FI71552C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI71552C
FI71552C FI803685A FI803685A FI71552C FI 71552 C FI71552 C FI 71552C FI 803685 A FI803685 A FI 803685A FI 803685 A FI803685 A FI 803685A FI 71552 C FI71552 C FI 71552C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
cis
solution
methyl
ether
Prior art date
Application number
FI803685A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI71552B (fi
FI803685L (fi
Inventor
Paul Waddell Collins
Raphael Pappo
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of FI803685L publication Critical patent/FI803685L/fi
Publication of FI71552B publication Critical patent/FI71552B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71552C publication Critical patent/FI71552C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

1 71552
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5-cis-tyydyt-tymättömiä prostaanihappojohdannaisia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 4,5-cis-omättade prostansyraderivat
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5-cis-tyydyttymättömiä prostaanihappojohdannaisia , joiden kaava I on
O
(±)\1 R (i) (CH2>n-CH3 / HO R,
HO
O
11 jossa R on -CH2OH tai -C-OR', R' on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; Rj on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; n on kokonaisluku 2-4; ja (±) koskee osoitettua yhdistettä, sen peilikuvaa tai rasemaattisia seoksia.
Parhaina kaavan I mukaisina yhdisteinä pidetään yhdisteitä, joissa R on -COOR', jossa R' on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli. Erityisen suositeltuja tämän ryhmän yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on 3.
Oheisen keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Näistä esimerkkinä on niiden kyky inhiboida mahanesteen erittymistä, jota on stimuloitu eritystä stimuloivilla aineilla, kuten histamiinilla ja pentagastriinilla, samalla kun niillä on yllättävänä etuna, että niillä ei ole lähisukuisten aineiden voimakkaita ei-toivuttuja sivuvaikutuksia.
2 71552
Koe, jota käytetään mahanesteen erittymistä estävän aktiivisuuden osoittamiseen, on kuvattu seuraavassa,
Bagle-rotuiset täysikasvuiset naaraskoirat, joiden paino on 13 - 20 kg, varustetaan hermottomilla Heidenhain'in pohjukka-pusseilla, Vähintään 4 viikon leikkauksen jälkeisen toipumisajan jälkeen eläimiä paastotetaan noin 20 tuntia, minkä jälkeen ne asetetaan Pavlov'in telineisiin ja infusoidaan intravenöö-sisti keittosuolaliuoksella. Pussien eritteet kootaan joka 15. minuutti ja mitataan niiden tilavuus ja kokonaishappamuus titraamalla 0,1 N natriumhydroksidilla pH-arvoon 7,0.
30 minuutin peruserityksen jälkeen infuusioidaan koiria histamiinidivetykloridin keittosuolaliuoksella 1,0 mg/tunti.
Diffuusiotilavuus pidetään noin 13 ml:na/tunti. Noin tunnin kuluttua histamiini-infuusion aloittamisen jälkeen saadaan mahanesteen erittymisen stationääritaso. Tämän jakson lopussa annetaan yhtenä intravenöösinä injektiona testiyhdiste liuotettuna etanolipitoiseen iso-osmoottiseen fosfaattipuskuri-liuokseen. Antisekretooristen vaikutusten kestoaika määritetään ja huomioidaan mahdollisesti esiintyvät sivuvaikutukset. Yhdistettä pidetään aktiivisena, jos yhdisteellä suoritetun käsittelyn jälkeen esiintyy erityisparametrien tilastollisesti merkittävää inhiboitumista.
Julkaisussa J. Med. Chem. 26^ (1983) s. 786 kuvataan 15-deoksi-16-hydroksi-16-metyy1iprostaglandiinin metyyliestereiden delta-4,5-cis; delta-4,5-trans- ja 4,5-asetyleeni-analogien synteesejä ja gastrisia antisekretooris ia ominaisuuksia.
16-hydroksi-prostaglandiinin (julkaisun yhdiste 19) rakenne on seuraava 0 5 COOCH3
OH OH
3 71552
Julkaisun yhdiste 20 on 5,6-cis olefiini, yhdiste la on 4,5-asetyleeni, yhdiste Ib on 4,5-cis-olefiini (vaatimus 5) ja yhdiste le on 4,5-trans-olefiini.
