DD273833A5 - N 9 - CYCLOPENTYL SUBSTITUTED ADENINE DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von bestimmten funktionalisierten N9-Cyclopentyl-substituierten Adeninderivaten als Adenosinrezeptorliganden, die als Adenosinrezeptorantagonisten bei Saeugetieren eingesetzt werden koennen. Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die als Adenosinrezeptorantagonisten verwendbar sind, bereitzustellen. Erfindungsgemaess werden Verfahren zur Herstellung von N9-Cyclopentyl-substituierten Adeninderivaten der Formel (I) bereitgestellt, worin di Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, indem beispielsweise eine Verbindung der Formel III (siehe Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel IV (siehe Formelblatt) kondensiert wird, in Anwesenheit einer starken Base und erforderlichenfalls Abtrennen von erhaltenen Isomeren. Formel (I)The invention relates to processes for the preparation of certain functionalized N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives as adenosine receptor ligands which can be used as adenosine receptor antagonists in mammals. The object of the invention is to provide processes for the preparation of compounds which are useful as adenosine receptor antagonists. The invention provides processes for the preparation of N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives of the formula (I) in which the substituents have the meaning given in the description, for example by adding a compound of the formula III (see formula sheet) with a compound of the formula IV (see formula sheet ) is condensed, in the presence of a strong base and, if necessary, separation of isomers obtained. Formula (I)

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von bestimmten funktionalisierten N S-Cyclopentyl-substituierten Adeninderivalen als Adenosinrezeptorliganden, deren pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Einsatz bei Säugetieren als therapeutisch wirksame Adenosinrezeptorantagonisten.The present invention relates to processes for the preparation of certain functionalized N, S-cyclopentyl substituted adenine derivatives as adenosine receptor ligands, their pharmaceutical compositions and their use in mammals as therapeutically active adenosine receptor antagonists.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind strukturell mit dem Naturstoff Aristeromycin verwandt, der z. B. in J. Org. Chem. 51, 1287-1293 (1986) genannt ist sowie in darin genannten Publikationen, und der in der Literatur als carbocyclisches Analog von Adenosin gekennzeichnet ist.The compounds of the invention are structurally related to the natural product aristeromycin, the z. In J. Org. Chem. 51, 1287-1293 (1986), as well as publications cited therein, and which is characterized in the literature as a carbocyclic analog of adenosine.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Mit der Verbindung werden Verfahren zur Herstellung von N 9-Cyclopantyl-substituierten Adeninderivaten zur Verfügung gestellt, die als Adenosin- insbesondere Adonosin-2 (A-2)-rozoptorliganden wirksam sind und somit als Adenosinrezeptorantagonisten bei Säugetieren, insbesondere als Adenosin-2 (A-2)-rezeptorantagonisten verwendbar sind.The invention provides processes for the preparation of N 9-cyclopantyl-substituted adenine derivatives which are active as adenosine, in particular adonosin-2 (A-2) -rozoptor ligands and thus as adenosine receptor antagonists in mammals, in particular as adenosine-2 (A -2) receptor antagonists.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitzustellen, die als Adenosinrezeptorantagonisten verwendbar sind.The object of the invention is to provide processes for the preparation of compounds which are useful as adenosine receptor antagonists.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam als Adenosin-, insbesondere Adenosin-2(A-2)-, -rezeptorliganden, die bei Säugetieren als Adenosinrezeptorantagonisten, insbesondere als Adenosin-2- (A-2)-rezeptorantagonisten verwendbar sind. Die genannten vorteilhaften Eigenschaften setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Lage, sie für die Behandlung von solchen Zuständen bei Säugetieren einzusetzen, die für die selektive Adenosinrezeptorstimulierung verantwortlich sind, insbesondere für die Adenosin-2-rezeptorstimulierung, z. B. cardiovaskuläre Zustände wie Hypertension, Thrombose und Arteriosklerose, auch für die des zentralen Nervensystems einschließlich psychotische Zustände wie Schizophrenie und Konvulsivstörungen wie Epilepsie.The compounds of the present invention are effective as adenosine, particularly adenosine 2 (A-2), receptor ligands useful in mammals as adenosine receptor antagonists, especially as adenosine 2 (A-2) receptor antagonists. The said advantageous properties enable the compounds of the invention to be used for the treatment of such conditions in mammals responsible for selective adenosine receptor stimulation, in particular for adenosine 2 receptor stimulation, e.g. Cardiovascular conditions such as hypertension, thrombosis and arteriosclerosis, including those of the central nervous system including psychotic conditions such as schizophrenia and convulsive disorders such as epilepsy.

Die Erfindung ist speziell auf die Verbindungen der Formel I gerichtet (Formel siehe Formelblatt), worin R, R³ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R, R³ oder R⁶ Hydroxy ist; R' ist Wasserstoff, Niederalkyl, C3-C7-Alkenyl, Hydroxyniederalkyl, Cj-Ce-Cycloalkyl, C3-C₆-Cycloalkyl-niederalkyl, 2-Norborn¹!, 2-Norbornyl-Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, Aryl-Cn-Ce-cycloalkyl, 9-Fluorenyl- oder 9-Fluorenyl-niederalkyl; oder R' ist ein bicyclisch benzofusionierter 5- oder ögliedriger gesättigter carbocyclischer Rest oder ein benzofusionierter 5- oder 6gliedriger gesättigter heterocyclischer Rest, der ein Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, das direkt an den fusionierten Benzenring gebunden ist, wobei die bicyclischen Reste gegebenenfalls am Benzenteil durch Niederalkoxy oder Halogen substituiert sind;The invention is specifically directed to the compounds of formula I (formula see sheet), wherein R, R ³ and R ^{5 are} independently hydrogen or hydroxy, provided that at least one of R, R ³ or R ^{6 is} hydroxy; R 'is hydrogen, lower alkyl, C3-C7-alkenyl, hydroxy, Cj-Ce-cycloalkyl, _C3-C6 cycloalkyl-lower alkyl, 2-norborn ^1!, 2-norbornyl-lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, aryl Cn-Ce-cycloalkyl, 9-fluorenyl or 9-fluorenyl-lower alkyl; or R 'is a bicyclically benzofused 5- or 6-membered saturated carbocyclic radical or a benzofused 5- or 6-membered saturated heterocyclic radical containing a heteroatom selected from oxygen and sulfur bonded directly to the fused benzene ring, said bicyclic radicals being optionally substituted on the benzene part by lower alkoxy or halogen;

R² ist Wasserstoff, Halogen, -SR¹ oder-N(R⁹)R\ worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß R¹ in^SR¹ nicht Wasserstoff ist; R⁹ ist Wasserstoff oder Niederalkyl; R⁴ ist Hydroxymethyl, mit der Maßgabe, daß R² nicht Wasserstoff oder · -NHR¹ darstellt, worin R¹ Wasserstoff oder Alkyl darstellt; oder R⁴ ist Niederalkoxymethyl, Niederalkylthiomethyl oder-CONHR⁶, worin R^e Niederalkyl, Arylniederalkyl, Cj-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-niederalkyl; pharmazeutisch annehmbare Esterderivate, davon, worin freie Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters verestert werden; sowie Salzen davon. Die Erfindung ist auch auf Verbindungen der Formel I gerichtet, worin alle Substituenten die bereits genannte Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß R¹ nicht C3-C₇-Alkenyl und Hydroxyniederalkyl ist und worin R⁹ ausschließlich Wasserstoff darstellt. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R und R³ Wasserstoff oder Hydroxy ist; R⁶ ist Hydroxy; R¹ ist Wasserstoff oder Niederalkyl; oder R¹ ist Aryl oder Aryl-niederalkyl, worin Aryl Thionyl, Pyridyl, Napthyl, Phenyl oder Phenyl substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkyl oder durch einen Substituenten -W-Z darstellt, worin W eine Direktbindung, Niederalkylen oder Oxynioderalkylen ist und Z Cyan, Carboxy, in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters derivatisiertes Carboxy oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Amids derivatisierten Carboxy darstellt; oder R¹ stellt einen Substituenten der Formel B dar (Formel siehe Formolblatt) (B), worin A Methylen, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m ist null oder eins und R* ist Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen; R² ist Wasserstoff, Halogen, -SR¹ oder -N(R⁹IR¹, worin R¹ die oben genannte Bedeutung aufweist, mit der Ausnahme, daß R¹ in -SR¹ nicht Wasserstoff darstellt; R⁸ ist Wasserstoff oder Niederalkyl;R ² is hydrogen, halogen, -SR ¹ or -N (R ⁹ ) R 1 in which R ^{1 has} the meaning given above, with the proviso that R ¹ in ^ SR ^{1 is} not hydrogen; R ⁹ is hydrogen or lower alkyl; R ⁴ is hydroxymethyl, provided that R ^{2 is} not hydrogen or · -NHR ¹ wherein R ^{1 is} hydrogen or alkyl; or R ⁴ is lower alkoxymethyl, lower alkylthiomethyl or -CONHR ⁶ , wherein R ^{e is} lower alkyl, aryl-lower alkyl, Cj-Ce-cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl; pharmaceutically acceptable ester derivatives thereof, wherein free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester; as well as salts thereof. The invention is also directed to compounds of formula I wherein all substituents are as defined above except that R ^{1 is} not C ₃ -C ₇ alkenyl and hydroxy lower alkyl and wherein R ⁹ is hydrogen alone. Preference is given to the compounds of the formula I in which R and R ^{3 are} hydrogen or hydroxyl; R ⁶ is hydroxy; R ¹ is hydrogen or lower alkyl; or R ¹ is aryl or aryl-lower alkyl wherein aryl is thionyl, pyridyl, naphthyl, phenyl or phenyl substituted by halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy, lower alkyl or by a substituent -WZ, where W is a direct bond, lower alkylene or oxynodeeralkylene and Z is Cyan, carboxy, carboxy derivatized in the form of a pharmaceutically acceptable ester or carboxy derivatized in the form of a pharmaceutically acceptable amide; or R ¹ represents a substituent of the formula B (formula see Formolblatt) (B), wherein A is methylene, oxygen or sulfur, m is zero or one and R * is hydrogen, lower alkyl or halogen; R ² is hydrogen, halogen, -SR ¹ or -N (R ⁹ IR ¹ wherein R ^{1 is} as defined above, except that R ¹ in -SR ^{1 is} not hydrogen; R ⁸ is hydrogen or lower alkyl;

R⁴ ist Hydroxymethyl mit der Maßgabe, daß R² nicht Wasserstoff oder-NHR¹ ist, worin R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; oder R⁴ ist Niederalkoxymethyl, Niederalkylthiomethyl oder-CONHR⁶, worin R⁶ Niederalkyl, Aryl-niederalkyl, Cj-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-niederalkyl ist; pharmazeutisch annehmbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Estors verestert sind; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die Erfindung ist auch auf jene Verbindungen der Formel I gerichtet, worin alle Substituenten die oben genannte als bevorzugt ausgewiesene Bedeutung aufweisen, mit der Ausnahme, daß R¹ nicht Aryl ist und worin R⁹ ausschließlich Wasserstoff ist. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, worin R⁴-CONHR^e ist und R, R', R², R³, R⁶, R⁶, R⁹, m und R' die obige Bedeutung haben; pharmazeutisch annehmbare Esterderivate davon wie oben definiert; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.R ⁴ is hydroxymethyl with the proviso that R ^{2 is} not hydrogen or -NHR ¹ wherein R ^{1 is} hydrogen or lower alkyl; or R ⁴ is lower alkoxymethyl, lower alkylthiomethyl or -CONHR ⁶ , wherein R ^{6 is} lower alkyl, aryl lower alkyl, C 1 -C ⁶ cycloalkyl or hydroxy lower alkyl; pharmaceutically acceptable ester derivatives thereof in which one or more free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester; and their pharmaceutically acceptable salts. The invention is also directed to those compounds of the formula I in which all substituents have the abovementioned meaning indicated as preferred, with the exception that R ^{1 is} not aryl and in which R ^{9 is} exclusively hydrogen. A particularly preferred embodiment of the invention relates to the compounds of the formula I in which R ^{4 is} -CONHR ^e and R, R ', R ² , R ³ , R ⁶ , R ⁶ , R ⁹ , m and R' have the above meaning; pharmaceutically acceptable ester derivatives thereof as defined above; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Eine weitere besondere Ausführungsform betrifft die Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Hydroxymethyl darstellt, mit der Maßgabe, daß R² die zuvor angegebene Bedeutung hat.Another particular embodiment relates to the compounds of the formula I in which R ^{4 is} hydroxymethyl, with the proviso that R ^{2 has} the meaning given above.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I! (Formel siehe Formelblatt), worin R' Wasserstoff, Halogen, GR¹ oder N(R⁹JR¹ ist, R' ist Aryl oder Aryl-niederalkyl, worin Aryl Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkyl oder durch einen Substituenten -ω-Ζ, darstellt, worin ω eine Direktbindung, Niederalkylen oder Oxy-Niederalkylen ist und Z Cyan, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, rt-Mono- oder Ν,Ν-Di-Niederal.kylcarbamoyl ist; oder R¹ ist ein Substituent der Formel B' (Formel siehe Formelblatt), worin A eine Direktbindung, Methylen, Schwefel oder Sauerstoff ist und R* bedeutet Wasserstoff, Niederalkvl, Niederakoxy, oder Haloge.i; R³ ist Wasserstoff oder Hydroxy; und R^e bedeutet Niederalkyl, Cj-C₆-Cycloalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl; R⁹ ist Wasserstoff oder Niederalkyl pharmazeutisch annehmbare, zu Arzneimitteln verarbeitbare Esterderivate davon, worin die froien Hydroxygruppen in Form eines pharmrzeutisch annehmbaren Esters voresten sind; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Preference is given to the compounds of the formula I! (Formula see formula sheet), wherein R 'is hydrogen, halogen, GR ¹ or N (R ⁹ JR ¹ , R' is aryl or aryl-lower alkyl, wherein aryl is thienyl, pyridyl, phenyl or phenyl substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy, Lower alkyl or by a substituent -ω-Ζ, in which ω is a direct bond, lower alkylene or oxy-lower alkylene and Z is cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, rt-mono- or Ν, Ν-di-lower alkyl-carbamoyl; R ¹ is a substituent of the formula B '(see formula sheet) wherein A is a direct bond, methylene, sulfur or oxygen and R * is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, or halo.i; R ³ is hydrogen or hydroxy; ^e is lower alkyl, Cj-C ₆ cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl; R ⁹ is hydrogen or lower alkyl pharmaceutically acceptable drug-processable ester derivatives thereof, wherein the fro hydroxy groups are in the form of a pharmaceutically acceptable ester, and pharma ceutically acceptable salts thereof.

Die Erfindung ist auch auf jene Verbindungen der Formel Il gerichtet, worin alle Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit der Ausnahme, daß R' nicht Aryl ist und worin R⁹ ausschließlich Wasserstoff darstellt.The invention is also directed to those compounds of formula II wherein all substituents are as defined above, with the exception that R 'is not aryl and R ⁹ is hydrogen only.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II, worin R² Wasserstoff, Chlor oder N(R⁹JR¹ ist; R¹ ist Wasserstoff; R³ ist Hydroxy; R^e ist Niederalkyl, Ca-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl; und R', R⁹ und A haben die obengenannte Bedeutung; pharmazeutisch annehmbare, zu Arzneimitteln verarbeitbare Esterderivate davon, worin die freien Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters verestert sind; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Preferred are the compounds of formula II wherein R ^{2 is} hydrogen, chloro or N (R ⁹ JR ¹ ; R ¹ is hydrogen; R ³ is hydroxy; R ^e is lower alkyl, Ca-Ce-cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl; ', R ⁹ and A have the abovementioned meaning; pharmaceutically acceptable drug-processable ester derivatives thereof wherein the free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Il a (Formel siehe Formelblatt), worin R² Wasserstoff, Chlor, N(R⁹J-(CH₂I_n-C₅- oder C₆-CyClOaIKyI oder-N(R⁹J-(CH₂J_n-Ar darstellt, worin η Null oder die ganze Zahl 1,2, oder 3 ist, R⁹ bedeutet C,-C₃-Alkyl und Ar ist 2-, 3- oder 4-Pyi idyl. Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkyl oder durch einen Substituenten -ω-Ζ, worin ω eine Direktbindung ist, geradkettiges Ci-C₄-Alkylen oder Oxy-Ci-Ca-Alkylen und Z ist Cyan, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoy!, N-Mono- oder Ν,Ν-Di-Niederalkylcarbamoyl; R⁶ ist Ci-C₄-AlKyI, Cyclopropyl oder Hydroxy-CH^-alkyl; R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff, Niederalkanoyl, Niederalkoxy-niederalkanoyl, Aroyl, Cr.rbamoyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Di-niederalkylcarbamoyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Preference is furthermore given to the compounds of the formula IIa (formula see formula sheet) in which R ^{2 is} hydrogen, chlorine, N (R ⁹ J- (CH ₂ I _n -C ₅ - or C ₆ -CyClOalkyl) or -N (R ⁹⁾ - (CH ₂ J _n -Ar, wherein η is zero or the integer 1,2, or 3, R ⁹ is C, -C ₃ alkyl and Ar is 2-, 3- or 4-Pyi idyl, phenyl or Phenyl substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy, lower alkyl or by a substituent -ω-Ζ, in which ω is a direct bond, straight-chain C 1 -C ₄ -alkylene or oxy-C 1 -C -alkylene and Z is cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl R ¹ is C 1 -C ₄ -alkyl, cyclopropyl or hydroxy-C 1 -C ₄ alkyl, R ⁷ and R ⁸ are hydrogen, lower alkanoyl, lower alkoxy-lower alkanoyl, aroyl, Cr.brbamoyl, N-mono- or Ν, Ν-di-lower alkylcarbamoyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Die Erfindung ist auch auf jene Verbindungen der Formel Ma gerichtet, worin R² Wasserstoff, Chlor oder NH (CH₂J_n-Ar ist, worin η die ganze Zahl 1,2 oder 3 ist und Ar, R⁶, R⁷ und R⁸ die bereits vorher als bevorzugt angegebene Bedeutung aufweisen.The invention is also directed to those compounds of the formula Ma wherein R ^{2 is} hydrogen, chlorine or NH (CH ₂ J _n -Ar, wherein η is the integer 1,2 or 3 and Ar, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ have previously been given as preferred meaning.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel Il a, worin R² Wasserstoff, Chlor, NH-CH2-CH₂-Cyclohexyl, N(CH₃)-CH₂-CH₂-CyClOhOXyI, N(CHa)-CH₂-CH₂-Ar oder NH-CH₂-Ar ist, worin Ar 2- oder 3-Pyridyl, Phenyl odor Phenyl substituiert, durch einen Substituenten -CH₂-CH₂-Z darstellt, worin Z Cyan, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl; R⁶ bedeutet Ethyl oder Hydroy.yethyl; R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Niederalkoxy-C_r-C₄-alkanoyl; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Particular preference is given to those compounds of the formula IIa in which R ^{2 is} hydrogen, chlorine, NH-CH ₂ -CH ₂ -cyclohexyl, N (CH ₃ ) -CH ₂ -CH ₂ -CyClOhOXyI, N (CHa) -CH ₂ -CH ₂ -Ar or NH-CH ₂ -Ar wherein Ar is 2- or 3-pyridyl, phenyl or phenyl substituted by a -CH ₂ -CH ₂ -Z substituent, wherein Z is cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N- Mono or N, N-di-lower alkylcarbamoyl; R ⁶ is ethyl or hydroxyethyl; R ⁷ and R ⁸ are hydrogen, lower alkanoyl or lower alkoxyC _r -C ₄ alkanoyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Die Erfindung ist auch auf solche Erfindungen der Formel Il a gerichtet, v/orin R' Wasserstoff, Chlor oder CHCH₂-CH₂Ar ist, worin Ar, R⁶, R⁷ und R⁸ die vorstehend als besonders bevorzugt dargestellte Bedeutung haben.The invention is also directed to such inventions of the formula IIa, v / orin R 'being hydrogen, chlorine or CHCH ₂ -CH ₂ Ar, wherein Ar, R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 have} the meaning given above as being particularly preferred.

Am bevorzugtesten sind Verbindungen der Formel Il a, worin R² Wasserstoff, 2-Phenylethylamino, 2-(p-CarboxyethylphenylJ-ethylamino oder 2- 2-Pyridyl)ethylarrino ist; R⁸ ist Ethyl; R⁷ und R⁸ bedeuten Wasserstoff; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Most preferred are compounds of formula IIa wherein R ^{2 is} hydrogen, 2-phenylethylamino, 2- (p-carboxyethylphenyl) ethylamino or 2-2-pyridyl) ethylarrino; R ⁸ is ethyl; R ⁷ and R ^{8 are} hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird auch durch die Verbindungen der Formel Hb dargestellt (Formel siehe Formelblatt), worin R⁶ Ethyl ist; R7 und R₈ sind Wasserstoff oder Niederalkanoyl; R⁹ ist Wasserstoff oder Methyl; R¹⁰ ist Wasserstoff oder Methyl; R¹¹ ist Cyclohexyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl monosubstituiert durch Halogen, Niederalkoxy oder -CH₂CH₂-Z, worin Z Carboxy oder Niederalkoxy carbonyl ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die allgemeinen verwendeten Definitionen haben im Zusammenhang mit dem Schutzumfang der Erfindung die folgende Bedeutung:A particularly preferred embodiment of the invention is also represented by the compounds of the formula Hb (for formula see the formula sheet), wherein R ^{6 is} ethyl; R7 and _R8 are hydrogen or lower alkanoyl; R ⁹ is hydrogen or methyl; R ¹⁰ is hydrogen or methyl; R ¹¹ is cyclohexyl, pyridyl, phenyl or phenyl monosubstituted by halogen, lower alkoxy or -CH ₂ CH ₂ -Z, wherein Z is carboxy or lower alkoxycarbonyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. The general definitions used in connection with the scope of the invention have the following meaning:

Der vorstehend und anschließend in Verbindung mit organischen Resten oder Verbindungen verwendete Begriff „Nieder" bezeichnet solche mit bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und insbesondere ein oder zwei Kohlenstoffatome.The term "lower" used above and below in connection with organic radicals or compounds refers to those having up to and including 7 carbon atoms, preferably up to and including 4 and especially one or two carbon atoms.

Niederalkyl ist geradkettig odor verzweigt und enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet zum Beispiel Ethyl, Propyl, Butyl und insbesondere Methyl.Lower alkyl is straight-chain or branched and preferably contains 1 to 4 carbon atoms and means, for example, ethyl, propyl, butyl and especially methyl.

Niederalkoxy ist geradkettig oder verzweigt und enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy.Lower alkoxy is straight-chain or branched and preferably contains 1 to 4 carbon atoms and means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy.

Niederalkylen ist geradkettig oder verzweigt und enthält vorzugsweise Ί bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet zum Beispiel Methylen oder Ethylen.Lower alkylene is straight-chain or branched and preferably contains Ί to 4 carbon atoms and means, for example, methylene or ethylene.

Niederalkenyl bedeutet C^C^-Alkenyl, vorzugsweise Allyl.Lower alkenyl is C 1 -C 4 alkenyl, preferably allyl.

Halogen ist vorzugsweise Chlor, kann aber auch Fluor, Brom oder Iod sein.Halogen is preferably chlorine, but may also be fluorine, bromine or iodine.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cycloalkyl mit einem 3- bis 6gliedrigen Ring, z. B. Cj-Ce-Cycloalkyl. Cr-Ce-Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopropyl bei der Gruppe R⁸.Cycloalkyl is preferably cycloalkyl having a 3- to 6-membered ring, e.g. B. Cj-Ce-cycloalkyl. C 1 -C 6 -cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably cyclopropyl in the group R ⁸ .

Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet vorzugsweise (Cyclopentyl- oder Cyclohexyü-C)-C₄-alkyl, insbesondere 1 - oder 2-(Cyclopentyl- oder CyclohexyD-ethyl, -propyl oder -butyl.Cycloalkyl-lower alkyl is preferably (cyclopentyl or Cyclohexyü-C) -C ₄ alkyl, in particular 1- or 2- (cyclopentyl or cyclohexyD-ethyl, -propyl or -butyl.

Aryl ist ein gegebenenfalls substituierter carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Rest, das ist vorzugsweise Phenyl, 1 - oder 2-Naphthyl oder Phenyl, substituiert durch ein bis drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylreste, oder Phenyl substituiert durch einen Substituenten -ω-Ζ, worin ω eine Direktbindung, Niederalkylen oder Oxyniederalkylen und Z Cyan, Carboxy oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Amids derivjtisiertes Carboxy bedeutet; oder Pyridyl; oder Thienyl; oderPyrrolyl; oderlndolyl.Aryl is an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aromatic radical, which is preferably phenyl, 1- or 2-naphthyl or phenyl substituted by one to three lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl radicals, or phenyl substituted by a substituent -ω- Ζ, wherein ω is a direct bond, lower alkylene or oxynol, and Z is cyano, carboxy or carboxy derivatized in the form of a pharmaceutically acceptable ester or amide; or pyridyl; or thienyl; oderPyrrolyl; oderlndolyl.

Aryl-niederalkyl ist vorzugsweise Aryl-C,-C₄-alkyl, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyl-(ethyl, propyl oder butyl), jeweils unsubstituiert oder substituiert am Phenylring, wie oben bei Aryl definiert; oder 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-(ethyl, propyl oder butyl); oder 1- oder 2-Naphthy!-methyl oder 2-(1- oder 2-Naphthyl)-(ethyl, propyl oder butyl).Aryl-lower alkyl is preferably aryl-C, -C ₄ -alkyl, e.g. Benzyl or 1- or 2-phenyl- (ethyl, propyl or butyl), each unsubstituted or substituted on the phenyl ring as defined above for aryl; or 2-, 3- or 4-pyridylmethyl or 2- (2-, 3- or 4-pyridyl) - (ethyl, propyl or butyl); or 1- or 2-naphthyl! -methyl or 2- (1- or 2-naphthyl) - (ethyl, propyl or butyl).

Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise 2-, 3- oder 4-Hydroxy-C^C^alkyl, insbesondere Hydroxyethyl.Hydroxyniederalkyl is preferably 2-, 3- or 4-hydroxy-C ^ C ^ alkyl, in particular hydroxyethyl.

Pyridyl bedeutet 2-, 3- oder 4-Pyridyl, insbesondere 2- oder 3-Pyridyl. Thienyl bedeutet 2- oder 3-Thienyl. Pyrrolyl bedeutet vorzugsweise N-Pyrrolyl. Aryloycloalkyl bedeutet zum Beispiel 2-Phenylcyclohexyl, 2-Phenylcyclopropyl oder 2-N-Pyrrolylcyclohexyl.Pyridyl is 2-, 3- or 4-pyridyl, especially 2- or 3-pyridyl. Thienyl is 2- or 3-thienyl. Pyrrolyl is preferably N-pyrrolyl. Aryloxyalkyl means, for example, 2-phenylcyclohexyl, 2-phenylcyclopropyl or 2-N-pyrrolylcyclohexyl.

Ein bicyclischer benzofusionierter 5- oder 6gliedriger gesättigter carbocyclischer Rest ist vorzugsweise 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl oder 2-lndanyl, jeweils gegebenenfalls am Benzoteil substituiert, wie oben für Phenyl unter Aryl angegeben. Ein bicyclischer benzofusionierter 5- oder 6gliedriger gesättigter heterocyclischer Rest ist vorzugsweise 2,3-Dihydro-3-benzofuranyl, 2,3-Dihydro-3-benzofuranyl, 2,3-Dihydro-3-benzothiofuranyl, 3,4-Dihydro-2 H-[1 ]-3-benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-2H-[1 ]-3-benzothiopyranyl, jeweils gegebenenfalls am Benzoteil substituiert, wie oben für Phenyl unter Aryl angegeben. Niederalkoxycarbonyl enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil und steht beispielsweise für Methoxy-carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder insbesondere Ethoxycarbonyl.A bicyclic benzofused 5- or 6-membered saturated carbocyclic radical is preferably 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl or 2-indanyl, each optionally substituted on the benzo moiety as indicated above for phenyl under aryl. A bicyclic benzofused 5- or 6-membered saturated heterocyclic radical is preferably 2,3-dihydro-3-benzofuranyl, 2,3-dihydro-3-benzofuranyl, 2,3-dihydro-3-benzothiofuranyl, 3,4-dihydro-2H - [1] -3-benzopyranyl or 3,4-dihydro-2H- [1] -3-benzothiopyranyl, each optionally substituted on the benzo moiety, as indicated above for phenyl under aryl. Lower alkoxycarbonyl preferably contains 1-4 carbon atoms in the alkoxy moiety and is, for example, methoxy-carbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or, in particular, ethoxycarbonyl.

Niederalkanuyl ist vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes C,-C₄-Alkanoyl, z. ß. Acetyl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Niederalkoxy-niederalkanoyl ist vorzugsweise Niederalkoxy-, C₂-C₄-BIkanoyl, z.B. Methoxyacetyl oder 3-Ethoxypropionyl. Aroyl ist vorzugsweise Benzoyl, Benzoyl substituiert durch ein bis ure; NieHeralkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylreste; 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl; oder 2- oder 3-Thienylcarbonyl.Lower alkanyl is preferably straight or branched C 1 -C ₄ alkanoyl, e.g. ß. Acetyl, isobutyryl or pivaloyl. Lower alkoxy-lower alkanoyl is preferably lower alkoxy, C ₂ -C ₄ bicyano, for example methoxyacetyl or 3-ethoxypropionyl. Aroyl is preferably benzoyl, benzoyl substituted by a bis to; Never-alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl radicals; 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl; or 2- or 3-thienylcarbonyl.

N-Mono und Ν,Ν-Di-Niederalkylcarbamoyl ist beispielsweise N-Mothyl-, N-Ethyl, Ν,Ν-Dimethyl- und Ν,Ν-Diethylcarbamoyl. Carboxyverstert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters bedeutet vorteilhaft veresterte? Carboxy, das durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen in freies Carboxy umwandelbar ist, z.B. Niederalkoxycarbonyl; (Amino-, Mono-oder Di-niederalkylamino)-substituiertes Niederalkoxycarbonyl; Carboxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl; Nieüb.^lkoxycarbonyl substiutiürtes Niederalkoxycarbonyl,z.B. alpha-Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkoxycarbonyl; Aryl substituiertes Nidderalkoxycarbonyl, z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; (Hydroxy-, Niederalkanoyloxy- oder Niederalkoxy) substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl; (Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-oder Niederalkoxy) substituiertes Niederalkoxymethoxycarbonyl; Biocloalkcxycarbonyl substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. Bicyclo [2,2,1] heptyloxycarbonylsubstituiertes Niederalkoxycarbonyl, insbesondere Bicyclo [2,2,1 |-heptyloxycarbonyl substituiertes Methoxycarbonyl, wie Bornyloxycarbonylmethoxycarbonyl; 3-Phthalidoxycarbonyl; (Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halo-)substituiertes 3-Phthalidoxycarbonyl; Niederalkoxycarbonyloxy)-niederalkoxycarbonyl,z.B. 1-(Methoxy-oder Ethoxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, z. B. Phenoxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl vorzugsweise in ortho-Stellung durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert.N-mono and Ν, Ν-di-lower alkylcarbamoyl is, for example, N-methyl, N-ethyl, Ν, Ν-dimethyl and Ν, Ν-diethylcarbamoyl. Carboxy esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester advantageously means esterified? Carboxy which is convertible to free carboxy by solvolysis or under physiological conditions, e.g. lower alkoxycarbonyl; (Amino, mono or di-lower alkylamino) -substituted lower alkoxycarbonyl; Carboxy-substituted lower alkoxycarbonyl; Nieüb. ^ Lkoxycarbonyl Substiutiürtes lower alkoxycarbonyl, z. alpha-lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxycarbonyl; Aryl substituted Nidderalkoxycarbonyl, z. B. optionally substituted benzyloxycarbonyl or pyridylmethoxycarbonyl; (Hydroxy, lower alkanoyloxy or lower alkoxy) substituted lower alkoxycarbonyl, e.g. pivaloyloxymethoxycarbonyl; (Hydroxy, lower alkanoyloxy or lower alkoxy) substituted lower alkoxymethoxycarbonyl; Biocloalkcxycarbonyl substituted lower alkoxycarbonyl, e.g. Bicyclo [2,2,1] heptyloxycarbonyl-substituted lower alkoxycarbonyl, especially bicyclo [2,2,1-heptyloxycarbonyl-substituted methoxycarbonyl such as bornyloxycarbonylmethoxycarbonyl; 3-phthalidoxycarbonyl; (Lower alkyl, lower alkoxy, halo) substituted 3-phthalidoxycarbonyl; Lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkoxycarbonyl, e.g. 1- (methoxy or ethoxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, e.g. For example, phenoxycarbonyl or phenoxycarbonyl is preferably substituted in the ortho position by carboxy or lower alkoxycarbonyl.

Carboxy derivatisiert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Amids bedeutet vorzugsweise Carbamoyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Di-Niederalkylcarbamoyl.Carboxy derivatized in the form of a pharmaceutically acceptable amide preferably means carbamoyl, N-mono-lower alkylcarbamoyl or Ν, Ν-di-lower alkylcarbamoyl.

Die pharmazeutisch annehmbaren Esterderivate, in denen eine oder mehrere frnie Hydroxylgruppen in Form einc-5 pharmazeutisch annohmbaren Esters verestert sind, sind insbesondere solche eines zu Arzneimitteln verarbeitbaren Esters, der durch Solvolyse unter physiologischen Bedingungen 7i_j Verbindungen der roi mti! i mit freien Hydroxylgruppen umwandelbar ist.The pharmaceutically acceptable ester derivatives in which one or more free hydroxyl groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester are, in particular, those of a drug-processable ester which, by solvolysis under physiological conditions, contains compounds of the formula. i is convertible with free hydroxyl groups.

Bevorzugt für die zu Arzneimitteln verarbeitbaren pharmazeutisch annehmbaren Ester sind geradkettige oder verzweigte Niederalkansäureester, z. B. die Essig-, Isobutyr-, Pivalonsäureester; Niederalkoxy-niederalkansäuresster, z. B. die Methoxyessig-, 3-Ethoxypropionsäureester, Arylcarbonsäureester, z. B. Bonzoe-, Nicotinsäureester; Carbamid- und N-Mono- oder Ν,Ν-Di-Niederalkylcarbamidsäureester (Carbamate), z. B. die N-Mono- oder Ν,Ν-Di-Ethylcarbamid- oder N-Mono- oder N,N-Di-Me.hylcarbamidsäureester. Am bevorzugtesten sind die Niederalkansäuren und Alkoxyalkansäurcester. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind im allgemeinen Säureadditionssalze, im allgemeinen solche therapeutisch annehmbarer anorganischer oder organischer Säuren, wie starke Mineralsäure, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure; aliphatisch^ oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxyben7!oe-, Salicyl-, 4-Aminosalieyl-, Pamoe-, Nicotin-, Methansulfon-, Ethansulton-, Hydroxyethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluensulfon-. Nahpthalensulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylsulfamidsäure; oder Ascorbinsäure. Für Verbindungen mit freien Carboxylgruppen sind auch basische Salze ableitbar, z. B. die Aikaiimetaiisaize wie das Natriurnsalz. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vitro und in vivo Testsystemeh des Standes der Technik wirksame Indikatoren von Adenosinrezeptoragonistenaktivität bei Säugern.Preferred for the pharmaceutically acceptable esters to be processed into pharmaceuticals are straight-chain or branched lower alkanoic acid esters, eg. The acetic, isobutyric, pivaloic acid esters; Lower alkoxy-lower alkanoic acid esters, e.g. As the methoxyacetic, 3-ethoxypropionic, arylcarboxylic, z. B. bonzoic, nicotinic acid esters; Carbamide and N-mono- or Ν, Ν-di-lower alkylcarbamic acid esters (carbamates), e.g. As the N-mono- or Ν, Ν-di-ethylcarbamide or N-mono- or N, N-di-Me.hylcarbamidsäureester. Most preferred are the lower alkanoic acids and alkoxyalkanoic acid esters. Pharmaceutically acceptable salts are generally acid addition salts, generally such therapeutically acceptable inorganic or organic acids as strong mineral acid, for example hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid; Sulfuric, phosphoric or nitric acid; aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, eg. B. formic, acetic, maleic, fumaric, pyruvic, phenylacetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-Hydroxyben7! Oe-, salicylic, 4-Aminosalieyl-, Pamoe-, nicotine , Methanesulfone, ethanesultone, hydroxyethanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone. Nahpthalensulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylsulfamidsäure; or ascorbic acid. For compounds with free carboxyl groups and basic salts are derivable, z. As the Aikaiimetaiisaize as the Natriurnsalz. The novel compounds of the present invention are in vitro and in vivo assay systems of the prior art effective indicators of adenosine receptor agonist activity in mammals.

Die Adenosinrezeptoragonisten der Erfindung sind bei Säugern einschließlich des Menschen nützlich für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Psychosen wie Schizophrenie, sowie von kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere bei Hypertension und Thrombose.The adenosine receptor agonists of the invention are useful in mammals, including humans, for the treatment of central nervous system disorders, particularly in psychoses such as schizophrenia, as well as cardiovascular diseases, particularly hypertension and thrombosis.

Die oben genannten Eigenschaften sind über in vitro und in vivo Tests demonstrierbar unter Einsatz von vorzugsweise Säugetieren wie Ratten, Hunden, Affen oder an isolierten Organen, Geweben und deren Präparationen. Die genannten Verbindungen können in vitio in Form von Lösungen appiiziert werden, z. B. vorzugsweise als wäßrige Lösungen sowie in vivo entweder enteral oder parenteral, vorzugsweise oral oder intravenös, z. B. in Gelatinekapseln, als Stärkesuspension oder in wäßrigen Lösungen. Die Dosierung in vitro kann zwischen etwa 10~⁶ molaren und 10"⁹ molaren Konzentrationen liegen. Die Dosierung in vivo kann zwischen etwa 0,001 und 25mg/kg/Tag liegen, vorzugsweise zwischen etwa 0,0025 und 10mg/kg/Tag in Abhängigkeit von der Verbindung und dem Verabreichungsweg.The above properties are demonstrable via in vitro and in vivo assays using preferably mammals such as rats, dogs, monkeys or isolated organs, tissues and their preparations. The compounds mentioned can be appiiziert in vitio in the form of solutions, for. B. preferably as aqueous solutions and in vivo either enteral or parenteral, preferably orally or intravenously, for. As in gelatin capsules, as a starch suspension or in aqueous solutions. The dosage in vitro may be between about 10 molar and 10 ~ ^{6 "9} molar concentrations. The dosage in vivo may range between about 0.001 and 25 mg / kg / day, preferably between about 0.0025 and 10 mg / kg / day depending on the compound and the route of administration.

Adenosin-2 (A-2)-rezeptorbindungseigenschaften als Anzeige der Adenosin-2-rezeptoragonistenwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in vitro durch Bestimmung ihrer Fähigkeit ermittelt, die spezifische Bindung von ³H-5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin (³H-NECA) zu inhibieren, z. B. im wesentlichen wie von R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol. 29, 331 (1986) bei Präparationen striataler Membranen des corpus striatum männlicher Sprague-Dawley-Ratten beschrieben. Die Konzentration einer für den Ersatz der spezifischen Bindung von 4nM ³H-NECA erforderlichen besonderen Verbindung wird in Gegenwart von 5OnM Cyclopontyladenosin bestimmt.Adenosine 2 (A-2) receptor binding properties as an indication of the adenosine 2 receptor agonist activity of the compounds of the present invention are determined in vitro by determining their ability to specifically bind ³ H-5'-N-ethylcarboxamidoadenosine ( ³ H-NECA) inhibit, for. Essentially as described by RF Bruns et al., Mol. Pharmacol. 29, 331 (1986) in preparations of striatal membranes of the corpus striatum of male Sprague-Dawley rats. The concentration of a particular compound required to replace the specific binding of 4nM ³ H-NECA is determined in the presence of 5OnM cyclopontyladenosine.

Adenosin-1 (A-U-rezeptorbindungseigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anzeige von Adenosin-1-rezeptoragonistenaktivität werden im wesentlichen bestimmt nach R. F. Bruns et al. in Proc. Natl. Acad. Sei. ¹JSA 77,5547 (1980) durch Bestimmung ihrer Fähigkeit, die spezifische Bindung von ³H-Cyclohexyladenosin (³H-CHA) in Rattengehirnmembranpräparation männlicher Sprague-Dawley-Ratten zu inhibieren. Die Konzentration einer für den Frsatz der spezifischen Bindung von 1 nM ³H-CHA erforderlichen besonderen Verbindung wird bestimmt.Adenosine-1 (AU receptor binding properties of the compounds of the invention as an indication of adenosine 1 receptor agonist activity are essentially determined according to RF Bruns et al., Proc. Natl. Acad., ¹ JSA 77, 5547 (1980) by determining their ability to to inhibit the specific binding of ³ H-cyclohexyladenosine ( ³ H-CHA) in rat brain membrane preparation of male Sprague-Dawley rats The concentration of a particular compound required for the rate of specific binding of 1 nM ³ H-CHA is determined.

Die Selektivität für den Adenosin-2 (A2)-rezeptor kann durch Vergleich der relativen Stärke in den zwei Adenosinrezeptorassays ermittelt werden.The selectivity for the adenosine 2 (A2) receptor can be determined by comparing the relative potency in the two adenosine receptor assays.

Die Anzeige der Adenosinrezeptotagonistenaktivität in vi /o, der hypotensiven Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Wirkung auf die Herzfrequenz kann in normotensiven oder spontan hypertensiven Ratten nach intravenöser oder oraler Verabreichung gemessen werden.The indication of adenosine receptor agonist activity in vi / o, the hypotensive activity of the compounds of the invention and their effect on heart rate can be measured in normotensive or spontaneously hypertensive rats after intravenous or oral administration.

Normalerweise kann die blutdrucksenkende Wirkung in normotensiven Ratten wie folgt bestimmt werden:Normally, the hypotensive effect in normotensive rats can be determined as follows:

Erwachsene männliche Ratten mit 300-40Og Körpermasse werden mitlnactin (100 mg/kg, i.p.) betäubt. Eine femorale Arterie und eine kontralaterale Vene werden für die direkte Blutdruckmessung und die i.V. Verabreichung von Arzneimitteln kanülert.Adult male rats of 300-40 og body mass are anesthetized with lactin (100 mg / kg, i.p.). A femoral artery and a contralateral vein are used for direct blood pressure measurement and i.v. Administration of drugs cannulated.

Vor Beginn des Versuchs ist für die Tiere ein 15minütiger Ausgleichs- (Ruhe-) Zeitraum. Das Vehikel (1 ml/kg), i. v.) wird über einen Zeitraum von 30 Sekunden verabreicht, gefolgt von 0,3 ml Kochsalzlösung ebenfalls über 30 Sekunden. Die Veränderungen beim diastolischon Blutdruck werden mittels eines Beckmann-Polygraphen aufgezeichnet, während die Herzfrequenz als Ableitung des Blutdruckpulses aufgezeichnet wird. Die Testverbindung wird in gleicher Weise wie das Vehikel verabreicht, und es wird eine dosisabhängige Kurve aufgenommen. Der Prozentsatz an Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdruckes wird aufgezeichnet.Before the start of the experiment there is a 15-minute compensation (rest) period for the animals. The vehicle (1 ml / kg), i. v.) is administered over a period of 30 seconds, followed by 0.3 ml of saline also over 30 seconds. The changes in diastolic blood pressure are recorded by means of a Beckman polygraph, while the heart rate is recorded as the derivative of the blood pressure pulse. The test compound is administered in the same manner as the vehicle and a dose-dependent curve is recorded. The percentage of changes in heart rate and blood pressure is recorded.

Der Blutdruck absonkende Effekt bei der spontan hypertensiven Ratte wird oraler Verabreichung bestimmt.The hypotensive effect in the spontaneously hypertensive rat is determined by oral administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Adenosin-2-rezeptoragonisten selektiv sind, verringern den Blutdruck in wirksamer Weise, ohne daß ein signifikanter Effekt auf die Herzfrequenz auftritt.The compounds of the invention, which are selective as adenosine 2 receptor agonists, effectively reduce blood pressure without a significant effect on heart rate.

Die antipsychotische Wirksamkeit kann demonstriert werden durch Messung der Inhibierung der einwegbedingten Vermeidung oder Sidmann-Vermeidung bei der Ratte oder durch Messung des Antagonismus von Verhaltcnsstimulierungseffekten von Apomorpin.The antipsychotic activity can be demonstrated by measuring the inhibition of one-way avoidance or Sidman avoidance in the rat or by measuring the antagonism of behavioral stimulation effects of apomorpin.

Die antithrombotische Wirkung kann durch Messen der Ir.hibierung von Kollagen induzierter Blutplättchenaggregation gezeigt werden.The antithrombotic effect can be demonstrated by measuring the inhibition of collagen-induced platelet aggregation.

Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen IC₆₀-WeIIe bei der Adenosin-2-rezeptorbindungsassay im Bereich von etwa 5 χ 10"^ebis2 χ 10"⁸M; die Verbindungen zeigen auch hypotensive Wirkung an der anästhesierten normotensiven Ratte bei einer Dosis von etwa 0,0025 bis 0,035mg/kg i. v. und an dor spontan hypertensiven Ratte bei einer Dosis von etwa 3 bis 10mg/kg p.o.Exemplary compounds of the present invention show IC ₆₀ sites in the adenosine 2 receptor binding assay ranging from about 5χ 10 " ^{e to} 2χ 10" ⁸ M; the compounds also show hypotensive activity in the anesthetized normotensive rat at a dose of about 0.0025 to 0.035 mg / kg iv and in the spontaneously hypertensive rat at a dose of about 3 to 10 mg / kg po

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und hier genannten Derivate dieser Verbindungen können nach folgenden Verfahren hergestellt v/erden:The compounds of the formula I according to the invention and the derivatives of these compounds mentioned herein can be prepared by the following processes:

a) bei Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R¹, R^?, R³, R⁴ und R⁵ die bereits genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R und R⁵ Hydroxy ist, durch Kondensieren einer Verbindung der Formel III (Formel siehe Formelblatt), worin R' und R² die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV (Formel siehe Formelblatt), worin R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base, wobei dabei angefallene isomeren erforderlichenfalls abgetrennt werden;a) for compounds of general formula I, wherein R, R ¹ , R ^? R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, with the proviso that R and R ^{5 are} hydroxy, by condensing a compound of formula III (see formula sheet), wherein R 'and R ² are as defined above have, with a compound of formula IV (formula see formula sheet), wherein R ³ and R ^{4 have} the abovementioned meaning, in the presence of a strong base, wherein incurred isomers are separated if necessary;

b) bei Ver indungen der Formel I, worin R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, durch Kondensieren einer Verbindung der Formel V (Formel siehe Formelblatt), worin X eine Abgangsgruppe ist, R, R², R³, R* und R⁶ die so eben angegebc.d Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Vl a (Formel siehe Formelblatt), worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat;b) in the case of compounds of the formula I in which R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the abovementioned meaning, by condensing a compound of the formula V (see formula sheet), where X is a leaving group , R, R ² , R ³ , R * and R ⁶ are as angegebc.d meaning with a compound of formula V a (formula see formula sheet), wherein R ^{1 has} the abovementioned meaning;

c) bei Verbindungen der Formel I, worin R² die Bedeutung -SR' oder -N(R⁹JR¹ hat, durch Kondensieren einer Verbindung der Formel VII (Formel siehe Formelblatt), worin R, R', R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Abgangsgruppe ist, mit entweder einer Verbindung der Formel VIa (Formel siehe Formelblatt), worin R' die oben genannte Bedeutung hat; oder mit einer Verbindung der Formel Vl b (Formel siehe Formelblatt) oder eines reaktionsfähigen Alkalimetallsalzderivates davon, worin R' die oben genannte Bedeutung hat; oder mit einer Verbindung der Formel Vl c (Formel siehe Formelblatt), worin R¹ und R⁹ die oben genannte Bedeutung haben;c) in the case of compounds of the formula I in which R ^{2 has} the meaning -SR 'or -N (R ⁹ JR ¹ , by condensing a compound of the formula VII (see formula sheet), where R, R', R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the abovementioned meaning and X is a leaving group, with either a compound of formula VIa (formula see formula sheet), wherein R 'has the abovementioned meaning, or with a compound of formula Vl b (for formula see formula sheet) or a reactive alkali metal salt derivative thereof, wherein R 'has the abovementioned meaning, or with a compound of formula Vl c (formula see formula sheet), wherein R ¹ and R ^{9 have} the abovementioned meaning;

d bei Verbindungen der Formel I, worin R⁴ die Bedeutung -CONHR⁶ wie oben definiert hat, durch Oxidieren einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R⁴ Hydroxymethyl ist und worin andere Hydroxygruppen geschützt vorliegen, und Derivatisieren der auf diese Weise erhaltenen Karbonsäure zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ die Bedeutung -CONHR⁶ hat;d for compounds of formula I wherein R ^{4 is} -CONHR ⁶ as defined above, by oxidizing a corresponding compound of formula I wherein R ^{4 is} hydroxymethyl and wherein other hydroxy groups are protected, and derivatizing the carboxylic acid thus obtained a compound of formula I wherein R ^{4 is} -CONHR ⁶ ;

e) bei Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Niederalkylthiomethyl ist, durch Kondensieren einer Verbindung der Formel I worin R⁴ Hydroxymethyl ist, mit einem Di-niederalkyldisulfid in Anwesenheit eines Tri-niederalkylphosphins oder Umwandeln einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ Hydioxymethyl ist, zu einem reaktionsfähigen veresterten Derivat davon und Umsetzen dieses Derivates mit einem Niederlakxlmercaptan oder einem reaktionsfähigen Alkalimetallsalzderivat davon;e) for compounds of formula I wherein R ⁴ is Niederalkylthiomethyl, by condensing a compound of formula I wherein R ⁴ is hydroxymethyl with a di-niederalkyldisulfid in the presence of a tri-niederalkylphosphins or converting a compound of formula I wherein R ⁴ Hydioxymethyl is to a reactive esterified derivative thereof and reacting this derivative with a Niederlakxlmercaptan or a reactive alkali metal salt derivative thereof;

f) bei Verbindungen der Formel I, worin R² die Bedeutung -SR¹ hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, worin X die Bedeutung -SH hat und worin R, R', R³, R⁴ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, mit einem elektrophilen Reagens entsprechend dem Rest R', undf) in the case of compounds of the formula I in which R ^{2 has} the meaning -SR ¹ , by reacting a compound of the formula VII in which X is -SH and in which R, R ', R ³ , R ⁴ and R ⁶ are as above with an electrophilic reagent corresponding to the radical R ', and

falls in einem der oben aufgeführten Verfahren erforderlich, vorübergehendes Schützen beliebiger zwischendurch auftretender reaktionsfähiger Gruppe(n) in den Ausgangsstoffen und dementsprechendes Entfernen der Schutzgruppen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten; und erforderlichenfalls Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung, und gevvünschtenfalls Umwandeln einer erhaltenen freien Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und erforderlichenfalls Trennen eines erhaltenen Gemisches von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate, und, erforderlichenfalls. Auftrennen eines Racemates in die optischen Antipoden.if required in any of the above procedures, temporarily protecting any intervening reactive group (s) in the starting materials and removing the protective groups accordingly to obtain a compound of Formula I; and, if necessary, converting a compound of formula I obtained into another compound of the present invention, and, if desired, converting a resulting free compound into a salt or a salt obtained into a free compound or other salt and, if necessary, separating a resulting mixture of isomers or racemates the individual isomers or racemates, and, if necessary. Separating a racemate into the optical antipodes.

Eine Abgangsgruppe in den oben genannten Verfahren ist insbesondere Halo, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, zum Beispiel Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy (Tosyloxy), oder aliphatisch substituiertes Thio, zum Beispiel Alkylthio wie Methylthio.A leaving group in the abovementioned processes is especially halo, for example chlorine, bromine or iodine, aliphatically or aromatically substituted sulphonyloxy, for example methylsulfonyloxy or 4-methylphenylsulfonyloxy (tosyloxy), or aliphatically substituted thio, for example alkylthio, such as methylthio.

In den Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen in der hier beschriebenen Weise umgewandelt werden, werden vorhandene funktioneile Gruppen wie Amino und Hyo'roxy gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Amino- und Hydroxygruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Amino- und Hydroxygruppen umgewandelt werdan können, ohne daß der moieküiabbdu zersiüri wiiu üder unerwünschte Nebsnrcakticnen stattfinden.In the starting compounds and intermediates, which are converted into the compounds of the invention in the manner described herein, existing functional groups such as amino and Hyo'roxy are optionally protected by conventional protecting groups which are common in preparative organic chemistry. Protected amino and hydroxy groups are those that can be converted under mild conditions into free amino and hydroxy groups without the moieküiabbdu zersiüri wiiu üder unwanted Nabsnrcakticnen take place.

Aus dem Stand der Technik bekannte Schutzgruppen erfüllen diese Bedingungen, und ihre Einführung sowie Entfernung sind beispielsweise in J. F. W. Mc. Omie „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, und T. W. Greene „ Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley.. New York 1984 beschrieben.Protecting groups known in the art meet these conditions, and their introduction and removal are described, for example, in J.F.W. Mc. "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, and T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley. New York 1984.

So kann beispielsweise eine Hydroxygruppe in Form eines Esters geschützt werden, ζ. B. als Acylderivate wie Niederalkanoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Niederalkoxycarbonylester, oder derartige Hydroxygruppen können in Form von Ethern geschützt werden, z. B. als 2-Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Benzylether.Thus, for example, a hydroxy group can be protected in the form of an ester, ζ. As acyl derivatives such as lower alkanoyl, benzyloxycarbonyl or Niederalkoxycarbonylester, or such hydroxy groups can be protected in the form of ethers, for. B. as 2-tetrahydropyranyl, trityl or benzyl ether.

Hydroxygruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen können ebenfalls z. B. in Form von Ketalen oder Acetalen geschützt werden, wie Isopropyliden- oder Benzylidenderivate.Hydroxy groups on adjacent carbon atoms may also be e.g. B. in the form of ketals or acetals, such as isopropylidene or benzylidene derivatives.

Bei einer erhaltenen geschützten Verbindung der Formel I oder eines Zwischenproduktes, bei der (dem) eine oder mehrere der funktionellon Gruppen geschützt sind, können die geschützten funktioneilen Gruppen, z. B. die Hydroxygruppen, in an sich bekannter Weise wieder abgespalten werden, z. B. mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse mit Säure, oder durch Hydrogenolyse.In an obtained protected compound of the formula I or an intermediate in which one or more of the funktionellon groups are protected, the protected functional groups, for. As the hydroxy groups are split off again in a conventional manner, for. Example by solvolysis, especially hydrolysis with acid, or by hydrogenolysis.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Verfahren a), bei dem ein Öffnen des Epoxidringes erfolgt, wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50° bis 125⁰C, durchgeführt. Das reaktionsfähige Organometallderivat, z. B. das Lithium-, Natriumoder Kaliumderivat, des Ausgangsmaterials der Formel III wird vorzugsweise zuerst in situ hergestellt durch Umsetzen Her Verbindung III mit einer entsprechenden starken Base wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid oder -amid in einem polaren wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylformamid, vorteilhaft bei Zimmertemperatur. Das Verfahren a) ist bevorzugt für Verbindungen der Formel I, worin R² Wasserstoff oder Halogen darstellt. Die Ausgangsverbindungen der Formol III (Adenin und dessen Derivate) können nach aus dem Stand der Technik für die Synthese und Derivatisierung von Purinen bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. wie in Baron und Ellis „Comprehensive Organic Chemistry" Bd.4, S.499-518 erläutert.The preparation of the compounds of the invention according to process a), in which an opening of the epoxide is carried out, preferably in a polar solvent such as dimethylformamide and at an elevated temperature, preferably at a temperature in the range of 50 ° to 125 ⁰ C is performed. The reactive organometallic derivative, e.g. For example, the lithium, sodium or potassium derivative of the starting material of formula III is preferably first prepared in situ by reacting compound III with a corresponding strong base such as sodium, potassium or lithium hydride or amide in a polar anhydrous solvent such as dimethylformamide at room temperature. The process a) is preferred for compounds of the formula I in which R ^{2 is} hydrogen or halogen. The starting compounds of formol III (adenine and its derivatives) can be prepared by methods known in the art for the synthesis and derivatization of purines, e.g. As explained in Baron and Ellis "Comprehensive Organic Chemistry" Vol.4, p.499-518.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder werden wie unten erläutert hergestellt. Eine spezifische Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel IVa, insbesondere die Verbindungen der Formel IVa, worin R⁴ die Bedeutung-CONHR⁶-wie oben definiert-hat (siehe Reaktionsablauf Aim Formelb'dtt, wobei i) = Selendioxid undii) = m-Chlor-perbenzoesäuro). Ein Cyclopentenderivat VIII, worin R⁴ die bereits geannt j Bed iutung aufweist, kann hydroxyliert werden, z. B. mit Selendioxid in organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, wobei man das Hydroxy substituierte Cyclopentenderivat der Formel IX erhält. Dike Epoxidierung des Cyclopentenderivats entweder der Formel VIII oder IX, beispielsweise mit m-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Zimmertemperatur, führt zu einem ensprechenden Epoxid der Formel IV, worin R³ Wasserstoff ist oder worin R^J Hydroxy umsieiu (der Formel IVa).The starting compounds of the formula IV are either known or are prepared as explained below. A specific embodiment relates to compounds of the formula IVa, in particular to the compounds of the formula IVa, in which R ^{4 has} the meaning -CONR ⁶ -as defined above (see Reaction Process Aim Formelb'dtt, where i) = selenium dioxide and ii) = m-chloro perbenzoesäuro). A cyclopentene derivative VIII wherein R ^{4 has} the already mentioned condition can be hydroxylated, e.g. B. with selenium dioxide in organic solvents such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane, preferably at reflux, to obtain the hydroxy-substituted cyclopentene derivative of the formula IX. Dike epoxidation of the cyclopentene derivative of either Formula VIII or IX, for example with m-chloroperbenzoic acid in a solvent such as dichloromethane at room temperature, results in a corresponding epoxide of Formula IV wherein R ^{3 is} hydrogen or R ^{j is} hydroxy umsie (of Formula IVa).

Die Epoxidation der Cyclop'entenderivate kann auch unter Shapless-kipoxidationsbedingungen mit t-Butylhydroperoxid durchgeführt werden, vorzugsweise in Anwesenheit von Vanadium- oder Titaniumkatalysatoren wie Vanadylacetylacetonat oder Titaniumtetraisopropoxid. Die asymmetrische Epoxidation für die kinetische Auflösung der Epoxide in die optisch aktiven Isomeren kann ähnlich fiurchgnführt werden in Gegenwart von z. B. einem Diester der d- oder I-Weinsäure, wie in Pure ind Applied Chemistry 35,589 (1983) beschrieben.The epoxidation of the cyclopentene derivatives may also be carried out under shapeless kipoxidation conditions with t-butyl hydroperoxide, preferably in the presence of vanadium or titanium catalysts such as vanadyl acetylacetonate or titanium tetraisopropoxide. The asymmetric epoxidation for the kinetic resolution of the epoxides in the optically active isomers can be performed similarly in the presence of z. A diester of d- or I-tartaric acid as described in Pure and Applied Chemistry 35, 589 (1983).

D^!e Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Verfahren b), zu der der Ersatz einer Abgangsgruppe X (z. B. Chlor) in einer Verbindung der Formel V durch ein Amin der Formel VIa gehört, erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur im Bereich von 75 bis 150°C, mit einem Aminüberschuß in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid, oder unter erhöhtem Druck oder in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin.D ^! Preparation of the compounds according to the invention according to process b), which involves the replacement of a leaving group X (eg chlorine) in a compound of formula V by an amine of formula VIa, is preferably carried out at elevated temperature, e.g. Example, at a temperature in the range of 75 to 150 ° C, with an excess of amine in the absence or presence of a solvent, in particular a polar solvent such as methanol or dimethylformamide, or under elevated pressure or in the presence of a base such as triethylamine.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V, worin R² Wasserstoff oder Halogen ist, können vorteilhaft durch Kondensation einer Verbindung der Formel X (Formel siehe Formelblatt), worin X, R und R² bis R⁶ die für die Verbindungen der Formel V genannte Bedeutupq aufweisen, gegebenenfalls in geschützter Form, mit Ameisensäure oder einem Gemisch von Ameisensäure und Essigsäureari!v,"v~id, mit einem Niederalkylcarbcnsäureester eines Di-niederalkoxymethanols odeV mit einem Triniederalkylorthoformiat, und gegebenenfalls Freisetzung von geschützten Hydroxylgruppen. I Die Kondensation wird vorzugsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Forme! X mit einem Tri-Niederalkylorthoformiat wie Tiethylorthoformiat in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylacetamid in Anwesenheit einer Säure, wie konzentrierter Salzsäure, vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt.The starting compounds of the formula V in which R ^{2 is} hydrogen or halogen can advantageously be obtained by condensation of a compound of the formula X (see formula sheet) in which X, R and R ² to R ^{6 have} the meaning given for the compounds of the formula V optionally in protected form, with formic acid or a mixture of formic acid and acetic acid, with a lower alkylcarboxylic acid ester of a di-lower alkoxymethanol or with a tri-lower alkyl orthoformate, and optionally liberation of protected hydroxyl groups The condensation is preferably carried out by reacting a compound X is reacted with a tri-lower alkyl orthoformate such as diethyl orthoformate in a polar solvent such as dimethylacetamide in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid, preferably at room temperature.

Die Zwischenverbindungen der Formel X können durch Kondensieren z. B. einer Verbindung der Formel Xl (Formel siehe Formelblatt), worin R² die für Formel V genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel XII (Formel siehe Formelblatt), worin R, R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung hatten, z.B. nach der allgemeinen Verfahrensweise, die in J. Am. Chem. Soc. 91,3075 (1969) und J. Org. Chem. 45,531 (1280) beschrieben ist, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, hergstellt werden.The intermediate compounds of the formula X can be obtained by condensing z. B. a compound of formula Xl (formula see formula sheet), wherein R ^{2 has} the meaning given for formula V, with a compound of formula XII (see formula sheet formula), wherein R, R ³ , R ⁴ and R ⁵ are those indicated above Had meaning, for example according to the general procedure described in J. Am. Chem. Soc. 91, 3075 (1969) and J. Org. Chem. 45, 531 (1280), preferably in the presence of a base such as triethylamine.

Die Verbindungen der Formel Xl und XII können wiederum nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. können die Verbindungen der Forme! XII gemäß Tetrahedron Letters 22,2331 (1981) oder J. Org. Chem. 45 (1980) 531 hergestellt worden.The compounds of formula XI and XII can in turn be prepared by methods known in the art, e.g. B. the compounds of the forms! XII according to Tetrahedron Letters 22, 2331 (1981) or J. Org. Chem. 45 (1980) 531.

Die Ausgangsmaterialien der Formel V, worin R² die Bedeutung -SR¹ oder -N(R⁹IR¹ hat und X eine Abgangsgruppe darstellt, können z. B. hergestellt werden durch Umsetzen einar Verbindung der Formel V, worin X Hydroxy ist (oder als das Oxo-Tautomere davon), mit einem Halogenierungsmittel wie Pnosphoroxychlorid.The starting materials of formula V wherein R ^{2 is} -SR ¹ or -N (R ^{9 is} IR ¹ and X is leaving group can be prepared, for example, by reacting a compound of formula V wherein X is hydroxy (or as the oxo tautomer thereof) with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride.

Die Zwischenprodukte der Formel V, worin Hydroxy darstellt, können wiederum hergestellt werden durch anfängliche Umwandlung einer Verbindung der Formel V oder eines geschützten Derivats dieser Verbindung, worin X und R² beide Chlor darstellen, zu einer Verbindung der Formel V, worin X Hydroxy und R² Chlor darstellen, durch Hydrolyse mit Säure und nachfolgende Umwandlung des Zwischenprodukts unter Verwendung der z.B. für Verfahren b) und f) beschriebenen Methodik zu einer Verbindung der Formel V, worin X Hydroxy ist und R² die Bedeutung -SR¹ OdCr-N(R⁹JR¹ hat.The intermediates of formula V wherein hydroxy is again prepared by first converting a compound of formula V or a protected derivative of this compound wherein X and R ^{2 are} both chloro to a compound of formula V wherein X is hydroxy and R ^{2 represent} chlorine, by hydrolysis with acid and subsequent conversion of the intermediate using the methodology described, for example, for methods b) and f) to give a compound of formula V, wherein X is hydroxy and R ^{2 is} -SR ¹ OdCr-N (R ⁹ JR has ¹ .

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Verfahren c), zu dem der Ersatz der Abgangsgruppe X (z. B. Chlor) in einer Verbindung der Formel VII durch ein Amin der Formel Vl a oder VIc gehört, erfolgt im wesentlichen wie oben für das Verfahren b) beschrieben. Der Ersatz durch ein Mercaptan der Formel VIb wird vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base durchgeführt, z. B. in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid.The preparation of the compounds according to the invention by process c), which involves the replacement of leaving group X (for example chlorine) in a compound of formula VII by an amine of formula VIa or VIc, takes place essentially as described above for the process b) described. The replacement by a mercaptan of the formula VIb is preferably carried out in the presence of a strong base, for. In the presence of an alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide.

Die Ausgangsmaterialien der Formel Via, VIb und VIc sind entweder bekannt oder können nach technisch bekannten sowie nacn hier beschriebenen Methoden hergestellt worden.The starting materials of the formula Via, VIb and VIc are either known or can be prepared according to methods known in the art and methods described herein.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VII können hergestellt werden zum Beispiel im wesentlichen wie bei Verfahren a) beschrieben durch Umsetzen des entsprechenden substituierten Purinderivates mit einem Epoxid der Formel IV.The starting materials of formula VII can be prepared, for example, essentially as described in process a) by reacting the corresponding substituted purine derivative with an epoxide of formula IV.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R⁴ die Bedeutung -CONHR⁶ hat entsprechend Verfahren d), kann durchgeführt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen R* Hydroxymethyl darstellt und die anderen Hydroxygruppen im Molekül in geschützter Form vorliegen, mit beispielsweise Kaliumpermanganat und Umwandeln der auf diese Weise erhaltenen Carbonsäure zu einem reaktionsfähigen Derivat, z.B. dem Säurechlorid, und Kondensieren des Carbonsäurechlorides mit einem Amin der Formel R⁶-NHj unter technisch bekannten Bedingungen.The preparation of the compounds according to the invention in which R ^{4 is} -CONHR ⁶ according to process d) can be carried out by oxidation of the corresponding compounds in which R * represents hydroxymethyl and the other hydroxy groups in the molecule are in protected form with, for example, potassium permanganate and Converting the carboxylic acid thus obtained into a reactive derivative, eg the acid chloride, and condensing the carboxylic acid chloride with an amine of the formula R ⁶ -NHj under technically known conditions.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R⁴ Niederalkylthiomethyl darstellt gemäß Verfahren e) kann erfolgen durch Umwandeln der entsprechenden Verbindungen, worin R⁴ Hydroxymethyl ist und die anderen Hydroxygruppen vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, zu beispielsweise dem Chlorderivat durch Behandlung mit zum Beispiel Thionylchlorid in Hexamethylphosphortriamid (HMPT) und Umsetzen des auf diese Weise erhaltenen Chlorderivates mit z. B.The preparation of the compounds of the present invention wherein R ^{4 is} lower alkylthiomethyl according to method e) can be accomplished by converting the corresponding compounds wherein R ^{4 is} hydroxymethyl and the other hydroxy groups are preferably in protected form, for example the chloro derivative by treatment with, for example, thionyl chloride in hexamethylphosphortriamide (HMPT) and reacting the Chloderivates obtained in this way with z. B.

dem Lithiumsalz eines Niederalkylmercaptans, zum Beispiel Lithiummethylmercaptid, in einem polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.the lithium salt of a lower alkyl mercaptan, for example, lithium methylmercaptide, in a polar solvent such as tetrahydrofuran.

Alternativ dazu vvi, d eine Verbindung, in der R⁴ Hydroxymethyl ist, mit einem Di-nioderalkyldisulfid in Anwesenheit von beispielsweise Tributylphosphin bei erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid behandelt.Alternatively vvi, d is a compound in which R ^{4 is} hydroxymethyl, treated with a di-ni-alkyl disulphide in the presence of, for example, tributylphosphine at elevated temperature in a polar solvent such as dimethylformamide.

Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren d) und e) können hergestellt werden wie beispielsweise im Verfahren a) beschrieben.The starting compounds for process d) and e) can be prepared as described, for example, in process a).

Die Herstellung nach Verfahren f) von Verbindungen der Erfindung, worin R² die Bedeutung -SR¹ hat, erfolgt nach technisch bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Ersatz einer Abgangsgruppe.The preparation according to process f) of compounds of the invention in which R ^{2 has} the meaning -SR ¹ , is carried out by technically known methods, for example by replacement of a leaving group.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VII, worin X die Bedeutung-SH hat, können zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, worin X eine Abgangsgruppe darstellt, z. B. Chlor, mit einem Alkalimetallhydrogensulfid wie Natriumhydrogensulfid, hergestellt werden.The starting materials of formula VII wherein X is -SH may be prepared, for example, by reacting a compound of formula VII in which X represents a leaving group, e.g. For example, chlorine, with an alkali metal hydrogen sulfide such as sodium hydrogen sulfide prepared.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen o-'er die zu diesen führenden Zwischenprodukte können in andere erfindungsgemäße Verbindungen oder entsprechende Zwiscnenprodukte nach aus dem Stand der Technik bekannten chemischen Methoden und wie hier erläutert umgewandelt werden.The compounds according to the invention or the intermediates leading to them can be converted into other compounds according to the invention or corresponding intermediate products by chemical methods known from the prior art and as explained herein.

Die Verbindungen der Formel I, worin R² Halogen bedeutet, z. B. Chlor, können nach dem Verfahren c) wie oben beschrieben zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin R² die Bedeutung -NHR¹ hat.The compounds of formula I, wherein R ^{2 is} halogen, for. As chlorine, can be converted by the method c) as described above to compounds of formula I, wherein R ^{2 has} the meaning -NHR ¹ .

