DE2435331C2 - Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel

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DE2435331C2
DE2435331C2 DE2435331A DE2435331A DE2435331C2 DE 2435331 C2 DE2435331 C2 DE 2435331C2 DE 2435331 A DE2435331 A DE 2435331A DE 2435331 A DE2435331 A DE 2435331A DE 2435331 C2 DE2435331 C2 DE 2435331C2
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description

Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine; Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Minclcrgehalt von Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopcntanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Proslaglandinen siehe unter anderem M. F. Cuihbert »The Prostaglandins. Pharmnrnlngiral and Therapeutic Advances«, William Heinemann Medical Books Ltd., London 1973).
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I
ι»
(f)
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
50
X eine gesättigte, verzweigte Alkylengruppe mit 2—5
C-Atomen und
R einen Alkylrest mit 1 -4 C-Atomen
sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I mit organischen und anorganischen Basen und ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1 —8 C-Atomen im Esterteil.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur h0 Herstellung der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der Formel I, ihrer physiologisch verträglichen Salze mit organisch und anorganischen Basen und ihrer Ester mit 1—8 Kohlenstoffatomen im Esterteil, sowie pharmazeutische ^ Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man COOH
(II)
oder der Formel III
O
OH
(III)
worin X und R jeweils die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in Gegenwart starker Säuren in eine Verbindung der Formel 1 überführt, oder einen Alkohol der Formel
I j is XOR
OC OH
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in einen Tetrahydropyranyläther der Formel V
XOR
(V)
in der X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, überfuhrt,
den Äther der Formel V durch basenkatalysierte Esterspaltung in einen Alkohol der Formel VI
ii
•ίϊ
12
ner Lösung von Nutriumhydrid in Pimethylsulfoxid zu einei' Säure der Formel X
HO
XOR
(Vl)
OH
.1
(X)
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, überführt,
den Alkohol der Formel VI mit p-ToluoUSullb- '■ worin X und R die gleiche Bedeutung haben
chlorid zu einem Sulfonsäureester der Formel VlI wie in Formel I, umsetzt,
b7) die Verbindung der Formel X oxydiert zu einer
O Verbindung der Formel XI
X-O-R O
CH3-
-O2S-O
(VII)
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt,
b4) den erhaltenen Sulfonsäureester der Formel VII in Gegenwart von Basen zu einem ungesättigten Lacton der Formel VIII
Χ —Ο—R
O
(Xl)
worin X und R die gleiche Bedeutung haben
wie in Formel I, und
bs) die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in einer Verbindung der Formel X oder XI durch saure Hydrolyse abspaltet, wobei eine Verbindung der
Formel I erhalten wird, oder
Ci) den Alkohol der Formel XII
(XII)
(vni)
45
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt,
b'5) das ungesättigte Lacton der Formel VIII mit einem 5i> komplexen Aluminiumhydrid in ein Lactol der Formel IX
OCONH
zum Aldehyd der Formel XIII
OH
(xm)
OCONH
X —0 —P
I °
0V
(IX)
60
oxydiert,
C1) den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel XIV
CH3O O O
\ll Il
P-CH2-C-X-O-R
(XIV)
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in For- 65 CH-O
mel I haben, überführt, '
das Lactol der Formel IX mit dem YHd aus 4- worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I
Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in ei- haben, zu einer Verbindung der Formel XV
COOCH,
X-O-R
-HNOCO
(XV)
umsetzt,
die Verbindung der Formel XV mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVl
COOCH3
X-O-R
HNOCO
OH
fXVI)
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben, reduziert,
die Esterfunktion der Verbindung der Formel XVI in Gegenwart von verdünnten wäßrigen Basen verseift zu der freien Säure der Formel XVII
5N
COOH
X-O-R
-HNOCO
OH
(XVII)
worin X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
die Verbindung der Formel XVII durch Erhitzen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in ein ungesättigtes Hydroxylacton der Formel XVIII
X —0 —R
(XVni)
OH
wobei X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
das ungesättigte Hydroxylacton der Formel XVIII als Epimerengemisch oder nach Trennung derEpimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in die Verbindung der Formel VIII
X —O —R
(VIH)
in der X und
in Formel I,
R die gleiche Bedeutung haben wie
überführt, und die Verbindung der Formel VIII, wie unter b5 bis bs beschrieben, in eine Verbindung der Formel I umwandelt und die nach a), b) ode·? c) erhaltene Verbindung der Formel I gewünjchtenfalls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.
