DE2625015A1 - 3-substituierte-7-substituiertealkanamido-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
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Description
50 361 - Dr. T
Anmelder:FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashi-ku Osaka / Japan
3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue 3-Substituierte-7-substituiertealkanami
do-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihr pharmazeutisch verträglichen Salze; sie betrifft
insbesondere neue 3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen
und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle
Aktivitäten aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre
therapeutische Verwendung zur Behandlung von Infektionen.
Ein Gegenstand der Erfindung sind neue, antimikrobiell wirksame (aktive) 3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen
und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die gegenüber einer
Reihe von pathogenen Mikroorganismen aktiv (wirksam) sind.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von S-Substituierten-y-substituierten-alkanamido-S-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen
und ihren Salzen, insbesondere ihrenpharmazeutisch verträglichen Salzen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel bzw. Präparate, die als antimikrobiell wirksame Mittel mindestens
eine der S-Substituierten^-substituierten-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der oben genannten Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung von
Infektionserkrankungen, die bei Menschen und Tieren durch Bakterien hervorgerufen werden.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden 3-Substituierten-7-substituierten-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen
sind neu und können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
R1^-A-CONH-
(f T, " CD
worin bedeuten:
R eine heterocyclische Gruppe der Formel
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4
worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,
2 R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolyl· thio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder BenzimidazoIyI-thio,
3 R Carboxy oder geschütztes Carboxy und
A niederes Alkylen,
oder R eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus:
,4b.
R4b-1-
N=
,N-
N-J-
4b
und R4-b—τ- H(S)
S-
worin R a Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulf
onamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido,
Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)alkyl,
' 609853/1064
4b
R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A1 eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder ein niederes Alkylimino bedeuten,
R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A1 eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder ein niederes Alkylimino bedeuten,
2
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und
A niederes Alkylen.
Die S-Substituierten-T-substituierten-alkanamido-S-cephem^-
carbonsäure-Verbindungen (I) können erfindungsgemäß nach verschiedenen
konventionellen Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden,
wobei das die Umwandlung (II)—>(I) umfassende Verfahren (1)
ein fundamentales Verfahren ist und die anderen Alternativverfahren darstellen:
Verfahren 1
nenfalls durch-(II) geführte Elimi-
j . , nietung der oder ein reak- _ , ,_ ö
. . r-t.· Schutzgruppe an
tionsfahiges , . ?
λ j. i. j α λ der Aminogruppe
Derivat an der Amino- ° cc
gruppe oder ein Salz
davon
davon
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R^A-COOH(III) oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy-
Gruppe ^ r1-A-CONH
und anschlies-
sende, gegebe- 0^ ^3
Verfahren 2
H-R2 (V) oder ihr reaktionsn ς fähiges Derivat
R -A- CONH -j /;N an der Mercap-
R-A-CONH
(IV)
Verfahren 3
Verfahren 3
J-CH2-Y togruppe . O^ I
R
R
L
R
R
H-R1 (VII) oder
ihr reaktionso fähiges Derivat
Y' -A-CONH-- 1^ ο an der Mer- .,
j U^~™2 captogruppe v RI-A-C0NH
0 R3
(VI) ° :
(VI) ° :
Verfahren 4 (Ib)
-CH0-R
NCS-CH2CO-A-CONh
(viii) R (IC)
Verfahren 5
? > N TA-CONH1—r
L CH7-R2 ^ Ij [ Μ
R3
(Id)
CH2-R
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1 2 3 4 4a
worin R , R , R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
worin R , R , R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
1«
R eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus:
R eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus:
worin R , R , R , A1 und X die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
2'
R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
21 Y eine konventionelle Gruppe, die durch die Formel -R ,
V
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein
I1 Y1 eine konventionelle Gruppe, die durch die Formel -R ,
1«
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein kann und
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein kann und
Z Halogen bedeuten.