Julkaisun mukaan cis-kaksoissidoksen liittäminen asemien 4 ja 5 väliin yhdisteessä 19 aikaansaa sen ominaisuuksissa huomattavia parannuksia, erityisesti yhdisteen farmakologiset ominaisuudet vahvistuvat huomattavasti samoin kuin niiden vaikutuksen kesto pitenee. Yhdiste Ib on noin kolme kertaa niin tehokas kuin yhdiste 19 iv-annoksena HP-koirille ja noin 18 kertaa niin tehokas kuin yhdiste 19 ig-annoksena GF-koirille. Artikkeli osoittaa myös, että 4,5-trans-kaksois-sidoksen liittäminen yhdisteeseen 19 alentaa huomattavasti yhdisteen tehoa, aleneminen on noin 30-kertainen. Asetyleeni-johdoksella, eli yhdisteellä la, ei ole osoitettu olevan minkäänlaisia gastrisia anti-sekretoorisia vaikutuksia ei edes suurimmilla annosmäärillä (100 pg/kg).
Taulukko: 16-hydroksi-prostaglandiinien mahanesteen erittymistä estävän aktiivisuuden vertailu approx. ED5o's, pg/kg n:o_iv_ 19 0,3 - 1,0 a 20 0,3 - 1,0 a la > 100
Ib 0,1 - 0,3 a le 10 a) sarjan viimeinen numero edustaa alhaisinta annosta, jossa kokonaishappotuotoksen keskimääräinen prosentuaalinen inhibiitio oli merkitsevästi suurempi kuin 50 % mitattuna Studentin t-testillä, p = 0,05.
4 71552
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistukseen sopivia lähtöaineita ovat syklopent-l-eenialkaanihapot ja esterit, joiden kaava on
O
un °r2" jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on suoja-ryhmä, kuten tri(alempi alkyyli)silyyli, tetrahydrofuranyyli tai tetrahydropyranyyli. Näiden lähtöaineiden valmistus on kuvattu esimerkeissä 1 - 12 ja niitä havainnollistaa seuraava kaavio: / \ / \ °\ LiBr /° CH3CCH2CH2CH2Cl THp CH3CCH2CH2CH2Br + HC=CHH2CH2CH20-^
ΓΛ S
°v /° CH3CCH2CH2CH2C=CCH2CH2CH20THP ] h30+ 0 Jones ^ H2P<^ CH3C(CH2)3C=C(CH2)3®H -* CH3C(CH2)3C=C(CH2)2COOH -» 5 71552 o
II
CH3C(CH2 >3 CH=CH ( CH2)2 COOH •
Yli oksi laatii ^ n
Il 0
C00H
/K' of \ o /A ^ 0
rV^^^-^cooH
HO^ ° | HCl
MeOH
Natriumdihydrobis I 2-metoksietoksi) T
aluminaatti och3 1 +) i
Ns-/^Nscooch3 " / S>
HO
O
cooch3
HO
6 71552
Hapetetun trans-vinyylisivuketjun liittäminen syklopentaani-renkaan 2-asemaan suoritetaan pelkistämällä sopivalla organometallisella reagenssilla. Hapetetut trans-vinyylisi-vuketjut valmistetaan vastaavista asetyleeneistä Pappo et ai kuvaamalla menetelmällä, Chemistry, Biochemistry, and Pharmacological Acitivty of Prostanoids, 17-26 (1979). Esimerkissä 13 on kuvattu trans-vinyylistannaani-lähtöai-neen valmistus vastaavasta asetyleenistä. Sivuketjun liittämisen jälkeen poistetaan tarkoituksenmukaisesti hapelta suojaavat ryhmät heikon hapon, kuten etikkahapon liuoksella.
Yhdisteet, joissa R on hydroksimetyyliryhmä, valmistetaan vastaavan esterin enolieettereistä, kuten on esitetty esimerkeissä 17 ja 18. Suojattu prostaanihappoesteri, joka valmistetaan lähtöaineiden välisen reaktion kautta, käsitellään trietyylioksoniumtetrafluoriboraatilla, jolloin saadaan vastaava enolieetteri. Enolieetteri pelkistetään litiumalumiinihydridillä ja tehdään happa-meksi heikolla hapolla, jolloin saadaan vastaava 9-okso-ll,16-dihydropropost-4,13-dien-l-oli.
Kun erotettu sivuketju vaihdetaan raseemiseen sivuketjuun, muodostuu diastereoisomeerien seos (esimerki 20 ja 21).
Tämä diastereoisomeerien seos voidaan sen jälkeen kroma-tografoida, jolloin saadaan yksittäiset stereoisomeeriset tuotteet (esimerkki 22).
Keksintö käy lähemmin ilmi seuraavista esimerkeistä.
