CH642663A5 - 3,7-disubstituierte 3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakterielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung so-5 wie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die erfindungsgemässen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen sind neu und sie können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

COOR

(XVI)

worin R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Gruppe bedeutet, die durch eine Gruppe der Formel R4-S- ersetzt werden kann, worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R4-SH

worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Metallsalz an der Mercaptogruppe derselben umsetzt.

37. Als Mittel zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 33 eine Verbindung der allgemeinen Formel:

15

20

rlhnt3r<f ch2-s-r^

COOR-

(I)

worin bedeuten:

worin R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R2 Cyclo-pentyl oder 3,4-Dichlorbenzyl bedeuten.

38. Pharmazeutisches antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff enthält.

R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,

R2 eine aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufwei-

(III)

sen kann,

30 R3 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe

R4 eine N enthaltende 5-gliedrige hetermonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen als Substituenten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Methyl darstellt, wenn R4 Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe 35 als Substituenten darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren 1 bis 4 hergestellt. Diese Verfahren sind in den Ansprüchen 33,34,35 und 36 definiert.

40

Verfahren 1

CH2-S-R"

C00R-

(II)

RXHN-^

N -Ä

t ^Vc-cooh v U

N

5 2

OR

(ili)

oder gewisse reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon

-, N--\ c R^Nf -Vr C-CONH—i r"i x*yi T*J

N

Ï 2

OR

(i)

COOR'

oder ein Salz davon

Verfahren 2

5

642 663

RlaHN —£ "^-C-CONH—r—f S ^

^ ir r\'r~ ^ -s-r Eliminierung

>4

, ^ I der Schutzgruppe

OR2 COOR3

(Ia)

oder ein Salz davon

N -y

H0N—#• AW C-CONH

r~t «T S"œm_nÇL

* 2 3

OR COOR

■Ob)

oder ein Salz davon.

Verfahren 3

R1HN-/"^rC-CONH~1 f"Sv1

S N 0 j- N ^-CH2-S-R4

u Eliminierung der

( COOR Carboxyschutzgruppe in 2a

■ OR2a C00R' . >

<Io>

oder ein Salz davon

R1!® —"fr -rr-C-CONH——

N jsJ-Ny^CHjj-S-R4

t 0 15

> 2b C00R

OR

(id)

oder ein Salz davon. Verfahren 4

< o o' T

ce2-x + e4-sh

OR^ W COOR3

(XVI) (xvn)

oder ein Salz davon oder ein Metallsalz an der Mercaptogruppe

642 663 6

F,1™-# \-C-OOJH ,—f'3^

<2 °* ' 3

OE COOR

oder ein Salz davon X eine Gruppe bedeuten, die durch eine Gruppe der For-

worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeu- 10 mei R4-S- substituiert werden kann, worin R4 die oben ange-

tungen haben, gebenen Bedeutungen hat.

Rla eine Schutzgruppe der Aminogruppe, Unter den Ausgangsverbindungen sind einige der Verbin-

R2a eine Gruppe der Formel ROOC-(niedrig)alkyl, worin düngen der Formel III neu und sie können nach Verfahren

R eine Schutzgruppe darstellt, hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema

R2b Carboxy(niedrig)alkyi und is erläutert werden:

(1)

CH7-CO-C-Z »■ CH--CO-C-Z Halogenierung v

3 fi 3 P *

N N

> S

2

OH OR

(V)

av) H2N-C-NH2

N-x-C-Z

S 11

s/ N

Y-CH9CO-C-Z »■ H9„-x _

II z S

N X« 2

* 2 ORz

OR

(VI) & (VII)

N-rrC-COOH N -TT-C-COOH

H2N4 s3fi ► Rla™^ Ä

Ìr2 OR2

Amino-Sc hu tz-mittel

(Hla) (lila)

(2) R2C

R1HN-^ "^-COCOOH —^ RXHN-^ C-COOH

RO-NH?

ero

^ oder ein Salz davon -

(Vili) 5 ?

OTT

(Iii)

7

642 663

(3)

H,

>Ôf

Amino - Schutzmittel

N

S '

oh

(X)

^hn/ij-C-Z

S^ll N

5

oh

(XI)

N

* 2 OR

(XII)

Eliminierung

N-71 S

■»-RlaHNj^- c-cooh

N

J 2

OR

(Hib)

15 worin R1, Rla und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

Z geschütztes Carboxy und Y Halogen bedeuten.

Die andere Ausgangsverbindung der Formel (II) kann 2o nach den nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden:

Die andere Ausgangsverbindung der Formel II kann nach den nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden:

hooc-ch-(ch2)3-conh-j—j-sn nh2 oj-n^-ch2ococh3.+ r4-sh

(XIII)

COOR-

(XIV)

oder ein Salz davon oder ein Metallsalz an der Mercaptogruppe hooc-ch-(ch2)3-conh-NH^

(XV)

oder ein Salz davon qj- n v^ch2-s-r4

COOR-

h2n.

7~T

ch2-s-r^

3

COOR (II)

oder ein Salz davon, worin R3 und R4 jeweils die oben angege- Formeln (Ia), (Ic), (III), (Illa), (Illa'), (Illb), (VII), (Vili), (X) benen Bedeutungen haben. 6S bis (XII) und (XVI) sei bemerkt, dass diese erfindungsgemäs-

sen Verbindungen und Ausgangsverbindungen auch die tau-Bezüglich der erfindungsgemässen Verbindungen der tomeren Isomeren in bezug auf ihre Thiazolgruppen umfas-

Formeln (I), (Ib) und (Id) und der Ausgangsverbindungen der sen. Das heisst, wenn die Gruppe der Formel

642663

R1HN

die Form hat: N'

1 N \

r hn*^- ^-c-co-

R1HN-

(A)

Î3

s r2o-n in ihrem Molekül dargestellt werden kann, und wenn es zur Erläuterung der Erfindung zweckmässig ist, beide syn- und anti-Isomeren durch eine generelle Formel auszudrücken, so erfolgt dies durch die Partialstruktur der Formel so kann sie auch durch ihre tautomere Form dargestellt werden: xs

R1HN

N—.

-ÖS*

coHN

R1!^

i

(B)

20

25

30

(worin R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet). Das heisst, die beiden Gruppen (A) und (B) liegen im Gleichgewichtszustand als sogenannte tautomere Formen vor.

Diese Typen der Tautomerie zwischen den 2-Aminothia-zol-Verbindungen und den 2-Iminothiazolin-Verbindungen, wie vorstehend angegeben, sind in der Literatur an sich bekannt, und es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht vorliegen und leicht ineinander überführbar sind, und es ist daher selbstverständlich, dass diese Isomeren von der Verbindung per se ebenfalls umfasst werden. Beide tautomeren Formen der erfindungsgemässen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen liegen daher eindeutig innerhalb des Rah- 35 mens der vorliegenden Erfindung. Wenn hier die erfindungsgemässen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen,

welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, unter Verwendung einer der Ausdrücke dafür, d.h. durch die Formel 40

n-

R^"HN"

(A),

dargestellt werden, so erfolgt dies nur aus Gründen der Bequemlichkeit und Vereinfachung.

Bezüglich der erfindungsgemässen Verbindungen (I), (Ib),50 und (Id) und der Ausgangsverbindungen (Ia), (Ic), (III),

(Illa), (Illa'), (Illb), (IV) bis (VII), (x) bis (XII) und (XVI) sei bemerkt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen das syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon umfassen. So kann bei den erfindungsgemässen Verbindungen (I) das syn-Isomere durch die Partialstruktur der Formel

N

55

R1HN —fi- \ c-co-

» <7

n-or in ihrem Molekül dargestellt werden, während das entsprechende anti-Isomere durch die Partialstruktur der Formel

65

n • or2

Bezüglich der anderen oben genannten erfindungsgemässen Verbindungen und Ausgangsverbindungen sei bemerkt, dass das syn-Isomere und das anti-Isomere auch auf die gleichen geometrischen Isomeren bezogen werden können, wie für die Verbindung (I) erläutert.

Geeignete Salze, insbesondere geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemässen 3,7-disubstituier-ten 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen (I) umfassen ein anorganisches Salz, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl.; ein organisches Salz, wie z.B. ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthyl-amin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.) und dgl.; ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Ma-leat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfo-natund dgl.); ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydro-chlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.

In der vorstehenden und in der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung haben die verschiedenen Definitionen die folgenden Bedeutungen:

Unter dem Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Geeignete Schutzgruppen der Aminogruppe sind die Acylgruppe und Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dergleichen).

Geeignete Schutzgruppen der Iminogruppe sind die Acylgruppe und Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dergleichen).

