ergab ein Gemisch ausVDiastereoisomeren
Methyl-7-/3~(S) -triethylsilyloxy-2ß-) -4 (S) -trimethyl-
130035/0479
silyloxy~4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan7~
1o^-hept-4-cis-enoat der Formel
COOCH-
OSiEt
OSiMe.
und Methyl-7-/3(R)-triethylsilyloxy^ß- (4(S)-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-S-oxocyclopentanT-1Q6-hept-4-cis-enoat
der Formel
OSiEt3
OSiMe.
COOCH.
0,30 Teile der Diastereoisomeren von Beispiel 21 wurden in 5,0 Volumenteilen eines 3:1:1-Gemischs aus Essigsäure:
Tetrahydrofuran:Wasser gelöst und bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten stehengelassen. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt,
5 χ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an
130035/0 479
Hydroxyapatit chromatographiert (6 % n-Butanol, 94 %
Cyclohexan als Eluierungsmittel) und ergab als Produkte
Methyl-7-/3(S)-hydroxy-2ß-(4-(S)-hydroxy-4-methyl-i-transoctenyl)
-S-oxocyclopentanT-ioG-hept^-cis-enoat und anschließend
Methy-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)
-S-y
0,365 Teile der racemischen 7-/3 {oQ -hydroxy-2ß- (4 (RS) 4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan7-icC~
hept-4-cis-ensäure des Beispiels 16 wurden in 5,0 Volumenteilen Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,0 Teilen Isopropyliodid
und 0,35 Teilen Ν,Ν-Diisopropylethylamin behandelt.
Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, mit kalter verdünnter Salzsäure und ....
dann 2 bis 3 χ mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Silicagel chromatographiert (100 % Ethylacetat als Eluierungsmittel)
und ergab als Produkt racemisches Isopropyl-7-/3
(Qi) -hydroxy-2ß- (4 (RS) -4-hydroxy-4-methyl-1 -trans-octenyl)-5-oxocyclopentan7-1Ai-hept-4-cis-enoat
der Formel
COOCH(CH3)
HO CH-
130035/0479
Für: G.D. Searle & Co., Skokie, 111., V.St.A.
Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt
130035/0479
Claims (10)
- Patentansprüche: ( 1.\ Verbindung der Formelworin R -CH2OH oder -C-OR1, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, η eine ganze Zahl von 2 bis 4, Y eine cis-Vinylen- oder trans-Vinylengruppe und (+_) die gezeigte Verbindung, deren Spiegelbild oder das Gemisch von Racematen bedeuten.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelO.Y'(CH2Jn-CH3worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Y eine cis-Vinylen- oder trans-Vinylengruppe bedeuten.130035/0479
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich die racemisch© 7-/3 i£-Hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-1-trans-octenyl)-S-oxocyclopentanZ-iCt-hept-A-cis-ensäure-
- 4. Verbindung nach Anspruch 2 der FormelOCH-(CH2)n-CH3worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Y eine cis-Vinylen- oder trans-Vinylengruppe bedeuten.
- 5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich das racemische Methyl-7-/3~cfc-hydroxy~2ß-(4 (RS) -hydroxy-4-methyl-i -trans-octenyl) 5-oxocy c Iopentan7-10C-hep t-4-c i s-enoat.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich das racemische Methyl-7-/3ct-hydroxy-2ß-(4 (RS) -hydroxy-4-methyl-1 -trans-octenyl) 5-oxocyclopentan7-1<il-hept-4-trans-enoat.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelCH2OHHO R,HO130035/0479worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen/ η eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Y eine cis-Vinylen- oder trans-Vinylengruppe bedeuten.
- 8. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich racemisches 7-/3^ Hydroxy-2ß-(4-(RS)-hydroxy-4-methyl-1-octenyl)-5-oxocyclopentan7-'üb>i-hept-4-cis-en-1-öl.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methy1-7-/3(S) hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-i-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan7-10i-hept-4-ciS'-enoat.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methyl-7-/3(R)-hydroxy-2ß-(4(S)-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-S-oxocyclopentanZ-iot-hept^-cis-enoat.130035/0A79
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/098,290 US4271314A (en) | 1979-11-28 | 1979-11-28 | 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3044794A1 true DE3044794A1 (de) | 1981-08-27 |
DE3044794C2 DE3044794C2 (de) | 1990-02-15 |
Family
ID=22268646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803044794 Granted DE3044794A1 (de) | 1979-11-28 | 1980-11-28 | 4,5-ungesaettigte 16-hydroxyprostansaeurederivate |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4271314A (de) |
JP (1) | JPS5699457A (de) |
AT (1) | AT379144B (de) |
AU (1) | AU539192B2 (de) |
BE (1) | BE886370A (de) |
CA (1) | CA1192903A (de) |
CH (1) | CH646147A5 (de) |
DE (1) | DE3044794A1 (de) |
DK (2) | DK504680A (de) |
ES (2) | ES8204418A1 (de) |
FI (1) | FI71552C (de) |
FR (1) | FR2473516A1 (de) |
GB (1) | GB2065117B (de) |
GR (1) | GR72283B (de) |
IE (1) | IE50574B1 (de) |
IL (1) | IL61575A (de) |
IT (1) | IT1207155B (de) |
NL (1) | NL191386C (de) |
NO (1) | NO155289C (de) |
NZ (1) | NZ195666A (de) |
PT (1) | PT72129B (de) |
SE (1) | SE436873B (de) |
ZA (1) | ZA807415B (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4529811A (en) * | 1981-03-02 | 1985-07-16 | G. D. Searle & Co. | Process for isolating organic compounds and lithium salt complexes useful in said process |
US4312994A (en) * | 1981-03-25 | 1982-01-26 | G. D. Searle & Co. | α Chain dienic prostanoic acid derivatives |
US4499296A (en) * | 1983-11-14 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Omega cycloalkyl prostaglandins |
US4754059A (en) * | 1984-11-07 | 1988-06-28 | G. D. Searle & Co. | Omega cycloalkyl prostaglandins |
GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