Nämä esimerkit on annettu vain havainnollisuuden vuoksi eivätkä ole tarkoitetut rajoittamaan keksinnön henkeä tai aluetta, koska monet sekä materiaaleja että menetelmiä koskevat muunnokset ovat ilmeisiä ammattimiehelle tästä kuvauksesta. Näissä esimerkeissä lämpötilat on annettu Celcius-asteina ja aineiden määrät paino-osina, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1 7 71552 4,0 osan kanssa 5-kloori-2-pentanonietyleeniketaalia sekoitetaan 9,0 osaa litiumbromidia ja 2,0 osaa di-isopro-pyylietyyliamiinia 30 tilavuusosassa tetrahydrofuraania, joka on tislattu litiumalumiinihydridistä. Seosta pidetään palautusjäähdyttimen alla typen alla 48 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan eetterin ja veden seokseen uuttamista varten. Eetterikerros pestään kaksi kertaa vedellä, sen jälkeen 1 N kloorivetyhapolla ja tämän jälkeen kaksi kertaa uudelleen vedellä. Eetterikerros kuivataan tämän jälkeen natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 5-bromi-2-pentanonietyleeniketaalia, jonka kaava on 0 0
\ X
CH3CCH2CH2 CH2Br
Esimerkki 2 0,1 osaa p-tolueenisulfonihappoa lisätään sekoitettuun seokseen, joka sisältää 4,2 osaa 4-pentyn-l-olia ja 5,0 osaa dihydropyraania. Noin 30 minuutin kuluttua seos käsitellän 0,5 osalla trietyyliamiinia ja tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan 2-tetrahydropyranyyli-4-pen-tynyylieetteriä, jonka kaava on /"Λ HCsCCH2 ch2ch2o—( ) 8 71552
Esimerkki 3
Liuos, joka sisältää 18,5 osaa esimerkistä 2 saatua 2-tetrahydropyranyyli-4-pentynyylieetteriä 125 tilavuusosas-sa tetrahydrofuraania, joka on juuri tislattu litiumalu-miinihydridistä, jäähdytetään noin -30°C:een ja käsitellään 46 tilavuusosalla 2,4-moolista n-butyylilitumliuosta heksaanissa. Liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen, kun liuos on ollut noin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään 21 osaa esimerkistä 1 saatua 5-bromi-2-pentanonietyleeniketaalia ja tämän jälkeen lisätään sekoittaen 30 tilavuusosaa heksametyyli fosfori-triamidia. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan eetterin ja 1 N kloorivetyhapon seokseen. Eetterikerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan väritöntä viskoosista nestemäistä tuotetta, jonka kaava on / \ V x° /0_\ CH3CCH2CH2CH2C=CCH2CH2CH2 0-( )
Esimerkki 4 30 osaa esimerkin 3 dekynyyliketaalia liuotetaan seokseen, jossa on 150 tilavuusosaa 1 N kloorivetyhappoa, 200 tila-vuusosaa tetrahydrofuraania ja 50 tilavuusosaa metanolia. Liuosta pidetään huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja sen jälkeen palautusjäähdyttimen alla 5-6 tuntia. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään kiinteää kaliumkarbonaattia, kunnes pH-arvo on 7. Tämän jälkeen liuos pienennetään puoleen tilavuuteen, laimenentaan 9 71552 vedellä ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Eeetteriuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 9-oksodek-4-yn-1-olia, joka käytetään puhdistamatta esimerkissä 5.
Esimerkki 5 20 osaa 9-oksodek-4-yn-l-olia esimerkistä 4 liuotetaan 200 tilavuusosaan asetonia ja jäähdytetään 0°C:een.
Kylmää liuosta sekoitetaan ja käsitellään tipottain 90 tilavuusosalla 2,67-moolista Jones'in reagenssia (kromihappo rikkihapossa ja vedessä). Asetoniliuos erotetaan dekantoimalla kiinteistä kromisuoloista, jotka sen jälkeen puhdistetaan tuoreella asetonilla. Asetoniliuokset yhdistetään ja kaadetaan eetterin ja veden seokseen. Eetterikerros erotetaan vedestä, pestään kerran vedellä ja uutetaan kolme kertaa 5-prosenttisella kaliumkarbonaattiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistetään, tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä ja kerran etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan puhdasta 9-oksodek-4-yynihappo-tuotteta.
Esimerkki 6 10 osaa esimerkin 5 9-oksodek-4-yynihappoa hydrataan huoneen lämpötilassa tolueenissa, joka sisältää noin 0,5 % kinoliinia, käyttämällä katalyyttinä 5-prosenttista palladiumia bariumsulfaatilla. Tolueeniliuos pestään 1 N kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan keltaisena öljymäisenä tuotteena cis-9-oksodek-4-eenihappoa.