Von den fur den Substituenten R genannten Resten sind insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Άο-butylgruppe bevorzugt.
Von den für X genannten Gruppen sind folgende bevorzugt: die Äthylidengruppe
— CH-
CH,
die Isopropylen- und lsobutylengruppe.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beginnt gemäß ai mit der Hydrolyse einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III.
Die Verbindungen der Formel II können gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 24 16 193 hergestellt werden.
Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von schwachen organischen Säuren wie Oxalsäure oder Essigsäure in wäßriger Lösung bei Temperaturen zwischen + 10 und + 70°C, vorzugsweise im Temperaturbereich +35 bis + 50°C. Die Verbindung der Formel III wird dann (a2) mit einer starken Säure wie z. B. wäßriger Salzsäure bei pH 0,9—2,0 bei Temperaturen von 0° bis +50°, vorzugsweise bei +25 bis +35° C in eine Verbindung der Formel I überführt. Diese kann auch (gemäß 83) direkt aus einer Verbindung der Formel II durch Behandlung niit starken wäßrigen Säuren erhalten werden.
Des weiteren gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei R4 und R5 verschieden sind, durch Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 zusammen Sauerstoff i «deuten, mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Natriumoder Zink-borhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Äther oder Benzol bei Temperaturen zwischen -20° und +300C, bevorzugt bei 0° bis + 2O0C.
Nach der Variante b) des erfindungsgemäBr Verfahrens wird ein Alkohol der Formel IV (dargestellt nach der deutschen Offenlegungsschrift 24 16 193) als Epimerengemisch oder in Form der reinen Epimeren mittels 2,3-Dihydropyran in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform bei RT in den Tetrahydropyranyläther der Formel V umgewandelt und durch Abspaltung der p-Diphenylester-Schutzgruppe durch organische oder anorganische Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat, in Gegenwart von wasserfreien Alkoholen im Oberschuß bei Temperaiuren zwischen 0° und +40° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt.
Im allgemeinen ist es dabei vorteilhaft, den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel V zuvor chromatographisch zu reinigen.
Im weiteren wird der Alkohol der Formel VI in einen
24 35 33Ί
Sulfonsäureester der Formel VII überfuhrt, wobei man vorzugsweise Sulfochloride wie z. B. p-Tolu^IsuIfochlorid in Gegenwart von Pyridtn oder Piperidin in aprotischen Lösungsmitteln wie Methvlenchlorid oder Chloroform verwendet und vorzugsweise Temperaturen von 0 bis + 50 C einhält. Der Sulfonsäureester der Formel ViI wird dann in Gegenwart von Basen, vorzugsweise mit 1.5-Diazabicyclo[43.0]non-5-en (siehe H. Oediger et at. Synthesis. 591 (1972)) zu einer ungesättigten Verbindung der Formel VIII umgesetzt.
Der ungesättigte Tetrahydropyrany lather der Formel VIII wird in an sich bekannter Weise mit 1 bis 1.5 Mol eines komplexen Metallhydrids, vorzugsweise Diisobuty !aluminiumhydrid in einem absolut wasserfreien ki.rlenwjsserstoff wie z. B Toluol oder Xyioi bei Temperaturen zwischen -95 und —10 C. vorzugsweise irr. Temperaturbereich /wischen —70 und -50 C umgesetzt zu einem Lactolatherder Formel IX.
Der so dargestellte Lactoiather der Formel IX kann ι·-·-e weitere Reinigung zu einer Carbonsäure der F or-T-e; \ umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführen ijj-iiM'n dri V> liiigieakiiun folgt dabei der im j. Org. C'he."..2*. 1 128 (Nd3) gegebenen Vorschrift.
P ;~ch anschließende Oxvdation der Verbindung der F'iTi-iel X mit Chromsäure in wäßriger, schwefelsaurer Aceton lösung (nuch (ones) bei Temperaturen unter 0cC. vorzugsweise bei -25" bis — 5 C. erhält man eine Verbindung der Formel Xl.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppe in der
V erbiiidung der Formel X oder Xl erfolgt durch schonende saure Hydrolyse, vorzugsweise in 2°/oiger w.iHr.g-jiivoholischer Oxalsäurelösung bei 20 bis 50°C b/Λ durch I bis 2stundiges Erhitzen in 60 bis-70%iger t'ss-gsaure auf 50 C. wobei eine Verbindung der Formel I e "..'ten w;rd.