Unter den Aus gangs verb indungen (II) können die 3-Heterocyclischenthiomethyl^-amino^-cephem^-carbonsäure-Verbindungen
hergestellt werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure-Verbindungen
mit der entsprechenden heterocyclischen Thidyerbindung,
wie in der US-Patentschrift 3 516 997 beschrieben. Die anderen Ausgangsverbindungen können hergestellt werden durch
Reaktionen, wie sie durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt
werden können:
R Aminoschutzgruppen- β"*
N--
A"R
3 Lieferant jy
k,
A-R
Η,,ίΓ^* r4c /\χ /
Cnia) 609853/1064 (IIIb)
(2)
4d
R"
H-
X UIIc)
C3) R5-COCH-A-R3
V
CXII)
CXII)
(4) ■
(Ulf)
Eliminierung der Schutzgruppe an der Ureidogruppe
H2NCOHN
(HId)
H9N-C-R
Lt 4b (XIX)
R'
4b
A-R'
ELLminierung der
Schutzgruppe an
der Carboxygrup^e R1-A-COOH
Schutzgruppe an
der Carboxygrup^e R1-A-COOH
ClIIe)
CIIIg)
(5) H2N
O^
(6)
.Λ
R'
CH9=C-O A-CO
9 und ν
Δ
Halogenierungsmittel
R*
Z-CH2CO-A-CONH
-ϋ
(XIV)
^-CH0 -R'
R'
(X)
HSCN oder ein Salz davon
oder (SCN)0
NCS-CH2CO-A-
Aminoschutzgruppenlie- ferant ν R
R5
j
j
- R (VIII)
Eliminierung der Schutzgruppen an der Amino- und Merr
capto- R5
(XV)
(VIIa)
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N—N
CXVi) >
Aminoschutzgruppen
lieferant ^ j—N
4c
J-R7
(XVII)
Eliminierung der Schutzgruppen an der Amino-
und Mercaptοgruppe
.JJ
(XVIII) R-A-COOH(III) oder ihr reaktionsfähiges
Derivat an der Carboxygruppe.
Derivat an der Carboxygruppe.
R-A-CONH-
oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
oder ein Salz davon
worin R , R , R , R
4b
R , A, X, Y und Z jeweils die oben ange
gebenen Bedeutungen haben und
3« R geschütztes Carboxy,
4c R geschütztes Amino,
4d R geschütztes Ureido,
R geschütztes Mercapto und Z1 Halogen bedeuten.
Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (Ia)-(Id) und der Ausgangsverbindung (III),(HIa)-(IIIg), (IV),(VII),(VIIa)
und(XIV)-(XV) sei darauf hingeweisen, daß sie auch die tautomeren Isomeren umfassen. D. h., wenn die Gruppe der Formel
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(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und
4e
R Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet) in der Formel der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, kann diese Gruppe der Formel alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:
R Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet) in der Formel der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, kann diese Gruppe der Formel alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:
(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und
4e
R Imino, geschütztes Imino oder Oxo) bedeutet. D. h., beide Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und diese Tautomerie kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:
R Imino, geschütztes Imino oder Oxo) bedeutet. D. h., beide Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und diese Tautomerie kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:
,5 · R5
4e 4e' 5
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Arten der Tautomerie zwischen der Amino- oder Hydroxyverbindung
und der entsprechenden Imino oder Oxo-Verbindung,
wie sie oben angegeben worden sind,sind in der Literatur bekann und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich,
daß beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander umwandelbar sind und daher innerhalb der gleichen Kategorie
der Verbindung selbst liegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher beide tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindung
(I) und (Ia)-(Id) und der Ausgangsverbindungen (III), (HIa)-
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(IIIg), (IV),(VII), (Vila) und (XIV)-(XV). Nachfolgend werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche eine Gruppe mit solchen tautomeren Isomeren enthalten,
der Einfachheit halber nur durch einen der dafür möglichen Ausdrücke, das heißt die Formel N- | l t
dargestellt. R4e/\ /
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind konventionelle nicht-toxische
Salze und dazu gehören ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie z. B. das Natrium-, Kalium-Salz und dgl.)