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, die freie Hydroxygruppen aufweisen, zu deren Esterderivaten kann durch Kondensation mit einer entsprechenden Carbonsäure erfolgen, vorteilhaft als ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, gemäß Acylierungs- (Veresterungs-) verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.The conversion of compounds of formula I which have free hydroxy groups to their ester derivatives can be accomplished by condensation with a corresponding carboxylic acid, advantageously as a reactive functional derivative thereof, according to acylation (esterification) procedures known in the art ,

Die Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Hydroxymethyl darstellt (Amino und andere Hydroxygruppen im Molekül liegen in geschützter Form vor), können zu Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Niederalkoxymethyl bedeutet, durch Kondensation mit einer äquivalenten Menge von beispielsweise einem Niederalkylhalogenid wie Niederalkyliodid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge einer starken Base wie Natriumhydrid in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel wie Dimethylformamid umgewandelt werden.The compounds of formula I wherein R ^{4 is} hydroxymethyl (amino and other hydroxy groups in the molecule are in protected form) can be converted to compounds of formula I wherein R ^{4 is} lower alkoxymethyl by condensation with an equivalent amount of, for example, a lower alkyl halide such as lower alkyl iodide in the presence of an equivalent amount of a strong base such as sodium hydride in a non-aqueous solvent such as dimethylformamide.

Eine Verbindung der Formel I, die eine primäre Aminogruppe enthält (z. B. worin NHR¹ gleich NH₂ ist), kann zu einer Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin NHR' ein sekundäres Amin darstellt, z. B. worin R¹ Niederalkyl bedeutet, durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Derivat des R¹ entsprechenden Alkohols, beispielsweise mit einem Niederalkylhalogenid wie Niederalk^ liodid, entsprechend den für die Alkylierung von Aminen im Stand der Technik bekannten Methoden.A compound of formula I containing a primary amino group (e.g., wherein NHR ¹ is NH ₂ ) may be converted to a compound of formula I wherein NHR 'is a secondary amine, e.g. Wherein R ^{1 is} lower alkyl, by treatment with a reactive derivative of the R ¹ corresponding alcohol, for example with a lower alkyl halide such as Niederalk ^ liodid, according to the methods known for the alkylation of amines in the prior art.

Eine Verbindung der Formel I, die eine Niederalkoxycarbonylgruppe enthält, zum Beispiel eine Verbindung der Formal I, worin der Substituent Z Niederalkoxycarbonyl ist, kann in die entsprechende Carbonsäure durch Hydrolyse des Esters umgewandelt werden, z. B. mic einer wäßrigen Base wie Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung oder mit verdünnter Mineralsäure, z. B.A compound of formula I containing a lower alkoxycarbonyl group, for example a compound of formula I wherein the substituent Z is lower alkoxycarbonyl, can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis of the ester, e.g. B. mic an aqueous base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or with dilute mineral acid, eg. B.

einer Halogenwasserstoffsäure.a hydrohalic acid.

Eine erfindungsgemäße Verbindung, worin Z Carboxy darstellt, kann in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt v/erden, worin Z Niederalkoxycarbonyl darstellt, nach bekannten Veresterungsvei .'ahren, beispielsweise durch Behandlung als ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat wie als ein Acylhalogenid oder ein gemischtes Anhydrid z. B. abgeleitet von einem Niederalkylhalogencarbonat wie Ethylch loroformiat mit dem geeigneten Alkohol.A compound of the invention wherein Z represents carboxy can be converted to the corresponding compounds where Z is lower alkoxycarbonyl by known esterification methods, for example by treatment as a reactive functional derivative such as an acyl halide or a mixed anhydride e.g. B. derived from a lower alkyl halo carbonate such as Ethylch loroformiat with the appropriate alcohol.

Die oben genannten Reaktionen werden nach Standardverfahren durchgeführt in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die den Reagentien gegenüber inert sind un J Lösungsmittel für diese darstellen, von Kataiysatorers, Kondensierungs- oder anderen Mitteln und/oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise in Nähe des Siedepunktes der verwendeten Lösungsmittel, bei Normal- oder Überdrucken.The above reactions are carried out by standard procedures in the presence or absence of diluents, preferably those which are inert to the reagents and which are solvents for them, of catalysts, condensing or other agents and / or inert atmospheres, at low temperatures, room temperature or elevated temperatures, preferably in the vicinity of the boiling point of the solvents used, at normal or overpressures.

Die Erfindung schließt weiterhin beliebige Varianten der vorliegenden Verfahren ein, in denen ein in einer beliebigen Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial eingesetzt und die restlichen Schritte durchgeführt werden oder worin die Ausgangsprodukte unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder worin die Reaktionsteilnehmer in Form ihrer Salze oder optisch reinen Antipoden eingesetzt werden. Wann immer es wünschenswert ist, können die oben beschriebenen Verfahren nach einem anfänglichen Schützen von potentiell zwischendurch reaktionsfähigen funktioneilen Gruppen durchgeführt werden, wie hier erläutert.The invention further includes any variants of the present methods in which an intermediate obtainable at any stage of the process is used as the starting material and the remaining steps are carried out or wherein the starting materials are formed under the reaction conditions or wherein the reactants are in the form of their salts or optically pure antipodes are used. Whenever desirable, the methods described above may be performed after initial protection of potentially intermittently reactive functional groups, as discussed herein.

In den Reaktionen sollten vorteilhaft jene Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, die zur Bildung von jenen Verbindungen führen, die oben als bevorzugt angegeben sind.In the reactions, those starting materials should be advantageously used which lead to the formation of those compounds mentioned above as being preferred.

Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien und -verfahren zu deren Herstellung.The invention also relates to novel starting materials and processes for their preparation.

Abhängig von der Wahl der Ausgangsmaterialien und -methoden können die neuen Verbindungen in Form eines der möglichen Isomeren vorliegen, zum Beispiel als Diastereoisomere, als optische Isomere (Antipoden), als Racemate oder als Gemische davon.Depending on the choice of starting materials and methods, the novel compounds may be in the form of one of the possible isomers, for example as diastereoisomers, as optical isomers (antipodes), as racemates or as mixtures thereof.

Im Falle von diaste;eoisomeren Gemischen der oben erhaltenen Verbindungen oder Zwischenprodukte können diese in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomeren durch an sich bekannte Verfahren getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation oder Chromatografie. Die racemischen Produkte der Formel I oder basische Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Trennung von diastereoisomeren Salzen davon, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartrat-, Dibenzoyltartrat-, Mandelat- oder Camphorsuifonat)-salz :n.In the case of diaste; isomeric mixtures of the compounds or intermediates obtained above, these can be separated into the individual racemic or optically active isomers by methods known per se, for. B. by fractional distillation, crystallization or chromatography. The racemic products of formula I or basic intermediates can be resolved into the optical antipodes, for example by separation of diastereoisomeric salts thereof, for example by fractional crystallization of d- or 1- (tartrate-, dibenzoyltartrate-, mandelate- or camphorsuifonate) salt : n.

Vor ugsweiso werden die optisch aktiveren der Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen isoliert.As a rule, the optically more active antipodes of the compounds according to the invention are isolated.

Schließlich erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als deren Salze. Beispielsweise kann eine beliebige erhaltene Base in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Anionenaustauschpräparation, oder es können erhaltene Salze in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden, zum Beispiel unter Verwendung einer stärkeren Base, wie ein Metall- oder Ammoniumhydroxid, oder in ein beliebiges basisches Salz, z. B. in ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, oder eine Kationenaustauschpräparation. Diese oder andere Salze, beispielsweise die Pikrate, können auch für die Reinigung der erhaltenen Basen verwendet werden; die Basen werden dann zuerst in Salze umgewandelt. Im Hinblick auf die nahe Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form von deren Salzen ist immer dann auch das entsprechende Salz miteinzubeziehen, wenn in diesem Kontext auf eine Verbindung Bezug genoi, . .on wird, sofern dies möglich oder unter den Umständen geeignet ist.Finally, the compounds according to the invention are obtained either in free form or as their salts. For example, any base obtained may be converted to a corresponding acid addition salt, preferably using a pharmaceutically acceptable acid or anion exchange preparation, or salts obtained may be converted to the corresponding free bases, for example using a stronger base such as a metal or ammonium hydroxide , or in any basic salt, for. In an alkali metal hydroxide or carbonate, or a cation exchange preparation. These or other salts, for example the picrates, can also be used for the purification of the bases obtained; the bases are then first converted to salts. In view of the close relationship between the free compounds and the compounds in the form of their salts, the corresponding salt must always be taken into account if, in this context, reference is made to a compound. .on, if possible or appropriate under the circumstances.

Die Verbindungen einschließlich deren Salze können auch in Form von deren Hydraten erhalten werden oder andere für die Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.The compounds, including their salts, may also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for the crystallization.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen mit selektiver Adenosin-(insbesondere Adenosin-2) rezeptor stimulierenden Aktivität, die bei der Behandlung von z. B. psychotischen Zuständen wie Schizophrenie und kardiovaskulären Zuständen wie Hypertension, Thrombose und Arteriosk'erose eingesetzt werden können.The present invention also relates to the use of compounds of the invention for the preparation of pharmaceutical compositions, in particular pharmaceutical compositions with selective adenosine (in particular adenosine-2) receptor-stimulating activity, which in the treatment of z. As psychotic conditions such as schizophrenia and cardiovascular conditions such as hypertension, thrombosis and arteriosclerosis can be used.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind jene, die für die enterale, wie orale oder rektale, transdermale und parenteral Verabreichung an Säuger einschließlich des Menschen geeignet sind, für die Behandlung von Krankheiten, die für die Adenosin- (insbesondere Adenosin-2) rezepio^rs.i ι ilioru· c; wie Hypertension wie oben angegeben zuständig ist, enthaltend eine wirksame Adenosin-2-rezeptor stimulierende Menge einer Verbindung der Erfindung, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutifch annehmbaren Trägerstoffen.The pharmaceutical compositions of the invention are those suitable for enteral, such as oral or rectal are, transdermal and parenteral administration to mammals, including humans, suitable for the treatment of diseases that for the adenosine (particularly adenosine-2) rezepio ^r si ι ilioru · c; hypertension as specified above, containing an effective adenosine 2 receptor-stimulating amount of a compound of the invention, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Die pharmakologisch aktiven erfindun^sgemüßen Verbindungen sind in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten, die eine effektive Menge davon in Verbindung oder im Gemisch mit Exzipienten oder Trägerstoffen, die entweder für die enterale oder parenterale Applikation geeignet sind, enthalten.The pharmacologically active compounds of the invention are contained in pharmaceutical compositions containing an effective amount thereof in association or in admixture with excipients or carriers suitable for either enteral or parenteral administration.

Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, enthaltend den aktiven Bestandteil zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z. B.Preferred are tablets and gelatin capsules containing the active ingredient together with a) diluents, e.g. B.

Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmittel, z. B. Kieselerde Talkum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsa' -e und/oder Polyethylenglycol; für Tabletten auch c) Bindemittel, z. B.Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine; b) lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid, their magnesium or calcium s' and / or polyethylene glycol; for tablets also c) binders, eg. B.

Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; gewünschtenfalls d) Verteilungsmittel, z. B. Stärken, Agar, Algininsäure oder deren Natriumsalz oder Aufschäummittelgemische; und/oder e)Absorbentien, Färbungs-, Geschmacks- und Süßungsstoffe.Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone; if desired d) distribution means, e.g. As starches, agar, alginic acid or their sodium salt or foaming agent mixtures; and / or e) absorbents, coloring, flavoring and sweetening substances.

Injizierbare Zusammenstzungen sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Zäpfchen werden vorzugsweise aus Fettemulsionen oder -suspensionen hergestellt. Die Zusammensetzungen können sterilisiert sein und/oder Begleitstoffe enthalten, wie Mittel zur Haltbarmachung, Stabilisierung, Benetzung oder Emulgierung, Lösungsbeschleuniger, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer. Zusätzlich können die Zusammensetzungen auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Zusammensetzungen werden nach konventionellen Misch-, Granulier' oder Überzugsverfahren hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% aktiven Bestandteil.Injectable compositions are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are preferably prepared from fatty emulsions or suspensions. The compositions may be sterilized and / or contain concomitants, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, dissolution accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers. In addition, the compositions may also contain other therapeutically valuable substances. The compositions are prepared by conventional mixing, granulation or coating techniques and contain from about 0.1 to 75%, preferably from about 1 to 50% active ingredient.

Geeignete Formulierungen zur transdermalen Applikation enthalten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Trägerstoff. Vorteilhafte Trägerstoffe sind absorbierbare, pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel zui Unterstützung der Hautdurchdringung beim Anwender. Transdermale Vorrichtungen liegen charakteristisch in f-orm einer Bandage vor, enthaltend eine Gewebeunterlage, ein Reservoir zur Aufnahme der Verbindung, gegebenenfalls mit Trägerstoffen, gegebenenfalls eine Steuerungsbarriere für die Zuführungsrate, um die die Verbindung der Haut des Anwenders in einer gesteuerten und vorherbestimmten Rate über einen verlängerten Zeitraum zuzuführen, sowie Mittel zur Sicherung der Vorrichtung auf der Haut.Suitable formulations for transdermal administration comprise an effective amount of a compound according to the invention with a carrier. Advantageous excipients are absorbable, pharmacologically acceptable solvents for aiding skin penetration by the user. Transdermal devices are characteristically in the form of a bandage containing a tissue pad, a reservoir for containing the compound, optionally with excipients, optionally a delivery rate control barrier, around which the compound of the user's skin is delivered at a controlled and predetermined rate prolonged period, as well as means for securing the device on the skin.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit Adenosinrezeptor stimulierenden Eigenschaften und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, für dia Behandlung von Erkrankungen bei Säugern, deren Erkrankungen für die selektive Adenosinrezeptorstimulierung zugänglich sind, insbesondere psychotische Zustände (z. B. Schizophrenie) und kardiovaskuläre Zustände (z. B. Hypertension und Thrombose).The present invention also relates to the use of compounds of the invention having adenosine receptor-stimulating properties and pharmaceutical compositions containing these compounds for the treatment of diseases in mammals whose diseases are amenable to selective adenosine receptor stimulation, in particular psychotic conditions (eg, schizophrenia). and cardiovascular conditions (e.g., hypertension and thrombosis).

Ein Aspekt betrifft vorteilhaft das Behandlungsverfahren von kardiovaskulären Krankheiten bei Säugern, z. B. solche, die für die Adenosin· (insbesondere Adenosin-2) rezeptorstimulierung zugänglich sind, zum Beispiel Hypertension, unter Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, vorzugsweise in Form der oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen.One aspect advantageously relates to the treatment of cardiovascular diseases in mammals, e.g. Those which are amenable to adenosine (in particular adenosine-2) receptor stimulation, for example hypertension, using an effective amount of a compound of the invention, preferably in the form of the abovementioned pharmaceutical compositions.

Die Dosierung d3r verabreichten Verbindung ist von der Art des warmblütigen Lebewesens (Säugers), von der Körpermasse, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Form der Verabreichung abhängig.The dosage administered depends on the species of the warm-blooded animal (mammal), body mass, age and individual condition, as well as the mode of administration.

Eine Dosiseinheit für einen Säuger von etwa 50 bis 70kg kann zwischen etwa 1 und 50mg an aktivem Bestandteil enthalten.A dosage unit for a mammal of about 50 to 70 kg may contain between about 1 and 50 mg of active ingredient.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, nicht jedoch beschränken. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Wenn nichts anderes angesagt ist, wurden alle Verdampfungen unter vermindertem Druck durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 13 kPa. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wurde mittels analytische"· Methoden bestätigt, z.B. Mikroanalyse und spektroskopische Untersuchungen (z.B. MS, IR, NMR).The following examples are intended to illustrate but not limit the invention. The temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, all evaporations were carried out under reduced pressure, preferably between about 2 and 13 kPa. The structure of the final products, intermediates and starting materials was confirmed by analytical methods, e.g., microanalysis and spectroscopic studies (e.g., MS, IR, NMR).

Die Numerierung an den Adenin- und/oder Purinringen entspricht dor gebräuchlichen des Standes der Technik (z. B. Merck Index, Zehnte Auflage).The numbering on the adenine and / or purine rings corresponds to that used in the prior art (eg Merck Index, Tenth Edition).

Wenn nichts anderes angegeben wurde, werden die Endprodukte vorzugsweise als freie Basen durch Kristallisation aus einem Gemisch eines Alkohols (Methanol, Ethanol oder Isopropanol) und Ethylether erhalten.Unless otherwise stated, the end products are preferably obtained as free bases by crystallization from a mixture of an alcohol (methanol, ethanol or isopropanol) and ethyl ether.

Ausführungsbeispieleembodiments

Beispiel 1example 1

Zu einer Suspension von 1,2g Natriumhydrid (60%, gewaschen mit trockenem Ether) in 20ml trockenem Dimethylformamid wurden 2,58 g Adenin gegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde das erhaltene Gemisch mit einer Lösung von 4,9g 2-alpha-Hydroxy-3-alpha-4-alpha-epoxy-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid in 30ml trockenem Dimethylformamid behandelt, auf 105°C für 18 Stunden erhitzt und anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatografie unter Verwendung von 120g Umkehrphasen-Octadecylsilan (C,_e)-gebundenem Silicagel gereinigt, wobei manTo a suspension of 1.2 g of sodium hydride (60%, washed with dry ether) in 20 ml of dry dimethylformamide was added 2.58 g of adenine. After stirring at room temperature for 10 minutes, the resulting mixture was treated with a solution of 4.9 g of 2-alpha-hydroxy-3-alpha-4-alpha-epoxy-cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide in 30 ml of dry dimethylformamide, 105 ° C for 18 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with water and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase chromatography using 120 g reverse phase octadecylsilane (C, _e ) bonded silica gel

a) 2-alpha-4-alpha-Dihydroxy-3ß-(9-adenyl)-cyclopentan-1ß-N-ethylcarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 25O-253°C unda) 2-alpha-4-alpha-dihydroxy-3β- (9-adenyl) -cyclopentane-1β-N-ethylcarboxamide having a melting point of 25O-253 ° C and

b) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4ß-(9-adenyl)cyclopentan-ß-N-ethylcarboxamid (die Verbindung der Formel Il a, worin R², R⁷ und R⁸ Wasserstoff und R^e Ethyl darstellt) erhielt, das aus Methanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 208,5-209⁰C; NMR (CD₃OD): 8,36 (1 H, S); 8,18 (1 H, s); 4,5 (1 H, dd); 4,28 (1 H, dd)b) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4β- (9-adenyl) cyclopentane-beta-N-ethylcarboxamide (the compound of formula IIa wherein R ² , R ⁷ and R ^{8 are} hydrogen and R ^{e is} ethyl) which was recrystallized from methanol. Melting point 208.5-209 ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 8.36 (1H, S); 8.18 (1H, s); 4.5 (1H, dd); 4.28 (1H, dd)

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Zu einem Drittel-Gemisch von 750ml trockenem Tetrahydrofuran und 375 ml trockenem Dimethoxyethan wurden 15g 3-Cyclopenten-i-N-ethylcarboxamid gegeben, gefolgt von 12g Selendioxid bei Zimmertemperatur. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 70°C erwärmt, über Nacht mechanisch gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt worden war, wurde die erhaltene Lösung durch Celite® filtriert. Das Piltrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand über 400 g Silicagel chromatografiert unter Verwendung von 4% Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 2-alpha-Hydroxy-3-cyclopenten-1-ß-N-ethyl-Carboxamid erhielt. Schmelzpunkt 48-5O⁰C. Eine Lösung von 4,6g 2-alpha-Hydroxy-3-cyclopenten-1-ß-N-ethylcarboxamid, 10,23g m-Chlorperbenzoesäure und 70ml Dichlormethan wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 2-alpha-Hydroxy-3-alpha-4-alpha-epoxycyclopent:in-1-ß-N-ethylcarboxamid erhielt. Schmelzpunkt 83-85°C. In ähnlicher Weise wurden hergestelltThe starting material was prepared as follows: To a one-third mixture of 750 mL of dry tetrahydrofuran and 375 mL of dry dimethoxyethane was added 15 g of 3-cyclopentene-1 N-ethylcarboxamide, followed by 12 g of selenium dioxide at room temperature. After the reaction mixture was warmed to 70 ° C, mechanically stirred overnight and then cooled to room temperature, the resulting solution was filtered through Celite®. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed over 400 g of silica gel using 4% methanol in ethyl acetate as the eluent to give 2-alpha-hydroxy-3-cyclopenten-1-.beta.-N-ethyl-carboxamide. Melting point 48-5O ⁰ C. A solution of 4.6 g 2-alpha-hydroxy-3-cyclopenten-1-.beta.-N-ethylcarboxamide, 10,23g m-chloroperbenzoic acid and 70 ml of dichloromethane was stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue partitioned between ether and water. The aqueous layer was concentrated in vacuo to give 2-alpha-hydroxy-3-alpha-4-alpha-epoxycyclopent: in-1-.beta.-N-ethylcarboxamide. Melting point 83-85 ° C. In a similar manner were prepared

c) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß[9-(2-chloradenyl)]<;yclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid, Schmelzpunkt 233-237X; NMR (CD₃OD): 8,34 (1 H, s); 4,43 (1 H, dd); 4,25 (1 H, t);c) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [9- (2-chloroadenyl)] <- yclopentan-1-beta-N-ethylcarboxamide, mp 233-237X; NMR (CD ₃ OD): 8.34 (1H, s); 4.43 (1H, dd); 4.25 (1H, t);

d) S-alpha-Hydroxy^-ßß-adenyDcyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid, Schmelzpunkt 282-285⁰C; NMR (CD₃OD): 8,17 (1H, s); 8,15 (1 H, s); 4,7(1 H, s);d) S-alpha-hydroxy ^ -ßß-adenyDcyclopentan-i-.beta.-N-ethylcarboxamide, mp 282-285 ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 8.17 (1H, s); 8.15 (1H, s); 4.7 (1H, s);

e) 2--ilpha-3,alpha-Dihydroxy-4,-ß-(9-adenyl)-cyclopentan-1-ß-N-cyclopropylcarboxamid, Schmelzpunkt 218-220°C; NMH (CD₃OD): 8,20 (1 H, s); 4,47 (1 H, dd); 4,25 (1 H, t);e) 2 -ilpha-3, alpha-dihydroxy-4, -β- (9-adenyl) -cyclopentane-1-beta-N-cyclopropylcarboxamide, mp 218-220 ° C; NMH (CD ₃ OD): 8.20 (1H, s); 4.47 (1H, dd); 4.25 (1H, t);

f) 2-alpha-4-alpha-Dihydroxy-3-ß-(9-adenyl)-cyclopentan-1-ß-N-cyclopropylcarboxamid, Schmelzpunkt über 25O⁰C;f) 2-alpha-4-alpha-dihydroxy-3-.beta .- (9-adenyl) -cyclopentane-1-.beta.-N-cyclopropylcarboxamide, m.p. above 25O ⁰ C;

g) 3-alpha-Hydroxy-4,-ß-[9-(2-chloradenyl)]-oyclopentan-1,ß-N-ethylcarboxamid, Schmelzpunkt 197-200⁰C; NMR (CD₃OD): 8,1g) 3-alpha-hydroxy-4, -ß- [9- (2-chloroadenyl)] - oyclopentan-1, ß-N-ethylcarboxamide, mp 197-200 ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 8.1

Das Ausgangsmaterial trans-S^-EpoxycyJopentan-i-N-ethylcarboxamid für die Verbindungen c) und d) wurde durch Epoxidation von 3-Cyclopentan-i-N-ethylcarboxamid mit m-Chlorperbenzoesäure, gefolgt von einer chromatografischen. Reinigung über Silicagel (unter Verwendung von 2% Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel), hergestellt.The starting material trans-S ^ -epoxycyJopentane-i-N-ethylcarboxamide for compounds c) and d) was prepared by epoxidation of 3-cyclopentane-i-N-ethylcarboxamide with m-chloroperbenzoic acid, followed by chromatographic. Purify over silica gel (using 2% methanol in ethyl acetate as eluent).