Der geeignete Acylrest in den Ausdrücken «Acylamino», « Acylimino» und «Acyloxy» kann umfassen Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Bei-, spiele für das Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isova-lery, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äth-oxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbo-nyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbo-nyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycar-bonyl und dgl.); niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthan-sulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.);

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Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indan-carbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.); und dgl.

Der Acylrest kann, wie oben angegeben, 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyi und dgl.) oder dgl.

Bevorzugte Beispiele für Acylamino können sein niederes Alkanoylamino oder Halogen(niedrig)alkanoylamino [insbesondere Trihalogen(niedrig)alkanoylamino] und ein bevorzugtes Beispiel für Acyloxy kann sein niederes Alkanoyloxy.

Eine aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfasst eine unverzweigte, verzweigte oder cycli-sche aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dazu können gehören niederes Alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl und dgl. Diese Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 Substituenten aufweisen, wie z.B. Carboxy, geschützes Carboxy, Aryl-thio, niederes Alkylthio, Aryl, Acyloxy, niederes Alkoxy, Aryloxy, eine heterocyclische Gruppe oder dgl.

Niederes Alkyl und niedere Alkylreste in den Ausdrücken «niederes Alkylthio», «Carboxy(niedrig)alkyl» und «geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl» können solche umfassen, die verzweigt sein können, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.

Ein Cyclo(niedrig)alkyl ist ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.

Ein niederes Alkenyl ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-PropenyI, 2-Butenyl, 3-Pentenyl und dgl. vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein niederes Alkinyl ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und es kann umfassen Äthinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl und dgl. und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Die Schutzgruppe der Carboxygruppe - und dies auch in der Formel ROOC-(niedrig)alkyl - kann umfassen verestertes Carboxy, worin der Esterrest ein solcher sein kann, wie z.B. ein niederer Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.), worin der niedere Alkyl-rest vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, ein niederer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinyl-ester und dgl.); ein niederer Älkinylester (wie Äthinyl-, Propi-nylester und dgl.); ein Mono(oder Di oder Tri)halogen(nie-drig)alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acet-oxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymeth-yl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Proptionyloxyäthylester und dgl.);

ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesyl-methyl-, 2-Mesyläthylester und dgl.);

ein Ar(niedrig)alkylester, z.B. ein Phenyl(niedrig)alkyl-ester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitroben-zyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphe-nyl)methyl-, 3,4Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten kufweisen kann (z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl. Bevorzugte Beispiele für geschütztes Carboxy können sein niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycar-bonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl 5 und dgl.) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein solches mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes Aryl und ein geeigneter Arylrest in den Ausdrücken «Arylthio» und «Aryloxy» kann umfassen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl., wo-io bei die Arylgruppe 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy und dgl.

Ein geeignetes niederes Alkoxy kann umfassen ein solches, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, is Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pen-tyloxy, Hexyloxy und dgl.

Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycycli-sche heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein 20 Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl. enthält. Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind z.B.

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stick-25 stoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Py-ridazinyl, Triazolyl (wie 4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazo-lyl, 2H-l,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie lH-Tetrazo-lyl oder 2H-Tetrazolyl) und dgl.;

30 eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pi-peridino, Piparazinyl und dgl.;

eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, 35 die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindo-lyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Inda-zolyl, Benzotriazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauer-40 stoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxa-zolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxydiazolyl,

1.3.4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolylund dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis

6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauer-« stoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Mor-pholinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;

50 eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,

1.2.5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.;

55 eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazo-lidinyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) hetermonocyclische Gruppe, die ein 60 Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl. und dgl.; wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 geeignete Substitu-65 enten aufweisen kann, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.); niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und dgl.); Aryl (wie Phenyl, To-

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lyl und dgl.); Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor); salz (wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und

Amino; Di(medrig)aIkylamino(niedrig)alkyl (wie Dimethyl- gl.); ein Metallsalz (wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calcium-

aminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminopropyl, salz, Magnesiumsalz und dgl.); ein Ammoniumsalz; ein orga-

Diäthylaminobutyl und dgl.); oder dgl. nisches Aminsalz (wie Triäthylaminsalz, Dicyclohexylamin-

Unter einer geeigneten N enthaltenden 5-gliedrigen hete- 5 salz und dgl.) und dgl.

romonocyclischen Gruppe ist zu verstehen eine gesättigte Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy-oder ungesättigte 5-gIiedrige heteromonocyclische Gruppe, gruppe der Verbindung (III) kann umfassen ein Säurehaloge-die mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie z.B. eine unge- nid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktiviersättigte 5-gliedrige hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 ten Ester und dgl. Geeignete Beispiele können sein ein Säu-Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imida- 10 rechlorid, ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit ei-zolyl, Pyrazolyl, Triazolyl (wie 4H-l,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3- ner Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkyl-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie 1H- phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphor-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl) und dgl.; oder eine gesättigte säure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure 5-gliedrige hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoff- und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, atome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl und dgl. 15 Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer Diese N enthaltende 5-gliedrige hetermonocyclische Gruppe aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, weist 1 oder 2 niedere Alkenylgruppen auf, wie sie oben bei- Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure spielhaft als Substituenten angegeben worden sind. und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoe-

Eine geeignete Gruppe, durch die eine Gruppe der Formel säure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein akti-

R4-S- substituiert sein kann, kann umfassen einen Säurerest, 20 viertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Di-

wie z.B. Azido, Halogen, Acyloxy oder dgl., worin Halogen methylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter und Acyloxy wie oben definiert sind. Ester (wie Cynomethylester, Methoxymethylester, Dimeth-

Ein geeignetes Halogen kann umfassen Chlor, Brom, yliminomethyl[(CH3)2N + = CH-]Ester, Vinylester, Propar-

Fluor und Jod. gylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester,

Unter den geeigneten Beispielen für jede der Gruppen der 25 Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenyl-

erfindungsgemässen Verbindungen, wie sie oben erläutert ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl-

und dargestellt worden sind, können die bevorzugten Bei- thioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyra-

spiele derselben wie folgt erläutert werden: nylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester und

Ein bevorzugtes Beispiel für R1 kann sein Wasserstoff dgl.) oder ein Ester mit einer N-Hydroxy Verbindung (wie oder Acyl (insbesondere niederes Alkanoyl oder Halogen- 30 N,N-Dimethylhydroxylamin, 1 -Hydroxy-2-( 1 H)-pyridon, N-

(niedrig)alkanoyl, speziell Trihalogen(niedrig)alkanoyl); Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, l-Hydroxy-6-

ein bevorzugtes Beispiel für R2 kann sein niederes Alkyl, lH-benzotriazol und dgl.) und dgl. Diese reaktionsfähigen niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, niederes Alkylthio(nied- Derivate können gegebenenfalls entsprechend der Art der ver-

rig)alkyl, Ar(niedrig)alkyl (insbesondere Phenyl(niedrig)al- wendeten Verbindung (III) ausgewählt werden.

kyl), das ein oder zwei Halogenatome aufweisen kann. 35 Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionel-

Acyloxy(niedrig)alkyl (indbesondere niederes Alkanoyl- len Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril,

oxy(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carb- Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydro-

oxy(niedrig)alkyl (insbesondere niederes Alkoxycarbonyl- furan, Äthylacetat, N,N-DimethyIformamid, Pyridin oder

(niedrig) alkyl, Isoxazolyl(niedrig)alkyl oder Cyclo(nied- beliebigen anderen organischen Lösungsmitteln, welche die rig)alkyl; 40 Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Diese ein bevorzugtes Beispiel für R3 kann sein Wasserstoff und konventionellen Lösungsmittel können auch in Form einer ein bevorzugtes Beispiel für R4 kann sein Tetrazolyl mit Mischung desselben verwendet werden.

einer niederen Alkenylgruppe oder Triazolyl mit einer niede- Wenn die Verbindung (III) in Form ihrer freien Säure ren Alkenylgruppe mit der Massgabe, dass R2 nicht Methyl oder in Form ihres Salzes bei der Umsetzung verwendet wird,

darstellt, wenn R4 Tetrazolyl mit einer niederen Alkenyl- 45 wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines kon-

gruppe bedeutet. ventionellen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexyl-

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen carbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid;

Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert. N-CyclohexyI-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid;

Verfahren 1 N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-

Die erfmdungsgemässe Verbindung (I) oder ein Salz da- so Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbo-

von kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbin- nylbis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclo-

dung (II) oder ihres nachstehend genannten reaktionsfähigen hexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Äthoxyacety-Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der len; 1-Alkoxy-l-chloräthylen; Trialkylphosphit; Äthylpoly-

Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der phosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid;

Carboxygruppe oder einem Salz davon. 55 Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphe-

Das reaktionsfähige Derivat an der Aminogruppe der nylphosphin; 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Äth-

Verbindung (II) umfasst ein Imin vom Schiff sehen Basen- yl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekular-

Typ oder sein tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, gebil- salz; l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol;

det durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbo- des sogenannten Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umset-

nylverbindung, wie Acetoessigsäure oder dgl.; ein Silylderi- 60 zung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen,

vat, gebildet durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Phosphoroxychlorid und dgl.; oder dgl. durchgeführt.