und ein Erdalkalimetallsalz (wie z. B. das Calcium-, Magnesium-Salz
und dgl.), ein Ammoniumsalz, das Salz einer organischen
Base (z. B. das Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-,
Dicyclohexylamin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz und
dgl.), das Salz einer organischen Säure (z. B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat
und dgl.), das Salz einer anorganischen Säure (z. B. das HydroChlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder
ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
Nachfolgend werden die hier verwendeten Ausdrücke näher definiert.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder bzw. niedrig" ist eine damit bezeichnete Gruppe zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoff
atome enthält. Zu geeigneten Beispielen für "niederes Alkyl" und den "niederen Alkyl-Rest" in den Ausdrücken "niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazoIylthio",
"niederes Alkylureido", · "Amino(niedrig)alkyl", "geschütztes Amino(niedrig)alkyl",
"niederes Alkylamino" und "niederes Alkylimino"g^iöjEn Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
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Zu geeigneten Beispielen für den "niederen Alkanamido-Rest"
in dem Ausdruck "niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazotylthio"gehörenFormamido,
Acetamido, Propionamido, Butyramido, Pentanamido, Isopentanamido, Hexanamido und dgl.
Zu geeigneten Beispielen für den "niederen Alkenyl-Rest" in
dem Ausdruck"niederes Alkenyltetrazolylthio" gehören Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dgl.
Eine geeignete geschützte Carboxygruppe ist z. B. ein Ester und dgl. Geeignete Beispiele für solche Ester sind z. B.
solche, wie beispielsweise niedere Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester,
Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester
unddgl.), die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisenvwie z. B. ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester
(wie Acetoxymethylester, Propionyloxyraethylester, Butyryloxymethylester,
Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.);
ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthylester
und dgl.); ein Mono(oder Di- oder Tri)halogen (niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester
und dgl.); ein niederer Alkenylester ( wie Vinylester, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (wie Äthinylester,
Propinylester und dgl.); ein Ar(niedrig)alkylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann
(wie Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester,
Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester,
3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester
und dgl.); ein Arylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (wie
z. B. Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester,
Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl.
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Zu Beispielen für geeignetes niederes Alkylen gehören Methylen, Äthylen, Triraethylen, Propylen, Tetramethylen und dgl.
Ein geeignetes Halogen ist z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Ein geeignetes Halogen(niedrig)alkanamido ist z. B. Mono (oder
Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanamido (wie Bromacetamido,
Dichloracetamido, Trichloracetamido, Trifluoracetamido und
dgl.) und dgl.
Ein geeignetes niederes Alkansulfonamido ist z. B. Mesylamido,
Äthansulfonamido, Propansulfonamido, Isopropansulfonamido,
Butansulfonamido und dgl.
Ein geeignetes Arensulfonamido ist z. B. Benzolsulfonamido,
Toluolsulfonamido, ρ-Brombenzolsulfonamido, m-Methoxybenzolsulfonamido
und dgl.
Ein geeignetes geschütztes Amino und ein geeigneter geschützter Aminorest in dem Ausdruck "geschütztes Amino(niedrig)alkyl"
ist z. B. eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine konventionelle Schutzgruppe, wie z. B. Acyl, wie nachfolgend
erwähnt, Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenäthyl,
Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl und dgl.) oder dgl.
Ein geeignetes Beispiel für Acyl und den Acylrest in dem Ausdruck "Acyloxy" ist z. B. Carbamoyl, eine aliphatische Acyl-.gruppe
und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Weitere geeignete"Beispiel für
Acyl sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl,
Pivaloyl und dgl.); niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl,
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Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl,
Hexyloxycarbonyl und dgl.)j niederes Alkansulfonyl
(wie Mesyl, Athansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl,
Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl,
Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl,
Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie
Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.)} Ar(niedrig)alkoxycarbonyl
(wie Benzyloxycarbonyl und dgl.) und dgl. Der oben angegebene Acylrest kann mindestens einen geeigneten Substituenten
aufweisen, z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyano, niederes Alkyl (wie Me'thyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.) oder dgl.; geeignete Beispiele dafür sind Mono(oder Di- oder
Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.).