Beispiel 2Example 2

a) Ein gerührtes Gemisch von 58mg 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[9-(2-chloradenyl)J-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid und 1,5 ml frisch destilliertem 2-Phenylethylamin wurde bei 130"C für 14 Stunden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgeküh,.. Das überschüssige 2-Phenylethylamin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben. Der nach der Filtration erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-|2-(2-phenylethylaminol-g-adenyllcyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid erhielt, die Verbindung der Formel Ha, worin R²die Bedeutung 2-Phenylethylamino hat, R⁶ Ethyl ist, R⁷ und R⁸ Wasserstoff darstellen; Schmelzpunkt 234-236⁰C; NMR (CD₃OD): 7,9 (1 H, s); 4,46 (1H,t);4,33(1H,t).a) A stirred mixture of 58mg of 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [9- (2-chloroadenyl) J-cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide and 1.5 ml of freshly distilled 2-phenylethylamine The excess 2-phenylethylamine was removed in vacuo and the residue was triturated with ether, and the solid obtained after filtration was recrystallized from methanol to give 2-phenylethylamine. 3-alpha-Dihydroxy-4-ß- | 2- (2-phenylethylaminol-g-adenyllcyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamide obtained, the compound of formula Ha, wherein R ^{2 has} the meaning 2-phenylethylamino, R ⁶ ethyl , R ⁷ and R ⁸ are hydrogen, melting point 234-236 ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 7.9 (1 H, s), 4.46 (1H, t); 4.33 (1H, t ).

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:In a similar way were prepared:

b) 3-alpha-Hydroxy-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl] cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid, Schmelzpunkt 220-224°C; NMR (CD₃OD): 7,73 (1 H, s); 3,22 (2H, q); 2,91 (2H, t); 2,48 (2H, t);b) 3-alpha-hydroxy-4-.beta .- [2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide, mp 220-224.degree. C .; NMR (CD ₃ OD): 7.73 (1H, s); 3.22 (2H, q); 2.91 (2H, t); 2.48 (2H, t);

• c) 2-alpha-4-alpha-Dihydroxy-3-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1 -ß-N-ethylcarboxamid, Schmelzpunkt 224-226⁰C; NMR (CD₃OD): 7,8 (1 H, s); 4,25 (1H, dd);• c) 2-alpha-4-alpha-dihydroxy-3-ß [2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1 -beta-N-ethylcarboxamide, mp 224-226 ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 7.8 (1H, s); 4.25 (1H, dd);

d) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(2-pyridylethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid; NMR (CD₃OD): 7,93 (1H, s); 4,47(1 H, t); 4,37(1 H, t).d) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [2- (2-pyridylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide; NMR (CD ₃ OD): 7.93 (1H, s); 4.47 (1H, t); 4.37 (1H, t).

Gelspiel 3Gelspiel 3

Zu einer Suspension von 241 mg Natriumhydroxid (60%, gewaschen mit trockenem Ether) in 8ml Dimethylformamid wurden 932mg 2-Chloradenin hinzugegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das erhaltene Gemisch mit 800mg 1-ß-Hydroxymethyl-2-alpha-hydroxy-3-alpha-epoxycylopentan in 5ml trockenem Dimethylformamid behandelt und 18 Stunden auf 105°C erhitzt und im Anschluß daran auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Umkehrphasen-Octadecylsilan (Cie)-gabundenem Silicagel chromatografiert (Eluierungsmittel 5% Methanol in Wasser), wobei man a) 2-alpha-4-alpha-Dihydroxy-1 -ßhydroxymethyl-3-ß-[9-chloradenyl]cyclopentan erhielt, Schmelzpunkt 252-254⁰C, und b) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1,ßhydroxymethyl-4-ß-|9-(2-chloradenyl)]cyclopentan, Schmelzpunkt 236-238⁰C; NMR (CD₃OD): 8,17 (1H, s); 4,5 (1H, dd); 4,04 (1H,dd).To a suspension of 241 mg of sodium hydroxide (60%, washed with dry ether) in 8 ml of dimethylformamide was added 932 mg of 2-chloroadenine. After stirring at room temperature for 10 minutes, the resulting mixture was treated with 800 mg of 1-.beta.-hydroxymethyl-2-alpha-hydroxy-3-alpha-epoxycylopentane in 5 ml of dry dimethylformamide and heated at 105.degree. C. for 18 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with water and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on reverse phase octadecylsilane (Cie) -turned silica gel (eluant 5% methanol in water) to give a) 2-alpha-4-alpha-dihydroxy-1-β-hydroxymethyl-3-beta [9-chloroadenyl]. cyclopentane, m.p. 252-254 ⁰ C, and b) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1, 4-.beta.-ßhydroxymethyl | 9- (2-chloradenyl)] cyclopentane, melting point 236-238 ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 8.17 (1H, s); 4.5 (1H, dd); 4.04 (1H, dd).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 4,15g i-Hydroxymethyl-S-cyclopenten in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran und 250ml Dimethoxyethan wurde mit 4,15g Selendioxid bei Zimmertemperatur behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 70⁰C 18 Stunden lang erhitzt, anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über 100g Silicagel chromatografie^ (Eluierungsmittel 4% Mthanol in Ethylacetat), wobei man trans-1-Hydroxymethyl-2-hydroxy-3-cyclopenten erhielt.The starting material was prepared as follows: A solution of 4.15 g of i-hydroxymethyl-S-cyclopentene in 500 mL of dry tetrahydrofuran and 250 mL of dimethoxyethane was treated with 4.15 g of selenium dioxide at room temperature. The resulting mixture was heated ⁰ at 70 C for 18 hours, then cooled to room temperature and filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified over 100g silica gel chromatography (eluent 4% methanol in ethyl acetate) to give trans-1-hydroxymethyl-2-hydroxy-3-cyclopentene.

Eine Lösung von 818g trans-i-Hydroxymethyl^-hydroxy-S-cyclopenten, 2,2g m-Chlorperbenzoesäureund40mlDichlormethan wurde bei Zimmertemperatur 80 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 1-ß-Hydroxymethyl^-alpha-hydroxy-S-alpha^-alpha-epoxycyclopentan erhielt.A solution of 818 g of trans-i-hydroxymethyl-hydroxy-S-cyclopentene, 2.2 g of m-chloroperbenzoic acid and 40 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 80 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue partitioned between ether and water. The aqueous layer was concentrated in vacuo to give 1-.beta.-hydroxymethyl-.alpha-hydroxy-S-alpha-alpha-alpha-cyclopentane.

Beispiel 4Example 4

Eine Suspension von 40mg Natriumhydrid (60%, gewaschen mit Ether) in 3ml Dimethylformamid wurde mit 200mg 2-(2-Phenylethylamino)adenin bei Zimmertemperatur behandelt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur so lange fortgesetzt, bis das Reaktionsgemisch homogen war. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 160mg 2-alpha-Hydroxy-3-alpha-4-alphaepoxycyclopentan-1-ß-N-ethyl-carboxamid behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 14 Stunden lang bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluß daran auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Was? ^r abgeschreckt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Rohproduktgemisch wurde zuerst über Silicagel chromatografie^ und mit 10% MeOH/CH₂CI₂ bis 15% MeOH/CH₂CI₂ eluiert. Das erhaltene Produkt wurde dann über Umkehrphasen-Octadecylsilan (C₁₈)-gebundenem Silicagel chromatografiert und mit bis zu 50% Methanol in Wasser eluiert; dabei erhielt man ein Isomerongemisch, bestehend aus 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1 -ß-N-ethylcarboxamid des Beispiels 2a und 2-alpha-4-alpha-Dihydroxy-3-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid.A suspension of 40 mg of sodium hydride (60%, washed with ether) in 3 ml of dimethylformamide was treated with 200 mg of 2- (2-phenylethylamino) adenine at room temperature. Stirring was continued at room temperature until the reaction mixture was homogeneous. Then, the reaction mixture was treated with 160 mg of 2-alpha-hydroxy-3-alpha-4-alpha-epoxycyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide. The resulting solution was heated at 100 ° C for 14 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature with what? quenched and the solvent was removed under vacuum. The crude product mixture was eluted first by silica gel chromatography and by 10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ to 15% MeOH / CH ₂ Cl ₂ . The product obtained was then reverse-phase octadecylsilane _(C18) -bonded silica gel chromatographed and eluted with 50% methanol in water; an isomer mixture was obtained, consisting of 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-.beta .- [2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide of Example 2a and 2- alpha-4-alpha-dihydroxy-3-ß [2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide.

Das Ausgangsmaterial 2-(2-Phenylethylamino)adenin erhielt man durch Umsetzen von 2-Chloradenin mit überschüssigem 2-Phenylethylamin bei etwa 14O⁰C.The starting material 2- (2-phenylethylamino) adenine was obtained by reacting 2-chloroadenine with excess 2-phenylethylamine at about 14O ⁰ C.

Beispiel 5Example 5

Zu einer gerührten Lösung von 2,7 g 4-ß-i5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinylamino)-2-alpha-3-alpha-dimethylen-dio>:ycyclopentan-1 -ß-N-eihylcarboxamid in 40ml Triethylorthoformiat wurden 0,7 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 4-ß-(6-Chlor-9-purinyl)-2-alpha-3-alphadimethylmethylenclioxy-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxarnid als ein Öl, das für die nächste Stufe ohne Reinigung eingesetzt wurde.To a stirred solution of 2.7 g of 4-.beta.-i5-amino-6-chloro-4-pyrimidinylamino) -2-alpha-3-alpha-dimethylene-dioxy: cyclopentane-1-.beta.-N-ylcarboxamide in 40 ml Triethyl orthoformate was added to 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution was stirred at room temperature for 24 hours. After removal of the solvent, 4-.beta .- (6-chloro-9-purinyl) -2-alpha-3-alphadimethylmethylenedioxycyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide was obtained as an oil, which was used for the next step without purification ,

Eine Lösung von 2,2g 4-ß-(6-Chlorpurin-9-yl)-2-alpha-3-alpha-Dimethylmethylendioxy-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid in 30ml gesättigtem methanolischem Ammoniak wurde über Nacht in einem Einschlußrohr erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 55⁰C in 15ml 1 N Salzsäure für 1,75 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und man erhielt einen amorphen Feststoff.A solution of 2.2 g of 4-.beta .- (6-chloropurine-9-yl) -2-alpha-3-alpha-dimethylmethylenedioxy-cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide in 30 ml of saturated methanolic ammonia was placed overnight in a containment tube heated. After removal of the solvent, the residue was heated at 55 ⁰ C in 15 ml 1N hydrochloric acid for 1.75 hours. The solvent was removed in vacuo to give an amorphous solid.

Die Chromatografie über eine Schnellsilicagelsäule unter Eluierung mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten ergab 4-ß-(9-Adenyl)-2-alpha-3-alpha-dihydroxy-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid, das mit der Verbindung von Beispiel 16 identisch war.Chromatography on a fast silica gel column eluting with a methanol / dichloromethane gradient gave 4-.beta .- (9-adenyl) -2-alpha-3-alpha-dihydroxy-cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide, which was reacted with the compound of Example 16 was identical.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 10,5g 5,6-Dimethylmethylendioxy-2-azabicyclo(2.2.1)-heptan-3-on und 50ml Ethylamin wurde bei 14O⁰C in einer Stahlbombe über Nacht erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatografie (Silicagel) gereinigt unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan/ Methanol als Eluierungsmittel, wobei man 4-ß-Amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethylendioxy-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid erhielt.The starting material was prepared as follows: A mixture of 10.5 g of 5,6-dimethylmethylenedioxy-2-azabicyclo (2.2.1) heptane-3-one and 50 ml of ethylamine was heated in a steel bomb overnight at 14O ⁰ C. After removal of the solvent, the residue was purified by column chromatography (silica gel) using a gradient of dichloromethane / methanol as the eluent to give 4-.beta.-amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethylenedioxy-cyclopentan-1-.beta.-N- ethylcarboxamide.

Zu einer Lösung von 5,3g 4-ß-Amino-2,alpha-3,alpha-dimethy!methylendioxy-cyclopentan-1-ß-N-erthylcarboxamid in 70ml n-Butanol wurde 7,5g 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin gegeben, gefolgt von 9,2 ml Triethylamin. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei 150⁰C erhitzt wurde, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verteilt. Diu organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der rohe Feststoff wurde über eine Silicagelsäule chromatografiert und mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradientnn eluiert, wobei man 4-ß-(5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinylamino)-2-alpha-3-alphadimethylmethylendioxy-cyclopenatan-i-ß-N-ethylcarboxamid erhielt.To a solution of 5.3 g of 4-.beta.-amino-2, alpha-3, alpha-dimethyl-methylenedioxy-cyclopentane-1-.beta.-N-erthylcarboxamide in 70 ml of n-butanol was added 7.5 g of 5-amino-4,6 dichloropyrimidine, followed by 9.2 ml of triethylamine. After the reaction mixture was heated at 150 ^° C for 24 hours, the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and a saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude solid was chromatographed on a silica gel column and eluted with a hexane / ethyl acetate gradient to give 4-.beta .- (5-amino-6-chloro-4-pyrimidinylamino) -2-alpha-3-alphadimethylmethylenedioxy-cyclopenatan-i β-N-ethylcarboxamide.

b) Ähnlich hergestellt wurde 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-|9(2-chloradenyl)l-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid, die Verbindung von Beispiel 10.b) Similarly prepared was 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta-9- (2-chloroadenyl) -1-cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide, the compound of Example 10.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 614 mg 5-Amino-2,4,6-trichlorpyrimidin und 813mg 4-ß-Amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethyldioxy-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid in 15ml n-Butanol wurde 1 ml trockenes Triethylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß für 15 Stunden erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt.The starting material was prepared as follows: To a solution of 614 mg of 5-amino-2,4,6-trichloropyrimidine and 813 mg of 4-.beta.-amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethyldioxy-cyclopentan-1-.beta.-N- ethylcarboxamide in 15 ml of n-butanol was added to 1 ml of dry triethylamine. The resulting mixture was heated at reflux for 15 hours and cooled to room temperature.

Alle flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde über 100g Silicagel chromatografiert unter Verwendung von 1:1 Hexan und Ethylacetat als Eluiei ungsmittel. Man erhielt 4-ß-(5-Amino-2,6-dichlor-4-pyrimidinylaminol^-alpha-S-alpha-dimethylmethylendioxy-cyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid als einon amorphen Feststoff.All volatiles were evaporated and the residue partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil. The crude product was chromatographed over 100g silica gel using 1: 1 hexane and ethyl acetate as eluent. 4-.beta .- (5-Amino-2,6-dichloro-4-pyrimidinylamino) -alpha-S-alpha-dimethylmethylenedioxy-cyclopentane-i-.beta.-N-ethylcarboxamide was obtained as an amorphous solid.

Beispiel 6Example 6

Ein gerührtes Gemisch von 26mg 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-(9-(2-chloradenyl)]cyclopentan und 0,3ml frisch destilliertem 2-Phenylethylamin wurde bei 13O⁰C für 14 Stunden erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Überschüssiges 2-Phenylethylamin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben. Der nach Filtration erhaltene Feststoff wurde durch Säulenschnellchromatografie gereinigt unter Verwendung einer Packung von Umkehrphasen-Octadecylsilan (C,_a)-gebundenem Silicagel und mit Methanol/Wasser (5:1 bis 1:1) eluiert. Das erhaltene Prod jkt wurde dann aus Ethanol/Ether kristallisiert, wobei man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl)-cyclopentan erhielt, Schmelzpunkt 118-12O⁰C; NMR (CD₃OD): 7,73 (1 H, s); 7,18 (5H, m); 2,85 (2H, t).A stirred mixture of 26 mg 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-.beta. (9- (2-chloradenyl)] cyclopentane and 0.3 ml freshly distilled 2-phenylethylamine was stirred at 13O ⁰ C for Excess 2-phenylethylamine was removed in vacuo and the residue was triturated with ether The solid obtained after filtration was purified by flash column chromatography using a packing of reversed phase octadecylsilane (C, _a ) bonded silica gel and with water The resulting product was then crystallized from ethanol / ether to give 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-beta [2 - (2-phenylethylamino) -9-adenyl) -cyclopentane, m.p. 118-12O ⁰ C; NMR (CD ₃ OD): 7.73 (1H, s); 7:18 (5H, m); 2.85 (2H, t).

Beispiel 7Example 7

Die folgenden Verbindungen der Formel II, worin R³ Hydroxy darstellt, können im wesentlichen nach den vorstehtind beschriebenen generellen Verfahren hergestellt werden.The following compounds of formula II, wherein R ^{3 is} hydroxy, may be prepared substantially according to the general procedures described above.

Verbindungconnection R'R ' R¹ R ¹ Schmelzenamel punktPoint la)la) NH(CH₂I₂-P-C₆H₄-CH₂Ch₂COOHNH (CH ₂ I ₂ -PC ₆ H ₄ -CH ₂ CH ₂ COOH CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ 235-237⁰C235-237 ⁰ C (b)(B) NH(Ch₂J₂-P-C₆H₄-OCH₂COOHNH (Ch ₂ J ₂ -PC ₆ H ₄ -OCH ₂ COOH CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (C)(C) 3,4-Dihydro-5-methoxy-2-H-[1]benzothiopyran-3-ylamino3,4-dihydro-5-methoxy-2-H- [1] benzothiopyran-3-ylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (d)(D) 2-lndanylamino2-lndanylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (e)(E) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylamino1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (f)(F) 3,4-Dihydro-2 H-[1 ]-benzopyran-3-ylamino3,4-dihydro-2H- [1] -benzopyran-3-ylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ ;· )·) HH CHXH₂OHCHXH ₂ OH ,1),1) SCH^Ct^CgHgSCH ^ ^ Ct CgHg CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (i)(I) NH(CH₂I₂-P-C₆H₄-OCH₂ CH₂COOHNH (CH ₂ I ₂ -PC ₆ H ₄ -OCH ₂ CH ₂ COOH CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (i)(I) 2-Cyclohexylethylamino2-cyclohexylethylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ 228-232⁰C228-232 ⁰ C (k)(K) 1-Naphthylmethylamino1-naphthylmethylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ 223-225⁰C223-225 ⁰ C (I)(I) N-M9thyl-2-phenylethylaminoN-M9thyl-2-phenylethylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ 194-196⁰C194-196 ⁰ C (m)(M) 2-p-Methoxyphenyl-l-methyl-ethylamino2-p-methoxyphenyl-l-methyl-ethylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (n)(N) 2-Phenylpropylamino2-phenylpropylamino CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ 210-212-C210-212-C (o)(O) NH(CH₂)₂-p-C₆H<-CH₂COOHNH (CH ₂ ) ₂ -pC ₆ H <-CH ₂ COOH CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (P)(P) NH(CH₂)₂-p-C₆H₄-CH₂CON(CH₃)₂ NH (CH ₂ ) ₂ -pC ₆ H ₄ -CH ₂ CON (CH ₃ ) ₂ CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (q)(Q) NH(CH₂)₂-p-C₆H₄CINH (CH ₂ ) ₂ -pC ₆ H ₄ Cl CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ (r)(R) NHCH₂CH₂CH₂OHNHCH ₂ CH ₂ CH ₂ OH CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ 173-176⁰C173-176 ⁰ C

Die Verbindung (a) konnte vorteilhaft wie folgt hergestellt werden: p-Bromphenylacetonitril wurde zuerst mit t-ßutylacrylat unter den Bedingungen der Palladiumacetat katalysierten Heck-Reaktion kondensiert. Das erhaltene Acrylat wurde an einem Palladium-auf-Tierkjhle-K&talysator hydriert, gefolgt von einer Reduktion (der Cyan-Gruppe) mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von L'obalt(ll)-chlorid. Dabei erhielt man t-Butyi-p-(2-aminoethyl)pnenylpropionat. Die Kondensation mit 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[9-(2-chloradenyl)]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid ergab den t-Butylester der Verbindung (a), der zur Verbindung (a) mit wäßriger Salzsäure hydrolysiert wurde.The compound (a) could advantageously be prepared as follows: p-Bromophenylacetonitrile was first condensed with t-butyl acrylate under the conditions of the palladium acetate catalyzed Heck reaction. The resulting acrylate was hydrogenated on a palladium-on-von-Tierkjhle catalyst, followed by reduction (the cyan group) with sodium borohydride in the presence of L'obalt (II) chloride. This gave t-butyl-p- (2-aminoethyl) -phenyl propionate. Condensation with 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-.beta .- [9- (2-chloroadenyl)] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide afforded the t-butyl ester of compound (a), which was converted into the compound ( a) was hydrolyzed with aqueous hydrochloric acid.

Die Verbindung (b) wurde ähnlich hergestellt. Das Ausgangsmaterial für die Kondensation mit dem 9-(2-ChloradenyDcyclopentan-Derivat wurde durch Kondensation von p-Hydroxyphenylacetonitril mit t-Butylbromacetat in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt.The compound (b) was similarly prepared. The starting material for the condensation with the 9- (2-chloroadenycyclopentane derivative was prepared by condensation of p-hydroxyphenylacetonitrile with t-butylbromoacetate in the presence of potassium carbonate.

Das Ausgangsmaterial für die Verbindung (c) wurde wie folgt hergestellt: Zu einem gekühlten Gemisch von 30,6g m-Methoxybenzenthiol und 54,4g 45%igem Kaliumhydroxid in 100ml Dimethylsulfoxid wurden 36,0g alpha(Brommuthyl)-acrylsäure in 25ml Dimethylsulfoxid in einer solchen Rate gegeben, daß die Reaktionstemperatur bei t>0 bis 55⁰C gehalten wurde. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Nach dem Sauerrmchen wurde das Produkt mit Ether extrahiert, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man alpha(3-Methoxybenzenthiomethyl)-acrylsäure erhielt. Dieses Material wurde im 570ml o-Dlchlorbenzen und 7,2g Triethylamin gelöst und auf 200°C 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Produkte mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wäßrige Schicht sauer gemacht und die Produkte mit Ether extruhiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und man erhielt ein Gemicch aus 3,4-Dihydro-5-methoxy^H-IIJ-benzothiopyran-S-carbonsäureundS^-Dihydro^-methoxy^H-iil-benzothiopyran-S-cfirbonsäure. Dieses Gemisch von Säuren wurden in 500ml t-Butylalkohol gelöst und mit 17 g Triethylamin und 36ml Diphenylphosphorylazid behandelt. Nach 5 Stunden am Rückfluß wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in l:ther gelöst und mit 1 N Natriumhydroxid und 1N Salzsäure gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Silicagel (1 kg) chromatografiert unter Verwendung von Ether/Hexan (1:4) als Eluierungsmittel. Dabei erhielt man nacheinander N-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-5-methoxy-2H-[1l-bonzothiopyran-3-amin und N-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-7-methoxy-2 H-(1 ]-benzoth:opyran-3-amin.The starting material for compound (c) was prepared as follows: To a cooled mixture of 30.6g of m-methoxybenzenethiol and 54.4g of 45% potassium hydroxide in 100ml of dimethylsulfoxide was added 36.0g of alpha (bromomethyl) -acrylic acid in 25ml of dimethylsulfoxide in a at such a rate that the reaction temperature at t> 0 to 55 ⁰ C was maintained. After 1 h, the reaction mixture was diluted with water and washed with ether. After acidification, the product was extracted with ether, the organic layer dried over magnesium sulfate, and the solvent removed in vacuo to give alpha (3-methoxybenzenethymethyl) -acrylic acid. This material was dissolved in 570ml o-dlchlorobenzene and 7.2g triethylamine and heated to 200 ° C for 5 hours. After cooling, the products were extracted with sodium bicarbonate solution, the aqueous layer made acidic and the products extruded with ether. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo to give a mixture of 3,4-dihydro-5-methoxy-H-IIJ-benzothiopyran-S-carboxylic acid and S-dihydro-methoxy-H-iil-benzothiopyrano- S-cfirbonsäure. This mixture of acids was dissolved in 500 ml of t-butyl alcohol and treated with 17 g of triethylamine and 36 ml of diphenylphosphoryl azide. After 5 hours at reflux, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in 1: ether and washed with 1N sodium hydroxide and 1N hydrochloric acid. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel (1 kg) using ether / hexane (1: 4) as eluent. Nt-butoxycarbonyl-3,4-dihydro-5-methoxy-2H- [1l-benzothiopyran-3-amine and Nt-butoxycarbonyl-3,4-dihydro-7-methoxy-2H- (1) - benzoth: opyran-3-amine.

