DE2264903C3 - Piperidinderivate und ihre Herstellung - Google Patents

Piperidinderivate und ihre Herstellung

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DE2264903C3
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Description

Die Erfindung betrifft Piperidinderivate der Formel Z'
(D O-CHa-iCH^-CHj-O-A
in der bedeuten:
R H oder Benzyl,
X=Cl, Trifluormethyl, Methoxy oder Methylmercapto,
B = H oder Methyl,
Z' = H oder C,- bis Cio-Aikyi,
A = H oder eine Gruppe R,—CO mit R = Ci- bis da-Alkyl
und
n=0, 1 oder 2,
die in der DE-PS 22 22 931 beschrieben sind und ihrerseits aufgrund ihrer neuroleptischen, analgetischen, spasmolytischen und Antihistaminwirkung besonders in der Humanmedizin wertvollt Pharmaka darstellen.
Zur Herstellung dieser Verbindungen werden die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte mit 10-(O)-HaIogenalkyl)-phenothiazinen der Formel X
Z' H oder eine Gruppe Z
mit Z = lineares oder verzweigtes Cr bis C|0-Alkyl, A H oder eine Gruppe Ri-CO-
mit Ri=C,- bis C18-Alkyl
und
η 0, 1 oder 2.
Diese Verbindungen sind z. B. Zwischenprodukte bei der Herstellung von Piparidinoalkylphenothiaziaen der Formel
O —CH2-(CH2),,-CH2-Ο —Α
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist gekennzeichnet durch
— Umsetzung eines cyclischen Acetals des N-Benzylpiperidons der Formel
C6H5-CH2-N
CH2
CH2-CH-CH2-Y
mit X wie oben und Y = CI oder Br umgesetzt.
O —CH2
mit η wie oben
in wasserfreiem Medium,
(a) wenn TJ gleich H ist,
mit Lithiumalanat in Gegenwart einer Lewissäure oder,
(b) wenn TJ gleich Z, d. h. gleich Ci- bis do-Alkyl ist,
mit einem Alkylmagnesiumhalcgenid der Formel
Z-Mg-X
mit Z = lineares oder verzweigtes Cr bis Cio-Alkyl und X = CI, Br oder J
zu einer Verbindung der Formel Ia
/—\ / C6H5-CH2-N χ
O —CH2-(CH2),,-CH2-OH
mit Z' und η wie oben,
die gegebenenfalls mit einem Säurechlorid
Ri-CO-CI
mit Ri wie oben
zu einer Verbindung der Formel Ib
CiH5-CH2-N
mit Ri, Z' und η wie oben
umgesetzt wird,
Z'
O — CH2-(CH2),,- CH2- O — CO — R1
sowie erforderlichenfalls
— Hydrierung der Verbindung der Formel la bzw. Ib in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zur entsprechenden Verbindung der Formel Ia' bzw. Ib'.
Η —Ν
Z'
0-CHj-(CH3),,-CH3-OH (Ia')
Η —Ν
Z'
O —CH3-(CH2),,-CH3-O —CO —R, (Ib')
Als Lewis-Säuren eignen sich etwa Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid.
Bevorzugt wird bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt verfahren:
Im Fall a)
Das cyclische Acetal des Benzylpiperidons wird zu einer in wasserfreiem Äther suspendierten Mischung von Lithiumalanat und Aluminiumchlorid gegeben und bei einer Temperatur zwischen 15° C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs 1 bis 5 h lang umgesetzt. Danach wird der gebildete Komplex durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Verbindung der Formel Ia mit Z' = H in üblicher Weise ei wa durch Extraktion und nachfolgende Destillation isoliert.
Im Fall b)
Es wird zunächst eine Alkylmagnesiumverbindung der Formel Z-Mg-X mit Z = C,- bis do-Alkyl und X = Br durch Umsetzung des entsprechenden Alkylbromids mit Magnesium in einem Lösungsmittel wie wasserfi eiern Äther in Gegenwart von Jod hergestellt. Zu diesem Alkylmagnesiumbromid wird dann das in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Benzol gelöste cyclische Acetal des Benzylpiperidons zugegeben; nach Abtrennung des ersten Lösungsmittels wird das Gemisch 10 bis 24 h am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird dann abgekühlt und der gebildete Komplex mit einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die erhaltene Verbindung der Formel la mit Z' = Z wird in üblicher Weise etwa durch Extraktion und nachfolgende Destillation isoliert.
Die Hydrierung der Produkte der Formeln Ia und Ib mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erfolgt vorzugsweise durch Suspendieren der Verbindungen in absolutem Äthanol und anschließendes Rühren oder Schütteln dieser Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von auf Kohle abgeschiedenem Palladium (Palladiumgehalt zwischen 1% und 10%). Dabei wird vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und IO bar und bei einer Temperatur zwischen 30 und 700C hydriert. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator von der organischen Phase abfiltriert und die Verbindung der Formel Ic daraus in üblicher Weise isoliert. Hierzu kann beispielsweise das Äthanol abgetrennt und der Rückstand rektifiziert werden.
Die Umsetzung ο .r Verbindung der Formel hi mil
2» dem Säurechlorid R,-CO—Cl wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Die Verbindung der Formel Ia und Triethanolamin werden in Benzol gelöst und ropfenweise mit dem Säurechiorid versetzt, wobei das Reaktionsgefäb in einem Eisbad gehalten wird. Die Lösung wird dann 24 bis 48 h lang bei Raumtemperatur belassen und der gebildete Niederschlag anschließend durch Absaugen bzv. Abzentrifugieren abgetrennt. Das erhaltene benzolische Filtrat wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man dampft schließlich die benzolische Lösung ein und destilliert den Rückstand. Die so erhaltene Verbindung der Formel Ib wird aus dem Destillat isoliert.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten cyclischen Acetale des N-Benzylpiperidons können, soweit sie nicht bekannt sind, durch Umsetzung eines entsprechenden Diols der Formel
HO-CH2-(CH3)„-CH2-OH
mit η wie oben
mit l-Benzylpiperidon-(4) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 1
Herstellung von 2-(Piperidyl-4.oxy)-äthanol a) 2-(l-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen 2-l-Dreihalskolben werden 106,8 g (0,8 mol) Aluminiumchlorid gegeben und dann unter guter Kühlung mit 800 ml wasserfreiem Äther versetzt. Nach 30 min Rühren wird eine Suspension von 7,6 g (0.2 mol) Lithiumalanat in 200 ml wasserfreiem Äther zugegeben.
Nach 30 min Rühren wird tropfenweise eine Lösung Vjr 93,2 g (0,4 moi) e-Benzyl-l^-dioxa-S-aza-spiro-[4,5]-decan in 400 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 h lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wird s'.ark gekühlt und sehr vorsichtig I I Wasser hinzugegeben; das Gemisch wird danach durch Zugabe von (j0 g Natriumhydrcxidplätzchen alkalisch gemacht.
Man dekantiert den Äther ab und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Äther. Nach den Trocknen der vereinigten ätherischen Phasen wird der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 6Jg 2-(1-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines klaren Öls: Austeilte 67%.
Kp= 140X70,133 mbar.
η =--1.633.
Analyse:
Summenlormel: Cu
Berechnet: N 6,0%;
gefunden: N 5.9%.
b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol
48 g (0,204 mol) 2-(l-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthanol werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 500C in Gegenwart von 5 g Palladiumkohle (5%) mit Wasserstoff hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 22 g (74%) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls, das beim Abkühlen kristallisiert.
Kp=1IO°C/O,O133mbar.
Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Fp = 7 T C.
Analyse:
Stimmenformel: C:HnNO>
Berechnet: C 57.9. H 10.4. N 9.7%:
gefunden: C 57.5. H 10.5. N 9.8%.
c) 8-Benzyl-l.4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]-decan
Das als Aiisgangsmaterial eingesetzte cyclische Acetal kann wie folgt erhalten werden:
In einem 2-l-Dreihalskolben mit Gaseinleitungsrohr und Dean-Stark-Aufsatz werden 68.3 g (I.I mol) Äthylenglycol und I I wasserfreies Benzol gemischt.
Das Gemisch wird zur Abtrennung von ggf. anwesendem Wasser /um Sieden erhitzt und dann mit 189 g (1 mol) I-Ben/> lpiperidon-(4) versetzt. Die Mischung wird dann weiter /um Sieden erhitzt, wobei in die Lösung ein Strom trockenen gasförmigen Chlorwasserstoffs eingeleitet wird, bis 18 ml (1 mol) Wasser abgetrennt sind, was etwa 6 h dauert.
Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgetrennt, mit Benzol gewaschen und dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 213 g 8-Benzyl-l.4-dioxa-P azaspiro-[4.5]-decanhydrochlorid in Form vor weißen Kristallen. Fp = 262cC: Ausbeute 79%.
Diese Verbindung wird in 1 I wasserfreiem Äther suspendiert, durch den 4 h lang ein Ammoniakstrom geleitet wird. Der zurückbleibende Feststoff wird abfiltriert und der Äther abgedampft. Man erhalt 178 g 8-Benzyl-1.4-dio\a-8-aza-spiro-[4.5]-decan in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls. das im Kühlschrank kristallisiert. Fp < 50 C: Ausbeute 76%. bezogen auf 1 -Benzylpipcridon-(4).
Analyse:
Summenformel: C ^H jNO;
Berechnet: N 6.0%:
gefunden: N 6.0°r>.
B e i s ρ i e ! 2
Herstellung von 3-(Pipendyl-4-o\y)-propanol
a) 3-(l-Benz>lpiperid\I-4-oxy)-propanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel l(a). jedoch unter Verwendung von 98.8 g (0.4 mol) 9-Benzyl-1.5-dioxa-9-aza-spiro-[5.5]-undecan. erhält man 48 g3-(1-Benzylpiperidyl-4-ox\-propanol in Form eines hellen Öls.
.nusucuic to-■■!'.
Kp=16O"CO.133mbar.
π =1.531.
Analyse:
Summenformel: C15H2JNO2
Berechnet: N 5,6%;
gefunden: N 5.7%.
b) 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel l(b), aber unter Verwendung von 47,5g (0,19 mol) 3-(l-Benzylpiperidyl-4-oxy)-propanol erhält man 22,2 g 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol in Form eines farblosen Öls. Ausbeute 73%.
Kp=112*C/0,0133mbar.
η =1.488.
Analyse:
Summenformel: C11H17NO2
Berechnet: C 60,3. H 10,8, N 8.8%;
gefunden: C 60.4. H 10.7. N 9.0%.
c) 9-Benzyl-1.5-dioxa-9-aza-spiro-[5.5j-undecan
Diese Verbindung kann wie in Beispiel l(c) erhalten werden, wobei 83,6 g (1.1 mol) Propandiol-(1.3) verwendet wird. Man erhält 180g g-Benzyl-l.S-dioxa-9-aza-spiro-[5,5]-undecan in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls. das im Kühlschrank kristallisiert.
Fp <50°C; Ausbeute 73%. bezogen auf I-Benzylpipericion-(4).
Analyse:
1,1 Summenformel:
Berechnet
gefunden:
N 5.7%:
N 5.6%.
Beispiel 3
Γι Herstellung von 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol
a) 4-(N-Benzylpiperidyl-4-oxy)-butanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel l(a). aber unter Verwendung von 110g (0.421 mol) 10-Benzyl-4,i 1.6-dioxa-I0-aza-spiro-[5.6]-dodecan. erhält man 71.5g 4-(N-Benzylpiperidyl-4-oxy)-butanol in Form eines klaren Öls: Ausbeute 65%.
Kp=l65°C/O.O67mbar.
Analvse:
Summenformel: CieH^NO:
Berechnet: N 5.3%:
gefunden: N 5.6%.
b) 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel l(b* aber
unter Verwendung von 82.9 g (0.314 mol) 4-(N-Benzylpiperidyl-4-oxy)-butanol. erhält man 34.1 g4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol in Form eines farblosen Öls: Ausbeute
v, 61%'.
Kp=120=C/0.067mbar.
η =1.486.
Analyse:
r0 Summenformel: C^HiciNO:
Berechnet: C 62.4. H 11.1. N 8.1%:
gefunden: C 61.9. H 11.2. N 8.0%.
c) 10- Benzyl-1.6-dioxa-10-aza-spiro-[5.6]-dodecan
ri Diese Verbindung kann wie in Beispiel l(c) erhalten nVIUVII. iy\JXJ^l ^t .\J ζ. \V.V-f lllUlj UUtUIlUlUl \·*'/ »W" wendet werden. Man erhält 139.6 g lO-Benzyl-l.ö-dioxy-10-aza-spiro-[5.6]-dodecan in Form eines klaren, bern-
steinfarbenen Öls. das im Kühlschrank kristallisiert. Momentanschmelzpunkt: F. = 52°C; Ausbeute 92%, bezogen auf l-Benzylpiperidon-(4).
Analyse:
Summenformel: Cis^iNO?
Berechnet: N 5,4%;
Pfunden: N 5.2%.
Beispiel 4
Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxyVäthylacetat
a) 2-(N-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthylacetat
Zu einer Lösung von 47 g (0.2 mol) des gemäß Beispiel l(a) hergestellten 2-(l-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthanols und 20,2 g (0,2 mol) Triäthylamin in 300 ml Benzol gibt man tropfenweise unter Kühlung mit einem Eisbad auf 20°C 15.6 g (0,2 mol) Acetylchlorid. Man läßt das Reaktionsgemisch 48 h bei Raumtemperatur stehen und saugt oder zentrifugiert dann den gebildeten Niederschlag ab. Das benzolische Filtrat wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der benzolischen Lösung wird der Rückstand destilliert; man erhält 36,5 g 2-(N-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthylacetat in Form eines klaren Öls; Ausbeute 66%.
Kp= 160- 170?C/0.133 mbar.
π =1.512.
Analyse:
S.immenformel: CibH.^NO)
Berechnet: C 69.3. H 8,4. N 5,1%;
gefunden: C 68,7, H 8,4, N 4,9%.
b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
36,4 g (0.131 mol) 2-(N-Benzylpiperidyl-4-oxy)-äthylacetat werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Dann wird bei 50°C in Gegenwart von 3,5 g Palladiumkohle (5%) hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.
Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 18,2 g 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat in Form eines klaren Öls: Ausbeute 74%.
Kp= 102° C/0.133 mbar.
π) =1,4665.
Analyse:
Summenformel: C9H1-NO3
Berechnet: C 57,7, H 9,2, N 7.5%;
gefunden: C 57.5. H 9,2, N 7.5%.
Beispiel 5
Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthyloctanoat
Zu einer Lösung von 47 g (0,2 mol) des nach Beispiel l(a) hergestellten 2-(l-Benzylpiperidyl-4-oxy)- bo äthanols und 20.2 g (0,2 mol) Triäthylamin in 300 ml Benzo! gibt man tropfenweise unter Kühlung mit einem Eisbad auf 200C 32,4 g (0.2 mol) Octanoyichlorid. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und der gebildete Niederschlag dann abgesaugt oder abzentrifugiert. Das gesammelte benzolische Filtrat wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen der benzolischen Lösung wird der erhaltene Rückstand in 300 ml absolutem Äthanol gelöst. Dann wird bei 50°C in Gegenwart von 4,5 g Palladiumkohle (5%) hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 35,5 g 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthyloctanoat in Form eines klaren Öls; Ausbeute 64%.
Kp= 150- 156°C/0.133 mb?r.
n-: =1,464.
Analyse:
Summenformel: Ο,Κ'ίΝΟ)
Berechnet: C 66,4. H 10,8. N 5.2%;
gefunden: C 66.0. H 10.7. N 5.3%.
Beispiel 6
Herstellung von 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4-methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In einem Kolben werden 150 ml Äther vorgelegt, der auf etwa — IO°C abgekühlt und mit 40 g Methylbromid versetzt und gemischt wird.
In einen anderen Kolben gibt man 9,6 g Magnesiumspäne, 50 ml Äther und einen Jodkristall und versetzt dieses Gemisch tropfenweise mit der Methylbromidlösung. Nach Beendigung der Zugabe wird eine Lösung von 46,6 g 8-Benzyl-1.4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5]-decan in 1 I wasserfreiem Benzol zugegeben.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird das Gemisch 16 h am Rückfluß gehalten. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Benzol wird abdekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält so 42,8 g 2-(N-Benzyl-4-methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp= 136-140°C/0,133 mbar.
n? = 1,527.
Analyse:
Summenformel: C5H21NO2 (M = 249.3)
Berechnet: C 72.25. H 9.30. N 5.62%;
gefunden: C 72,4. H 9.2, N 5.9%.
b) 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
51,5 g des nach a) erhaltenen 2-(N-Benzy!-4-methylpiperidyl-4-oxy)-äthanols werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst und bei 50°C in Gegenwart von 5 g Palladiumkohle (5%) hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. was etwa 3,5 h erfordert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Man erhält so 24 g 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp = 80—86°C/0.0133 mbar.
ri;= 1.481.
Analyse:
Summenformel: C3Hi-NO2 (M = 159.2)
Berechnet: C 6034. H 10.76%:
gefunden: C 59.6. H 10.5%.
Beispiel 7
Herstellung von 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
a) 2-(N-BenzyI-4-äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In einem Kolben werden 19,2 g Magnesium und 100 ml Äther vorgelegt und dann am Rückfluß tropfenweise mu 87,5 g Äthylbromid in 100 ml Äther versetzt. Die Zugabe erfolgt während etwa 30 min.
Nach dem Abkühlen werden 46,6 g 8-Benzyl-1.4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5]-decan in 250 ml Benzol hinzugegeben. Man verdampft den Äther, gibt 250 ml Benzol hinzu und hält das Gemisch 20 h lang am Rückfluß. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Dann wird die benzolische Phase abdekantiert und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand rektifiziert. Man erhält so 37,6 g 2-(N-Benzyl-4-äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp= 152- 156°C/0,67 mbar.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet.
b) 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
37 g 2-(N-Benzyl-4-äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und bei 50°C in Gegenwart von 4 g Palladiumkohle (10%) hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, was etwa 3 h erfordert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Äthanols wird der Rückstand rektifiziert. Man erhält so 19,2 g 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp= 102- 106°C/0,67 mbar.
Analyse:
Summenformel: G)Hi1)NO2 (M = 173,26)
Berechnet: C 62,39, H 11.05, N 8,08%;
gefunden: C 62,4, H 10,8, N 8,0%.
Beispiel 8
Herstellung von 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4-propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
und dessen Hydrochlorid
In einem Kolben werden 19,2 g Magnesium und 100 ml Äther vorgelegt und dann am Rückfluß tropfenweise mit 108 g Propylbromid in 250 ml Äther versetzt. 5i
Danach werden allmählich 46,6 g 8-Benzyl-1.4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5]-decan in 500 ml Benzol zugegeben. Nach dem Abdampfen des Äthers wird das Reaktionsgemisch 24 h am Rückfluß gehalten.
Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit einer bo gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Man dekantiert dann die benzolische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Äther. Die organische Phase wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der ni Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand rektifiziert (Kp= 129GC/0.133mb^). Man erhält so 28 g 2-(N-Benzyl-4-propyipiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines gelblichen Öls, das in 250 ml Äther gelöst wirr1 Zu der Lösung werden 13 ml einer 5 N-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther zugegeben; das erhaltene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Nach dem Trocknen im Vakuum werden 12,9 g 2-(N-Benzyl-4-propyipiperidyl-4-oxy)-äthanol-hydiochlorid in Form von farblosen Kristallen gewonnen; Fp. 196° C.
Analyse:
Summenformel·. C17H2SCINO2 (M = 313,87)
Berechnet: C 65,06, H 8,99, N 4,46, Cl 11,30%;
gefunden: C 65,1, H 8,9, N 4,1, Cl 11,6%.
b) 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In 200 ml absolutem Äthanol werden 10,7 g 2-(N-Benzyl-4-propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol gelöst, das aus dem unter a) erhaltenen Hydrochiorid durch Einieiien eines Ammoniakstroms in eine Suspension des Hydrochlorids in wasserfreiem Äther erhalten wurde, und bei 500C in Gegenwart von 1 g Palladiumkohlc (10%) hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol abgedampft: man erhält 6,1 g 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form von gelblichen Kristallen; Fp. 72° C.
Für die Analyse wird das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die in Chloroform löslich sind; Fp. 76°C.
Analyse:
Summenformel: CmH2INOj (M = 187,28)
Berechnet: C 64,13, H 11,30, N 7,48%;
gefunden: C 63,8, H 11,6, N 7,3%.
Beispiel 9
Herstellung von 2-(4-Heptylpiperidyl-4-ox>y-äthanol a) 2-(N-Benzyl-4-heptylpiperidyI-4-oxy)-äthanol
In einen Kolben werden 9,6 g Magnesiumspäne, 50 ml Äther, ein Jodkristall und 3 Tropfen Äthyljodid gegeben. Dann wird innerhalb von 1 h unter Stickstoff eine Lösung von 101,5 g n-Heptylbromid in 300 ml Äther zugegeben und 1 h weiter gerührt.
Zu der erhaltenen Lösung werden 46,6 g 8-Benzyl-1.4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5]-decan in 1 I wasserfreiem Benzol zugegeben; nach dem Abdampfen des Äthers wird das Gemisch 16 h lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen der Lösung werden unter Rühren 20 ml Wasser und dann 400 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugegeben.
Nach dem Abdekantieren der organischen Phase und Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand rektifiziert. Man erhält so 40 g 2-{N-Benzy!-4-hepty]piperidyl-4-oxy)-äthanol, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet wird; Kp 150-20O=C.
b) 2-(4-HeptyIpiperidyl-4-oxy) äthanol
40 g 2-(N-Benzy!-4-heptylpiperidyI-4-oxy)-äthanol werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und bei
13 14
jO°C in Gegenwart von 0,4 g Paliadiumkohle (5%) farblosen Öls.
hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff ab- Kp= 110—I3O°C/O,I33 mbar.
sorbiTt ist, was etwa 5 h erfordert. Nach dem Abfil-
trieren des Katalysators und Abdampfen des Äthanols Summenformel: C14HnNO2 (M =243,4)
wird der Rückstand rektifiziert. Man erhall so 10,6 g -. Berechnet: N 5,53%:
2-(4-Heptylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines gefunden: N 5,8%.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Piperidinderivate der Formel I N-Benzylpiperidons der Formel
    Z' O —CH3
    (D C6H5- CH,-
    O-CH2-(CH2)„-CH2-O-A |0 O —CH2
    in der bedeuten: ™1" wie in Anspruch 1 in wasserfreiem
    Medium,
    R H oder Benzyl, , > _, , . , „ .
    Z' H oder eine Gruppe Z I5 ^ wenn Z' gleich H .st,
    mit Z = lineares oder verzweigtes C1- bis mit .L'thiumalanat in Gegenwart e.ner
    Co-Alkyl, ... Lewis-Saure oder.
    A H oder eine Gruppe R1-CO- ^ wenn.z gleich Z ist.
    mit R1 -C,- bis Cie-Alkyl mlt ei"em Alkylmagnesiumhalogemd der
    und 20 Formel
    η 0, 1 oder 2. Z-Mg-X
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Piperidinderi- mit Z = lineares oder verzweigtes C1- bis
    vate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch C1O-Alkyl und X = Cl, Br oder J
    — Umsetzung eines cyclischen Acetals des 25 zu einer Verbindung der Formel Ia
    Z'
    C6H5-CH2-N^X^ da)
    O—CH2-(CH2Jn-CH2-OH
    mit Z' und π wie in Anspruch 1,
    die gegebenenfalls mit einem Säurechlorid
    R1-CO-CI
    mit Ri wie in Anspruch 1
    zu einer Verbindung der Formel Ib
    Z'
    C6H5- CH2- N~^>/ (Ib)
    O —CH2-(CH2)„— CH2-O- CO— R1
    mit R1, Z' und η wie in Anspruch 1 umgesetzt Ib in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
    wird, zur entsprechenden Verbindung der Formel
    sowie erforderlichenfalls la' bzw. Ib'
    — Hydrierung der Verbindung der Formel la bzw. ίο
    Z'
    II —N V' (Ia')
    O —CH2-(CH2Jn-CH2-OH
    Z'
    Η —Ν V (Ib')
    O — CH2- (CH2),- C H2- O — CO— R1
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