Eine geeignete heterocyclische Gruppe in dem Ausdruck "heterocyclische
Thiogruppe, die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann" ist eine gesättigte oder ungesättigte,
monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom} wie ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff
atom» enthält, und dgl. Beispiele für bevorzugte heterocyclische Gruppen sind eine N enthaltende heterocyclische Gruppe,
wie z. B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und ihr N-Oxid,
Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl und dgl.); eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.); eine ungesättigte
kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl
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und dgl.)» eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.)} eine
gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält
(wie Morpholinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische
Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und
dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die.1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome
enthält (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.); eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2
Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Thiazolidinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische
Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl.,
wobei die heterocyclische Gruppe mindestens einen geeigneten Substituenten, wie niederes Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl
und dgl.), Amino(niedrig)alkyl (ζ. B. Aminomethyl, Aminoäthyl,
Aminopropyl, Aminobutyl und dgl.) niederes Alkenyl (ζ. Β. Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.) Aryl (ζ. B. Phenyl, ToIyI und
dgl.), Halogen (ζ. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor),Amino, Acylamino
(niedrig) alkyl, beispielsweise niederes Alkanamido(niedrig)-alkyl
(wie Acetamidomethyl, Propionamidomethyl, Acetamidoäthyl
und dgl.) und dgl., aufweisen kann.
Geeignete Beispiele für "eine konventionelle Gruppe, die durch
Tl
die Formel -R ersetzt werden kann" und "eine konventionelle
2'
Gruppe, die durch die Formel R ersetzt werden kann" sind ein. Säurerest, wie z. B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom und dgl.), eine Azidogruppe, eine Acyloxygruppe, beispielsweise niederes
Gruppe, die durch die Formel R ersetzt werden kann" sind ein. Säurerest, wie z. B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom und dgl.), eine Azidogruppe, eine Acyloxygruppe, beispielsweise niederes
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Alkanoyloxy (wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy
und dgl.) oder Aroyloxy (wie Benzyloxy, Toluoyloxy und dgl.) oder dgl., und dgl.
Ein geeignetes Beispiel für eine geschützte Ureidogruppe ist eine Ureidogruppe, die durch eine konventionelle Schutzgruppe,
wie z. B. die weiter oben bei der Erläuterung der geschützten Aminogruppe angegebene Schutzgruppe,geschützt ist, wie z. B.
Halogen(niedrig)alkyl, wie Trihalogenmethyl (z. B. Trichlormethyl,
Trifluormethyl und dgl.); niederes Alkylsilyl, wie Tri(niedrig)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl und dgl.) und
dgl.
Ein geeignetes Beispiel für eine geschützte Mercaptogruppe
ist eine Mercaptogruppe, die durch eine konventionelle Schutzgruppe
geschützt ist, wie sie oben bei der Erläuterung der geschützten Aminogruppe angegeben worden ist.
Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher beschrieben.
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Verfahren_1
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen
Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an
der Carboxygruppe und eine gegebenenfalls sich daran anschlie ßende Eliminierungsreaktion, um aus der erhaltenen Verbindung
die Schutzgruppe an der Aminogruppe zu entfernen.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) ist z. B; ein Iminoderivat vom Schiffschen
Basen-Typ oder sein tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ,
das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Oarbonylverbindung
hergestellt worden ist, ein Silylderivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung
wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid oder dergleichen,hergestellt
worden ist, ein Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen hergestellt worden
ist, und dergleichen.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (II) ist z. B. ein Säureadditionssalz,
beispielsweise ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat
und dergleichen) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochiorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen),
ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen), ein Ammoniumsalz, ein organisches
Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dergleichen) und dergleichen.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) ist z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid,
ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen.Ein geeignetes Beispiel kann sein ein Säurechlorid,
ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit
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einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure,
Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und
dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, einer
aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure oder Trichloressigsäure
und dergleichen) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid;
ein aktiviertes Amid mit Imidazo!, 4—substituiertem
Imidazo!, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein
aktivierter Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethyliminomethyl^CH,)^ = CH-*]ester, ein Vinyl-, Propargyl-,
p-Nitrophenyl-, 2,4—Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-,
Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-,
p-Nitrophenylthio-, p-Cresylthio-, Carboxymethylthio-,
Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester und dergleichen)
oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(iH)pyridon,
N-Hydro3qysuccinimid, W-Hy droxypht haiimid
oder 1-Hydroxy-6-chlor-iH-benzotriazol und dergleichen.