Eine Lösung von 10g N-t-Butoxyc^I»rbonyl-3,4-dihydro-5-methoxy-2H-[1)-benzothiopyran-3-amin in30mlTrifluoressigsäure wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 1N Natriumhydroxid behandelt und das Produkt mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 3,4-Dihyd;o-5-methoxy-2H-|1]-benzothiopyran-3-amiu als ein Öl erhielt. Das Ausgangsmaterial für die Verbindung (o) wurde wie folgt hergestellt:A solution of 10 g of Nt-Butoxyc ^I »rbonyl-3,4-dihydro-5-methoxy-2H- [1) -benzothiopyran-3-amine in30mlTrifluoressigsäure was held for one hour at room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue treated with 1N sodium hydroxide and the product extracted with ether. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo to give 3,4-dihyd, o-5-methoxy-2H- | 1] -benzothiopyran-3-amine as an oil. The starting material for compound (o) was prepared as follows:

Ein Gemisch von 20g p-Bromphenylessigsäure, 30ml Ether, 1 ml Schwefelsäure und 35ml Isobutylen wurde in einer geschlossenen Flasche 24 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Ether im Vakuum entfernt, wobei man den t-Butylester als ein Öl erhielt. Ein Gemisch von 9,6g dieses Materials wurde mit einem Gemisch von 6,1 g N-Vinylphthalimid, 160mg Palladiumacetat, 800mg Tri-o-tolylphosphin, 10ml Acetonitril und 8ml Diisopropylethylamin 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, der erhaltene Niederschlag gesammelt und aus Methanol/Dichlormethan umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde bei einem Druck von 40OkPa über 2g 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 100ml Ethanol und 100ml Tetrahydrofuran für 16 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand am Rückfluß mit 10ml Hydrazinhydrat und 20ml Ethanol über zwei Stunden erhitzt. Das fieaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit 5%iger Kaliumhydroxidlösung gewaschen. Der Ether wurde über Magnesiumsulfatlösung getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel mit 5%igem ammoniakgesättigtem Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatografiert, wobei man p-(t-Butoxycarbonylmethyl)-2-phenethylamin als ein Öl erhielt.A mixture of 20 g of p-bromophenylacetic acid, 30 ml of ether, 1 ml of sulfuric acid and 35 ml of isobutylene was shaken in a closed bottle for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ether and washed with sodium hydroxide solution. After drying over magnesium sulfate, the ether was removed in vacuo to give the t-butyl ester as an oil. A mixture of 9.6 g of this material was refluxed with a mixture of 6.1 g of N-vinylphthalimide, 160 mg of palladium acetate, 800 mg of tri-o-tolylphosphine, 10 ml of acetonitrile and 8 ml of diisopropylethylamine for 24 hours. The reaction mixture was diluted with water, the resulting precipitate collected and recrystallized from methanol / dichloromethane. The resulting solid was hydrogenated at room pressure over 2 g of 10% palladium on carbon catalyst in 100 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran for 16 hours at a pressure of 40OkPa. After removal of the solvent in vacuo, the residue was heated at reflux with 10 ml of hydrazine hydrate and 20 ml of ethanol for two hours. The reaction mixture was diluted with ether and washed with 5% potassium hydroxide solution. The ether was dried over magnesium sulphate solution and the solvent removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with 5% ammonia-saturated methanol in dichloromethane as the eluent to give p- (t-butoxycarbonylmethyl) -2-phenethylamine as an oil.

Das Ausgangsmaterial für die Verbindung (p) wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 6g p-Bromphenylessigsäure in 100ml Dichlormethan und 5ml Oxalylchlorid wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit überschüssigem Dimethylamin bei Zimmertemperatur behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei erhielt man p-Brom-N,N-dimethylphenylacetamid als ein Öl, das wie für das Ausgangsmaterial oben in p-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-2-phenethylamin umgewandelt wurde.The starting material for compound (p) was prepared as follows: A mixture of 6 g of p-bromophenylacetic acid in 100 ml of dichloromethane and 5 ml of oxalyl chloride was stirred at room temperature for 16 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and treated with excess dimethylamine at room temperature. After 1 hour, the reaction mixture was washed with water, the organic layer dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. This gave p-bromo-N, N-dimethylphenylacetamide as an oil which was converted to p- (dimethylamino-carbonylmethyl) -2-phenethylamine as above for the starting material.

Beispiel 8Example 8

480mg 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-P-(5-amino-2,6-dichlor-4-pyrimidinylamino)-cyclopentan wurden mit 8,0ml Triethylorthoformiat und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Im Anschluß daran wurde das Reaktionsgemisch i'n Vakuum auf konzentriert und das als Rückstand angefallene Öl in 20 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak gelöst. Die Lösung wuido in ein Einschlußrohr gegeben und 12-16 Stunden bei 6O⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 30 mi 1 N HCI bei 60°C zwei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Schnellchromatografie über ei.) Urnkehrphasen-Octadecylsilan (C,_a)-gebundenes Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Wasser und dann mit 5%, 10% und 20% Methanol in Wasser eluiert wurde. Dabei erhielt man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-(2-chlor-9-adenyl)-cyclopentan (siehe Beispiel 3); NMR (CD₃OD): 8,2 (1 H, s); 4,50 (1 H, dd); 4,03 (1H, dd); 3,70 (2 H, m); 2,46 (1H, m); 2,25 (1H, m); 1,90 (1H, m).480 mg of 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-P- (5-amino-2,6-dichloro-4-pyrimidinylamino) -cyclopentane were concentrated with 8.0 ml of triethylorthoformate and 0.1 ml Treated hydrochloric acid and the reaction mixture stirred for one hour at room temperature. Following this, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residual oil was dissolved in 20 ml of saturated methanolic ammonia. The solution wuido placed in a containment tube and heated at 6O ⁰ C for 12-16 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was heated with 30 ml of 1N HCl at 60 ° C for two hours. The solvent was removed in vacuo and the crude product purified by flash chromatography on egg.) Reverse phase octadecylsilane (C, _a ) -bound silica gel, eluting first with water and then with 5%, 10% and 20% methanol in water. This gave 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-beta (2-chloro-9-adenyl) cyclopentane (see Example 3); NMR (CD ₃ OD): 8.2 (1H, s); 4.50 (1H, dd); 4.03 (1H, dd); 3.70 (2H, m); 2.46 (1H, m); 2.25 (1H, m); 1.90 (1H, m).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 5,2g MethyM-ß-amino^-alpha-S-alpha-dihydroxycyclopentan-1-ß-carboxylat (Tetrahedron Letters 1981,2331), 3,4g 5-Amino-2,4,6-trichlorpyrimidin und 5,2ml Triethylamin in 60ml n-Butanol wurde am Rückfluß 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfornt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet über Magnesiumsulfat und bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenschnellchromatografie über Silicagel gereinigt, mit Ethylacetat und dann mit 10% Methanol/Ethylacetat eluiert, wobei man Methyl-2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß-(5-amino~2,6-dichlor-4-pyrimidinyl-amino)cyclopentan-1-ß-carboxylat als einen weißen Feststoff erhielt. NMR(CH₃OD): 4,43 (1H, q); 4,25 (1 H, t); 3,95 (1H, t); 3,72 (3H, s); 2,94 (1H, m); 2,60 (1H, m); 1,70 (1 H, m). 466mg Calciumchlorid und 320mg Natriumvorhydrid wurden in 30ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur zusammengegeben. Das Realctionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt, und dann wurden 700mg Methyl-2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß-(5-amino-2,6-dichlor-4-pyrimidinylamino)-cyclopentan-1-ß-ca(boxylatin30ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur zwei Tage gerührt. Darin wurde das Reaktionsgemisch mit 14 ml zwei weitere Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei man einen amorphen Feststoff erhielt. Das rohe Proudktgemisch wurde durch Säulenschnellchromatoyraphie über Umkehrphasen-Octadecylsilan (C,^-gebundener Silicagelpackung gereinigt unter Eluierung mit Methanol/Wasser (zuerst 1:9, dann 2:8, dann 3:7). Dabei erhielt man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-(5-amino-2,6-dichlor-4-pyrimidinylaminojcyclopentan; NMR (CD₃OD): 4,40 (1H, q); 3,9 (2H, dd); 3,6 (2H, dd); 2,4 (1 H, m); 2,15 (1 H, m) 1,28 (1 H, m).The starting material was prepared as follows: a mixture of 5.2 g of methyl-β-amino-α-alpha-S-alpha-dihydroxycyclopentane-1-β-carboxylate (Tetrahedron Letters 1981, 2331), 3.4 g of 5-amino-2, 4,6-trichloropyrimidine and 5.2 ml of triethylamine in 60 ml of n-butanol was heated at reflux for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic solution was extracted with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate and then with 10% methanol / ethyl acetate to give methyl 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta (5-amino-2,6-dichloro). 4-pyrimidinyl-amino) cyclopentane-1-β-carboxylate as a white solid. NMR (CH ₃ OD): 4.43 (1H, q); 4.25 (1H, t); 3.95 (1H, t); 3.72 (3H, s); 2.94 (1H, m); 2.60 (1H, m); 1.70 (1H, m). 466 mg calcium chloride and 320 mg sodium prehydride were combined in 30 ml tetrahydrofuran at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour and then 700 mg of methyl 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta (5-amino-2,6-dichloro-4-pyrimidinylamino) -cyclopentan-1-beta The reaction mixture was stirred at room temperature for two days, whereupon the reaction mixture was continued with 14 ml for two more hours The solvent was removed in vacuo to give an amorphous solid Octadecylsilane (C, ^) bound silica gel purified with elution with methanol / water (first 1: 9, then 2: 8, then 3: 7) to give 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta hydroxymethyl-4-β- (5-amino-2,6-dichloro-4-pyrimidinylamino-cyclopentane; NMR (CD ₃ OD): 4.40 (1H, q); 3.9 (2H, dd); 3.6 ( 2H, dd); 2.4 (1H, m); 2.15 (1H, m) 1.28 (1H, m).

Beispiel 9Example 9

150mg 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-(2-chlor-9-adenyl)cyclopentan wurden mit 3,0ml Phenethylamin behandelt und das Gemisch bei 130⁰C für 5,5 Stunden erhitzt. Der Rückstand wurde mit einem Ethylether/Wasser-Gemisch verrieben. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit dem unlöslichen Material vereinigt und zu einem Oi eingeengt. Das rohe Produktgemisch wurde durch Säulenschnellchromatografie über Umkehrphasen-C^-Octadecylsilan (C,_B)-gobundene Silicagelpackung gereinigt und zuerst mit Wasser und anschließend mit 10%, 30%, 50% Methanol in Wasser eluiert. Dabei erhielt man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-[2-(2-phenethylamino)-9-adenyl]cyclopenten als einen weißen Feststoff. Schmelzpunkt 149-150⁰C; NMR Id₆-DMSO): 7,75 (1 H, s); 7,28 (5H, m); 6,7 (2 H, bs); 6,22 (1 H, t); 5,00 (1 H, d); 4,69 (1 H, t); 4,53 (2H, m); 4,37 (2H, t); 3,84 (1H, m).150mg 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-SS- (2-chloro-9-adenyl) cyclopentane were treated with 3.0 ml phenethylamine and the mixture stirred at 130 ⁰ C for 5.5 hours heated. The residue was triturated with an ethyl ether / water mixture. The layers were separated and the aqueous layer combined with the insoluble material and concentrated to an Oi. The crude product mixture was purified by flash column chromatography over reverse phase C 1-20 octadecylsilane (C, _B ) biloba silica gel packing and eluted first with water and then with 10%, 30%, 50% methanol in water. There was thus obtained 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-.beta.-hydroxymethyl-4-.beta .- [2- (2-phenethylamino) -9-adenyl] cyclopentene as a white solid. Melting point 149-150 ⁰ C; NMR Id ₆ -DMSO): 7.75 (1H, s); 7.28 (5H, m); 6.7 (2H, bs); 6.22 (1H, t); 5.00 (1H, d); 4.69 (1H, t); 4.53 (2H, m); 4.37 (2H, t); 3.84 (1H, m).

Beispiel 10Example 10

a) Zu 2,5g (-H^-ß-IS-Amino^e-dichioM-pyrimidinyl-aminol^-alpha-S-alpha-dimethylmethylendioxy-cyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid wurden 40 ml Triethylorthoformiat und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Hochvakuum auf konzentriert, wobei ein gelbes Öl anfiel. Das Öl wurde in 100ml gesättigter Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst und bei 65-70°C in einem Stahl-Druckreaktor über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt anfiel. Die Chromatografie über Silicagel unter Eluierung mit Dichlormethan mit bis zu 10% Methanolgehalt ergab (+)-2-alpha-3-alpha-Dimethylmethylendioxy-4-ß-(2-chlor-9-adenyl)-cyclopentan-1-ßethylcarboxamid als einen weißen amorphen Feststoff; O¹O = +2,80° (c = 1,5; Methanol); NMR (CB₃OD): 8,25 (1 H, s); 5,05 (2H, m); 3,23 (2H, q); 2,94 (1 H, m); 2,54 (2H, t); 1,58 (3H, s); 1,31 (3H, s); 1,12 (3H, t).a) To 2.5 g of (-H 1 -β-IS-amino) -equioM-pyrimidinylaminol-α-alpha-S-alpha-dimethylmethylenedioxy-cyclopentane-i-β-N-ethylcarboxamide were added 40 ml of triethylorthoformate and After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under high vacuum to give a yellow oil, the oil was dissolved in 100 ml of saturated ammonia solution in methanol and concentrated at 65-70 ° C. in a steel mill. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the solvent removed under vacuum to give the crude product Chromatography on silica gel eluting with dichloromethane containing up to 10% methanol yielded (+) - 2-alpha-3-alpha -Dimethylmethylendioxy-4-SS- (2-chloro-9-adenyl) cyclopentane-1-ßethylcarboxamid as a white amorphous solid; O ¹ O = + 2.80 ° (c = 1.5, methanol); NMR (CB ₃ OD): 8.25 (1H, s); 5.05 (2H, m); 3.23 (2H, q); 2.94 (1H, m) 2.54 (2H, t); 1.58 (3H, s); 1.31 (3H, s); 1.12 (3H, t).

Ein Gemisch von 1,8g (+)-2-alpha-3-alpha-Dimethylmethylendioxy-4-ß-(2-chlor-9-adenyl)cyclopentan-1-ß-r -ethylcarboxamid und 40 ml 1 N Salzsäure wurde bei 60°C drei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methanol und Ether verrieben, dann gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man (-)-2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(2-chlor-9-adenyl)cyclopentan-1-ß-N-eth<'^|carbox6mid-Hydrochlorid; Schmelzpunkt 19O⁰C (Zers.); α ²§ = -8,70° (c = 0,77, Methanol); NMR (CD₃OD): 9,29 (1H, s); 4,48 (1H, dt); 4,23 (1H, dt); 2,90 (1H, m); 2,70 {1H, m); 2,24 (1H, m); 1,16 (3H, t).A mixture of 1.8 g of (+) - 2-alpha-3-alpha-dimethylmethylenedioxy-4-beta (2-chloro-9-adenyl) cyclopentane-1-beta-r-ethylcarboxamide and 40 ml of 1N hydrochloric acid was added Heated to 60 ° C for three hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with methanol and ether, then collected and dried under vacuum. There was obtained (-) - 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-SS- (2-chloro-9-adenyl) cyclopentane-1-.beta.-N-eth <^'| carbox6mid hydrochloride; Melting point 19O ⁰ C (dec.); α ² § = -8.70 ° (c = 0.77, methanol); NMR (CD ₃ OD): 9.29 (1H, s); 4.48 (1H, dt); 4.23 (1H, dt); 2.90 (1H, m); 2.70 {1H, m); 2.24 (1H, m); 1.16 (3H, t).

b) Ähnlich hergestellt wurde (+)-2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(2-chlor-9-adenyl)cyclopontan-1-ß-N-ethylcarboxamid. Die optisch aktiven Ausyangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt:b) Similarly prepared was (+) - 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta (2-chloro-9-adenyl) cyclopontane-1-beta-N-ethylcarboxamide. The optically active starting materials were prepared as follows:

Racemisches4-ß-Amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethylendioxycyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid (Beispiel 5; 5,4g) wurde mit 8,90g (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure-Monohydrat in 100ml siedendem Ethanol vereinigt und langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.Racemic 4-.beta.-amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethylenedioxycyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide (Example 5, 5.4g) was boiled with 8.90g of (-) - dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate in 100ml Ethanol and allowed to cool slowly to room temperature. The formed crystals were collected, washed with cold ethanol and dried under vacuum.

wobei man farblose Nadeln erhielt; α²⁵, = -66,69° (c = 1,09, Methanol). Das (-)-4-ß-Amino-2-alpha-3-alphadimethylmethylendioxy-cyclopentan-i -ß-N-ethylcarboxamid-Dibenzoyl-L-weinsäuresalz wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit überschüssigem Natriumbicarbonat behandelt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Hltrat wurde mit Ethylacetat verrieben. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert, wobei man (-)-4-ß-Amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethylen-dioxy-cyclopentan-1 -ß-N-ethylcarboxamid als ein gelbe« Öl erhält; α ²§ = -31,15° (c = 2,27, Methanol); NMR (CDCI₃): 4,81 (1 H, dd); 4,39 (1H, d); 3,26 (2H, m); 1.80 (1 H, dt).to obtain colorless needles; α ²⁵ , = -66.69 ° (c = 1.09, methanol). The (-) - 4-.beta.-amino-2-alpha-3-alphadimethylmethylenedioxy-cyclopentane-i-.beta.-N-ethylcarboxamide dibenzoyl-L-tartaric acid salt was dissolved in water, the solution treated with excess sodium bicarbonate and the solvent removed under vacuum away. The filtrate was triturated with ethyl acetate. The solids were filtered off and the filtrate concentrated under vacuum to give (-) - 4-.beta.-amino-2-alpha-3-alpha-dimethylmethylene-dioxy-cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide as a yellow oil ; α ² § = -31.15 ° (c = 2.27, methanol); NMR (CDCl ₃ ): 4.81 (1H, dd); 4.39 (1H, d); 3.26 (2H, m); 1.80 (1H, dt).

Das Filtrat der Kristallisation des iinksdrehenden Salzes wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit überschüssigem wäßrigen Natriumbicarbonat behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat verrieben. Das unlösliche Material wurde gesammelt und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Das Öl WLrde mit 4000g (+)-Dibenzoyl-D-weinsäure-Monohydrat in 90ml siedendem Ethanol vereinigt, dann ließ man das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle wurden gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man das rech'.sdrehende Salz als farblose Plättchen erhielt; α ²% = -i 68,41° (c = 1,14; CD₃OD); NMR (CDCI₃); 6,55 (1 H, s); 4,81 (2H, dd); 4,4 (2H, d); 3,5 (1 H, s); 3,29 (2H, q); 2,77 (1 H, m); 2,4 (1 H, m); 1,8 (1H, t); 1,48 (3H,s);1,29(3H,s);1,13(3H,t).The filtrate of the crystallization of the iinksdrehenden salt was concentrated under vacuum and the residue treated with excess aqueous sodium bicarbonate. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with ethyl acetate. The insoluble material was collected and the filtrate was concentrated in vacuo to give a yellow oil. The oil was combined with 4000 g of (+) - dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate in 90 ml of boiling ethanol, then the mixture was allowed to cool slowly to room temperature. The resulting crystals were collected, washed with cold ethanol and dried under vacuum to give the reversible salt as colorless platelets; α ² % = -i 68.41 ° (c = 1.14, CD ₃ OD); NMR (CDCl ₃ ); 6.55 (1H, s); 4.81 (2H, dd); 4,4 (2H, d); 3.5 (1H, s); 3.29 (2H, q); 2.77 (1H, m); 2.4 (1H, m); 1.8 (1H, t); 1.48 (3H, s); 1.29 (3H, s); 1.13 (3H, t).

(+M-ß-Amino^-alpha-S-alnha-dimsthylmethylendioxy-cyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid-Dibenzoyl-D-tartrat (7,04g) wuiv'e in Wasser gelöst und mit überschüssigem NaHCO₃ behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat verrieben. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wobei man (+M-ß-Amino^-alpha-S-alpha-dimethylmethylendioxy-cyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid als ein gelbes Öl erhielt; ag⁶= +32,26° (c = 1,52; Methanol); NMR (CDCI₃): 4,81 (1 H, dd); 4,41 !1H, d); 3,29 (2H, m); 1,84 (I H, dt). Zu einer Lösung von 2,016g 5-Amino-2,5,6-trichlor-pyrimidin und 2,32g (+)-4-ß-Amino-2-alpha-3-alphadirnethylmethvlfndioxy-cyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid in 40ml n-Butanol wurden 2,8ml Triethylamin gegeben und das erhaltene Gern: jch bei Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt, wobei man einen dunklen amorphen Feststoff erhielt. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatografiert unter Eluierung mit Ethylacetat, Hexan (1:2 bis 4:1), wobei man (+)-4-ß-(5-Amino-2,6-dichlor-4-pyrimidinylaminol^-alpha-S-alpha-dimethylmethylendioxy-cyclopentan-i-ß-ethylcarboxamid als einen weißen amorphen Feststoff erhielt; ag⁶ = +27,36° (c = 1,2; Methanol); NMR (CDCI₃): 5,95 (1 H, bs); 4,72 (2 H, t); 4,51 (1 H, d); 3,31 (2H, m); 2,84 (1 H, d); 2,55 (1 H, m); 1,93 (1 H, d); 1,49 (3H, s) 1,29 (3H, s); 1,18 (3H, t).(+ M-ß-amino ^ S-alpha-alnha-dimsthylmethylendioxy-cyclopentane-i-.beta.-N-ethylcarboxamide dibenzoyl-D-tartrate (7,04g) wuiv'e dissolved in water and treated with excess NaHCO _3. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with ethyl acetate The solids were filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to give (+ M-.beta.-amino) -alpha-S-alpha-dimethylmethylenedioxy-cyclopentane-i-.beta.-N Ag ⁶ = + 32.26 ° (c = 1.52; methanol); NMR (CDCl ₃ ): 4.81 (1H, dd); 4.41! 1H, d) 3.29 (2H, m); 1.84 (IH, dt). To a solution of 2.016 g of 5-amino-2,5,6-trichloropyrimidine and 2.32 g of (+) - 4-β- Amino-2-alpha-3-alpha-4-methyl-methyl-11-pentoxy-cyclopentane-i-N-ethylcarboxamide in 40 mL n-butanol was added 2.8 mL triethylamine and the resulting mixture heated at reflux under nitrogen atmosphere overnight and the solvent removed under vacuum The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate solution was extracted with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness to give a dark amorphous solid. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate, hexane (1: 2 to 4: 1) to give (+) - 4-.beta .- (5-amino-2,6-dichloro-4-pyrimidinylaminol) -alpha S-alpha-dimethylmethylenedioxy-cyclopentane-i-β-ethylcarboxamide was obtained as a white amorphous solid; ag ⁶ = + 27.36 ° (c = 1.2, methanol); NMR (CDCl ₃ ): 5.95 (1H 4.72 (2H, t); 4.51 (1H, d); 3.31 (2H, m); 2.84 (1H, d); 2.55 (1H, m); 1.93 (1H, d); 1.49 (3H, s) 1.29 (3H, s); 1.18 (3H, t).