71552
Esimerkki 7 ίο 3,2 osaa kaliummetallia lisätään 50 tilavuusosaan t-butyyli-alkoholia ja pidetään palautusjäähdyttimen ja argonin alla. Kaliumin liukenemisen jälkeen lisätään liuokseen palautusjäähdyttimen alla 1 tunnin aikana tipottain liuos, jossa on 2,52 osaa cis-9-okso-dek-4-eenihappoa ja 4,85 osaa dimetyylioksalaattia, joka on kiteytetty uudelleen heksaanista, 25 tilavuusosassa t-butyylialkoholia. Reaktio-seosta pidetään vielä palautusjäähdyttimen alla 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan argonin alla. Oranssinvärinen suodoskakku lisätään kloroformin ja 1 N kloorivetyhapon seokseen. Kloroformikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan tuotteena 7-(2,3,5-triokso-4-metoksalyylisyklopentaani)-hept-4-cis-eenihappoa, jonka kaava on 0 0 IMI f /—k o o ja sen eri tautomeerisia enolimuotoja.
Esimerkki 8 4,0 osaa esimerkin 7 7-(2,3,5-triokso-4-metoksalyy1isyklopen-taani) hept-4-cis-eenihappoa lisätään 100 tilavuusosaan 1 N kloorivetyhappoa ja pidetään palautusjaähdyttimen ja argonin alla 3 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja uutetaan kaksi kertaa etyyliase- 11 71552 taatilla. Uutteet yhdistetään ja pestään kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkloridiluoksella, kuivataan ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan punaista öljyä. Tämä punainen öljy kromatografoidaan silikageelillä (60 % etyyliasetaattia, 39 % heksaania ja 1 % etikkahappoa eluointiaineena), jolloin saadaan 7-(2,3,5-trioksosyklo- pentaani(hept-4-cis-eenihappoa keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 78 - 80° ja jonka kaava on 0
Ss^X>SnC00H
0 * (0 ja sen eri tautomeerisia enolimuotoja.
Esimerkki 9 1,15 osaa 7-(2,3,5-trioksosyklopentaani)hept-4-cis-eenihappoa liuotetaan 35 tilavuusosaan etanolia ja 30 tilavuusosaan vettä ja jäähdytetään 0°C:een. 0,55 osaa natriumboorihyd-ridiä liuotetaan 5,0 tilavuusosaan vettä ja lisätään tipottain etanoliliuokseen. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan liuosta 30 minuuttia 0°C:ssa. Liuos kaadetaan etyyliasetaattiin ja 1 N kloorivetyhappoon. Vesikerros uutetaan vielä kolme kertaa etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuut-teet yhdistetään, pestään kerran kyllästetyllä natriumklo-ridilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan viskoosisena keltaisena öljynä (+)7-(2,5-diokso-3-hydroksisyklopentaani)hept-4-cis-eenihappoa, jonka kaava on 12 71 55 2 o
HO
ja sen eri tautomeerisia enolimuotoja.
Esimerkki 10
Liuokseen, jossa on 2,0 osaa ((+)7-(2,5-diokso-3-hydroksi-syklopentaani)hept-cis-eenihappoa 30 tilavuusosassa kuivaa metanolia, lisätään 10 tilavuusosaa 2,2-dimetoksipropaania ja 4 tilavuusosaa 1-prosenttista metanolipitoista kloorivetyä. Seos saa seistä huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja stripataan sen jälkeen kuivaksi huoneen lämpötilassa alipaineessa. Lisätään noin 4 tilavuusosaa eetteriä ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa vielä 48 tuntia. Jähmettynyt seos otetaan tolueeniin, joka sisältää 1 % trietyyliamiinia, ja liuos pestään peräkkäin laimealla kaliumkarbonaatilla ja vedellä, kuivataan natriumsuflaatil-la ja poistetaan liuotin. Jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä, jolloin saadaan valkoista kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste on 82 - 84°C. Tämä tuote on (+)metyyli-7-(4-hydroksi-2-metoksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 13 71 55 2 0CH3 HC) 0
Esimerkki 11 1QO tilavuusosaa kuivaa tolueenia laitetaan kolmikaulakolviin ja jäähdytetään -70°C:een isopropyylialkoholi-kuivajäähau-teessa. Erillisiin erotussuppiloihin laitetaan 15,5 tilavuus-osaa 1,83-moolista natriumdihydrobis-(2-metoksietoksi)alumi-naattia laimennettuna 100 tilavuusosalla tolueenia ja liuos, jossa on 6,92 osaa (+)metyyli-7-(4-hydroksi-2-metoksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaattia 200 tilavuusosassa tolueenia. Nämä kaksi liuosta lisätään tipottain ja samanaikaisesti kolviin. Kolvin lämpötila ei saa nousta lisäysten aikana yli -60°C. Seosta sekoitetaan -70°C:ssa 3,5 tuntia ja sen jälkeen 15 minuuttia 0°C:ssa, jäähdytetään liuoksella, jossa on 5,0 tilavuusosaa metanolia 10 tilavuusosassa tolueenia, ja tehdään happameksi 150 tilavuusosalla 1 N kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (70 % etyyliasetaattia, 30 % heksaania eluointiaineena), jolloin saadaan viskoosisena öljynä (Ometyy li-7-(3-hydroksi-5-oksosyklopent-1-eeni)hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on w 71552 14