Silylverbindung, wie Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsi- Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorgani-lyl)acetamid oder dgl.; ein Derivat, gebildet durch Umsetzung sehen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbi-

der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen. carbonats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-

Ein geeignetes Salz der Verbindungen (II) und (III) kann 65 (Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin umfassen ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches oder dgl. durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist Säureadditionssalz (wie Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfo- nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter nat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein anorganisches Säure- Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

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Erfindungsgemäss kann ein syn-Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) vorzugsweise erhalten werden,

wenn man die Umsetzung der Verbindung (II) mit dem entsprechenden syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (III), beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt und dgl. und unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.

Verfahren 2

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (Ia) kann umfassen ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz und dgl., wie oben angegeben.

Die Eliminierungsreaktion wird entsprechend einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse,

durch Reduktion, unter Anwendung eines Verfahrens, bei dem man die Verbindung (Ia), worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel umsetzt und erforderlichenfalls die dabei erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterwirft oder dgl. durchgeführt.

Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem man eine Säure oder eine Base der Hydrazin und dgl. verwendet. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, bei der eine Säure verwendet wird, eines der üblichen und bevorzugten Verfahren zum Eliminieren der Schutzgruppen, wie z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxycarbonyl und dgl.), Alkanoyl (wie Formyl und dgl.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dgl.), substituiertem Phenyl-thio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dgl. Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder anorganische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl., und eine bevorzugte Säure ist eine Säure, die leicht auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.

Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Lösungsmittelmischung davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.

Die Hydrolyse, in der Hydrazin verwendet wird, wird üblicherweise angewendet zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Succinyl oder Phthaloyl.

Die Hydrolyse, bei der eine Base verwendet wird, wird vorzugsweise angewendet zum Eliminieren einer Acylgruppe, wie z.B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.) und dgl. Eine geeignete Base kann umfassen eine anorganische Base oder eine organische Base. Die Hydrolyse, in der eine Base verwendet wird, wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch davon durchgeführt. Eine bevorzugte Base kann ein Alkalimetallacetat sein.

Unter den Schutzgruppen "kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben angegeben, oder nach einer anderen konventionellen Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder 8- Chinolyloxycarbonyl handelt, kann dieses durch Behandeln mit einem Schwefmetall, wie Kupfer, 5 Zink oder dgl., eliminiert werden.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Halogenalkoxycarbo-nyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycar-io bonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyri-dylmethoxycarbonyl und dgl. angewendet. Eine geeignete Reduktion kann umfassen beispielsweise eine Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.) und dgl.

15 Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe eliminiert werden durch Behandeln mit einem Iminohalogenierungsmittel (wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und dgl.) und einem Iminoverätherungsmittel, wie einem niederen Alk-anol (z.B. Methanol, Äthanol und dgl.), woran sich erfor-2oderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und dem angewendeten Eli-minierungsverfahren, wie vorstehend erläutert, in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemässe Reak-25 tion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass das geschützte Carboxy unter den Reaktionsbedingungen im 30 Verlaufe der Reaktion oder bei der Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe überführt wird.

Verfahren 3

Die erfindungsgemässe Verbindung (Id) oder ein Salz dass von kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (Ic) sei auf die oben für die Verbindung (I) angegebenen beispielhaf-40 ten Salze verwiesen.

Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse oder dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine 45 Base verwendet wird, und dgl. Diese Verfahren können ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe.

Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, ist eines der gebräuchlichsten und bevorzugten 50 Verfahren zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie Phenyl-(niedrig)alkyl, substituiertem Phenyl(niedrig)alkyl, niederem Àlkyl, substituiertem niederem Alkyl oder dgl. Eine geeignete Säure kann umfassen eine anorganische oder organische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsul-55 fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die erfindungsgemässe Reaktion kann in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden. Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der zu eliminierenden Schutzgruppe und anderen Faktoren ausgewählt werden. 60 Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines organischen Lösungsmittels, von Wasser oder eines Lösungsmittelgemisches davon durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in 65 Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen, bei

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Umgebungstemperatur oder unter leichtem Erwärmen durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, in denen die geschützte Carboxygruppe-COOR3, worin R3 eine Schutzgruppe darstellt, in die freie Carboxygruppe übergeführt wird und in denen die geschützte Aminogruppe während der Reaktion oder der Nachbehandlung bei der erfindungsgemässen Reaktion in die freie Aminogruppe überführt wird.

Verfahren 4

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XVI) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XVII) oder einem Metallsalz an der Mercaptogruppe derselben.

Bezüglich geeigneter Salze für die Verbindung (XVI) darf auf die Beispiele verwiesen werden, die für die Verbindung (II) oben angegeben worden sind.

Ein geeignetes Metallsalz an der Marcaptogruppe der Verbindung (XVII) kann sein z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem Phosphatpuffer, in Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydro-furan, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (XVI) oder die Verbindung (XVII) in der freien Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalime-tallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbo-nats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter schwachem Erhitzen durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass das geschützte Amino je nach Art der Schutzgruppe und/oder den Reaktionsbedingungen in freies Amino überführt wird.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) werden nachfolgend näher erläutert:

1. Die Verbindung (XV) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XIV) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe.

Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (XIII) darf auf die oben angegebenen Beispiele für die Verbindung (Ia) verwiesen werden.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe der Verbindung (XIV) kann umfasssen ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter schwach basischen oder etwa neutralen Bedingun12

gen durchgeführt. Wenn die Verbindung (XIII) und/oder die Thiolverbindung (XIV) in der freien Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydro-5 xids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionspro-io dukt kann nach konventionellen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

2. Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XV) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der i5 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppen unterwirft.

Die Eliminierungsreaktion kann durchgeführt werden (i) durch Umsetzung der Verbindung (XV) oder eines Salzes davon mit einem Silylierungsmittel, (ii) durch Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindimg mit einem Iminohalogenie-20 rungsmittel, und (iii) durch anschliessende Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung mit einem Iminoverätherungsmittel.

Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (XV) darf auf die oben angegebenen Beispiele für die Verbindung 25 (Ia) verwiesen werden.

Ein geeignetes Silylierungsmittel kann umfassen Mono-oder Bis-trialkylsilylacetamid [z.B. Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dgl.], Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Hexamethyldisilazan und dgl. Die so Umsetzung der Verbindung (XV) mit einem Silylierungsmittel kann in Gegenwart einer Base unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden.

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel kann umfassen Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribro-35 mid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das mit dem da-40 bei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt wird, kann umfassen einen Alkohol, ein Metallalkylat und dgl. Ein geeigneter Alkohol kann umfassen ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dgl.), das substituiert sein kann durch Alkoxy (wie Methoxy, Ä'th-4S oxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dgl.). Ein geeignetes Metallalkylat kann umfassen ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dgl.), ein Erdalkalime-tallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.) und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Um-50 setzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durchgeführt werden, indem man die oben erhaltene Reaktionsmi-55 schung in Wasser giesst, vorher kann jedoch ein hydrophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dgl.), eine Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin und dgl.) oder eine Säure (z.B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl.) dem Wasser zugesetzt werden.

60 In den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemässen Reaktionen können die oben genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren überführt werden und dieser Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Er-65 findung.

Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Amino-

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gruppe aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wie oben angegeben, überführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und das Salz davon, insbesondere das pharmazeutisch verträgliche Salz davon, stellen alle neue Verbindungen dar, die eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen, das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen und daher als antibakterielle Mittel brauchbar sind.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen (I) in bezug auf einige repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen zu demonstrieren, werden nachfolgend Testdaten bezüglich der antibakteriellen in vitro-Aktivität angegeben.

Testverbindungen

( 1 ) 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ceph-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(2) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

(4) 7-[2-(2-Propynyl)oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(5)7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Antibakterielle in vitro Aktivität Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdün-nungsverfahren bestimmt.

Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, ausgestrichen und nach 20-stündiger Inkubation bei 37 °C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in jig/ml, bestimmt.