I .;' s keine F.pimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel IV erfolgt ist. kann man mit den
V e-r- ndiinger. der Formel I eine Epimerentrennung der I jM.miiigen b/v. der 9- und I5ständigen Alkohole di.!ι :h;en. (Bezüglich der Nomenklatur der Prosta- £M'\: ".e siehe \ Andersen. Annals of the New York Av.id.ii"v of Si c'ces. Volume 180. Prostaglandins. Seite
Viii
XII(J.!
tier V.iruinie c) des erfindungsgemiiLicn ensowdien nun den l.ster Alkohol der Formel L'is'elli n.ich F' J Corey I Amer. Chem. Soc. 95. bx " C-;"31) als Racemat oder in Form der reinen op s> "et1 Apüpoiie·' zu dem Aldehyd der Formel XIII. Du. ' iwiiation uird mit einer fur du: Oxydation von ρ· ■■·.·: ■ Mkohoien zu Aldehyden üblichen Methode d',· 'Li'u'-.rt ΙΊ" bevorzugtes Verfahren stellt die ()\i,! ■ or- it'·ι ( hronis.iure.inhvdnd in Gegenwart von P\ ■ λϊί Vnenf.iHs mit Methvlenchlorid als Losi;··. ··■·" 'i d.i'. >v ic es von Collins in Tetrahedron Lett.. ■; (^ η ir.-: !'csc!ineben wurde. Fill weiteres bevorzugtes V ^ ■ \:··.πν. stellt die Oxydation mit f'hlor in (icL'i. ·■·,·.···· o·· I Ii;(ι., π sol d.ir (Corey und Kinn. I. Org. C h>···· i-i;j- iji);
I · ui.!-. :■ -J Jit Aldehyd der Formel XIII nach H' : ·.·: ι ■■",' ν \v ·ι;μ· mit einen; Phosphoiisäure es* ■' f <>r-'· \ ;\ /:; eitern untres,!tuften Keton sje.r F'ormel XV umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters der Formel XVI durch Umsetzen mit Natriumhydrid in Glykoldimcihylätber herstellt und anschließend den Aldehyd der Formel XIII zugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren laßt. Die Phosphonsaureester der Formel XV werden nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Corey. J. Am. Chem. Soc. 88. 5654 (1966)) hergestellt.
^ Den Alkohol der Formel XVI erhält man in Form des Epimerengemisches. wenn man ein Keton de:r Formel
XV mii einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem Alkaliboranat oder mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy!-aluminiumhydrid reduziert Die Umsetzung
'" wird in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder vorzugsweise in Äthern wie Dioxan. Dimethoxyäthan oder Diälhylenglykoldimethy lather oder einem Alkohol-Wassergemisch wie z. B. Methanol-Wasser bei Temperaturen zwischen -10c und + 30°C durchgeführt. Die
'' Alkohole der Formel XVI eignen sich besonders für eine Epimerentrennung. man kann die weitere Umsetzung jedoch auch mit dem Epimerengemisch durchführen und die Epimerentrennung auf der Stufe der Endprodukte durchführen.
-° Die Esterfunktion in einer Verbindung der Forme!
XVI wird mit wäßrigen Basen wie z. B. Alkalicarbonat oder -hydroxid bei Temperaturen zwischen 0" und 400C verseift, wobei eine freie Säure der Formel XVII entsteht. Anschließend wird die Säure der Formel XVlI durch einfaches Erhitzen auf etwa 40c bis 80° in einem Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie z, B. Isobutyläther oder Dimethoxyäthan bei neutral gehaltenem pH-Wert in ein Lacton der Forme! XVIiI überführt, wie dies z. E. von E. J. Corey in J. Amer. Chem.
W Soc.95.6831 (1973) beschrieben wurde.
Die Addition von Dihydropyran. wobei ein Tetrahydropyranyläther der Formel VIII entsteht, geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung eines Alkohols der Formel XVIII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat bei Raumtemperatur Im allgemeinen ist es vorteilhaft, den erhaltenen Tetrahydropyrany I-äther der Formel VIII an dieser Stelle chromatographisch zu reinigen.
■"' Im Weiteren wird dann die Verbindung der Formel Viii wie unter b·,) bis b«) beschrieben /u einer Verbindung der Formel 1 umgesetzt.
Die Überführung der freien Säure der Formel 1 in physiologisch verträgliche Salze oder Fister erfolgt nach
' · an sich bekannten Methoden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
'" zeichnen sich durch spasmogene. bronchodilatalorische und insbesondere durch stark blutdrucksenkende Eigenschaften aus. wobei sie sich gegenüber den naturlichen I'rostaglandinen F. F und A durch eine größere Stabilität und Wirkungsdauer auszeichnen.