US4785124A (en) * | 1987-06-08 | 1988-11-15 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing higher order cuprate complexes |
US5011958A (en) * | 1987-06-08 | 1991-04-30 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing higher order cuprate complexes |
US4777275A (en) * | 1987-06-09 | 1988-10-11 | G. D. Searle & Co. | Process of preparing higher order cuprate complexes |
US5191109A (en) * | 1990-02-02 | 1993-03-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for preparing optically active cyclopentenones |
AU742787B2 (en) | 1997-07-09 | 2002-01-10 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
EP1245562A4 (de) * | 2000-01-05 | 2004-12-15 | Ono Pharmaceutical Co | 5-thia-"omega"-(substituiertes phenyl)-prostaglandin e alkohole, verfahren zur herstellung der alkohole und pharmzeutische zusammensetzungen, die diese als aktive inhaltsstoffe enthalten |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4028419A (en) * | 1976-01-08 | 1977-06-07 | The Upjoin Company | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds |
DE2823551A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-14 | Sumitomo Chemical Co | Prostansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3965143A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | G. D. Searle & Co. | 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives |
-
1979
- 1979-11-28 US US06/098,290 patent/US4271314A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-27 DK DK504680A patent/DK504680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-27 IE IE2471/80A patent/IE50574B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 NL NL8006473A patent/NL191386C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 NO NO803592A patent/NO155289C/no unknown
- 1980-11-27 CH CH879980A patent/CH646147A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 SE SE8008300A patent/SE436873B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 IT IT8050259A patent/IT1207155B/it active
- 1980-11-27 AU AU64766/80A patent/AU539192B2/en not_active Ceased
- 1980-11-27 NZ NZ195666A patent/NZ195666A/xx unknown
- 1980-11-27 CA CA000365636A patent/CA1192903A/en not_active Expired
- 1980-11-27 ZA ZA00807415A patent/ZA807415B/xx unknown
- 1980-11-27 BE BE0/202950A patent/BE886370A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 IL IL61575A patent/IL61575A/xx unknown
- 1980-11-27 AT AT0579280A patent/AT379144B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 FI FI803685A patent/FI71552C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 PT PT72129A patent/PT72129B/pt unknown
- 1980-11-28 JP JP16791280A patent/JPS5699457A/ja active Granted
- 1980-11-28 GR GR63485A patent/GR72283B/el unknown
- 1980-11-28 ES ES497260A patent/ES8204418A1/es not_active Expired
- 1980-11-28 FR FR8025347A patent/FR2473516A1/fr active Granted
- 1980-11-28 DE DE19803044794 patent/DE3044794A1/de active Granted
- 1980-11-28 GB GB8038362A patent/GB2065117B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-11-30 ES ES507577A patent/ES8300089A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-23 DK DK613487A patent/DK162281C/da active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4028419A (en) * | 1976-01-08 | 1977-06-07 | The Upjoin Company | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds |
DE2823551A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-14 | Sumitomo Chemical Co | Prostansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3044794C2 (de) | ||
DE2858694C2 (de) | ||
DE2121387B2 (de) | 3-tf'-OR-trans-l'-AlkenyOcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2423485A1 (de) | Bicyclooctan-derivate | |
DE3127989C2 (de) | 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(20)-trien, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von 17alpha-Hydroxy-progesteron | |
DE2610503C2 (de) | Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
EP0050849B1 (de) | 4,5-Ungesättigte Prostansäurederivate | |
EP0041661B1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Carbacyclin-Zwischenprodukten | |
DE2310140A1 (de) | Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2029099B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetidino [3,2-dJ thiazolen | |
CH623578A5 (de) | ||
DE2626288C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinzwischenprodukten durch stereoselektive Reduktion | |
DE2264903C3 (de) | Piperidinderivate und ihre Herstellung | |
DE2156501A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5,6gamma-pyridonderivaten | |
DE2321984A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-alkansaeuren und deren ester | |
EP0065200B1 (de) | Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2415765C2 (de) | ||
DE2318595A1 (de) | 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octinyl)-5oxocyclopentanheptansaeure und deren derivate sowie verfahren zu deren herstellung | |
DE2807786C2 (de) | ||
DE2200259C3 (de) | 1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo eckige Klammer auf 2,3a eckige Klammer zu chinolizyliden-essigsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von (+-)-Ebumamonin | |
DE2923697A1 (de) | Neue 1-pyrrol- und pyrrolidin-carbonsaeure-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2820862A1 (de) | Chromanderivate | |
DE2613701C2 (de) | ||
EP0059307A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Oxabicyclo(3.3.0)octanderivaten und danach erhältliche Produkte | |
DE1196193B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10beta-Alkyl- oder -Allyl-17beta-hydroxy-19-nor-?-androienen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |