DE2733976A1 - Neue cyanprostaglandine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue cyanprostaglandine und verfahren zu deren herstellung

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DE2733976A1
DE2733976A1 DE19772733976 DE2733976A DE2733976A1 DE 2733976 A1 DE2733976 A1 DE 2733976A1 DE 19772733976 DE19772733976 DE 19772733976 DE 2733976 A DE2733976 A DE 2733976A DE 2733976 A1 DE2733976 A1 DE 2733976A1
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DE19772733976
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Hans-Juergen Ernst Hess
Thomas Ken Schaaf
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Pfizer Inc
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Pfizer Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

BEIL, WOLFF & BEIL
RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 21 251 D/wl
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Neue Cyanprostaglandine und Verfahren zu deren Herstellung
70988G/0755
Die vorliegende Erfindung betrifft 19-Cyan-20-nor-derivate der Prostaglandine E-, und Ep und deren Ester, die wertvolle medizinische Eigenschaften als Bronchiendilatoren besitzen und zur Behandlung von Bronchialasthma, Bronchitis, Pneumonie und Emphysem geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und entsprechender Zwischenprodukte mit einer Schutzgruppe an den Hydroxylgruppen der Stellungen C-Il und C-15·
709886/0756
Die Prostaglandine sind Derivate der C-20-Fettsäure 7-(2ß-Octylcyclopent-ldli-yl)heptansäure, die auch als Prostansäure bekannt ist und folgende Formel besitzt:
Die Prostaglandine kommen in der Natur vor und wurden aus zahlreichen Säugetiergeweben isoliert. Natürliche Prostaglandine der sogenannten Ε-Reihen besitzen eine Oxogruppe am C-9, eine gegenüber der benachbarten Seitenkette mit 8 Kohlenstoffatomen am C-12 trans-standige Hydroxylgruppe am C-Il und eine (^»-Hydroxylgruppe am C-15· Die einzelnen Glieder der Ε-Reihen können weiter charakterisiert werden durch Anzahl und Stellung der Doppelbindungen in den C-8- und C-12-Seitenketten. So besitzt zum Beispiel Prostaglandin E, eine ljJ,l4-trans-Doppelbindung und Prostaglandin Ep eine IjJ* 14-trans-Doppelbindung eine 5*6-cis-Doppelbindung. Prostaglandin E2 kann auch als 9-0xo~ll«l>, 15o6-dihydroxy-cis-5-transrj-prosta-5,13-diensäure bezeichnet werden, entsprechend folgender Formel
:ooh
HO
OH
Die Prostaglandine der E-Relhen verursachen sowohl in vitro als auch in vivo zahlreiche biologische und pharmakologische Reaktionen. So wird zum Beispiel durch die Prostaglandine der Ε-Reihen die glatte Uterus-Muskulatur stimuliert, ferner besitzen diese Prostaglandine hypotensive, diuretische, bronchienerweiternde und antilipolytische Wirkung, sie beeinflussen ferner
709886/0756
273 3 376
ition (siehe
die Blutplättchenaggregation und die Magensekretion (ί auch Bergstrom et al·, Fharmalogical Reviews, 20,1 (1968) und Caton, Progress in Medicinal Chemistry, Butterworths Publications, Ltd., London, I97I, Bd. 8, S. 317). Um die medizinische Brauchbarkeit zu erhöhen, wünscht man sich Verbindungen mit selektiverer Wirkung. Die vorliegende Erfindung stellt bestimmte Derivate der Prostaglandine E, und Ep bereit, die eine nützliche bronchienerweiternde Wirkung besitzen, jedoch praktisch keine Wirkung auf die glatte Uterusmuskulatur, und bei denen hypotensive und antisekretorische Wirkung herabgesetzt sind.
Die Erfindung betrifft eine neue bronchienerweiternde Prostaglandinverbindung der Formel
HO
OH
worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 4 -Biphenylylrest und Z eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
0RJ
. . .IA
70988R/0755
273 31)76
ung Desitzei
worin R und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, mit Säure unter milden Bedingungen behandelt unter Entfernung der Schutzgruppe.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Erleichterung einer Eronchienverengung und zur Erweiterung der Nasenräume bei Säugetieren, insbesondere Mensehen, die eine derartige Behandlung benötigen.
Die Zwischenprodukte der Formel IA sind neu. Die Erfindung betrifft daher auch neue Prostaglandinverbindungen der Formel
O-RJ
.. .IA
worin R
1
und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und R eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, die unter mild sauren Bedingungen leicht entfernt werden kann. Typische Beispiele für geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen R sind der 2-Tetrahydropropanyl-, 2-Tetrahydrofuranyl- und Dimethyl-tbutylsilylrest.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel
' OH
COOR^
70988 Γ, /0755
worin R , Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen« oxydiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und IA besitzen mehrere Asymmetriezentren. Gestrichelte Bindungslinien eines Substituenten zum Cyclopentanring bedeuten in einer Verbindung der Formel I oder IA und sämtlichen anderen Cyclopentanderivaten die Anordnung des Substituenten unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Diese Bindung wird auch als »//-Konfiguration bezeichnet. Eine ausgezogene Bindungslinie eines Substituenten an den Cyclopentanring bezeichnet die Anordnung des Substituenten oberhalb der Ebene des 5-ßliedrigen Rings. Diese Anordnung wird auch als ß-Konfiguration bezeichnet. In der vorstehenden Darstellung ist daher eine Verbindung der Formel I oder IA ein einziges Isomer mit absoluter Konfiguration (absoluter Stereochemie) an den Stellungen 8, 11 bzw. 12, und zwar entsprechend den Stellungen 8, 11 und 12 der natürlich vorkommenden Prostaglandine der Ε-Gruppe (PGE1 und PGE2) aus Säugetiergeweben. Gestrichelte Bindungslinien der Substituenten OR oder OH am C-15 In einer Verbindung der Formel I oder IA geben an, dass am C-15 (S)-Konfiguration vorliegt (der Rest OR oder OH \ befindet sich nach der üblichen Prostaglandin-Nomenklatur in oC -Konfiguration).
Schema A illustriert eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei
ρ
R Wasserstoff und Z eine eis-Doppe!bindung darstellen:
709886/0756
-J
Schema A
Ö-R1
...II
Stufe 1
..III
HO
OH
.I1
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform von Schema A wird die Verbindung der Formel II zur Verbindung III oxydiert. Zwar können verschiedene bekannte Mittel zur Oxydation von sekundären Alkoholen zu Ketonen verwendet werden, Jedoch eignet sich besonders Chromsäure in Aceton (Jones-Reagens). Gemäss einer typischen Arbeitsweise wird eine Lösung der Verbindung II in Aceton mit einer etwa stöchiometrischen Menge des Oxydationsmittels bei einer Temperatur von O bis -20 0C behandelt. Die Uucet^ung ist nach 5 Min. bis 1 Std. beendet, überschüssiges Oxydationsmittel wird dann zersetzt, zum Beispiel mit Isopropanol, anschliessend wird das Produkt durch übliche Lösungsmittelextraktion isoliert.
709886/0755
In Stufe 2 von Schema A werden die Hydroxyl-Schutzgruppen R
aus der Verbindung der Formel III entfernt, wobei man die Ver-
2
bindung der Formel I' erhält, in der R Wasserstoff
und Z eine eis-Doppelbindung bedeuten. Die Schutzgruppen werden entfernt, indem man die Verbindung der Formel III unter milden Bedingungen mit Säure behandelt. Bedeutet R den 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl- oder Dimethyl-t-butylsilylrest, so werden die Schutzgruppen zwekcmässig entfernt, indem man
die Verbindung der Fortiel III mit wässriger Essigsäure bei
oder nahe bei 25 °C behandelt. Die Umsetzung dauert gewöhnlich mehrere Stunden, zum Beispiel 10 bis 40 Stunden.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung
2
der Formel II , worin R Wasserstoff und Z eine Einfachbinduiig bedeuten, nach folgendein Schema B erhalten:
709886/07S5
Schema B
OH
II
.IV
HO
OH
...I1
709886/07S5
- ys-Ί5
Die Stufe 1 von Schema B ist eine konventionelle Hydrierung, sie wird gewöhnlich ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel II in einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff und einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten Metallkatalysators rührt oder schüttelt. Brauchbare Metallkatalysatoren bestehen aus Rhodium, Palladium oder Platin, wobei Palladium bevorzugt wird. Geeignete Lösungsmittel sind die Alkanole wie Methanol oder Ethanol, Äther wie Diethyläther oder Tetrahydrofuran und niedermolekulare Ester wie Ethylacetat oder Butylacetat. Die Hydrierung wird gewöhnlich bei oder nahe bei Normaldruck und bei oder nahe bei -20 0C ausgeführt. Der Palladiumkatalysator liegt zwekcmässig in einer 10 #igen Suspension auf Kohle vor, die Menge beträgt gewöhnlich 10 bis 50 Gew.%, bezogen auf die Verbindung der Formel II. Stufe 1 von Schema B stellt eine selektive Hydrierung dar, dadie Verbindung der Formel II ausser der C5-Cg-Doppelbindung weitere reduzierbare Gruppen enthält. Die Wasserstoffaufnahme piss daher verfolgt und die Hydrierung abgebrochen werden, sobald etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht wurde. Das hydrierte Produkt wird gewöhnlich isoliert, indem man den Katalysator abfiltriert und dann das Lösungsmittel im Vakuum abdunstet.
Stufe 2 von Schema B besteht in der Oxydation der sekundären Hydroxylgruppe am C-9 zur Oxogruppe. Die Oxydation kann analog der Oxydation der Verbindung II zur Verbindung III gemäss Schema A erfolgen. Ebenso besteht die Stufe 3 von Schema B in der Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppen R , die analog wie die Entfernung der Schutzgruppen aus den Verbindungen III gemäss Schema A entfernt werden können.
Gemäss einer weiteren AusfUhrungsform der Erfindung wird eine
2 Verbindung der Formel I, worin COOR eine veresterte Carboxylr gruppe und Z eine eis-Doppelbindung darstellen, hergestellt,
709856/0755
indem man zunächst die Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel II verestert unter Bildung einer Bindung der Formel VI:
OH
0-R1
OH
Ö-R1
...II
...VI
Die 9-Hydroxylgruppe der Ve'bindung der Formel VI wird dann zur 9-Oxogruppe oxydiert und die Schutzgruppen R werden aus den Resten -OR am C-Il und C-15 entfernt. Oxydation und Entfernung der Schutzgruppen erfolgen wie für den Fall der Stufen 1 und 2 von Schema A beschrieben.
Die Veresterung der Verbindung der Formel II unter Bildung der Verbindung VI kann nach konventionellen Methoden zur Veresterung von Prostaglandinverbindungen ausgeführt werden. Ein besonders
2 geeignetes Verfahren besteht im Fall von niederen Alkylresten R , in der Verwendung des entsprechenden Dlazöalkans (zum Beispiel Diazomethan oder Dlazoethan). In diesem Fall wird zu einer Lösung der Verbindung der Formel II in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, eine Lösung von etwa 1 MolÄq.
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- V-
des Diazoalkans in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel zugetropft. Die Veresterung verläuft rasch bei Raumtemperatur oder wenig darunter, sie ist nach wenigen Minuten beendet. Das Produkt wird isoliert, indem man einfach das Lösungsmittel abdunstet. 4-Biphenylylester werden hergestellt, Indem man eine Säure der Formel II in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid mit 4-Phenylphenol umsetzt.
2 Die Verbindungen der Formel I, worin COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine Einfachbindung darstellen, können ebenfalls aus einer Verbindung der Formel VI hergestellt werden. Die Verbindung der Formel VI wird selektiv hydriert, dann wird die 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert und anschliessend werden die Schutzgruppen am C-Il und C-15 entfernt, wie für die Stufen 1, 2 und 3 von Schema B beschrieben.
Falls erwünscht, können auch andere Wege zur Herstellung der
2 erfindungsgemassen Verbindungen, in denen COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellen, benutzt werden. So können Verbindungen der
2
Formel I, worin COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine eis-Doppelbindung bedeuten, hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel III verestert und anschliessend die Hydroxyl«»Schutzgruppe entfernt, wie für Stufe 2 von Schema A beschrieben. Ferner kann eine Verbindung der Formel I, worin
2
COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine cis-Doppelbindung darstellen, durch direkte Veresterung einer Verbindung der
Formel I, worin R Wasserstoff und Z eine eis-Doppelbindnng bedeuten, erhalten werden. Zur Herstellung von Alkylestern stellt die Veresterung mit einem Diazoalkan einen besonders bequemen Weg dar.
Ebenso kann eine Verbindung der Formel I, worin COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine Einfachbindung bedeuten, erhalten werden durch Veresterung einer Verbindung der Formel IV, worauf anschliessend die 9-Hydroxylgruppe wie für Stufe 2 von
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- yr-12
Schema B oxydiert und die Hydroxyl-Schutzgruppen* enr.rernt werden, wie für Stufe 3 von Schema B angegeben. V/eiterhin
kann eine Verbindung der Formal I, worin COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine Einfachbindung bedeuten, erhalten werden durch Verestern einer Verbindung der Formel V und anschliessende Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppen gemäss Stufe J5 von Schema B. Schliesslich kann
2 eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, direkt verestert werden unter
Bildung einer Verbindung der Formel I, worin COOR eine veresterte Carboxylgruppe und Z eine Einfachbindung bedeuten. Wünscht man die Herstellung eines Alkylesters, so empfiehlt sich die Veresterung mit dem entsprechenden Diazoalkan.
Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren wird eine
2
Verbindung der Formel I, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Einfachbindung darstellt, aus der entsprechenden Verbindung erhalten, in welcher Z eine cis-Doppelbindung bedeutet, und zwar durch ein dreistufiges Verfahren bestehend aus (a) Schutz der C-Il- und C-15-Hydroxylgruppen, (b) selektiver Hydrierung der Cf--C/--Doppelbindung bei niedriger Temperatur und (c) Entfernung der Schutzgruppen am C-Il- und C-15· Bei dieser Stufenfolge muss man eine Schutzgruppe verwenden, die durch Säure unter milden Bedingungen entfernt werden kann. Geeignet sind für diesen Zweck der 2-Tetrahydropyranylrest und 2-Tetrahydrofuranylrest, ferner inbesondere der Dimethylisopropylsilylrest. Die letztere Schutzgruppe wird nach Standardverfahren eingeführt und entfernt. Die selektive Hydrierung der Cr-C^-Doppelbindung erfolgt wie für Stufe 1 von Schema B beschrieben.
Die Verbindung der Formel II kann aus dem 2-^3&-4-Phenylbenzoyloxy-5w(,-hydroxy-2ß-formylcyclopent-loL-yl )essigsäure- ΐΓ-lacton, d.ifi. der Verbindung der Formel VII, nach einem in Schema C dar-
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-•-
gestellten, mehrstufigen Verfahren erhalten werden. In diesem Schema bedeutet Q den 4-Fhenylbenzoylrest, R hat die vorstehend angegebene Bedeutung.
Schema C
Ö-R1
7098*6/0766
II
SO
Ίη der ersten Stufe von Schema C wird die Verbindung Äf ** Formel VII mit dem Anion von 2-Qxo-6-cyanhexylphosphonsäuredimethylester kondensiert unter Bildung des oC»ß-ungesättigten Ketone VIII. Die Reduktion der Verbindung VIII mit Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran führt zu einem Epimerengemisch, aus dem das Isomer mit der gewünschten Stereochemie der Formel IX durch Säulenchromatographie an Silicagel isoliert wird. Das gewünschte Isomer besitzt (S)-Konfiguration am C-3 der 5-Hydroxy -7 -cyan-l-heptenyl-Seitenkette (das he isst die ^-Hydroxylgruppe hat gemäss Prostaglandin-Nomenklatur ^-Konfiguration), es 1st das weniger polare der beiden Isomeren. Die Behandlung der Verbindung IX mit Kaliumcarbonat in Methanol führt zur Entfernung der 4-Fhenylbenzoylgruppe unter Bildung der Verbindung X. Die zwei sekundären Hydroxylgruppen werden geschützt» dann wird das Derivat der Formel XI mit Diisobutylalumlniumhydrid zum Hemiaoetal XII reduziert. Die Kondensation des Hemiacetals XII mit dem Ylid aus (4-Carboxy-n-butyl)tri-
Aouivalenten phenylphosphoniumbromid und 2 Holt Natrlummethylsulf inylmethid in Dimethylsulfoxld liefert das Zwischenprodukt II.
Das 2-^(,-4-Ilhenylbenzoyloxy-5o6-hydroxy-2ß-formylcyclopenl']oC-yl/essigsäure-T^-lacton wird nach dem in Journal of the American Chemical Society, 22^ 1491 (1971) veröffentlichten Verfahren hergestellt.
Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I, worin COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und Z eine Einfachblndung oder eine ο is-Doppelbindung bedeuten, nützliche bronchienerweiternde Mittel dar. Die Verbindungen eignen sich daher zur Bekämpfung von Bronchialkrämpfen und zur Erweiterung der Nasenräume bei Säugetieren, insbesondere Menschen, bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke können die Verbindungen allein oder vorzugsweise Im Gemisch mit pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln entsprechend der
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pharmazeutischen Praxis zur Verabreichung von prostaglandinartigen Verbindungen gegeben werden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel, Träger, Füllstoff oder Lösungsmittel enthalten. Die erfindungsgemässen bronchienerweiternden Mittel können oral, rektal, parenteral, durch Inhalieren oder durch Schnupfen verabreicht werden. Zur oralen Verwendung werden sie zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen formuliert.'Zur rektalen Verwendung werden Suppositorien hergestellt. Zur parenteralen Verwendung, die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verabreichung umfasst, werden sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt, deren pH-Wert durch Zusatz von Puffern eingestellt und kontrolliert wird. Zur Verabreichung durch inhalieren werden Aerosole formuliert. Die Aerosole bestehen aus dem Wirkstoff, einem inerten Treibmittel und einem Co-Lösungsmittel, gebenenfalls enthalten sie auch Puffer und Konservierungsmittel. Trockene Pulver, die den Wirkstoff enthalten, können zum Schnupfen hergestellt werden.
Die Dosierung erfolgt durch den verschreibenden Arzt, sie hängt von Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten, der Schwere der Symptome und der Art der Verabreichung ab. In den meisten Fällen liegt jedoch die Dosis für Erwachsene bei 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht/Tag, die in einer oder mehreren Gaben verabreicht werden kann.
709886/0766
Beispiel 1
9-OxO-IIcC, 15«t-di (tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5,1J5-diensäure.
Zu einer Lösung von 800 mg (1,46 mmol) 9oL-Hydroxy-llc^, 1 Sodalite trahydropyran-2-yloxy)-^-cyan^O-nor-cis-S-trans-l^-prosta-5,13-diensäure in 800 ml Aceton werden in Stickstoff bei -10 0C 0,62 ml Chromsäure (Jones-Reagens) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Min. bei -10 0C gerührt, dann werden 0,62 ml Isopropanol zugegeben. Nach 5 Min. wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei werden 570 mg 9-0xo-llc/»,15c<rdi(tetrahydropyran--2-yloxy)-19-cyan^O-nor-cis-S-trans-rj-prosta-S, 13-diensäure erhalten. Die verwendete Chromsäure war nach dem in Journal of Organic Chemistry 21,15^7 (1956) beschriebenen Verfahren hergestellt worden.
Beispiel 2
9-Oxo-lIoi, ^oi-dihydroxy-^-cyan^O-nor-cis-S-trans-rj-prosta-5,13-diensäure.
Eine Lösung von 570 mg 9-0x0-11:4,15«jlrdi(tetrahydropyran-2-yloxy) 19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5,13-diensäure in 25 ml eines 65:j55-Gemischs aus Eisessig und Wasser wird 18 Std. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das resultierende rohe öl wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (0,15 bis 0,074 mm) unter Eluieren mit Gemischen aus Chloroform/Ethylacetat gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wird die 9-Oxo-lW,15o6-d3.hyclrox 19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5,13-diensäure als viskoses öl in einer Menge von 188 mg aufgefangen. Das IR-Spektrum des
709886/07B6
Produkts in Chloroform zeigt starke Absorptionsbanden bei I7IO cm" für die ketonische Carbonylgruppe und bei 1730 cm"1 für die Säurecarbonylgruppe, eine mittelstarke Absorptionsbande bei 970 cm für die trans-Doppelbindung und eine schwache Absorptionsbande bei 2235 cm für die Nitrllgruppe.
Beispiel 3
9-0x0-114,15 A-di(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor trans-prost-13-ensäure
Die Titelverbindung wird erhalten durch Oxydation von 9-Hydroxy-114,15ot-di( tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-trans-prost- -13-ensäure mit Chromsäure in Aceton nach dem Verfahren von Beispiel 1.
Beispiel 4
9-Oxo-llcC, lSot-dihydroxy-^-oyan^O-nor-trans-prost-^-ensäure
Durch Hydrolyse der 9-0xo-llj6,15o6-di(tetrahydropyran-2-yloxy)- ^-cyan^O-nor-trans-prost-^-ensäure mit wässriger Essigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 5
5,13-diensäuremethylester
Zu einer Lösung von 363 mg (mmol) 9-0xo-lla£,154-dlhydroxy-19-can-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5#13-diensäure in 10 ml Äther werden 2 ml einer O,5-molaren Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 2 Min. wird die Ätherlösung mit Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
709886/0766
Durch Umsetzung von S-cis-5-trans-13-prosta-5,13-diensäure mit Diazoethan, Diazo propan und Diazobutan nach dem Verfahren von Beispiel 5 er hält man die Verbindungen:
prosta-5#13-dienoat,
Propyl-9-oxo-lla,15^dihydroxy-19-cyan-20-nor-cis--5-trans-13
prosta-5#15-dienoat und
Butyl-9-oxjr-llöi,
prosta-5,13-dienoat.
Beispiel 7 Durch Umsetzung von SJ-
trans-prost-13-ensäure mit Diazomethan, Diazopropan und
Diazobutan nach dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man die Verbindungen: Methyl-9-oxo-llo^,15o6-dihydroxy-19-cyan-20-noΓ-trans-pΓΌst-13-
enoat,
Propyl-S-oxo-llA^lsfcdihydroxy-ig-cyan^O-nor-trans-prost-
13-enoat,
Butyl^-oxo-llo^il^-dihydroxy-^-cyan-ao-nor-trans-prost-
13-enoat.
Beispiel 8 Die Oxydation der Alkyl-o^-hydroxy-ljU/olS^di^J^iJmhydropyran-
2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5#13-dienoate von Präparat I mit Chromsäure in Aceton nach dem Verfahren von
Beispiel 1 liefert die folgenden Verbindungen: Methyl-9-oxo-llei, 15*-di (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-
cis-5-trans-13-prosta-5#13-dlenoat,
Ethyl-9-oxo-llod,15%t-di(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-
cis-5-trans-13-prosta-5#13-dienoat und Butyl-9-oxo-ll«(„ 15o(rdi (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-norcis-5-trans-15-prosta-5,15-dienoat.
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as
Beispiel 9 Die Hydrolyse der Alkyl-iJ-oxo-llo^lSok-diCtetrahydropyran-^
W-cyan-ßO-nor-cis^-trans-l^-prosta-S, 13-dienoate von Beispiel 8 mit wässriger Essigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 2 liefert die Verbindungen:
Methyl-9-oxo-lloü,15o(rdihydroxy-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5*13-dienoat,
Ij5-prosta-5*13-dienoat und
xo-llo^^od-dih
-5#13-dienoat·
Beispiel 10
Die Alkyl-Sbthydroxy-llfli» 15ot-di(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5*13-dienoate von Präparat I werden nach dem Verfahren von Präparat H hydriert und dann mit Chromsäure in Aceton nach dem Verfahren von Beispiel 1 oxydiert. Dabei erhält man die Verbindungen: / Ethyl-9-oxo-ll<^,15,6-di (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-trans-prost-13-enoat und
Butyl-9-oxo-lleC»15o6-di(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-trans-prost-rj-enoat. /"Methyl-9-oxo-1i3< ,15nl-di(tetrahydropyran-2-yloxy )-19-eyan-20~nor-trans-prost-13 -enoat,
Beispiel 11
Die Hydrolyse der- Alkyl-9-oxo-llot, 15o£rdi (tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-trans-prost-13-enoate von Beispiel 10 mit wässriger Essigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 2 liefert die Verbindungen:
enoat,
Ethyl-9TOXo-IIoO, lSot-dihydroxy-^-cyan^O-nor-trans-prost-l^- enoat und
Butyl-9-oxo-lloC»15o6-dihydroxy-19-cyan-20-nor-trans-prost-13-enoat.
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Beispiel 12
4-Bipheny^9~oxo-llo£,lfW-dihydroxy-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5* 13-dienoat
Zu einer Lösung von 109 mg (0,3 mmol) 9 Oxo-lloi», 15oir-dihydroxy-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5,13-diensäure und 410 mg (3 mmol) 4-Phenylphenol in 10 ml trockenem Methylenchlorid werden in zwei gleichen Portionen im Abstand von 30 Minuten insgesamt 3*30 ml (0,XJ mmol) einer 0,1-molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei etwa 25 °C unter Stickstoff gerührt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedunstet. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, dabei werden 127 mg der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
Die Veresterung von 9-Oxo-lloO, 15«t>-dihydroxy-19-cyan-20~nortrans-prost-13-ensäure, 9-Oxo-llo6,15oi-di (tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5*13-diensäure und 9-Oxo-lleO 150i-die(tetrjcyhydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-trans-prost-13-ensäure mit 4-Phenylphenol nach dem Verfahren von Beispiel 12 liefert folgende Verbindungen: 4-Biphenyi^9"-oxo-llo<, ^ci-dihydroxy-^-cyan^O-nor-trans-prost-13-enoat,
J-Biphenyi^-oxo-lliO, 15^-di (tetrahydro pyran-2-yloxy)-^-cyan^O nor-cis-5-trans-13-prosta-5,13-dienoat und
-llo6', 15<^-di (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20
y9oxo
,prostnor-trans'-XJ-enoat.
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Die Hydrolyse des 9-Oxo-ll*», 15drdi(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-13-prosta-5,13-diensäurebipheny^sters nach dem Verfahren von Beispiel 2 liefert den 9-0χο-ΐυ,15»Α-
bipheny.lks~fcer.
Analog führt die Hydrolyse des ^-
(tetrahydropyran-2-yloxy) -liJ-cyan^O-nor-trans-prost-lJ-enats nach dem Verfahren von Beispiel 2 zum 4-Biphenylyl-9-oxo-llo6,15olrdihydroxy-19-cyan-20-nor-trans-prost-lj5-enoat.
Präparat A
2-0xo-6-cyanhexylphosphonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 33*8 ß (270 mmol) Methylphosphonsäuredimethylester in 3^0 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche auf -78 0C abgekühlt ist, werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 120 ml einer 2,25-molaren Lösung von n-Butyllithium in. Hexan zugegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe zwischen -78 und -65 0C gehalten. Das Gemisch wird 5 Min. bei -78 0C gerührt, dann werden 20,9 £ (135 mmol) 5-Cyanpentansäureethylester im Verlauf von 5 Min. zugetropft, wobei die Temperatur im Bereich von -78 bis -70 0C gehalten wird. Nach 1 Std. bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch auf 25 0C erwärmen gelassen und mit 20 ml Eisessig neutralisiert, dann werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abgedunstet. Der gelatinöse Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird destilliert, dabei erhält man 20,6 g 2-0xo-6-cyanhexylphosphonsäuredimethylester, KpQ 1-0 2 1^ Dis 1^2 °C Das NMR-Spektrum des Produkts in Deuterochloroform zeigt Absorptionen
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- 2jr -
bei 3*76 ppm (D-ublett, J = 11,5 cps, 6h) und 3,18 ppm (Dublett, J = 22,5 2H).
Präparat B
2~/3j6- (4-Phenylbenzoyloxy) -5e6-hydroxy-2ß- (3 -oxo -7 -cyan -trans l-hepten-l-yl)cyclopenfc-]öi-yl/essigsäure-iClacton
Zu einer Lösung von 14,0 ml (31#4 mmol) einer 2,25-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei etwa 0 0C 8,0 g (3^*3 mmol) 2-0xo-6-cyanhexylphosphonsäuredimethylester zugetropft. Die Lösung wird 10 Min. bei etwa 0 0C gerührt, dann werden 10,0 g (28,6 mmol) 2-^fr-(4-Phenylbenzoyloxy)-50£-hydroxy-2ß-formylcyclopent-ldL-yl7essigsäure-r/-lacton zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt, dann wird das Gemisch 1 Std. gerührt und schliesslich mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Sodann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in I50 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Ol eingeengt. Die Reinigung dieses Rohprodukts durch Silicagelchromatographie mit Benzol/Ethylacetat als Eluierungsmittel liefert das 2-/^k-(4-Phenylbenzoyloxy)-5aC-hydroxy-2ß-(Ji-oxo^-cyan-trans-ή-hepten-yl )cyclopent-K -y^7-essigsäure-T^-lacton als gelben Schaum in einer Menge von 6,00 g* Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt Absorptionsbanden bei 1775 cm*" für die Lac ton-car bony lgruppe, bei 1712 cm für die Estercarbonylgruppe, bei I675 und I630 cm für die ketonische Car bony lgruppe und bei 975 cm" für die trans-Doppe !bindung.
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Präparat C
7^- (4-Phenylbenzoyloxy) -5,^-hydroxy-2ß- (3o^yy7 trans-l-hepten-ylJcyclopent-loJi-ylTessigsaure-iiacton und
2-£b&- (4-Phenylbenzoyloxy )-5o&-hydroxy-2ß- (JB -hydroxy -7 -cyan trans-1-hepten-l-ylJcyclopent-^ylTessigsäure-^-lac ton
Zu einer unter Stickstoff auf -45 0C gekühlten Lösung von 6,0 g (15,1 mmol) 2-i^-(4-Phenylbenzoyloxy)-50(,-hydroxy-2ß-(3-0x0-7-cyan-trans-l-hepten-lyl)-cyclopent-]fl(<-yjL7essigsäure-'J^-lacton in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 12,0 ml einer 1,0-molaren Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3/4stündigem Rühren werden 50 ml eines 9:1-Gemischs aus V/asser und Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wird das Tetrahydrofuran durch Rotationsverdampfung entfernt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem weissen Schaum eingeengt. Die Reinigung dieses Rohprodukts durch Silicagel (0,25 bis 0,074 mm)-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Benzol/Ethylacetat (250 ml-Fraktionen) liefert das 2-/~äj£-(4-Phenylbenzoyloxy )-50i-hydroxy-2ß- (j5o(rhydroxy-7-cyan-trans-lhepten-l-yl)cyclopentloir-yl7essigsäure-^-lacton als farbloses öl in einer Menge von 3,40 g. Beim weiteren Eluieren der Säule erhält man 2,12 g 2-/3U- (4-Phenylbenzoyloxy)-5oi-hydroxy-2ß- (^B-hydroxy-7-cyan-l-hepten-l-yl )cyclopent-le&-yl )essigsäure-"f-lacton als viskoses öl. Die IR-Spektren der beiden Produkte zeigten Absorptionsbanden bei 1775 cni~ für das Lactoncarbonyl, bei I715 cm" für die Estercarbonylgruppe und 965 cm" für die trans-Doppelbindung.
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Präparat D
ί>, 5o£-Dihydroxy-2ßcyclopent-loUyl/essigsäure-^lacton
Ein heterogenes Gemisch aus 3,40 g (7,42 mmol) 2-^3^r(4-Phenylbenzoyloxy )-5:&-hydroxy-2ß- (Polyhydroxy -7-cyan-trans-l-hepten-lyljcyclopent-li^-yl/essigsäure-^lacton , 34 ml absolutem Methanol und 1,28 g feinpulverigem, wasserfreiem Kaliumcarbonat viird 1 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 0C abgekühlt. Zur abgekühlten Lösung werden 18,5 ml 1,0 η-wässrige Salzsäure zugegeben. Nach weiterem lOminütigem Rühren bei 0 0C werden 34 ml V/asser zugesetzt, dann wird das sich abscheidende 4-Phenylbe'zoat abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, dabei werden 1,27 g 2-/3^,,5aL-Dihydroxy-2ß(5QLrhydroxy-7-cyan-trans-l-heptenl-yl)cyelopent-l^-yl7essigsäure-'2r-laci.on als öl erhalten. Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt eine starke Absorptionsbande bei 1775 cm" für das Lactonoarbonyl, eine mittlere Absorptionsbande bei 975 cm" für die trans-Doppelbindung und eine schwache Absorption bei 2230 cm für die Nitrilgruppe,
Präparat E
2 -/SJi-Hy droxy-3ofr( te trahydropy ran -2 -yl oxy) -2ß - (3ai-/te trahydro pyran-2-yloxy_7-7-cyan-trans-l-hepten-l-yl)cyclopent-l^'-y^7- essigsäure -Jf-lac ton
Zu einer Lösung von 1,27 g (4,66 mmol) 2-^" 3o£»5<4-Dihydroxy-2ß (3oi,~nydro:5Cy-7-cyan-trans-1-hepten-1-yl )cyclopent-loir-yl7essigsäure-^lacton in Γ5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1,3 m 2,3-Dihydropyran von 0 °C, die sich in trockener Stickstoffatmosphäre befindet, werden wenige Kristalle 4-Toluolsulfon-
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säuremonohydrat zugegeben. Nach 15minütigem Rührer!'wircrdaS Reaktionsgemisch mit Γ30 ml Äther vereinigt» die Ätherlösung wird einmal mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann einmal mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2,21 g rohes 2-/5?6-Hydroxy-3o6-(tetrahydropyranl-yl)^2ß-(3oi-/te trahydropyran-2-ylox27-7-cyan-trans -1-heptenl-yl)cyclopent-lob-yl7essigsäure-7^1acton erhalten werden, das ohne Reinigung weiterverwendet wird*
Präparat F
2-/5JrHydroxy-Je6- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2B-(JJbG-^e trahydropyran-2 -yloxyy" -7-cyan-trans-l-hepten-l-yl)cyclopent-lc<ry_l7-acetaldehyd-i^hemiacetal
Eine Lösung von 2,29 6 (4,91 mmol) 2 -^O-Hydroxy-jV^-(te trahydropyran-2 -yl oxy) -2ß- (3db-/Te trahydropyran -2-yloxy_7-7-cyantrans-l-hepten-l-yljcyclopent-ltyl/essigsäure-i'^-lacton in 25 ml trockenem Toluol wird unter trockenem Stickstoff auf -78 0C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung werden 6,1 ml einer 20£igen Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in η-Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, (ffass die Innentemperatur nicht über -65 0C ansteigt (15 Minuten). Nach weiterem einstündigem Rühren bei -78 0C wird wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und im Vakuum eingeengt. Das resultierende öl wird unter Methanol gerührt, die Aluminiumealze werden abfiltriert. Beim Einengen des Piltrats erhält man das Rohprodukt, das durch Silicagel(0,25-0,074 mm)-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Benzol/Ethylacetat-Gemischen gereinigt wird. Nach Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen erhält man das 2-i/5^-Hydroxy->fc-(tetrahydropyran-2-yl 2ß- 06r^tetrahydropyran-2-yloxy_7-7-cyan-trans-Jk-hepten-l-yI^ cyclopent-l^-yjLyacetaldehyd-^-hemiacetal als viskoses öl in
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-af -
einer Menge von 1,79 g. Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt eine mittelstarke Absorptionsbande bei 975 cm für die trans-Doppelbindung und keine Absorption im Carbonylbereich.
Präparat G
9ol/-Hydroxy-llo^, 15o£-di (tetrahydropyran-2-yloxy) -19-cyan-20-norcis-5-trans-13-prosta-5,13-diensäure
Zu einer Lösung von 5*31 g (12,0 mmol) (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstoffatmosphäre 13,4 ml (23,5 mmol) einer 1,76-molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylid-Lösung wird dann eine Lösung von 1,79 g (4,0 mmol) 2-^aI-Hy dr oxy-3,/,-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ot-/te trahydropyran-2-yloxjy_7~7-cyantrans -1 -hep ten-l-yl) eye Iopent-l<i>-yl7acetaldehyd-£hemiacetal in 5,0 ml trockenem Dirnethylsulfoxid im Verlauf von 20 Min. zugetropft. Nach weiterem einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen. Die wässrigbasische Lösung wird mit 10#iger wässriger Salzsäure auf pH etwa 3 angesäuert. Dann wird die saure Lösung dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird durch Silicagelchromatographie mit Chloroform/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, dabei werden 1,31 g der Titelverbindung erhalten. Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt eine starke Absorptionsbande bei I710 cm für die Säurecarbonylgruppe*. eine mittelstarke Absorptionsbande bei 970 cm" für die trans-Doppelbindung und eine schwache Absorptionsbande bei 2230 cm"1 für die Nitrilgruppe.
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Präparat H
9<A-Hydroxy-ll·^, 15ok-di (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-trans-prost-13-ensäure
Eine Suspension von 200 mg 10 # Palladium/Kohle in 30 ml Ethanol wird in V/asserstoffatmosphäre von Normaldruck bei -20 0C gerührt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Dann wird eine Lösung von 1,0 g 9°b-Hydroxy-lldL, 15«trdi (tetrahydro pyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-l^-prosta-5,13-diensäure in 5 ml Ethanol bei -20 0C zugegeben und die Hydrierung wird bei -20 0C ausgeführt, bis 1 Mol.Äq· Wasserstoff verbraucht wurde. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filfcrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat I
Die Umsetzung der 9Ti»-Hydroxy-ll»i,,15.T(,-di(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-l^-prosta-5,13-diensäure mit Diazomethan, Diazoethan und Diazobutan führt nach dem Verfahren von Beispiel 5 zu folgenden Verbindungen: Methyl-9oU-hydroxy-ll3t, 15bt-di (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-cis-5~trans-l^-prosta-5,l^-dienoat, Ethyl-9«^-hydroxy-llci,15bi-di (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-cis-5-trans-i;5-prosta-5,1^-dienoat und Bu tyl-90L-hydroxy-llJc»15i^-di( tetrahydropyran-2-yloxy )-19-cyan-20-nor-c(bs-5-truns-13-prosta-5,13>-dienoat.
Für: Pfizer Inc.
Nev York, N/Y., V.St.A.
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1./ Verbindung der Formel
    OH
    worin Rc ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 4-Biphenylylrest und Z eine Einfachbindung oder eine eis-Doppelbindung darstellen.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    ρ
    R Wasserstoff bedeutet.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine cis-Doppelbindung bedeutet.
    4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    HO
    OH
    worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 4-Biphenylylrest und Z eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
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    ORNKNAL INSPECTED
    der Formel
    OR1
    . . .IA
    worin R und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, unter mild sauren Bedingungen von der Schutzgruppe befreit.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R den 2-Tetrahydropyranylrest bedeutet.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R den 2-Tetra
    rest bedeutet.
    R den 2-Tetrahydrofuranylrest oder Dimethyl-t-butylsilyl-
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch ge-
    p
    kennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung bedeutet.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R mit wässriger Essigsäure entfernt wird.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R mit wässriger Essigsäure bei einer Temperatur von etv/a 25 °C entfernt wird.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel IA gebildet wurde durch Oxydation einer Verbindung der Formel
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    OR1
    ...IIA
    worin R , Z und fr" die Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Chromsäure in Aceton bei einer Temperatur von O bis -20 0C erfolgt ist.
    1}. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin
    R Wasserstoff bedeutet, durch Veresterung mit dem entsprechenden Diazoalkan in den Alkylester überführt.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, durch Veresterung mit 4-Phenylphenol in den 4-Biphenylylester überführt.
    15· Verbindung der Formel
    O
    .. .IA
    worin R eine unter mild sauren Bedingungen entfernbare
    ρ
    Hydroxyl-Schutzgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den 4-Biphenylylrest und Z eine Einfachbindung oder eine eis-Doppelbindung darstellen.
    709886/0755
    l6. Verbindung nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass R den 2-Tetrahydropyranylrest bedeutet.
    17. Verbindung nach Anspruch 15 oder lo, dadurch gekennzeich-
    2
    net, dass R Wasserstoff bedeutet.
    18. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis I7, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine eis-Doppelbindung bedeutet.
    19· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    COOR'
    ...IA
    OR1
    2 1
    wcrin R , Z und R die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    0OR'
    ...IA
    2 1
    worin R , Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung
    besitzen, oxydiert.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass
    2
    R Wasserstoff, und Z eine eis-Doppe !bindung darstellen.
    709886/0756
    21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Chromsäure in Aceton bei einer Temperatur von 0 bis -20 °C erfolgt.
    22. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel, Träger, Füllstoff oder Lösungsmittel.
    23. 2-0xo-6-eyanhexyl-phosphonsäuredimethylester der Formel
    O Q
    Il \
    j (CH3O)2-P-CH2-C-CCH2)4-CN
    2k. Verfahren zur Herstellung von 2-0xo-6-cyanhexylphosphonsäuredimethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylphosphonsäuredimethylester in Gegenwart von n-Butyllithium mit 5-Cyanpentansäureethylester kondensiert.
    709886/0765
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