O
C00CH3
HO
Esimerkki 12 2,6 osaa (+)metyyli-7-(3-hydroksi-5-oksosyklopent-l-eeni)-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 20 tilavuusosaan dimetyyli-formamidia ja käsitellään peräkkäin 1,0 osalla imidatsolia ja 1,9 osalla trietyylisilyylikloridia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, laimennetaan eetterillä, pestään vedellä 3-4 kertaa, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Tuote, jota käytetään suoraan esimerkissä 14 on (+)metyyli-7-(3-trietyylisilyylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 0 JC00CH3 05iEt3
Esimerkki 13 15 71552 2,12 osaa 4(RS)-trimetyylisiloksi-4-metyyli-l-oktyyniä ja 3,0 osaa tri-n-butyylitinahydridiä sekoitetaan ja säteilytetään argonin alla aurinkolampulla 2 tuntia 0°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 55°C:ssa. Saatu tuote käytetään suoraan esimerkissä 14.
Esimerkki 14 1,0 osaa esimerkin 13 transvinyylistannaani-tuotetta liuotetaan 3,0 tilavuusosaaan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään 0,87 tilavuusosalla n-butyylilitiumin 2,3-moolista liuosta heksaanissa. Liuosta sekoitetaan 1 tunti -60°C:ssa ja käsitellään sen jälkeen eetteriliuoksella, joka sisältää 0,26 osaa kupari-1-pentyynylidiä ja 0,64 osaa heksametyy1ifosforitriamidia. Liuosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 10 minuuttia -60°C:ssa ja lisätään eetteriliuos, joka sisältää 0,35 osaa esimerkin 12 (+)-metyyli-7-(3-trietyylisilyylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cisr-enoaattia. Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja kaadetaan eetterin ja 1 N kloorivety-haponseokseen. Eetterikerros erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, suodatetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja siitä poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä (eluointiaine 10 % etyyliasetaattia, 90 % heksaania), jolloin saadaan tuotteena raseemista metyyli-7-/3x-trietyyli-silyylioksi-28-(4(RS)-4-trimetyylisilyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-]a-hept-4-cis-enoaat-tia, jonka kaava on x6 71552
O
,+, H3 OS*i E13 Me3SiO CH3
Esimerkki 15 0,30 osaa metyy1Ϊ-7-/3fl-trietyy1isilyy1ioksi-2β-(4(RS)-4-fy trimetyylisilyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-okso- syklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 5,0 tilavuusosaan etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden 3:1:1 seosta ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia. Liuos laimennetaan eetterillä, pestään viisi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (eluointiaineena 100 % etyyliasetaattia), jolloin saadaan viskoosisena värittömänä öljytuotteena raseemista metyyli-7-/30rhydroksi-2&-(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli- l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-lo-hept-4-cis-enoaat-tia, jonka kaava on
O
H0 HO CH3
Esimerkki 16 17 71 552 1.0 osaa raseemista metyyli-7-/3a-hydroksi-2$-(4(RS)-4-hyd-roksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/- 1a-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 50 tilavuusosaan 95-prosenttista etanolia ja lisätään 300 tilavuusosaan 7,8 pH TRIS(2-amino-2-hydroksimeyyli-l,3-propaanidioli)-puskuria. Tämä seos käsitellään 0,15 osalla sianmaksaesteraasia (Sigma Chemical Co. No, E-3128) ja sekoitetaan 3-4 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennetaan eetterillä, pestään 1 N kloorivetyhapolla, sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluointiaineena 100 % etyyliasetaattia), jolloin saadaan tuotteena raseemista 7-/3a-hydroksi-2 8-(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-eenihappoa, jonka kaava on 0 H0 HO CH3
Esimerkki 17 1.0 osaa esilmerkin 13 trans-vinyylistannaani-tuotetta liuotetaan 3,0 tilavuusosaan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään 0,87 tilavuusosal-la n-butyylilitiumin 2,3-moolista liuosta heksaanissa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti -60°C:ssa ja käsitellään tämän jälkeen eetteriliuoksella, joka sisältää 0,26 osaa kupari-l-pentyynilidiä ja 0,64 osaa heksametyylifosfori-triamidia. Tämän jälkeen liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia -60°C:ssa ja lisätään eetteriliuos, joka sisältää 71552 18 0,35 osaa esimerkin 12 ( + )-metyyli-7-(3-trietyylisilyyli-oksi-5-oksosyklopentaani)-hept-4-cis-enoaattia. Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja käsitellään tämän jälkeen 3,0 tilavuusosalla trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia (1-moolinen metyleenikloridissa). Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -50°C:ssa ja annetaan sen jälkeen lämmetä hitasti 0°C:een. Tämän jälkeen seos kaadetaan eetteriin ja laimeaan kaliumvetykarbonaattiliuokseen. Kerrokset erotetaan ja eetterikerros pestään laimealla kaliumvety-karbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (eluointiaineena 10 % etyyliasetaattia, 90 % h e k s a a -nia ja 0,2 ?0 trietyyliamiinia), jolloin saadaan raseemista metyyli-7-/3-trietyylisilyylioksi-2(3-(4(RS)-4-trimetyyli-silyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-etyylioksisyklo-pent-1(5)-eeni/-la-4-hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on OEt (+) S^^NSsC00CH3 OSiEtn J Me3SiO CH3
Esimerkki 18 2,0 osaa raseemista metyyli-7-/3-trietyylisilyylioksi-28-(4(RS)-4-trimetyylisilyylioksi-4-metyyli-l-trans-okte-nyyli)-5-etyylioksisyklopent-l(5)-eeni/-la-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 100 tilavuusosaan kuivaa tetrahydro-furaania, jäähdytetään 0°C:een ja käsitellään 0,3 osalla is 71552 litiumalumiinihydridiä. Reaktioseos pidetään 15 minuuttia 0°C:ssa ja kaadetaan sen jälkeen eetteriin ja veteen. Eetterikerros erotetaan, pestään uudelleen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin.
Jäännös otetaan 50 tilavuusosaan etikkahapon, veden ja tetrahydrofuraanin 3:1:1 seosta ja annetaan seistä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos laimennetaan eetterilä, pestään 4-5 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluointiaineen 100 % etyyliasetaatilla), jolloin saadaan värittömänä viskoosisena öljymäisenä tuotteena raseemista 7-[3 -hydroksi-2 -(4(R)S-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani]-1 -hept-4-cis-en-l-olia, jonka kaava on
O
(±) HO CH3
Esimerkki 19
Sekoitetaan keskenään 2,12 osaa (RS)-4-trimetyylisilyylioksi- 20 71 552 4- metyyli-l-oktyyniä, joka on saatu R. Pappo et ai kuvaamalla menetelmällä "Recent Developments in the Synthesis of
Antisecretory Prostaglandins", Chemistry , Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoid, 1979, ja 3.0 osaa tri-n-butyylitinahydridiä ja säteilytetään argonin alla aurinkolampulla 2 tuntia 0°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 53°C:ssa. saatu tuote käytetään suoraan esimerkissä 21.
Esimerkki 20 1.0 osaa esimerkin 20 trans-vinyylistannaanituotetta liuotetaan 3,0 tilavuusosaan kuivaa tetrahydro furaania, jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään 0,87 tilavuusosalla n-butyylilitiumin 2,3-moolista heksaaniliuosta. Liuosta sekoietaan 1 tunti -60°C:ssa ja käsitellään sen jälkeen eetteriliuoksella, joka sisältää 0,26 osaa kupari-1-pentyynylidiä ja 0,64 osaa heksametyylifosforitriamidia. Liuosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 10 minuuttia -60°C:ssa ja lisätään eetteriliuos, joka sisältää 0,35 osaa esimerkin 12 mukaista raseemista metyy1i-7-(3-tri-etyylisilyylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaat-tia. Liuosta sekoitetaan ja kaadetaan eetterin ja 1 N kloorivetyhapon seokseen. Eetterikerros erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, suodatetaan, kuivatetaan natriumsul-faatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan si 1ikageelillä (eluointlaineena 10 % etyyliasetaattia, 90 % heksaania), jolloin saadaan seosta, joka sisältää diastereosiomeerisia metyyli-7-/3(S)-trietyylisilyylioksi-2i3-(4(S)-trimetyylisilyyli-oksi-4~metyyli-l-trns-oktenyyli)- 5- oksosyklopentaani/-Ja -hept-4-cis-enoaattia , jonka kaava on 21 71552
O
C00CH3 0SiEt3 0siMe3 ja metyyli-7-/3(R)-trietyylisilyylioksi-23-(4(S)-trimetyyli-silyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 0S,Et:} 05ίΜβ3
Esimerkki 21 0,30 osaa esimerkin 21 diastereoisomeereja liuotetaan 5,0 tilavuusosaan etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden 3:1:1 seosta ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia. Liuos laimenetaan eetterillä, pestään viisi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaanhydroksi-apatiitilla (eluointiaineena 6 % n-butanolia, 94 % syklo-heksaania), jolloin saadaan tuotteina metyy1Ϊ-7-/3(S)-hyd-roksi-2$-(4(S)-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5- 22 71552 oksosyklopentaani/-1crhept-4-cis-enoaattia ja tämän jälkeen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2g-(4(S)-hydroksi-4-metyyli-l- trans-oktenyyli)5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia.