Ähnlich ergab die Kondensation von 5-Amino-2,4,6-trichlorpyrimidin mit dem Iinksdrehenden Amin das entsprechend;» linksdrPhende Zwischenprodukt.Similarly, the condensation of 5-amino-2,4,6-trichloropyrimidine with the amine-spinning amine gave the corresponding "left-handed intermediate.

Beispiel 11Example 11

a) 3,1gt-Butyl-p-(2-aminoethyl)-phenylpropionat wurden mit 500mg (-)-2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(2-chlor-9-adenyl) cyclopontan-i-ß-N-ethylcarboxamid, ag⁶= -8,70° (c - 0,77; Methanol) vereinigt und bei 120°C unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ether verrieben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser verrieben und das unlösliche Material gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(p-(2-t-butoxycarbonylethyl)-phenethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid als einen hellweißen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 215°C (Zersetzung); NMR (CDCI₃): 7,9 (1H, s); 7,13 (4H, q); 4,60 (1 H, q); 4,47 (1 H, t); 4,32 (1 H, t); 3,58 (2H, t); 3,23 (2H, q); 2,82 (4H, m); 2,5 (2H, t); 1,4 (9 H, s); 1,14 (3H, t); wobei dies die optische Antipode der Verbindung der Formel Il a ist, worin R² p-(t-ButoxycarbonylethyDphenethylamino ist, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind und R^e Ethyl darstellt.a) 3,1'-Butyl p- (2-aminoethyl) -phenylpropionate was reacted with 500 mg of (-) - 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta (2-chloro-9-adenyl) cyclopontane-i -β-N-ethylcarboxamide, Ag ⁶ = -8.70 ° (c-0.77, methanol) and heated at 120 ° C under a nitrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and triturated with ether. The insoluble material was filtered off and dried under vacuum. The resulting solid was triturated with water and the insoluble material was collected and dried under vacuum to give 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- [2- (p- (2-t-butoxycarbonylethyl) -phenethylamino) - 9-adenyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide as a light white solid; Melting point 215 ° C (decomposition); NMR (CDCl ₃ ): 7.9 (1H, s); 7,13 (4H, q); 4.60 (1H, q); 4.47 (1H, t); 4.32 (1H, t); 3.58 (2H, t); 3.23 (2H, q); 2.82 (4H, m); 2.5 (2H, t); 1.4 (9H, s); 1.14 (3H, t); where this is the optical antipode of the compound of formula Il a, wherein R ^{2 is} p- (t-butoxycarbonylethyldphenethylamino, R ⁷ and R ^{8 are} hydrogen and R ^{e is} ethyl.

b) Ähnlich hergestel't wurde die optische Antipode, die sich aus dem entsprechenden rechtsdrehenden Ausgangtmaterial ergab.b) Similarly prepared was the optical antipode resulting from the corresponding dextrorotatory starting material.

ei Ähnlich hergestellt wurde das racemische 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2[p-(t-butoxycarbonylethyl)phenethylamino]-9-adenyllcyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxäinid, Schmelzpunkt 206-208⁰C, unter Verwendung des racemischen Ausgangsmaterials.The racemic 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- [2 [p- (t-butoxycarbonylethyl) phenethylamino] -9-adenyllcyclopentane-i-ß-N-ethylcarboxäinid, m.p. 206-208 ^{0 was} similarly prepared C, using the racemic starting material.

t-Butyl-p-(2-aminoethyl)-phenylpropionat wurde wie folgt hergestellt: 50g p-Bromphenylacetonitril, 46g t-Butykicrylat, 575mg Palladium(ll)acetat und 3,1 g Tri-o-tolylphosphin wurden mit 125ml Triethylamin in einem Stahl-Druckreaktor vereinigt und 16 Stunden auf 140"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 500ml 3N Salzsäure von O⁰C gegossen. Die Feststoffe wurden in Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Ether/Hexan (1:1) verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man t-Butyl-p-lcyanmethyllphenylacrylat; Schmelzpunkt 80-82⁰C; NMR (CDCI₃): 7,5 (2H, d), 7,32 (2 H, d); 6,39 (2 H, d); 3,78 (2 H, s); 1,52 (9H, s).t-Butyl p- (2-aminoethyl) -phenylpropionate was prepared as follows: 50 g of p-bromophenylacetonitrile, 46 g of t-butylcycloylate, 575 mg of palladium (II) acetate and 3.1 g of tri-o-tolylphosphine were combined with 125 ml of triethylamine in a Pressurized steel reactor and heated for 16 hours at 140 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into 500 ml of 3N hydrochloric acid of O ⁰ C. The solids were extracted into ethyl acetate and the ethyl acetate solution was extracted with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. the crude product was triturated with ether / hexane (1: 1) triturated, filtered and dried under vacuum, there was obtained t-butyl-p-lcyanmethyllphenylacrylat, melting point 80-82 ⁰ C; NMR (CDCI _3). 7.5 (2H, d), 7.32 (2H, d), 6.39 (2H, d), 3.78 (2H, s), 1.52 (9H, s).

6,0g t-Butyl-p- (cyanmethyl)phenylacrylat wurden mit 600mg 10%igem Palladium-auf-Kohle in 80ml Isopropanol und 24ml 1N Salzsäure vermischt und mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 8 Stunden bei 30OkPa wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man t-Butyl-p-(2-aminoethyl)phenylpropionat-Hydrochlorid als einen weißen Feststoff erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und Aufkonzentrierung des Filtrats ergab t-Butyl-p-(2-aminoethyl)-phenylpropionat als ein gelbes Öl; NMR (CDCI₃): 7,1 (4 H, s); 2,98 (2 H, t); 2,73 (2H, t); 2,5 (2H, t); 2,02 (2H,s); 1,42 (9H,s).6.0 g of t-butyl p- (cyanomethyl) phenyl acrylate were mixed with 600 mg of 10% palladium on carbon in 80 ml of isopropanol and 24 ml of 1N hydrochloric acid and treated with hydrogen at room temperature. After 8 hours at 30OkPa, the catalyst was filtered off and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was triturated with ether, filtered and dried under vacuum to give t-butyl p- (2-aminoethyl) phenylpropionate hydrochloride as a white solid. The hydrochloride salt was partitioned between ethyl acetate and 1N sodium hydroxide. The ethyl acetate extract was washed with a saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration of the filtrate gave t-butyl p- (2-aminoethyl) -phenylpropionate as a yellow oil; NMR (CDCl ₃ ): 7.1 (4H, s); 2.98 (2H, t); 2.73 (2H, t); 2.5 (2H, t); 2.02 (2H, s); 1.42 (9H, s).

Beispiel 12Example 12

a) 160mg optisch aktives 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-[p-(t-butoxycarbonylethyl)phenethylaminol-9-adenylJcyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid vom Beispiel 11a wurden mit 20ml 1N Salzsäure behandelt und eine Stunde auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ethanol behandelt, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man (-)-2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(p-(2-carboxyethyl)phenethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1 -ß-N-ethylcarboxamid-Hydrochlorid als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 243-245°C; a²k = -4,34° {c = 0,99; DMSO); NMR (CD₃OD): 8,11 (1 H, s); 7,18 (4H, q); 4,76 (1 H₁ q); 4,5(1 H, m); 4,28 (1H, m); 3,75 (2H, dt); 3,24 {2H, q); 2,94 (2H, t); 2,35 (4H, t); 2,44 (4H, t); 2,3 (1H, m); 1,16 (3H, t). Dies ist die linksdrehende Antipode der Verbindung der Formel Il a, worin R² p-(Carboxyethyl)-phenethylamino, R⁷ und R⁸ Wasserstoff und R⁶ Ethyl darstellen.a) 160 mg of optically active 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- [2- [p- (t-butoxycarbonylethyl) phenethylaminol-9-adenylJcyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid from Example 11a were mixed with 20ml 1N Hydrochloric acid and heated to 60 ° C for one hour. The solvent was removed under vacuum, the residue treated with ethanol, filtered off and dried under vacuum. There was thus obtained (-) - 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-.beta .- [2- (p- (2-carboxyethyl) phenethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide hydrochloride as a white solid; Melting point 243-245 ° C; a ² k = -4.34 ° {c = 0.99; DMSO); NMR (CD ₃ OD): 8.11 (1H, s); 7,18 (4H, q); 4.76 (1H ₁ q); 4.5 (1H, m); 4.28 (1H, m); 3.75 (2H, dt); 3.24 {2H, q); 2.94 (2H, t); 2.35 (4H, t); 2.44 (4H, t); 2,3 (1H, m); 1.16 (3H, t). This is the levorotatory antipode of the compound of formula IIa wherein R ^{2 is} p- (carboxyethyl) phenethylamino, R ⁷ and R ^{8 are} hydrogen and R ^{6 is} ethyl.

b) Auf ähnliche Weise wurde die entsprechende rechtsdrehende Antipode hergestellt; Schmelzpunkt 242-245⁰C; α l^h = +3,48 (DMSO).b) Similarly, the corresponding dextrorotatory antipode was prepared; Melting point 242-245 ⁰ C; α l ^h = + 3.48 (DMSO).

c) Auf ähnliche Woise wurde die racemische Verbindung hergestellt (Beispiel 7 a), Schmelzpunkt 235-237⁰C.the racemic compound c) Similarly prepared was Woise (Example 7 a), melting point 235-237 ⁰ C.

Beispiel 13Example 13

Die Behandlung von (-)-2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(p-2-carboxyethyl)phenethylamino)-9-adonyl]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid-Hydrochlorid mit Ethanol und konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator über Nacht unter Rückflußbedingungen ergab nach Aufarbeitung (-)-2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-[2-(p-2-ethoxycarbonylethylphenethylaminoMJ-adenyllcyclopentan-i-ß-N-ethylcarboxamid; NMR (CD₃OD): 4,05 (q, 2H); 1,29 (t, 3H).The treatment of (-) - 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-.beta .- [2- (p-2-carboxyethyl) phenethylamino) -9-adonyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethylcarboxamide hydrochloride with Ethanol and concentrated sulfuric acid as catalyst overnight under reflux conditions gave, after work-up, (-) - 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- [2- [2- (p-2-ethoxycarbonylethylphenethylaminoMJ-adenyllcyclopentan-i-ß- N-ethylcarboxamide; NMR (CD ₃ OD): 4.05 (q, 2H); 1.29 (t, 3H).

Beispiel 14Example 14

Ein Gemisch von 18mg 2-alpha-3nlpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxy-methyl-4ß-(2-chlor-9--3denyl)cyc!opentan (Beispiel 3), 100mg Natriumhydrogensulfid und 0,5ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 140°Cüber Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 0,1 N Salzsäure bei pH 6 neutralisiert und anschließend bei vermindertem Druck eingeengt, um zu rohem 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-(thio-9-adenyl)cyclopropan zu gelangen. Das rohe Produkt wurde in einem Gemisch von 3ml Ethanol, 1 ml 0,25 N Natriumhydroxid und 0,5 ml Allylbromid gelöst und das Gemisch bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 0,1 N Salzsäure auf pH 7 neutralisiert, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen amorphen Feststoff erhielt. Schnellchromatografie des rohen Produktes auf einer Umkehrphasen-C₎₃-Säule unter Eluierung mit Wasser/Methanol (3:2) ergab 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethy!-4-ß-(2-allylthio-9-adenyl)cyclopentan: Schmelzpunkt 126-128⁰C; NMR (CO₃OD): 8,2 (1H, s); 6,0 (1 H, m); 5,3 (1 H, dd); 5,1 (1 H, dd); 4,75 (1 H, m); 4,58 (1 H, m); 4,05 (1 H, dd); 3,8 (1H, m); 3,67 (1 H, m); 2,4 (1 H, m); 2,24 (1 H, m); 2,02(1 H, m).A mixture of 18 mg of 2-alpha-3n-pha-dihydroxy-1-.beta.-hydroxy-methyl-4β- (2-chloro-9-3-benzyl) cyclopentane (Example 3), 100 mg of sodium bisulfite and 0.5 ml of N, N- Dimethylformamide was stirred at 140 ° C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with 0.1 N hydrochloric acid at pH 6 and then concentrated under reduced pressure to give crude 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-beta (thio) 9-adenyl) cyclopropane to arrive. The crude product was dissolved in a mixture of 3 ml of ethanol, 1 ml of 0.25 N sodium hydroxide and 0.5 ml of allyl bromide, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was poured into water, neutralized to pH 7 with 0.1 N hydrochloric acid, then concentrated under reduced pressure to obtain an amorphous solid. Rapid chromatography of the crude product on a reverse phase C3 ₃ column eluting with water / methanol (3: 2) gave 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-beta (2-allylthio -9-adenyl) cyclopentane: mp 126-128 ⁰ C; NMR (CO ₃ OD): 8.2 (1H, s); 6.0 (1H, m); 5.3 (1H, dd); 5.1 (1H, dd); 4.75 (1H, m); 4.58 (1H, m); 4.05 (1H, dd); 3.8 (1H, m); 3.67 (1H, m); 2.4 (1H, m); 2.24 (1H, m); 2.02 (1H, m).

Beispiel 15Example 15

Die Behandlung von 2-alpa-3-alpha-Diacetoxy-4-ß-[2-(2-phenylethylenamino)-6-chlor-9-purinylJcyclopentan-1-e-N-ethylcarboxamid mit gesättigtem methanoüschen Ammoniak bei 100°C im Verschlußrohr ergab 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(2-phenethylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid von Beispiel 2a.Treatment of 2-alpa-3-alpha-diacetoxy-4-.beta .- [2- (2-phenylethyleneamino) -6-chloro-9-purinyl-cyclopentane-1-e-N-ethylcarboxamide with saturated methane-ammonia at 100.degree. C. in the stopper tube 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [2- (2-phenethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide of Example 2a.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 740mg 2-alpha-3-alpha-Dimethylmethylendioxy-4-ß-(5-arnino-2,6-dichlor-4-pyrimidinylamino)cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxarnid in 10ml Triethylorthoformiat wurden 0,15ml konzentrierte Salzsäure bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und im Anschluß daran unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei man ein Öl erhielt. Eine Lösung des Öles in n-Butanol wurde danach 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach Abdampfung aller flüchtigen Bestandteile erhielt man das rohe Produkt, das anschließend durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit 4% Methanol in Dichlormethan ergab 2-alpha-3-alpha-Dimethylmethylendioxy-4-ß-(2,6-dichlor-9-purinyl)cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid; NMR(CD₃OD/ CDCI₃): 8,2 (1 H, s); 2,1-2,9 (3H, m).The starting material was prepared as follows: To a solution of 740 mg of 2-alpha-3-alpha-dimethylmethylenedioxy-4-beta (5-arnino-2,6-dichloro-4-pyrimidinylamino) cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide in 10 ml of triethyl orthoformate, 0.15 ml of concentrated hydrochloric acid was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 18 hours and then concentrated under reduced pressure to give an oil. A solution of the oil in n-butanol was then heated at reflux for 4 hours and cooled. Evaporation of all volatiles gave the crude product, which was then purified by column chromatography on silica gel. Elution with 4% methanol in dichloromethane gave 2-alpha-3-alpha-dimethylmethylenedioxy-4-beta (2,6-dichloro-9-purinyl) cyclopentan-1-beta-N-ethylcarboxamide; NMR (CD ₃ OD / CDCl ₃ ): 8.2 (1H, s); 2.1-2.9 (3H, m).

Eine Lösung von 60mg 2-alpha-3-alpha-Dimethylmethylondioxy-4-ß-(2,6-dichlor-9-purinyl)cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid in 5ml 1N Salzsäure wurde fünf Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde in 3ml Ethanol gelöst, 0,1 ml Phenylethylamin wurden hinzugegeben und die Lösung am Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Nach vollständiger Reaktion wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der erhaltene rohe Feststoff wurde durch Chromatografie über eine Umkehrphasen-C^-Packung greinigt und mit Wasser/Methanol (8:1 bis 5:1) eluiert, wobei man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(2-(2-phenyl-ethylamino)-6-hydroxy-g-purinyllcyclopentan-i-ß-ethylcarboxamid erhielt; NMR (CD₃OD): 8,3 (1H, s); 7,2-7,4 (5H, m); 4,85 (1H, q); 4,45 (1 H, dd); 4,3 (1 H, dd); 3,15 (1 H, t); 2,95 (1 H, t); 2,84 (1 H, m); 2,62 (1 H, m); 2,2 (1H, m).A solution of 60 mg of 2-alpha-3-alpha-dimethylmethyl-dioxy-4-beta (2,6-dichloro-9-purinyl) cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide in 5 ml of 1N hydrochloric acid was refluxed for five hours and cooled , The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude product was dissolved in 3 ml of ethanol, 0.1 ml of phenylethylamine was added and the solution was heated at reflux for 5 hours. After complete reaction, the volatiles were evaporated. The resulting crude solid was purified by chromatography on a reverse phase C-1 packing and eluted with water / methanol (8: 1 to 5: 1) to give 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta (2 - (2-phenyl-ethylamino) -6-hydroxy-g-purinyl-cyclopentane-i-.beta.-ethylcarboxamide; NMR (CD ₃ OD): 8.3 (1H, s); 7.2-7.4 (5H, m); 4.85 (1H, q); 4.45 (1H, dd); 4.3 (1H, dd); 3.15 (1H, t); 2.95 (1H, t 2.84 (1H, m); 2.62 (1H, m); 2.2 (1H, m).

Die selektive Acetylierung unter Benutzung eines für eine ähnliche Umwandlung erläuterten Verfahrens in Can. J. Chem. 59,2601 (1981) ergab 2-alpha-3-alpha-Diacetoxy-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-6-hydroxy-9-purinylJcyclopentan-1-ß-N-ethylcarbo>-.amid. Die Chlorierung mit Phosphoroxychlorid und Diethylanilin ergab 2-alpha-3-alpha-Diacetoxy-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-6-chlor-9-purinyl|cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid.The selective acetylation using a method explained in a similar conversion in Can. J. Chem. 59,2601 (1981) gave 2-alpha-3-alpha-diacetoxy-4-beta [2- (2-phenylethylamino) -6-hydroxy-9-purinyl-cyclopentane-1-beta-N-ethylcarbo] -.amid. Chlorination with phosphorus oxychloride and diethylaniline gave 2-alpha-3-alpha-diacetoxy-4-beta [2- (2-phenylethylamino) -6-chloro-9-purinyl-cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide.

Beispiel 16Example 16

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach den Verfahrensweisen in den vorstehenden Beispielen hergestellt:The following compounds were prepared essentially according to the procedures in the preceding examples:

a) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-chlor-N₆-(2-N-pyrrolylcyclohexyl)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethyl-carboxamid, Schmelzpunkt über 15O⁰C (Zers.);a) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [2-chloro-N ₆ - (2-N-pyrrolylcyclohexyl) -9-adenyl] cyclopentane-1-beta-N-ethyl-carboxamide, m.p. 15O ⁰ C (Zers.);

b) 3-alpha-Hydroxy-4-ß-[2-(3-phenylpropylamino)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethycarboxamid, Schmelzpunkt 185-186⁰C;b) 3-alpha-hydroxy-4-.beta. [2- (3-phenylpropylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-.beta.-N-ethycarboxamid, melting point 185-186 ⁰ C;

c) 3-alpha-Hydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-[-(2-phenylpropylamino)-9-adenyl]cyclopentan;c) 3-alpha-hydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-beta - [- (2-phenylpropylamino) -9-adenyl] cyclopentane;

d) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-anilin-9-adenyl]-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid;d) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [2-anilino-9-adenyl] cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide;

e) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-[2-(2-phenethylthio)-9-adenyl)cyclopentan;e) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-beta [2- (2-phenethylthio) -9-adenyl] cyclopentane;

f) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-|2-[p-(2-carboxyethyl)phenethylamino)-9-adenyl)cyclopentan;f) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-ß- [2- (p-2-carboxyethyl) phenethylamino) -9-adenyl] cyclopentane;

g) 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-1-ß-hydroxymethyl-4-ß-|2-anilin-9-adenyl]cyclopentan.g) 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-1-beta-hydroxymethyl-4-ß- | 2-anilin-9-adenyl] cyclopentane.

Beispiel 17Example 17

a) Herstellung von 10000 Tabletten mit jeweils 10mg an wirksamer Substanza) Preparation of 10,000 tablets each containing 10 mg of active substance

Zusammensetzungcomposition

2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(9-adenyl)-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid 100,00 g2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta (9-adenyl) cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide 100.00 g

Lactose 2400,00 gLactose 2400.00 g

Maisstärke 125,QOgCornstarch 125, QOg

Polyethylenglykol6⁰⁰⁰ 150,00 gPolyethylenglykol6 ⁰⁰⁰ 150.00 g

Magnesiumstearat 40,00 gMagnesium stearate 40.00 g

gereinigtes Wasser q.s.purified water q.s.

Verfahrenswelsemethod catfish

Alle pulverförmigen Bestandteile wurden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6mm gegeben. Dann wurden die Wirkstoffsubstanz, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wurde in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu der siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 260ml Wasser hinzugesetzt. Die gebildete Paste wurde zu den Pulvern gegeben, die granuliert wurden, erforderlichenfalls mit einer zusätzlichen Menge Wasser. Die Granulate wurden über Nacht bei 35⁰C getrocknet, über ein Sieb mit Öffnungen von 1,2mm gebrochen und zu Tabletten verpreßt, wobei man mit konkaven, oben zweigeteilten Formen arbeitete.All powdered ingredients were passed through a sieve with openings of 0.6 mm. Then, the drug substance, lactose, magnesium stearate and half of the starch were mixed in a suitable mixer. The other half of the starch was suspended in 65 ml of water and the suspension added to the boiling solution of the polyethylene glycol in 260 ml of water. The formed paste was added to the powders which were granulated, if necessary with an additional amount of water. The granules were dried overnight at 35 ⁰ C, broken through a sieve with openings of 1.2 mm and pressed into tablets, working with concave, two-part top molds.

b) Herstellung von 1000 Kapseln mit jeweils 10 mg an wirksamem Bestandteilb) Preparation of 1000 capsules each containing 10 mg of active ingredient

Zusammensetzungcomposition

2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl)cyclopentan-1-ß-N-carboxamid 10,00 g2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-beta-N-carboxamide 10.00g

Lactose 207,00 gLactose 207.00 g

modifizierte Stärke 80,00 gmodified starch 80.00 g

Magnesiumstearat 3,00gMagnesium Stearate 3.00g

Verfahrenswelsemethod catfish

Alle pulverförmigen Bestandteile wurden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6 mm gegeben. Dann wurde die Wirkstoffsubstanz in einen geeigneten Mischer gegeben und zuerst mit dem Magnesiumstearat, dann mit der Lactose und der Stärke bis zur Homogenität vermischt. Hartgelatinekapseln Nr.2 wurden jeweils mit 300mg dieses Gemisches gefüllt, wobei man mit einer Kapselfüllrnaschine arbeitete.All powdered ingredients were passed through a sieve with 0.6 mm orifices. Then, the drug substance was added to a suitable mixer and mixed first with the magnesium stearate, then with the lactose and the starch until homogeneous. Hard gelatin capsules No.2 were each filled with 300 mg of this mixture, working with a capsule filling machine.

c) Auf ähnliche Weise wurden Kapseln und Tabletten mit anderen hier beschriebenen Verbindungen hergestellt, z. B. mit 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(p-carboxyethyl-phenethyl-amino)-9-adenyl]cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid-Hydrochlorid.c) Similarly, capsules and tablets were prepared with other compounds described herein, e.g. With 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-beta [2- (p-carboxyethylphenethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1-beta-N-ethylcarboxamide hydrochloride.