Testergebnisse Test-Bakterien

Bacillus subtilis ATCC6633

Pseudomonas aeruginosa NCTC-10 490

(1)

0.39

MIC (|xg/ml.) Test-Verbindungen (2) (3) (4)

(5)

0.78 0.78

1.56 1.56

3.13 12.50 6.25 12.50 12.50

Für die therapeutische Verabreichung wird die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches mindestens eine dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff), gegebenenfalls in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsmittel, das für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form für die Injektion, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, 5 vorliegen. Erforderlichenfalls können in den oben genannten Präparaten Hilfssubstanzeri, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.

Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und io hängt auch ab von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dgl., eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der erfindungsgemässen Verbindung (I) hat sich jedoch als wirksam 15 bei der Behandlung von Erkrankungen erwiesen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen worden sind. Im allgemeinen kann eine tägliche Dosis zwischen 1 und etwa 6000 mg/Körpergewicht oder auch noch mehr einem Patienten verabreicht werden.

20 Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

25

Herstellungsbeispiel 1

1.21,3 g l-Allyl-lH-tetrazol-5-thiol wurden bei 76 bis 78 °C zu einer Lösung von 10,6 g Natriumbicarbonat in so 220 ml Wasser zugegeben. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 54,9 g Natrium-7-(5-amino-5-carboxyvalerami-do)cephalosporanat zugegeben, und die Mischung wurde 80 Minuten lang bei 76 bis 78 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Eisküh-35 lung auf pH 3,0 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit einer 30%igen wässrigen Isopropylalkohollö-40 sung eluiert. Das Eluat wurde mit einer 28%igen wässrigen Ammoniaklösung auf pH 6,5 eingestellt, eingeengt lund lyophilisiert, wobei man 21,7 g Ammonium-7-(5-amino-5-carb-oxyvaleramido)-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-jl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylat erhielt.

45 I.R. (Nujol): 3175,1760,1590 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 1.23-2.42 (6H, m), 3.12-3.97 (3H, m), 4.37 (2H, breit s), 4.80-5.15 (3H, m), 5.15-5.51 (2H, m), 5.51-6.25 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 8Hz)

2.18,2 ml N,N-Dimethylanilin wurden zu einer Mischung 50 von 10,0 gAmmonium-7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, 20,9 ml Trimethylsilylchlorid und 75 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Bei — 30 bis — 35 °C wurden 5,83 g Phos-55 phorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurden 38 ml 2-Äthoxyäthanol zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Bei - 5 bis —10 °C wurden über einen Zeit-60 räum von 10 Minuten 80 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit einer 28%igen wässrigen Ammoniaklösung auf pH 4,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren ge-65 sammelt, mit 40 ml 70%igem wässrigem Aceton und 40 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 4,1 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

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I.R. (Nujol): 3150, 1800,1610,1530 cm-' N.M.R. (d6-DMSO, 5): 3.65 (2H, ABq, J= 18Hz), 4.33 (2H, ABq, J= 13Hz), 6.38-4.70 (7H, m)

Herstellungsbeispiel 2 1.71,2 gÄthyl-2-(2-propinyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 56,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) mit 43 g 2-Propinylbromid in Gegenwart von 72,3 g Kaliumcarbonat und 280 ml N,N-Dimethylformamid.

1.R. (Film): 3280,3220,2120,1735,1670 cm"1

2.) 61,6 gÄthyl-2-(2-propinyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbu-tyrat (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 71,2 g Athyl-2-(2-propinyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isome res) mit 50,2 g Sulfurylchlorid in 81 ml Essigsäure.

I.R. (Film): 3300,2130,1745,1720,1675 cm"1 3.35,6 g Äthyl-2-(2-propinyioxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 61g Äthyl-2-(2-propinyloxymino)-3-oxo-4-chlor-butyrat (syn-Isomeres) mit 20 g Thioharnstoff in Gegenwart von 35,8 g Natriumacetattrihydrat, 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol.

I.R. (Nujol): 3290,2220,1729 cm"1 4.1,924 g2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Hydrolyse von 2,8 g Äthyl-2-(2-propinyloxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in Gegenwart von 22,17 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung, 23 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran.

I.R. (Nujol): 2190,1740 cm"1

Herstellungsbeispiel 3 107 g Ameisensäure wurden zu 239 g Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt und dann auf 20 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurden 135 g 2-(2-Propionyloxyimi-no)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 400 ml Diiso-propyläther zugegeben und dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und danach getrocknet, wobei man 118,4 g 2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazo-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3250,2130,1685,1600,1560 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, Ô): 3.53 (1H, m), 4.87 (2H, d, J = 2Hz), 7.63 (1H, s), 8.61 (1H, s), 12.7 (1H, breit s)

Herstellungsbeispiel 4 Zu einer Lösung von 30 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure und 12,6 g Natriumbicarbonat in 1300 ml Wasser wurden 19,8 g Allyloxyaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur bei pH 6 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 500 ml Äthylacetat zugegeben. Nachdem die Mischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 eingestellt worden war, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylace-tatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,3 g 2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt. LR. (Nujol): 3110,1730,1660,1540 cm-' N.M.R. (d6-DMSO,8): 4.70 (2H, m), 5.13-5.60 (2H, m), 5.73-6.27 (1H, m) 7.57 (1H, s), 8.35 (1H, s)

Herstellungsbeispiel 5 1.35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu der gerührten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat

(syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. 5 Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wässrigen Natriumbi-carbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl-2-ioäthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.

2. Eine Mischung von 38,7 g Äthyl-2-äthoxy imino-3-. oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres), 13,2 g Thioharnstoff, 14,3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser 15 wurde 40 Minuten lang bei 48 °C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-lösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die aufgetretenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Düsopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2-20 äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), F. 130 bis 131 °C, erhielt.

I.R. (Nujol): 3450,3275,3125,1715,1620 cm"1

3.5 g Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung von 45,9 ml 1 n 25 Natriumhydroxid und 30 ml Äthanol zugegeben und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 einge-30 stellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3625,3225 (Schulter), 3100,1650,1615cm-' 35 N.M.R. (d6-DMSO,8): 1.20 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, q, J=7HZ), 6.82 (1H, s), 7.24 (2H, breit s)

4.100 g2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres), 85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstel-40 lungsbeispiel 3 behandelt, wobei man 99,1 g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol): 3200,3140,3050,1700 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO,8): 1.18 (3H, t, J = 6Hz), 4.22 (2H, q, J=6Hz), 7.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.62 (1H, breit s)

45

Herstellungsbeispiel 6

1.126,4 gÄthyl-2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 81,3 g Ameisensäure und 180 g Essigsäureanhydrid wurden ähnlich wie in dem Herstellungs-50 beispiel 3 behandelt, wobei man 109,6 g Äthyl-2-hydroxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3320,3140,3050,1710,1555 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO,5): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 7.54 (1H, s), 8.54(1H, s), 11.98 (1H, s), 12.58 (1H, s)

2. Eine Mischung von 7.97 g Chlormethylthiomethan,

15,1 g pulverförmigem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat 60 wurden miteinander vereinigt und zu einer gerührten Suspension von 17,5 gÄthyl-2-hydroxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) und 15,5 g pulverförmigem Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, fil-65 triert und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewa-

55

15

642 663

sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Chloroform eluiert, wobei man 2,4 g Äthyl-2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), F. 130 bis 131 °C, erhielt.

I.R. (Nujol): 3160,3125,3050,1740,1695 cm-' N.M.R. (dg-DMSO, 5): 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 2.22 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7Hz), 5.33 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.56 (1H, s)

3. Eine Mischung von 2,4 g Äthyl-2-methylthiomethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 23,8 ml 1 n wässrigem Natriumhydroxid und 19,8 ml Methanol wurde 2,5 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat 3 mal extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,13 g2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 157 °C(Zers.), erhielt.

I.R. (Nujol): 3210,3160,3075,1700,1555 cm"' N.M.R. d6-DMSO, 5): 2.24 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.61 (1H, s), 8.57 (lH,s), 12.73 (lH,s)

Herstellungsbeispiel 7 Auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 2 bis 6 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 2-Isopropoxyimino-2-(2- formamidothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres), F. 168-169 °C(Zers.).

I.R. (Nujol): 3200,3130,1710, 1600,1560 cm-'

(2)2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3160,3050,1700,1680,1570cm"'

(3)2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres), F. 115-116 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3170,3070,1720,1700,1660 cm"' N.M.R. (d6-DMSO, 8): 0.6-2.1 (11H, m), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 7.53 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.69 (1H, s)

(4)2-(2-Formyloxyethoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1710,1690 cm-'

(5) 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3330,3200,3100,1660,1590 cm-'

(6)2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 112 °C(Zers.).

I.R. (Nujol): 3150,1740,1670,1550 cm-'

(7) 2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 117 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3180,3140,1750,1690,1630cm-'

(8)2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 110 °C(Zers.).