Esimerkki 22 0,365 osaa raseemista esimerkin 16 7-/3( )-hydroksi-2 -(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklo-pentaani/-la-hept-4-cis-eenihappoa liuotetaan 5,0 tilavuus-osaan dimetyy1isulfoksidia ja käsitellään 1,0 osalla isopropyylijodidia ja 0,35 osalla N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia. Liuosta sekoitetaan yön yli. Liuos laimennetaan eetterillä, pestään kylmällä laimealla kloorivetyhapolla ja sen jälkeen 2-3 kertaa vedellä, kuivataan ja kromato-grafoidaan silikageelillä (eluointiaineena 100 % etyyliasetaattia), jolloin saadaan tuotteena raseemista isopropyyli-7-/3(a)-hydroksi-23-(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 0 (C H3 ) 2 HO CH3

Claims (1)

  1. 23 71 55 2 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5-cis-tyydyt-tymättömiä prostaanihappojohdannaisia, joiden kaava I on 0 (±> R (I) <CH2)n-CH3 HO H0 R1 o . H jossa R on -CH2OH tai -C-OR', R' on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; Rj on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; n on kokonaisluku 2 - 4; ja (±) koskee osoitettua yhdistettä, sen peilikuvaa tai rasemaattisia seoksia, tunnettu siitä, että a) syklopent-l-eenialkaanihappoon tai sen esteriin, jolla on kaava II q (II) or2-‘ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on suojaryhmä, kuten tri(alempi alkyyli)silyyli, tetrahydrofuranyyli tai tetrahydropyranyyli, liitetään trans-vinyyliketju syklo-pentaanirenkaan 2-asemaan ja suojaryhmät poistetaan b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa hydroksimetyyliryhmää, vastaava, enolieetteri pelkistetään ja tehdään happamaksi ja mikäli valmistetaan isomeeriseos, isomeerit mahdollisesti eristetään.
FI803685A 1979-11-28 1980-11-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat. FI71552C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/098,290 US4271314A (en) 1979-11-28 1979-11-28 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
US9829079 1979-11-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803685L FI803685L (fi) 1981-05-29
FI71552B FI71552B (fi) 1986-10-10
FI71552C true FI71552C (fi) 1987-01-19

Family

ID=22268646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803685A FI71552C (fi) 1979-11-28 1980-11-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4271314A (fi)
JP (1) JPS5699457A (fi)
AT (1) AT379144B (fi)
AU (1) AU539192B2 (fi)
BE (1) BE886370A (fi)
CA (1) CA1192903A (fi)
CH (1) CH646147A5 (fi)
DE (1) DE3044794A1 (fi)
DK (2) DK504680A (fi)
ES (2) ES8204418A1 (fi)
FI (1) FI71552C (fi)
FR (1) FR2473516A1 (fi)
GB (1) GB2065117B (fi)
GR (1) GR72283B (fi)
IE (1) IE50574B1 (fi)
IL (1) IL61575A (fi)
IT (1) IT1207155B (fi)
NL (1) NL191386C (fi)
NO (1) NO155289C (fi)
NZ (1) NZ195666A (fi)
PT (1) PT72129B (fi)
SE (1) SE436873B (fi)
ZA (1) ZA807415B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529811A (en) * 1981-03-02 1985-07-16 G. D. Searle & Co. Process for isolating organic compounds and lithium salt complexes useful in said process
US4312994A (en) * 1981-03-25 1982-01-26 G. D. Searle & Co. α Chain dienic prostanoic acid derivatives
US4499296A (en) * 1983-11-14 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Omega cycloalkyl prostaglandins
US4754059A (en) * 1984-11-07 1988-06-28 G. D. Searle & Co. Omega cycloalkyl prostaglandins
GB8410396D0 (en) * 1984-04-24 1984-05-31 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
US4785124A (en) * 1987-06-08 1988-11-15 G. D. Searle & Co. Process for preparing higher order cuprate complexes
US5011958A (en) * 1987-06-08 1991-04-30 G. D. Searle & Co. Process for preparing higher order cuprate complexes
US4777275A (en) * 1987-06-09 1988-10-11 G. D. Searle & Co. Process of preparing higher order cuprate complexes