(r)(R)

(B)(B)

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§73833§73833

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Claims (20)

1. Verfahren zur Herstellung von N ii-Cyclopentyl-substituierten Adeninderivaten der Formel I1. A process for the preparation of N ii -cyclopentyl-substituted adenine derivatives of the formula I. NH-R¹ NH-R ¹ M S M s i Jl Λ i Jl Λ R⁶ R⁵ R ⁶ R ⁵ worin R, R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy darstellen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R, R³ und R⁵ Hydroxy darstellt; R¹ ist Wasserstoff, Niederalkyl, C3-C₇-Alkenyl, Hydroxyniederalkyl, C3-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkylniederalkyl, 2-Norbonyl, 2-Norbonylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, ArYl-C₃-C₆-Cycloalkyl, 9-Fluorenyl oder 9-Fluorenylniederalkyl; oder R¹ ist ein bicyclischer, benzokondensierter, 5- oder 6gliedriger, carbocyclische Rest odor ein benzokondensierter, 5- oder 6gliedriger, gesättigter, heterocyclischer Rest, der zwei unter Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, direkt an den kondensierten Benzenring gebunden, wobei beliebige der Acyclischen Reste gegebenenfalls am Benzoteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein können; R² ist Wasserstoff, Halogen, -SR¹ oder-N(R⁹)R\ worin jeweils R¹ die vorher genannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß R¹ in -SR¹ nicht Wasserstoff darstellt; R⁹ ist Wasserstoff oder Niederalkyl; R⁴ ist Hydroxymethyl mit der Maßgabe, daß R² nicht Wasserstoff oder-NHR¹ ist, worin R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, oder R⁴ ist Niederalkoxymethyl, Niederalkylthiomethyl oder-CONHR⁶, worin R⁶ Niederalkyl, Arylniederalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Hydroxyniederalkyl darstellt, sowie von dessen pharmazeutisch annehmbaren Esterderivaten, worin freie Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters verestert sind, sowie von dessen Salzen, gekennzeichnet durchwherein R, R ³ and R ^{5 are} independently hydrogen or hydroxy, with the proviso that at least one of R, R ³ and R ^{5 is} hydroxy; R ¹ is hydrogen, lower alkyl, C ₃ -C ₇ -alkenyl, hydroxy-lower alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-lower alkyl, 2-norbornyl, 2-norbornyl-lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, ArYl-C ₃ -C ₆ Cycloalkyl, 9-fluorenyl or 9-fluorenyl-lower alkyl; or R ¹ is a bicyclic, benzo-fused, 5- or 6-membered carbocyclic radical or a benzo-fused, 5- or 6-membered, saturated, heterocyclic radical containing two heteroatoms selected from oxygen and sulfur attached directly to the fused benzene ring; Acyclic radicals may optionally be substituted on the benzo moiety by lower alkyl, lower alkoxy or halogen; R ² is hydrogen, halogen, -SR ¹ or -N (R ⁹ ) R 1 in which each R ^{1 has} the abovementioned meaning, with the proviso that R ¹ in -SR ^{1 is} not hydrogen; R ⁹ is hydrogen or lower alkyl; R ⁴ is hydroxymethyl with the proviso that R ^{2 is} not hydrogen or NHR ¹ wherein R ^{1 is} hydrogen or lower alkyl, or R ⁴ is lower alkoxymethyl, lower alkylthiomethyl or -CONHR ⁶ wherein R ^{6 is} lower alkyl, aryl-lower alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl, as well as its pharmaceutically acceptable ester derivatives, wherein free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester, as well as its salts, characterized by a) für Verbindungen der Formel I, worin R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R oder R⁵ Hydroxy darstellt, Kondensieren einer Verbindung der Formel III (Formel siehe Formelblatt), worin R¹ und R² die oben genannte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel IV (Formel siehe Formelblatt), worin R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base, und erforderlichenfalls Abtrennen von erhaltenen Isomeren; odera) for compounds of the formula I in which R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the abovementioned meaning, with the proviso that one of the radicals R or R ^{5 is} hydroxy, condensing a compound of Formula III (formula see formula sheet), wherein R ¹ and R ^{2 have} the abovementioned meaning, with a compound of formula IV (formula see formula sheet), wherein R ³ and R ^{4 have} the abovementioned meaning, in the presence of a strong base, and, if necessary, separating off isomers obtained; or b) für Verbindungen der Formel I, worin R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung aufweisen, Kondensieren einer Verbindung der Formel V (Formel siehe Formelblatt), worin X eine Abgangsgruppe darstellt; R, R², R³, R⁴ und R⁵ die gerade oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Vl a (Formel siehe Formelblatt), worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat; oderb) for compounds of the formula I in which R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the abovementioned meaning, condensing a compound of the formula V (formula see formula sheet), wherein X represents a leaving group; R, R ² , R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the meaning just mentioned above, with a compound of formula V a (formula see formula sheet), wherein R ^{1 has} the abovementioned meaning; or c) für Verbindung^der Formel I, worin R² die Bedeutung-SR¹ oder-N(R⁹)R¹ hat, Kondensieren einer Verbindung (er Formel VII (Formel siehe Formelblatt), worin R, R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung aufweisen und X eine Äbgangsgruppe darstellt, mit entweder einer Verbindung der Formel VIa, worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat; oder mit einer Verbindung der Formel Vl b (Formel siehe Formelblatt) oder einem reaKtiven Alkalimetallsalzderivat davon, worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat; oder mit einer Verbindung der Formel VIc (Formel siehe Formelblatt), worin R¹ und R⁹ die oben genannte Bedeutung haben; oderc) for compound I of the formula I in which R ^{2 has} the meaning -SR ¹ or -N (R ⁹ ) R ¹ , condensing a compound (of formula VII (see formula sheet) in which R, R ¹ , R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the abovementioned meaning and X represents a branching group, with either a compound of the formula VIa in which R ^{1 has} the abovementioned meaning, or with a compound of the formula Vl b (see formula sheet) or a reactive alkali metal salt derivative of which R ^{1 has} the abovementioned meaning, or with a compound of the formula VIc (for formula, see formula sheet), in which R ¹ and R ^{9 have} the abovementioned meaning; d) für Verbindungen der Formel I, worin R⁴ die Bedeutung -CONHR⁶ wie oben definiert hat, Oxidieren einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R⁴ Hydroxymethyl darstellt und worin andere Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen, und Derivatisieren der auf diese Weise erhaltenen Carbonsäure zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ die Bedeutung -CONHR⁶ hat; oderd) for compounds of formula I wherein R ^{4 is} -CONHR ⁶ as defined above, oxidizing a corresponding compound of formula I wherein R ^{4 is} hydroxymethyl and wherein other hydroxy groups are in protected form, and derivatizing the thus obtained Carboxylic acid to a compound of formula I wherein R ^{4 is} -CONHR ⁶ ; or e) für Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Niederalkylthiomethy! darstellt, Kondensieren einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ Hydroxymethyl ist mit einem Di-Niederalkyldisulfid in Anwesenheit eines Triniederalkylphosphins oder Umwandeln einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ Hydroxymethyl ist, zu einem reaktiven veresterten Derivat davon, und Umsetzen desselben mit einem Niederalkylmercaptan oder einem reaktiven Alkalimetallsalzderivat davon; odere) for compounds of the formula I in which R ^{4 is} lower alkylthiomethyl! represents, condensing a compound of formula I wherein R ⁴ is hydroxymethyl with a di-Niederalkyldisulfid in the presence of a Triniederalkylphosphins or converting a compound of formula I, wherein R ⁴ is hydroxymethyl to a reactive esterified derivative thereof and reacting the same with a Niederalkylmercaptan or a reactive alkali metal salt derivative thereof; or f) für Verbindungen der Formel I, worin R² die Bedeutung -SR¹ hat, Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, worin X die Bedeutung -SH hat und worin R, R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, mit einem elektrophilen Reagens entsprechend dem Rest R¹; und, falls weiterhin in einem der oben genannten Verfahren erforderlich, vorübergehendes Schützen beliebiger behindernder reaktiver Gruppen in den Ausgangsmaterialien sowie anschließendes Entfernen der Schutzgruppen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten; und erforderlichenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung, und gewünschtenfalls Umwandeln einer erhaltenen freien Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und erforderlichenfalls Auftrennen eines erhaltenen Isomerengemisches oder Racemates in die einzelnen Isomeren oder Racemate, und erforderlichenfalls Aufspalten eines Racemates in die optischen Antipoden.f) for compounds of the formula I in which R ^{2 is} -SR ¹ , reacting a compound of the formula VII in which X is -SH and in which R, R ¹ , R ³ , R ⁴ and R ^{5 are} those mentioned above Meaning, with an electrophilic reagent corresponding to the radical R ¹ ; and, if further required in any of the above processes, temporarily protecting any hindering reactive groups in the starting materials and then removing the protecting groups to obtain a compound of Formula I; and, if necessary, converting the obtained compound of the formula I into another compound of the invention, and, if desired, converting an obtained free compound into a salt or a salt obtained into a free compound or other salt, and, if necessary, separating an obtained isomeric mixture or racemate into the individual ones Isomers or racemates, and, if necessary, splitting a racemate into the optical antipodes. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R³ Wasserstoff oder Hydroxy darstellen; R⁵ ist Hydroxy; R¹ ist Wasserstoff oder Niederaikyi; oder R¹ ist Aryl oder Arylniederalkyl, worin Aryl Thionyl, Pyridyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederaikyi oder durch einen Substituenten -W-Z ist, worin W eine Direktbindung ist, Niederalkylen oder Oxyniederalkylen, und Z ist Cyan, Carboxy, Carboxy derivatisiert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Carboxy derivatisiert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Amids; oder R¹ ist ein Substituent der Formel B (Formel siehe Formelblatt), worin A Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, m ist Null oder Eins und R^a ist Wasserstoff, Niederaikyi, Niederalkoxy oder Halogen; R² ist Wasserstoff, Halogen, -SR¹ oder -N(R⁹JR¹, worin R¹ die hier oben genannte Bedeutung hat, mit der Ausnahme, daß R¹ in SR¹ nicht Wasserstoff ist; R⁹ ist Wasserstoff oder Niederaikyi; R⁴ ist Hydroxymethyl mit der Maßgabe, daß R² weder Wasserstoff noch -NHR¹ ist, worin R¹ Wasserstoff oder Niederaikyi ist; oder R⁴ ist Niederalkoxymethyl, Niederalkylthiomethyl oder-CONHR⁶, worin R⁶ Niederaikyi, Arylniederalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esiors verestert sind; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.2. The method according to claim 1, characterized in that R and R ^{3 represent} hydrogen or hydroxy; R ⁵ is hydroxy; R ¹ is hydrogen or Niederaikyi; or R ¹ is aryl or aryl-lower alkyl wherein aryl is thionyl, pyridyl, naphthyl, phenyl or phenyl substituted by halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy, lower alkyl or by a substituent -WZ, where W is a direct bond, lower alkylene or oxynol, and Z is cyano Carboxy, carboxy derivatized in the form of a pharmaceutically acceptable ester or carboxy derivatized in the form of a pharmaceutically acceptable amide; or R ¹ is a substituent of formula B (see formula sheet) wherein A is methylene, oxygen or sulfur, m is zero or one and R ^a is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen; R ² is hydrogen, halogen, -SR ¹ or -N (R ⁹ JR ¹ wherein R ^{1 is as} hereinbefore defined except that R ¹ in SR ^{1 is} not hydrogen; R ⁹ is hydrogen or lower alkyl; R ⁴ is hydroxymethyl with the proviso that R ^{2 is} neither hydrogen nor -NHR ¹ wherein R ^{1 is} hydrogen or lower alkyl or R ⁴ is lower alkoxymethyl, lower alkylthiomethyl or -CONHR ⁶ wherein R ^{6 is} lower alkyl, aryl-lower alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl; and pharmaceutically acceptable ester derivatives thereof in which one or more free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable e.e., and pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. Verfahmr. nach AnspTch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ die Bedeutung -CONHR⁶ hat.3rd Ed. according to claim 1, characterized in that R ^{4 has} the meaning -CONHR ⁶ . 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ Hydroxymethyl ist.4. The method according to claim 1, characterized in that R ^{4 is} hydroxymethyl. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il (Formel siehe Formelblatt) herstellt, worin R² Wasserstoff, Halogen, SR¹ oder N(R⁹)R¹ ist; R¹ ist Aryl oder Arylniederalkyl, worin Aryl Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederaikyi oder durch einen Substituenten -W-Z, ist, worin W eine Direktbindung, Niederalkylen oder Oxyniederalkylen ist und Z Cyan, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl. N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl darstellt; oder R¹ ist ein Substituent der Formel B' (Formel siehe Formelblatt), worin A eine Direktbindung, Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist und R^a Wasserstoff, Niederaikyi, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet; R³ ist Wasserstoff oder Hydroxy; und R⁶ ist Niederaikyi, Cy-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxyniederalkyl; R⁹ ist Wasserstoff oder Niederaikyi; sowie pharmazeutisch annehmbare Arzneimittel-Esterde-ivate davon, in denen freie Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters verestert sind; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.5. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula II (formula see formula sheet), wherein R ^{2 is} hydrogen, halogen, SR ¹ or N (R ⁹ ) R ¹ ; R ¹ is aryl or aryl-lower alkyl wherein aryl is thienyl, pyridyl, phenyl or phenyl substituted by halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy, lower alkyl or by a substituent -WZ, where W is a direct bond, lower alkylene or oxynol, and Z is cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl , Carbamoyl. N represents mono- or Ν, Ν-di-lower alkylcarbamoyl; or R ¹ is a substituent of the formula B '(see formula sheet) where A is a direct bond, methylene, oxygen or sulfur and R ^{a is} hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halo; R ³ is hydrogen or hydroxy; and R ⁶ is lower alkyl, cy-Ce-cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl; R ⁹ is hydrogen or Niederaikyi; and pharmaceutically acceptable drug ester derivatives thereof, in which free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 6. Verfahren nach Ans; "uch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R² Wasserstoff, Chlor oder N(R⁹)R¹ ist; R^a ist Wasserstoff; R' ist Hydroxy; R⁶ ist Niederaikyi, C3-C₆-Cycloalkyl oder Hydroxyniederalkyl; und R¹, R⁹ und A weisen die in Anspruch 5 genannte Bedeutung auf; sowie pharmazeutisch annehmbare Arzneimittel-Esterderivate davon, in denen freie Hydroxygruppen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters verestert sind; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.6. Method according to Ans; "5, characterized in that R ^{2 is} hydrogen, chloro or N (R ⁹ ) R ¹ ; R ^a is hydrogen; R 'is hydroxy; R ⁶ is lower alkyl, C 3 -C ₆ cycloalkyl or hydroxy lower alkyl, and R ¹ R ⁹ and A have the meaning given in claim 5 and pharmaceutically acceptable drug ester derivatives thereof in which free hydroxy groups are esterified in the form of a pharmaceutically acceptable ester; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il a (Formel siehe Formelblatt) herstellt, worin R² Wasserstoff, Chlor, N(R⁹)-(CH₂)_n-C5- oder C₆-Cycloalkyl oder-N(R⁹)-(CH₂)_n-Ar ist, worin η Null oder d'e ganzen Zahlen 1,2 oder 3 bedeutet,7. The method according to claim 5, characterized in that one prepares a compound of formula Il a (formula see formula sheet), wherein R ^{2 is} hydrogen, chlorine, N (R ⁹ ) - (CH ₂ ) _n -C5- or C ₆ - Cycloalkyl or -N (R ⁹ ) - (CH ₂ ) _n -Ar, where η is zero or d is integer 1,2 or 3, R⁹ die Bedeutung C₁-C₃-AIkYl hat und Ar ist 2-, 3· oder 4-Pyridyl. Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkyl oder durch einen Substituenten-W-Z substituiert, worin W eine Direktbindung geradkettiges C,-C₄-Alkylen oder Oxy-CHVAlkylen ist und Z stellt Cyan, Carboxy, Niederalkoxycai bonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbomoyl dar; R⁶ ist C,-C₄-Alkyl, Cyclopropyl, oder Hydroxy-C₂-C₄-alkyl; R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff, Niederalkanoyl, Niederalkoxy-niederalkanoyl, Aroyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-niedeialkylcarbamoyl; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.R ^{9 has} the meaning C ₁ -C ₃ alkyl and Ar is 2-, 3 * or 4-pyridyl. Phenyl or phenyl substituted by halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy, lower alkyl or substituted by a substituent WZ, wherein W is a direct bond straight chain C, -C ₄ alkylene or oxy-CHV-alkylene and Z represents cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N Mono or N, N-di-lower alkylcarbamoyl; R ⁶ is C 1 -C ₄ alkyl, cyclopropyl, or hydroxy C ₂ -C ₄ alkyl; R ⁷ and R ⁸ are hydrogen, lower alkanoyl, lower alkoxy-lower alkanoyl, aroyl, carbamoyl, N-mono- or N, N-dialkylcarbamoyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R² Wasserstoff, Chlor, NH-CH2CH2-cyclohexyl,N(CH₃)-CH^CH₂-cyclohexyl, N(CH₃J-CH₂CH₂-Ar OdBr-NH-CH₂CH₂-Ar ist, worin Ar die Bedeutung 2- oder 3-Pyridyl, Phenyl oder Phenyl monosubstituiert durch einen Substituenten -CH₂CH₂-Z hat, worin Z Cyan, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl ist; R⁶ ist Ethyl oder Hydroxyethyl; R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Niederalkoxy-C/-C4-alkanoyl; sowie pharmazeutisch annehmbare S^lze davon.8. The method according to claim 7, characterized in that R ^{2 is} hydrogen, chlorine, NH-CH ₂ CH ₂ -cyclohexyl, N (CH ₃ ) -CH ^ CH ₂ -cyclohexyl, N (CH ₃ J-CH ₂ CH ₂ -Ar OdBr- NH-CH ₂ CH ₂ -Ar wherein Ar is 2- or 3-pyridyl, phenyl or phenyl monosubstituted by a -CH ₂ CH ₂ -Z substituent, wherein Z is cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-mono R ⁶ is ethyl or hydroxyethyl; R ⁷ and R ⁸ are hydrogen, lower alkanoyl or lower alkoxy-C / C 4 alkanoyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R² Wasserstoff, 2-Phenylethylamino, 2-(p-Carboxyeihylphenyl)ethyl-amino oder 2-(2-Pyridyl)ethylamino; R⁶ ist Ethyl; R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon darstellen.9. The method according to claim 7, characterized in that R ^{2 is} hydrogen, 2-phenylethylamino, 2- (p-Carboxyeihylphenyl) ethyl-amino or 2- (2-pyridyl) ethylamino; R ⁶ is ethyl; R ⁷ and R ⁸ are hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel Il b (Formel siehe Formelblatt) herstellt, worin R⁶ Ethyl ist; R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff oder Niederalkanoyl; R⁹ ist Wasserstoff oder Methyl; R¹⁰ ist Wasserstoff oder Methyl; R¹¹ ist Cyclohexyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl monosubstituiert durch Halogen, Niederalkoxy oder -CH₂CH₂-Z, worin Z Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.10. The method according to claim 5, characterized in that one prepares compounds of the formula II b (formula see formula sheet), wherein R ^{6 is} ethyl; R ⁷ and R ⁸ are hydrogen or lower alkanoyl; R ⁹ is hydrogen or methyl; R ¹⁰ is hydrogen or methyl; R ¹¹ is cyclohexyl, pyridyl, phenyl or phenyl monosubstituted by halogen, lower alkoxy or -CH ₂ CH ₂ -Z, wherein Z represents carboxy or lower alkoxycarbonyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(9-adenyD-cyclopentan-i-ß-N-ethyl-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.11. The method according to claim 1, characterized in that one prepares 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- (9-adenyD-cyclopentane-i-ß-N-ethyl-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(p-(2-carboxyethyl)-phenethylamino)-9-adenyl]-cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid, insbesondere dessen linksdrehende Antipode, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.12. The method according to claim 1, characterized in that 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- [2- (p- (2-carboxyethyl) -phenethylamino) -9-adenyl] cyclopentane-1 β-N-ethylcarboxamide, especially its levorotatory antipode, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-(2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl)cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.13. The method according to claim 1, characterized in that 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- (2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl) cyclopentane-1-ß-N-ethylcarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-3-ßhydroxymethyl-4-ß-[2-(2-phenylethylamino)-9-adenyl]cyclopentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.14. The method according to claim 1, characterized in that 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-3-ßhydroxymethyl-4-ß- [2- (2-phenylethylamino) -9-adenyl] cyclopentane or a pharmaceutically acceptable salt thereof manufactures. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-alpha-3-alpha-Dihydroxy-4-ß-[2-(2-cyclohexylethylamino)-9-adenyl)cyclopentan-1-ß-N-ethylcarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares SaI? davon herstellt.15. The method according to claim 1, characterized in that 2-alpha-3-alpha-dihydroxy-4-ß- [2- (2-cyclohexylethylamino) -9-adenyl) cyclopentane-1-ß-N-ethylcarboxamid or a pharmaceutically acceptable SaI? of it manufactures. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alle Symbole die in diesem Anspruch genannte Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß R¹ nicht C₃-C₇-Alkenyl und Hydroxyniederalkyl ist und wobei R⁹ ausschließlich Wasserstoff bezeichnet.16. The method according to claim 1, characterized in that all symbols have the meaning given in this claim with the exception that R ^{1 is} not C ₃ -C ₇ alkenyl and Hydroxiliederalkyl and wherein R ⁹ denotes hydrogen only. 17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß alle Symbole die in diesem Anspruch genannte Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß R¹ nicht Aryl ist und wobei R⁹ ausschließlich Wasserstoff bezeichnet.17. The method according to claim 2, characterized in that all symbols have the meaning given in this claim with the exception that R ^{1 is} not aryl and wherein R ⁹ denotes hydrogen only. 18. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß alle Symbole die in diesem Anspruch genannte Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß R¹ nicht Aryl ist und R⁹ ausschließlich Wasserstoff bezeichnet.18. The method according to claim 5, characterized in that all symbols have the meaning given in this claim with the exception that R ^{1 is} not aryl and R ⁹ is hydrogen. 19. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß alle Symbole die in diesem Anspruch genannte Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß R² Wasserstoff, Chlor oder NH(CH₂J_n-Ar darstellt, worin η die ganze Zahl 1,2 oder 3 ist.19. The method according to claim 7, characterized in that all the symbols have the meaning given in this claim with the exception that R ^{2 is} hydrogen, chlorine or NH (CH ₂ J _n -Ar, wherein η is the integer 1,2 or 3 is. 20. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß alle Symbole die in diesem Anspruch genannte Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß R² Wasserstoff, Chlor oder NHCH₂CH₂Ar darstellt.20. The method according to claim 8, characterized in that all symbols have the meaning given in this claim with the exception that R ^{2 represents} hydrogen, chlorine or NHCH ₂ CH ₂ Ar. Hierzu 3 Seiten FormelnFor this 3-page formulas