I.R. (Nujol): 3270,3130,1680,1540 cm-'

Herstellungsbeispiel 8 1.40,0 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 43,6 g 4-Fluorbenzylchlorid, 60,0 ml N,N-Dimethyl-formamid, 52,0 g Kaliumcarbonat und 60,0 ml Äthylacetat wurden auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 64,4 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Film): 3000,2940,1730,1690,1600cm-' N.M.R. (DMSO-d6,6): 1.21 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.34 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.32 (2H, s), 6.97-7.73 (4H, m). 2.64,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat

(syn-Isomeres) und 35,6 g Sulfurylchlorid und 70,0 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5(1) behandelt, wobei man 29,55 g Äthyl-2-(4-fluorben-zyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) erhielt, s LR. (Film): 1720,1600 cm"'

N.M.R. (DMSO-d6,6): 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.87 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.00-7.75 (4H, m).

3.29,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlor-butyrat (syn-Isomeres), 8,8 g Thioharnstoff, 7,9 gNatrium-io acetat, 72,5 ml Wasser, 60 ml Tetrahydrofuran und 72,5 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) behandelt, wobei man 28,0 g Äthyl-2-(4-fluor-benzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isome-res) erhielt.

15 LR. (Nujol): 3450,3150,3100,1710,1620cm-'

N.M.R. (DMSO-d6, S): 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.95-7.60 (4H, m)

4.25,5 Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 1,3 g 1-Methylimidazol, 118,3 20ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung, 250 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) behandelt, wobei man 22,11 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres) erhielt.

25 I.R. (Nujol): 3650,3450,3300,3150,1630cm-' N.M.R. (DMSO-d6,8): 5.16 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.04-7.66 (4H,m)

5.23,4 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), 32,2 g Bis(trimethylsilyl)acet-30 amid, 49,9 ß 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid und 234 ml trockenes Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3 behandelt, wobei man 18,9 g 2-(4-Flu-orbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure (syn-Isomeres), F. 180 bis 182 "C, erhielt. 35 I.R. (Nujol): 3200,3150,1730 cm"1

N.M.R. (DMSO-dg, 8): 5.25 (2H, s), 7.02-7.60 (4H, m), 7.72 (lH,s).

Herstellunßsbeispiel 9

1. Durch Umsetzung von Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxo-40 butyrat (syn-Isomeres) mit Cyclopentylbromid bzw.

3,4-Dichlorbenzylchlorid auf konventionelle Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(i) Äthyl-2-cyclopentyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), Öl.

« LR. (Film): 1740,1670,1495,1430 cm"1

N.M.R. (CC14,8): 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 1.4-2.2 (8H, m), 2.33 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (1H, m)

(ii)Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), Öl.

50 LR. (Film): 1730,1690,1600,1470,1400,1370,1310, 1240,1130,1080,1010 cm-'

N.M.R. (CCI4,8): 1.30 (3H, t, J=6Hz), 2.30 (3H, s), 4.30 (2H, q, J= 6Hz), 4.47 (2H, s), 7.00-7.53 (3H, m)

2. Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 55 (1) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(i)Äthyl-2-cyclopentyloxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrat (syn-Isomeres), Öl.

I.R. (Film): 1750,1735,1465,1435 cm-'

N.M.R. (CCI4,8): 1.33 (3H, t, J = 7Hz), 1.3-2.4 (8H, m), 60 4.28 (2H, q, J = 7Hz), 4.46 (2H, s), 4.86 (1H, m)

(ii)Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlo-robutyrat (syn-Isomeres), Öl.

LR. (Film): 1740,1710,1590,1470,1400,1370,1320, 1260,1200,1130,1010 cm-'

N.M.R. (CCI4,8): 1.37 (3H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, q, J = 6Hz), 4.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.10-7.60 (3H, m)

3. Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) hergestellt:

65

642 663

(i)Äthyl-2-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), F. 134-136 °C.

I.R. (Nujol): 3490,3450,3250,3120,1735,1540,1460

cm 1

N.M.R. (DMSO-d6,5): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.62 (8H, breit s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 4.70 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.20 (2H,s)

(ii)Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3460,1720,1600,1540,1460,1390,1260, 1180,1020,1010,880,810 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,5): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.27-7.73 (3H,m)

4. Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(i)2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres), F. 186 °C(Zers.).

I.R. (Nujol): 3330,3120,1635,1450 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,6): 1.1-2.2 (8H, m), 4.68 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.18 (2H, breit s)

(ii)2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3430,1660,1590,1400,1010 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,5): 5.23 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.30-7.77 (3H,m)

5. Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(i)2-Cyclopentyloxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetami-do)thiazol-4-yl]essigsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol): 3200,3130,1720,1590,1580 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6, S): 1.34-2.22 (8H, m), 4.81 (1H, m), 7.71 (1H, s)

(ii)2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-acetamido)thiazol-4-yl]essigsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol): 1720,1580,1300,1260,1200,1160,1150

cm

-l

N.M.R. (DMSO-d6,5): 5.40 (2H, s), 7.47-7.93 (4H, m)

Beispiel 1

0,80 g 2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres) und 10 ml trockenes Äthylacetat wurden bei 0 bis 5 °C unter Rühren zu einer Suspension eines Vils-meier-Reagens zugegeben, das auf konventionelle Weise aus 0,25 g trockenem Dimethylformamid und 0,528 g Phosphoroxychlorid in 0,75 ml trockenem Äthylacetat hergestellt worden war, und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine gelbe Lösung erhielt. Die Lösung wurde unter Rühren bei — 10 °C zu einer Lösung von 1,11 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2.96 g Trimethylsilylacetamid in 15 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 15 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit 30 ml einer wässrigen Natriumbicarbo-natlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,48 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-aÜyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers erhielt.

LR. (Nujol): 3180,1775,1665 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO,ô): 9.68 (IH, d, J=8Hz), 8.51 (1H, s), 7.40 (1H, s), 5.60-6.33 (3H, m), 4.85-5.57 (7H, m), 4.27-4.77 (4H, m), 3.70 (2H, ABq, J= 18Hz)

16

Beispiel 2

Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 2,6 g trockenem Dimethylformamid, 5,4 g Phosphoroxychlorid und 10,4 ml trockenem Äthylacetat unter Anwendung eines konven-5tionellen Verfahrens. Es wurden 100 ml trockenes Äthylacetat zugegeben, und dann wurden bei 0 °C 10,4 g 2-Cyclopen-tyloxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol-4-yl]essig-säure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei er-io haltene Mischung wurde bei — 10 °C zu einer gerührten Lösung von 9,6 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure und 24,8 g Trimethylsilylacetamid in 192 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperais tur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,5) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat gewaschen und nach der Zugabe von Äthylacetat und Tetrahydrofuran 2omit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, und das Pulver wurde durch 25 Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 18,18 g 7-[2-Cyclopentyloxymino -2-{2-(2,2,2- trifluor-acetamido) thiazol-4-yl}acetamido] -3- (1-allyl-lH-tetrazol -5-yl)-thiomethil-3-cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. (DMSO-d6, §): 1.28-2.26 (8H, m), 3.73 (2H, m), 30 4.39 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.77 (1H, m), 4.88-5.47 (5H, m), 5.70-6.52 (2H, m), 7.50 (1H, s), 9.67 (1H, d, J=8.0Hz)

Beispiel 3

35 Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,4 g trockenem Dimethylformamid, 0,9 g Phosphoroxychlorid und 1,6 ml trockenem Äthylacetat nach einem konventionellen Verfahren. Es wurden 18 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und dann wurden bei 0 °C 1,3 g 2-Äthoxyimino-2-(2-form-40 amidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei —10 °C zu einer gerührten Lösung von 1,8 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 4,6 g 45 Trimethylsilylacetamid in 36 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-50 natlösung (pH 7,5) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde 3 mal mit Äthylacetat gewaschen und nach der Zugabe von 100 ml Äthylacetat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewa-55 sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt, wobei man 2,56 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

so I.R. (Nujol): 3200,1765,1665 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.68 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.36 (2H, ABq, J= 14.0Hz), 4.75-5.57 (5H, m), 5.68-6.40 (2H, m), 7.37 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.60 (1H, d,J = 8.0Hz)

65

Beispiel 4

Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,5 g trockenem Dimethylformamid, 1,3 g Phosphoroxychlorid und 2,0

17 642 663

ml trockenem Äthylacetat nach dem konventionellen Verfah- carbonsäure in einem Gemisch von 11,5 ml Wasser und 11,5

ren. Es wurden 20 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben, ml Aceton zugetropft, wobei der pH-Wert durch Triäthyl-

und dann wurden bei 0 °C 1,6 g 2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2- amin bei 7,5 gehalten wurde, und die Mischung wurde 30 Mi-

formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. nuten lang bei der gleichen Temperatur bei pH 7,5 gerührt.

Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Tem- 5 Zu der Reaktionsmischung wurden 60 ml Äthylacetat zugege-

peratur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei ben, und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff-

—10 °C zu einer gerührten Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-(l- säure auf pH 2,5 eingestellt. Das unlösliche Material wurde allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure abfiltriert, und das Filtrat wurde 2 mal mit Äthylacetat extra-

und 5,1 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trockenem Äthyl- hiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2 mal mit einer gesät-

acetat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 10 tigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über

—10 bis — 20 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ab-

30 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abge- destilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulve-

trennt und mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbi- risiert, wobei man 2,15 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-

carbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-

konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,2 eingestellt. 15 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in

Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Form eines gelblichen Pulvers erhielt.

Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,40 g 7-[2-(2- I.R. (Nujol): 3250,1780,1670,1550 cm-1

Propinyl)oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]- N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.72 (2H, s), 4.40 (2H, ABq,

3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon- J = 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.6-6.5 (2H, m), 6.67 (IH, d,

säure (syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers erhielt. 20 J = 2Hz), 7.50 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.92 (1H, d, J= 2Hz), 9.80

I.R. (Nujol): 3310,2170,1780,1680 cm"1 (1H, d, J = 8Hz), 12.72 (1H, breit s)

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.49 (1H, m), 3.72 (2H, m), 4.38

(2H, ABq, J = 14Hz), 4.57-5.52 (7H, m), 5.69-6.40 (2H, m), Beispiel 7

7.46 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.75 (1H, d, J = 8Hz) 1,0 g Phosphoroxychlorid wurde auf einmal zu einer Sus-

25 pension von l,4g2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-

Beispiel 5 yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 14 ml trockenem Tetrahydro-

Das Vilsmeier-Reagens wurde nach dem konventionellen furan bei 2 °C zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minu-

Verfahren aus 0.209 g trockenem Dimethylformamid, 0,434 g ten lang bei 2 bis 4 °C gerührt. Es wurde 1,0 g Trimethyl-

Phosphoroxychlorid und 0,75 ml trockenem Äthylacetat her- silylacetamid zugetropft, und die erhaltene Mischung wurde gestellt. Es wurden 6,5 ml trockenes Tetrahydrofuran zugege- 30 20 Minuten lang bei 2 bis 6 °C gerührt. Es wurde 1,0 g Phos-

ben, und dann wurden bei 0 °C 0,65 g 2-Methylthiomethoxy- phoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde 20 Mi-

imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) nuten lang gerührt. Bei 4 bis 6 °C wurden auf einmal 0,5 g zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der glei- trockenes Dimethylformamid zugegeben, und die Mischung chen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man eine klare Lösung wurde bei - 5 bis 0 °C zu einer gerührten Lösung von 1,25 g 35 erhielt. Andererseits wurden 5,3 g Trimethylsilylacetamid zu

7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- einer gerührten Suspension von 1,8 g 7-Amino-3-(l-allyl-1H-

4-carbonsäure in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 27 ml Aceton zugegeben, wobei der pH-Wert durch Triäthylamin trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Lösung wurde 30 bei 7,5 gehalten wurde, und die Mischung wurde 30 Minuten Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu dieser Lösung.wurde die lang bei der gleichen Temperatur bei einem pH-Wert von 7,5 40 oben erhaltene Tetrahydrofuranlösung auf einmal bei gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 60 ml Äthylace- — 30 °C zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1

tat zugegeben, und die Mischung wurde mit 10%iger Chlor- Stunde lang bei — 5 bis — 20 °C gerührt. Zu der Reaktionsmi-

wasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Das unlösliche Mate- schung wurden 30 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zugege-

rial wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde 2 mal mit Äthyl- ben. Eine organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer acetat extrahiert. Die vereinigten Extrate wurden 2 mal mit 45 wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3,0 eingestellt,

einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel Wasser gewaschen, wobei man 0,85 g 7-[2-Benzyloxyimino-2-

wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Diäthyl- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-

äther pulverisiert, wobei man 1,03 g 7-[2-Methylthiometh- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomers) erhielt.

oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl- so J.R. (Nujol): 3350,3230,1780, 1675,1635 cm-1

1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- N.M.R. (d6-DMSO, S): 3.67 (2H, m), 4.40 (2H, ABq,

Isomeres) erhielt. J = 15.0Hz), 4.85-5.56 (6H, m), 5.62-6.45 (2H, m), 6.77 (1H,

LR. (Nujol): 3250,3200,1780,1670,1540 cm"1 s), 7.01-7.65 (7H, m), 9.71 (1H, d, J=8Hz) N.M.R. (d6-DMSO, 8): 2.23 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.38

(2H, ABq, J=14Hz), 4.8-5.6 (7H,m), 5.7-6.4 (2H,m), 7.48 55 Beispiel8

(1H, s), 8.55 (1H, s), 9.75 (1H, d, J = 8Hz), 12.69 (1H, breit s) Das Vilsmeier-Reagens wurde nach dem konventionellen

Verfahren hergestellt aus 0,44 g trockenem Dimethylform-

Beispiel 6 amid, 0,9 g Phosphoroxychlorid und 1,0 ml trockenem Äthyl-

Nach dem konventionellen Verfahren wurde das Vilsmei- acetat. Es wurden 20 ml trockenes Äthylacetat zugegeben,

er-Reagens hergestellt aus 0,74 g trockenem Dimethylforma- 60 und dann wurden bei - 5 bis -10 °C 1,1 g 2-Methoxyimino-

mid 1,56 g Phosphoroxychlorid und 2,0 ml trockenem Äthyl- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zuge-

acetat. Es wurden 15 ml trockenes Tetrahydrofuran zugege- geben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen ben, und dann wurden bei 0 °C 1,50 g 2-(3-Isoxazolyl)meth- Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isome- 0 bis 5 °C und bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 unter Rüh-

res) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der 65 ren zu einer Lösung von 2,12 g 7-Amino-3-(4-allyl-4H-1,2,4-

gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2 g wurde bei - 5 bis 0 °C zu einer gerührten Lösung von 2,34 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und

7-Amino-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- 20 ml Aceton zugetropft, und die Mischung wurde 20 Minu-

642 663

ten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und das Aceton wurde verdampft. Die wässrige Schicht wurde unter Eiskühlung und unter Rühren mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,94 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3200,1780,1680,1550cm"1 N.M.R. (dg-DMSO, 5): 3.72 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.20 (2H, breit s), 4.65 (2H, m), 4.72-5.43 (3H, m), 5.55-6.45 (2H, m), 7.43 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8Hz), 12.82 (lH,m)

Beispiel 9

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3220,1780,1670 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 5): 1.20 (3H, s), 1.32 (3H, s), 3.70 (2H, breit s), 4.07-4.87 (3H, m), 4.93-5.50 (4H, m), 5.67-6.23 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=8Hz)

(2) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yì)acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1780,1695,1675,1655 cm-1 N.M.R. (d6-DMSO, 5): 0,88 (3H, m), 1.10-2.01 (4H, m), 3.71 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7,0Hz), 4.38 (2H, ABq, J= 14.0Hz), 4.83-5.51 (5H, m), 5.63-6.40 (2H, m), 7.42 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.65 (1H, d, J=9.0Hz)

(3)7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-alIyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3175,1780,1757,1684,1640 cm-1 N.M.R. (d6-DMSO, S): 0.84 (3H, m), 1.06-2.03 (8H, m), 3.73 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=6,0Hz), 4.40 (2H, ABq, J= 14.0Hz), 4.85-5.52 (5H, m), 5.75-6.45 (2H, m) 6.97 (1H, breit s), 7.41 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8.0Hz)

(4)7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)imino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l -allyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3265,1780,1720,1680 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.74 (2H, m), 4.13-4.70 (6H, m), 4.85-5.53 (5H, m), 5.70-6.42 (2H, m), 7.48 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.69 (1H, d, J=9.0Hz)

(5)7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3500,3280,1780,1735,1690 cm-1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.24 (3H, t, J=7Hz), 3.74 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.42 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.5-5.6 (5H, m), 5.7-6.4 (3H, m), 7.50 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8Hz), 12.69 (1H, breit s)

(6) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1540 cm-1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.44 (9H, s), 3.71 (2H, ABq, J=18Hz), 4.37 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.62 (2H, s), 4.8-5.4 (5H, m), 5.5-6.4 (2H, m), 7.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, breit s)

(7) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3350,1780, 1675,1635 cm"1

18

(8) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3350,3250,1780,1675,1630 cm-' 5 (9) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3360,1780,1672 cm-'

(10)7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-io do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-

bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3240,1780,1675,1630 cm"'

(11) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-

15 bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3210,1778,1675cm-'

(12) 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres)

20 I.R. (Nujol): 3330,2170,1780,1683,1630cm"'

(13) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,3230,1780,1680,1630 cm-' 25 (14) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3330,1780,1730,1680,1630 cm-'

(15) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-3o yl)acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-

phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3270,1760,1650,1520 cm~'

(16)7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-aIIyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-

35 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770,1660, 1530cm-'

(17) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

40 I.R. (Nujol): 3360,1780,1680,1630 cm~ '

(18) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,1775,1670,1530 cm-' 45 (19) 7-[2-CycIopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 140-145 °C (Zers.). I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1620 cm-'

(20) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-{ 2-(2,2,2-trifluoro-50 acetamido)thiazol-4-yl}-acetamido]-3-61-allyl-lH-tetrazol-5-

yl(thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres) I.R. (Nujol): 3250,3170,1780,1720,1650 cm"' N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.64 (2H,m), 4.34 (2H, ABq, J = 14Hz), 4.79-5.44 (7H, m), 5.65-6.27 (2H, m), 6.95-7.61 55 (4H, m), 7.51 (1H, s), 9.83 (1H, d, J=8Hz)

(21) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 157-161 °C (Zers.).

so I.R. (Nujol): 3500,1770,1660,1630,1600 cm"'

(22) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-{ 2-(2,2,2-tri-fluoroacetamido)thiazol-4-yljacetamido]-361-allyl-lH-tetra-zol-5-yl(thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

65 I.R. (Nujol): 1770,1650 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.72 (2H, m), 4.40 (2H, m), 5.00-5.43 (7H, m), 5.73-6.60 (2H, m), 7.30-7.77 (4H, m), 9.90 (1H, d, J=8Hz)

19

642 663

(23) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 155-175 °C(Zers.).

I.R. (Nujol): 1770,1660-1620,1450 cm-'

Beispiel 10

0.33 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,30 g7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 13 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,95 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers erhielt.

1.R. (Nujol): 3350,3210,1778,1675 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 3.68 (2H, ABq, J= 18Hz),

4.40-4.71 (4H, m), 4.80-5.45 (7H, m), 5.64-6.24 (3H, m), 6.74 (1H, s), 7.35 (2H, breit s), 9.62 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 11

18,0 g 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-j2-(2,2,2-trifluoracet-amido)-thiazol-4-ylJacetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 36 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Lösung von 35,6 g Natriumacetattrihydrat in 360 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann wurde das Tetrahydrofuran aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 15%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 20 g rohe 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die rohe Substanz wurde durch Säulenchromatographie an 60 ml Aluminiumoxid unter Verwendung einer 3 bis 5%igen wässrigen Natriumacetatlösung als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 8,31 g der reinen gewünschten Verbindung erhielt, F. 140 bis 145 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1620 cm"'

N.M.R. (DMSO-d6, S): 1.16-2.26 (8H, m), 3.73 (2H, m), 4.41 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.68 (1H, m), 4.89-5.52 (5H, m), 5.62-6.43 (2H, m), 6.73 (1H, s), 9.51 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 12

0,9 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,4 g 7-[2-Äth-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 16,8 ml Methanol und 4,8 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,72 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3350,1780,1675,1635 cm"' N.M.R. (d6-DMSO, S): 1.24 (3H, t, J= 7.3Hz), 3.71 (2H, 5 m), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 4.37 (2H, ABq, J= 13.5Hz), 4.80-5.53 (5H, m), 5.64-6.45 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.25 (2H, breit s), 9.62 (1H, d, J=8.0Hz)

Beispiel 13

10 Zu einer Lösung von 2,0 g 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 14 ml Methanol wurden 0,3 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wurde 3,5 Stunden 15 lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoff-2o säure auf pH 2,8 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,43 g7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. 25 I.R. (Nujol): 3330,2170, 1780, 1680,1630 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 3.46 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.37 (2H, ABq, J= 13.5Hz), 4.57-5.47 (7H, m), 5.60-6.49 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.25 (2H, breit s), 9.64 (1H, d, J=8.0Hz)

30 Beispiel 14

Eine Mischung von 0,95 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,324 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 9,5 ml Metha-35 noi und 2 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewa-40 sehen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,78 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-45 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3270,1760,1650,1520 cm"' N.M.R. (d6-DMSO, 8): 2.21 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.38 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.7-6.4 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.26 (2H, breit s), 9.66 (1H, d, J=8Hz)

50

Beispiel 15

Eine Mischung von 1,5 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-ally-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-55 res), 0,497 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 15 ml Methanol und 3 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbi-60 carbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,65 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-ami-65 nothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1530cm"' N.M.R. (d6-DMSO, 5): 3.71 (2H, s), 4.40 (2H, d,

642663

J= 14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), 5.6-6.5 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 2Hz), 6.83 (1H, s), 7.29 (2H, breit s), 8.92 (1H, d, J=2Hz), 9.73 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 16

Eine Mischung von 0,9 7-[2-Methoxyimino-2-(2-forma-midothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazo-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 7 ml Methanol und 7 ml Tetrahydrofuran wurde 4,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3350,1775,1670,1530 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, S): 3.65 (2H, breit s), 3.83 (3H, s), 4.15 (2H, breit s), 4.58 (2H, m), 4.77-5.5 (3H, m), 5.58-6.33 (2H, m), 6.73 (1H, s), 8.60 (IH, s), 9.58 (1H, d,J = 8Hz)

Beispiel 17

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 10 bis 16 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

(1)7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3230,1780,1675,1635 cm"1

(2)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l -allyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3350,3250,1780,1675,1630 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, s), 3.70 (2H, breit s), 4.30 (3H, m), 4.97-5.40 (4H, m), 5.63-6.27 (2H, m), 6.70 (lH,s), 9.55 (lH,d,J=8Hz)

(3)7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,1780,1672 cm-1

N.M.R (d6-DMSO, S): 0.91 (3H, t, J=6,0Hz), 1.18-1.96 (4H, m), 3.73 (2H, m), 3.87-4.73 (4H, m), 4.83-5.57 (5H, m), 5.63-6.40 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.20 (2H, breit s), 9.55 (1H, d, J=8,0Hz)

(4)7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3240,1780, 1675,1630 cm"1

N.M.R (d6-DMSO, 8): 0.85 (3H, m), 1.00-2.00 (8H, m), 3.68 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.80-5.47 (5H, m), 5.60-6.47 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.20 (2H, breit s), 9.50 (1H, d, J=8.0Hz)

(5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-'3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,3230,1780,1680,1630 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.68 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.38 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.8-5.5 (5H, m), 5.6-6.4 (3H, m), 6.80 (1H, s), 7.20 (2H, breit s), 9.48 (1H, d, J = 8Hz)

(6) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3330,1780,1730,1680,1630 cm-1

N.M.R. (d6-DMSO, §): 1.43 (9H, s), 3.67 (2H, s), 4.37

20

(2H, ABq, J= 14HZ), 4.56 (2H, s), 4.8-5.5 (5H, m), 5.6-6.4 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.20 (2H, breit s), 9.43 (1H, d, J=8Hz)

(7) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

s 4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,1780,1680, 1630 cm"1

(8) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 157-161 °C (Zers.).

io I.R. (Nujol): 3500,1770,1660,1630,1600 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,6): 3.69 (2H, m), 4.39 (2H, ABq, J= 14HZ), 4.75-5.48 (7H, m), 5.63-6.57 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.86-7.76 (4H, m), 9.67 (1H, d, J = 8Hz)

(9)7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-15 4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-

phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 155-175 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 1770,1660-1620,1450 cm-1

N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.63 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.93-5.37 (7H, m), 5.67-6.40 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.10-7.70 20 (3H, m), 9.73 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 18

20 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einer gerührten Suspension von 2,05 g 7-[2-t-Butoxycarbonyl-25 methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 2 ml Anisol zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem 30 Druck eingeengt, und es wurde Diäthyläther zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlor-35 wasserstoffsäure auf pH 3,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-Carboxymethoxyimino -2-(2-aminothziazol-4-yl) acetamido] -3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomers) erhielt. 40 I.R. (Nujol): 3360, 1780,1680,1630 cm"1

N.M.R. (dô-DMSO, S): 3.68 (2H, ABq, J= 19Hz), 4.36 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.60 (2H, s), 4.60-6.2 (7H, m), 6.80 (1H, s), 7.24 (2H, breit s), 9.51 (1H, d, J = 9Hz)