US5191109A (en) * 1990-02-02 1993-03-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing optically active cyclopentenones
CA2295595A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Androsolutions, Inc. Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US6639111B2 (en) 2000-01-05 2003-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 5-thia-ω-(substituted phenyl)-prostaglandin E alcohols, process for preparing the alcohols and pharmaceutical preparations containing the same as the active ingredient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965143A (en) * 1974-03-26 1976-06-22 G. D. Searle & Co. 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives
US4028419A (en) * 1976-01-08 1977-06-07 The Upjoin Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds
GB1595119A (en) * 1977-05-31 1981-08-05 Sumitomo Chemical Co 2-hydroxycyclopentaneacetic acid y-lactones and processes for producing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE3044794A1 (de) 1981-08-27
PT72129A (en) 1980-12-01
CH646147A5 (de) 1984-11-15
DK613487A (da) 1987-11-23
US4271314A (en) 1981-06-02
JPS5699457A (en) 1981-08-10
NL191386C (nl) 1995-07-03
DK162281C (da) 1992-03-16
IT8050259A0 (it) 1980-11-27
IT1207155B (it) 1989-05-17
AT379144B (de) 1985-11-25
PT72129B (en) 1981-09-29
GR72283B (fi) 1983-10-14
ES8300089A1 (es) 1982-10-01
AU539192B2 (en) 1984-09-13
AU6476680A (en) 1981-07-02
IE802471L (en) 1981-05-28
FI71552B (fi) 1986-10-10
NO155289B (no) 1986-12-01
FI803685L (fi) 1981-05-29
ATA579280A (de) 1985-04-15
ES497260A0 (es) 1982-04-01
SE436873B (sv) 1985-01-28
NL191386B (nl) 1995-02-01
NO155289C (no) 1987-03-11
SE8008300L (sv) 1981-05-29
DK613487D0 (da) 1987-11-23
NO803592L (no) 1981-05-29
BE886370A (fr) 1981-05-27
FR2473516B1 (fi) 1983-07-29
DK162281B (da) 1991-10-07
NZ195666A (en) 1982-12-21
IL61575A (en) 1984-05-31
FR2473516A1 (fr) 1981-07-17
IE50574B1 (en) 1986-05-14
IL61575A0 (en) 1980-12-31
NL8006473A (nl) 1981-07-01
JPS6366832B2 (fi) 1988-12-22
CA1192903A (en) 1985-09-03
DK504680A (da) 1981-05-29
ES507577A0 (es) 1982-10-01
GB2065117A (en) 1981-06-24
ZA807415B (en) 1982-07-28
ES8204418A1 (es) 1982-04-01
DE3044794C2 (fi) 1990-02-15
GB2065117B (en) 1984-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71552C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat.
FR2466446A1 (fr) Bicyclo-alcanones, intermediaires de la preparation d&#39;isosteres de type 9-desoxy-9a-methylene de pgi2
IE49085B1 (en) Improvements in or relating to prostacyclin derivatives
US3821255A (en) Process for preparing bicyclic lactone diols
US4028419A (en) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
EP0050849B1 (en) 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives
US4289707A (en) Nitrogen heterocycles
US4038308A (en) Prostaglandin derivatives
US4304783A (en) Thienyl, thienyloxy or furyl substituted prostaglandin derivatives in the 6-keto-PGE1 series
US4312882A (en) Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments
EP0061197B1 (en) Alpha chain dienic prostanoic acid derivatives
US4024181A (en) Analogues of prostanoic acids
US4076730A (en) Prostaglandin derivatives
US4062783A (en) 15-Ethynyl substituted prostanoic acids
US4548936A (en) Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
US4022821A (en) 15-Substituted prostanoic acid
US4113766A (en) Oxaprostaglandins
CS215150B2 (en) Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline pgi2
US3989736A (en) Prostaglandin 5-indanyl esters
US4610999A (en) 4-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity
US4251669A (en) Analogues of prostanoic acids
US4222940A (en) Cyclization substrates, cyclization process and related 11β-axially-substituted steroids
US4362872A (en) 6,6-Difluoro-5-hydroxy-4-(3-oxoalk-1-enyl)hexahydro cyclopenta[b] furan-2-ols

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: G.D. SEARLE & CO.