'" So wirkt z. B. das natürliche Prostaglandin A; nur etwa eine li.iibe Stunde blutdrucksenkend, wahrend die Verbindung gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung .in Hunden mn kunstln.h erzeugten hohen Blutdruck eine mehr .ils 5 Stunden .inhaltende
"" blutdrucksenkende Wirkung zeigte. Die erfmdungsge nhilki. V i.rb.iiduiik,ui /Ligen ilitse Wiikuii« ,iulIi bei pcroralur Verabicicliung wahrend PGAj nur bei ι ν. Veiabreichung wirksam ist Aus der folgenden Tabelle geht die blutdrucksenkende Wirkung cinigci Verbindungen der Formel 1 (gemessen an narkotisierten Hunden bei einer Verabreichung von 10 mg/kg i. v.) hervor:
im 133/74
Blutdrucksenkung (%)
CH3
-C-CH2-
CHj
CH3
-C-CH2-
CH3
CH3
-C-CH2
CH3
CH,
-C-CH2
CH5
CH3
I
-C-(CH2),
CH3
-C(CHj)2-
PGA2:
CH3
15-20%
C2H3
20%
C3H7
15-20%
C4H,
10-15% Pentylester sowie Benzylester in Betracht.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organisehen Lösungsmitteln wie z. B. ein oder mehrwertige Alkohole sowie deren Glycerinester. in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, aber auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z. B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusions- oder injektionslösungen sowie Tabletten und Kapseln zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen können für sich alleine oder auch zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z. B. Diuretika oder Antidiabetika angewendet werden.
Die Verbindungen der Formeln V. Vl, VlI. VIII, IX. X, XI. XV, XVI, XVlI. XVlIl sind wertvolle 7 /ischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindüngen der Formel 1.
Beispiel 1
Synthese von 9-Oxo-l U"v,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure [ 16,16-Dimethyl-18-oxa-PG E2,]
15 S und 15 R Epimere(III)
CH3
C3H7
0,72 g der Verbindung iJ-Oxo-lla-lS-bis-tetrahydropyranyloxy-16.16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (I!) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 15 ml Essigsäure - Wasser im Verhältnis 2: 1 zugegeben, und 4 Stunden bei 400C gerührt. Dann wurde das 15-20% Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe
von Benzol entfernt, wobei die Temperatur +5"C nicht überstieg.
Die Ausbeute an der Verbindung XIIa betrug 0,6 g helles Öl.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel —Merck (70-230 mesh) mit Chloroform-Methanol = 22:1 10—15% 40 erzielt man in den Fraktionen (Einzelfrakticin 2 ml)
30
10-15%
Wie man aus der Tabelle entnehmen kann, zeigen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine wesentlich stärkere, zumindest aber gleich große blutdrucksenkende Wirkung, als das zum Vergleich herangezogene natürliche Prostaglandin A2. Bei diesem Vergleich sind jedoch auch die obengenannten Vorteile dieser Verbindungen, nämlich die langandauernde Wirksamkeit und die Möglichkeit der oralen Verabreichung zu berücksichtigen.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich weniger stark spasmogen als das natürliche PGA2. Bei der Prüfung am isolierten Rattenmagen wurde für die Verbindung gemäß Beispiel 2 ein ED™-Wert von 600 mg/ml gefunden, während das PGA2 einen EDs0-Wert von 200 mg/ml zeigte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen: zur Anwendung kommen. Als Salze kommen bevorzugt Aikalisalze, insbesondere ·. Natrium- und Kaliumsalze, sowie die von organischen Basen gebildeten Salze wie Benzylammoniüm-, Triätha^ nolammonium- oder Morpholinsalze, als Ester Vorzugsweise die Ester von niedrigen, gesättigten, geradkettig gen oder verzweigten aliphatischen Alkoholen wie Methyl·,. Äthyl·, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder
130-170 104 mg 15REpimeres IHa
und in den Fraktionen
170-280 102 mg 15SEpimeres IHb
Ausbeute:
0.206 g (413%)
Dünnschichtchromatof ramm (Lösungsmittel:
Essigsäureäthylester--Essigsäure = 97,5 : 2.5)
(Kieselgelplatten - Merck)
Ri =
Rr =
036
0.28
15 R Epimeres 15 S Epimeres
Die Spektren für das 15 R und 15 S Epirnere von HIa sind im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
Absorptionen im Infrarotspektrum (NaCI-F'latten): 3450 (QH-Bamle). 2950, 1745 (Keton-Carbonyl), , 1720(Säure-Carbonyl), 1110,1040,970
Kernresonanzspektrurn (in CDCl3) J-Weite: 0,9 Singulett 6 11 (CHj),
1,18 Triplett 3 H CCHjCH2--), 1,4-2,7 Multipleu 12 H C-GH2-', 5-CH-),
15
Ausbeute:
15,9 mg farbloses Öl (I)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel:
Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97,5 -.23) (Kieselgel — Merck)
Rr
0,74
Kernresonanzspektrum (in CDCl3) o-Werte: 0,9 Singulett 6 H (CH3),
1,19 Triplett 3 H (CH3- CH2-), 1,4-2,7 Multiple« 12 H (—CH2-, >CH-
3,28 Singulett 2 H (-
3,46 Quartett 2 H (-OCH2 CH3), 3,8-4,4 Multiple« 2 H (>CH — OH),
5,25-5,75 Multiplen 4 H (olefinische H), 5
5,9-6,4 breites Singulett 3 H (2 x OH, 1 x COC)H).
Durch H/D Austausch kann das Signal bei io 5,9—6,4 ppm entfernt werden.
Beispiel 2
Synthese von g-Oxo-lS-hydroxy-ie.lö-dimethyliS-oxa-S-cis-lO.n-trans-prostatriensäure
[ 16,16-Dimethyl-18-oxa-PGA2]
15 S und 15 REpimere(l)
mg der Verbindung (III) (Beispiel 1) wurden in 8 ml wäßriger Salzsäure vom pH 1,5 unter starkem Rühren 20 gelöst. Man envirmt l'/2 Stunden auf 30—35°C. kühlt ab und extrahiert dann das Reakiionsgernisch mehrmals mit Essigsäureäthylester. Die Essigester-Phase wird abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
3,3-Singulett 2 H (— (CH3)2C —CH2—O—), 3,45 Quartett 2 H (-OCH2-CH3T
3,85-4,1 Multiple« 1 H (>CH — OH),
5,25-5,75 Multiplen 4 H (olefinische H),
6,05-6,35 aufgespaltenes Duple« I H
(-CH = CH-C = O),
6,6-7,2 breites Signal 2 H (£H und COOH),
7,4-7,65 aufgespaltenes Duplett 1 H
(-CH = CH-C = O).
— ι
Durch H/D Austausch kann das Signal bei 6,6-7,2 ppm entfernt werden.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Mol
c= 9,6 · 10"
ltr
- 218 ΤΏμ.
Beispiel 3
25
30
35
-), 40 Synthese von g-yy
18-oxa-5-cis, 10,13-trans-prostadiensäure
(16,16-Dimethyl-18-oxa-PGA?) I
1,1 g der Verbindung g-Oxo-lla.lSS-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (II) wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, 25 ml wäßrige Salzsäure von pH 1,3 zugegeben und l'/2 Stunden auf 35°C erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt, wobei die Badtemperatur +5° nicht überstieg.
Die Ausbeute an der Verbindung I betrug 0,9 g leicht gelbes Öl (1).
Rf-Wert sowie das NMR- und UV-Spektrum waren identisch mit der unter Beispiel 2 beschriebenen Verbindung I.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der Formel 1
    O
    worin ' >
    X eine gesättigte, verzweigte Alkylengruppe mit
    2-5 C-Atomen und
    R einen Alkylrest mit 1 -4 C-Atomen bedeuten,
    20
    sowie ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen -· der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel II
    oder der Formel III
    O
    OH
    4'.
    OH
    (III)
    worin X und R jeweils die zur Formel 1 in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit starken Säuren behandelt, oder
    b) die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in einer Verbindung der Formel X
    HO
    (X)
    oder der Formel XI
    O
    (XI)
    worin X und R jeweils die zur Formel I in Anspruch I genannte Bedeutung haben,
    durch saure Hydrolyse abspaltet, und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in pt .ysiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel II
    (ID
    oder der Formel III
    (III)
    worin X und R jeweils die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in gegenwart starker Säuren in eine Verbindung der Formel I überführt.
    b|) einen Alkohol der Formel IV
    XOR
    (IV)
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel'.
    hat, als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in einen Tetrahydropyranyläther der Formel V
    I ί XOR
    b2)
    (V)
    in der X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, überführt,
    den Äthe·· der Formel V durch basenkatalysierte Esterspaltung in einen Alkohol der Formel VI
    XOR
    O
    OH
    (VI)
    b3)
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
    den Alkohol der Formel VI mit p-ToluoI-Sulfochlorid zu einem Sulfonsäureester der Formel VII
    CII,-
    O2S-O
    X-O-R
    (VII)
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Forme! I haben, umsetzt,
    b.,) den erhaltenen Sulfonsäureester der Formel VII in Gegenwart von Basen zu einem ungesättigten Lacton der Formel VIII
    X-O--R
    (VIII)
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt,
    das ungesättigte Lacton der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in ein Lactol der Formel IX
    OH
    X — O — R
    (IX)
    worin X und R die gleiche Bedeutung vvie in Formel I haben, überführt,
    das Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zu einer Säure der Formel X
    HO
    (X)
    worin X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, umsetzt,
    b7) die Verbindung der Forme! X oxydiert zu einer Verbindung der Formel XI
    (XI)
    worin X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, und
    die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in einer Verbindung der Formel X oder XI durch saure Hydrolyse abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, oder
    den Alkohol der Formel XII
    COOCH,
    CH2OH
    (XiI)
    OCONH-
    zum Aldehyd der Formel XlII
    (Xffl)
    OCONH
    oxvdiert, '"
    C3) den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel XIV
    CH3O OO
    \ll Il
    P__CH,—C —X —O —R
    CH3O (XIV)
    >i>
    worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einer Verbindung der Formel XV
    COOCH3
    X-O-R
    -HNOCO
    O (XV)
    30
    umsetzt,
    C3) die Verbindung der Formel XV mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVl
    AA
    COOCH3
    X-O-R
    HNOCO
    OH
    (XVI)
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert,
    C4) die Esterfunktion der Verbindung der Formel XVI in Gegenwart von verdünnten wäßn- »» gen Basen verseift zu der freien Säure der Formel XVII
    /Vs"
    COOH
    X-O-R
    HNOCO
    OH
    (XVII)
    worin X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
    C5) die Verbindung der Formel XVII durch Erhitzen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in ein ungesättigtes Hydroxylacton dt.r Formel XVIII
    X —O —R
    (XVIII)
    OH
    wobei X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
    das ungesättigte Hydroxylacton der Formel XVIII als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauer katalysierte Addition von 2,3 Dihydropyran in die Verbindung der Formel VIII
    O
    SA/
    :—ο — R ο
    (VID)
    in der X und R die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,
    überführt, und die Verbindung der Formel VIII, wie unter b5 bis bg beschrieben, in eine Verbindung der Formel I umwandelt und die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.
    4. Verbindungen der Formel V
    XOR
    I!
    0V
    (V)
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    5. Verbindungen der Formel VI
    ί j XOR
    VW»
    OH O-
    (VI)
    worin X und R die zur Formel 1 in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    6. Verbindungen der Formel VII
    X-O-R
    CH,-
    -O3S-O
    10
    (VII)
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch I genannte Bedeutung haben.
    /. rcruinuürigcfi der Füfmci Viii
    X —0 —R
    0V
    (VIII)
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. j; 8. Verbindungen der Formel IX
    (XI)
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    11. Verbindungen der Formel XV
    COOCH,
    X-O-R s
    •HNOCO
    O (XV)
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    12, Verbindungen der Formel XVI
    COOCH3
    X-O-R
    -HNOCO
    OH
    (XVI)
    OH
    40
    X —O —R O
    (IX) 4-,
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch I ge- w nannte Bedeutung haben.
    9. Verbindungen der Formel X
    HO
    Χ —Ο —R
    ! ο ο—
    60
    (X)
    worin X und R die zur Formel I in Ansprach 1 genannte Bedeutung haben.
    10. Verbindungen der Formel XI
    65 worin X und R die zur Formel I in Anspruch I genannte Bedeutung haben.
    13. Verbindungen der Formel XVlI
    COOH
    X-O-R
    -HNOCO
    OH
    (XVD)
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    14. Verbindungen der Formel XVIII
    Χ —Ο —R
    (X VHI)
    OH
    worin X und R die zur Formel I in Anspruch I genannte Bedeutung haben.
    15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehaltan einer Verbindung der in Anspruch 1 genann-
    ten Formel
    bindung.
    oder bestehend aus einer solchen Ver-
    a) eine Verbindung der Formel Il O
    i Il
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