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 4,8 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure(syn-Isome-res) in 100 ml einer pH 6,4-Phosphatpufferlösung wurden 50 2,1 g l-Allyl-lH-tetrazol-5-thiol zugegeben, und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 55 bis 60 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und 55 getrocknet, wobei man 2,0 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3350,3210,1778,1675 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,5): 3.68 (2H, ABq, J= 18Hz), so 4.40-4.71 (4H, m), 4.80-5.45 (7H, m), 5.64-6.24 (3H, m), 6.74 (1H, s), 7.35 (2H, breit s), 9.62 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 20

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 19 wurden die folgen-65 den Verbindungen hergestellt:

(1) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3180,1775,1665 cm-'

(2) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1765,1665 cm-'

(3) 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3310,2170,1780,1680 cm-1

(4) 7-[2-MethyIthiomethoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,3200,1780,1670,1540 cm"1

(5) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol): 3250,1780,1670,1550 cm"1

(6)7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yI)acetami-do]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3230,1780,1675,1635 cm"1

(7)7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1780,1680,1550 cm-1

(8)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3220,1780,1670 cm"1

(9)7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1780,1695, 1675,1655 cm"1

(10)7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3175,1780,1757,1684,1640 cm"1

(11) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yI)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3500,3280,1780,1735,1690 cm"1

(12)7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formami-dothiazoI-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1540, cm"1

(13) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,1780,1675,1635 cm"1

(14)7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(I-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1675,1630 cm"1

(15) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,1780,1672 cm"1

(16) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol): 3350,3240,1780,1675,1630 cm"1

(17) 7-[2-(2-Propinyl)oxymino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3330,2170, 1780,1683,1630 cm"1

21 642 663

(18) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yI)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,3230,1780,1680,1630 cm"1 s (19) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3330,1780,1730,1680,1630 cm"1

(20) 7-f2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-io yl)acetamido]-3-( 1 -allyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ee-

phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3270,1760,1650,1520 cm"1

(21) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-

15 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770,1660,1530 cm"1

(22)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

20 I.R. (Nujol): 3360,1780,1680,1630 cm"1

(23) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,1775,1670, 1530 cm"1 25 (24) 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazoI-5-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 140-145 °C (Zers.). I.R. (Nujol): 3300, 1770,1660, 1620 cm"1

30 (25) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 157-161 °C(Zers.). I.R. (Nujol): 3500,1770,1660,1630,1600 cm"1 (26) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothia-35 zol-4-yl)acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres). F. 155-175 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 1770,1660-1620,1450 cm"1

40 Bezugsbeispiel

Das Vilsmeier-Reagens wurde nach den konventionellen Verfahren hergestellt aus 0,526 g trockenem Dimethylformamid, 1,10 g Phosphoroxychlorid und 1,5 ml Äthylacetat. Es wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben, und dann wurden bei 45 0 °C 1,50 g2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)es-sigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei -10 °C zu einer gerührten Lösung von 2,32 g 7-Amino-3-(l-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomet-50 hyl-3-cephem-4-carbonsäure und 6,18 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 20 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser extrahiert. Die Äthylacetat-55 schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 60 2,60 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. >

I.R. (Nujol): 3200,1770,1710,1665 cm"' N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.72 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 65 4.40 (2H, ABq, J= 14Hz), 4.87-5.50 (5H, m), 5.73-6.37 (2H, m), 7.45 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.70 (1H, d, J=8Hz).

C

Claims (38)

1. 642 663

   PATENTANSPRÜCHE 1.3,7-Disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbin-dungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

   R^-HN

   N

   t Jc-com

   S N

   ^R2

   CH2-S-R

   COOR-

   (I)

   worin bedeuten:

   R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, 15

   R2 eine aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,

   R3 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R4 eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische 20 Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen als Substitueten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Methyl bedeutet, wenn R4 Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe als Substituenten darstellt, sowie die Salze dieser Verbindungen.
2. 2. In Bezug auf die CONH-Gruppe in der syn-Konfìgura- 25 tion vorliegendes Isomere einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe

   RXHN

   den Rest R'HN
3. N .

   darstellt.

   30

   35
4. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alki-nyl oder Cyclo(niedrig)alkyl, die jeweils einen oder mehrere 40 Substituenten aufweisen können, R3 Wasserstoff und R4 Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe als Substituenten oder Triazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe als Substituenten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Methyl darstellt, wenn R4 Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe als Substitu- 45 enten bedeutet.
5. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 (C2-C6)Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl oder niederes Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe -COOR, worin R Wasserstoff oder 50 eine Schutzgruppe bedeutet, niederes Alkylthio, Acyloxy, Iso-xazolyl und Aryl, das gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatome aufweist, und R4 Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe als Substituenten bedeuten.
6. 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 55 dass R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl und R2 (C2-C6)Alkyl bedeuten.
7. 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder Formyl, R2 Äthyl, Isopropyl, Butyl oder Hexyl und R4 Tetrazolyl mit einer Allylgruppe als Sub- <so stituenten bedeuten.
8. 7. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Àthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres. 6S
9. 8. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepheni' 4-carbonsäure, syn-Isomeres.
10. 9. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
11. 10. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
12. 11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Amino oder niederes Alkanoylamino und R2 niederes Alkenyl bedeuten.
13. 12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder Formyl, R2 Allyl und R4 Tetrazolyl mit einer Allylgruppe als Substituenten bedeuten.
14. 13. Verbindung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acet-amido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
15. 14. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl und R2 niederes Alkinyl bedeuten.
16. 15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder Formyl, R2 2-Propinyl und R4 Tetrazolyl mit einer Allylgruppe als Substituenten bedeuten.
17. 16. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
18. 17. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder HaIogen(niedrig)alkanoyl und R2 Cyclo(niedrig)-alkyl bedeuten.
19. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oderTrifluoracetyl, R2 Cyclopentyl und R4 Tetrazolyl mit einer Allylgruppe als Substituenten bedeuten.
20. 19. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-CyclopentyI-oxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
21. 20. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, niederes Alkanoyl oder Halogen-(niedrig)alkanoyl und R2 niederes Alkyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylthio, niederes AJkanoyloxy, Isoxazolyl und Phenyl, das 1 oder 2 Halogenatome aufweisen kann, bedeuten.
22. 21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, Formyl oder Trifluoracetyl, R2 Carb-oxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmeth-yl, Methylthiomethyl, Formyloxyäthyl, Isoxazolylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl oder 3,4-DichlorbenzyI und R4 Tetrazolyl mit einer Allylgruppe als Substituenten bedeuten.
23. 22. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
24. 23. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
25. 24. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
26. 25. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
27. 26. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
28. 27. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
29. 28. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
30. 29. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
31. 30. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, R2 niederes Alkyl und R4 Triazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe als Substituenten bedeuten.
32. 31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff oder Formyl, R2 Methyl und R4 4H-1,2,4-Triazolyl mit einer Allylgruppe als Substituenten bedeuten.
33. 32. Verbindung nach Anspruch 31, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4- carbonsäure, syn-Isomeres.
34. 33. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel:

    S 642 663
35. 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    COOR-

    cH2-s-r ab)

    worin R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    RlaHN

    20

    COOR-

    R1HN-J—~^r- C-CONH

    S (1

    S 2 * OR

    TÙ-

    (la)

    worin R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutun-25 gen haben und R,a eine Schutzgruppe bedeutet, oder ein Salz derselben einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
36. 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    30
37. n.

    _Ä_C-CONH-

    ch2-s-r

    4 «

    '+3f"Xï

    OR2b ch2-s-r

    COOR-

    ÔOOR3

    (I)

    worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    (Id)

    worin R1, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeu-40 tungen haben und R2b Carboxy(niedrig)alkyI bedeutet, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    45

    CH2-S-R"

    (II)

    1HN f-~\C-CONH ^ S N

    ìr2*

    COOR-

    COOR-

    50

    worin R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Schiff sehe Base derselben mit einer Carbo-nylverbindung oder das entsprechende Enamin, oder ein Si-lylderivat oder ein Derivat an der Aminogruppe derselben mit Phosphortrichlorid oder Phosgen oder ein Salz derselben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    ch2-s-r

    (Ic)

    worin R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R2a eine Gruppe der Formel ROOC-(niedrig)-alkyl, worin R eine Schutzgruppe darstellt, bedeutet, oder ein Salz derselben einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung 55 der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
38. 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

    N 71.

    Rifflj-fe C-COOH

    ?2

    OR

    60

    R"

    (III)

    OR'

    65

    ?

    COOR

    CH2-S-R

    3

    (I)

    worin R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxy-gruppe oder einem Salz davon umsetzt.

    worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch

    642 663

    gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

    R1™

    i>i

    -CONH

    )R

    fr