Diese reaktionsfähigen Derivate können je nach Art der verwendeten
Verbindung (III) aus den oben angegebenen Verbindungen in beliebiger Weise ausgewählt werden.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel,
wie Wasser, Aceton, Dibxan, Acetonitril, Chloroform,
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem
anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln
können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes in der Reaktion verwendet wird, wird die
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Umsetzung (Reaktion) vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen
Kondensationsmittels, wie E^IT-Dicyclohexylcarbodiimid,
K-Cyclohe^l-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-lT-^-diäthylaminocyclohexy^carbodiimid,
N,N1 -Diäthylcarbodiimid, FjN'-Diisopropylcarbodiimid, K-Äthyl-Nl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid,
N,N-Carbonylbis-(2-methylimidazol),
Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylen, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphospb.it,
Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid,
Oxalylchlorid, Tripheny!phosphin, 2-Äthyl-7-hydro^benzisoxazoliumsalz,
des intramolekularen 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxidsalzes,
(Chlormethylen)dimethylamnioniunichlorid,
1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol
oder dergleichen, durchgeführt·
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallbicarbonats,
eines Q}ri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, IT(niedrig)-Alkylmorpholin,
N,Ii-Di(niedrig)alkylbenzylamin oder dergleichen,
durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder
bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn die dabei erhaltene "Verbindung eine geschützte Aminogruppe aufweist, kann sie anschließend
gegebenenfalls einer Eliminierungsreaktion unterworfen werden, um die Schutzgruppe an der Aminogruppe zu entfernen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Eliminierungsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch
Hydrolyse, durch Reduktion oder dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse umfaßt auch ein Verfahren, bei dem eine Säure
oder eine Base oder Hydrazin oder dergleichen verwendet wird. Diese Verfahren können je nach Art der Schutzgruppen, die
eliminiert werden sollen, ausgewählt werden.
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Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eine der gebräuchlichsten und am meisten bevorzugten
Methoden zur Entfernung der Schutzgruppen, z. B. substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl,
substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (wie Trityl), substituiertes Phenylthio,
substituiertes Aralkyliden, substituiertes Alkyliden, substituiertes
Cycloalkyliden oder dergleichen. Eine geeignete Säure ist z. B. eine organische oder eine anorganische Säure,
wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Chlorwassßrstoffsäure und dergleichen, und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle
Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt
werden kann, wie z. B, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und .dergleichen. Die Säuren können je nach Art der Schutzgruppe,
die eliminiert werden soll, ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, kann
sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser,
ein konventionelles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin
wird in' der Regel zum Eliminieren einer Aminoschutzgruppe vom
Phthaloyl-Typ angewendet·
Zur Entfernung der Schutzgruppe, wie z. B. Halogenalkoxycarbonyl
(wie Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie
Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl
und dergleichen, wird im allgemeinen die reduktive Eliminierung angewendet. Eine geeignete Reduktion ist z. B. die Reduktion
mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen), die Reduktion mit einer Kombination
aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dergleichen) oder des Metalls zusammen mit einer Metallsalzverbindung (wie
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Chrom(II)Chlorid, Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer
organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen) sowie die
katalytische Reduktion. Ein geeigneter Katalysator ist z. B. ein konventioneller Katalysator, wie Raney-Hickel, Platinoxid,
Palladium auf Tierkohle und dergleichen.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse entfernt werden. Insbesondere die Trifluoracetylgruppe
kann leicht entfernt werden durch Behandlung mit Wasser,sogar bei etwa neutralen Bedingungen,und halogensubstituierte
Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen
werden in der Regel durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.
.Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je
nach Art der Schutzgruppe an der Aminogruppe und je nach der
vorstehend beschriebenen angewendeten Eliminierungsmethode in geeigneter Weise ausgewählt werden und die Umsetzung wird
vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur,durchgeführt. Die vorliegende
Erfindung umfaßt auch den EaIl, daß die geschützte Carboxygruppe während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren der Erfindung in die freie Carboxygruppe überführt wird·
Verfahren_2
Die erfindungsgemäße Verbindung- (Ie) kann hergestellt werden
durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung
(IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der
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Verbindung (XVIII) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der
Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe. Die
Eeaktionsbedingungen zur Herstellung der Ausgangsverbindung
(IV) sind praktisch die gleichen wie diejenigen zur Herstellung der Verbindung (I), wie sie oben bei der Erläuterung
des Verfahrens 1 angegeben worden sind, und deshalb wird nachfolgend bezüglich der Einzelheiten auf die Erläuterungen
des Verfahrens 1 Bezug genommen, wobei zur Abkürzung die "Verbindung (II)" durch "die Verbindung (IX)" zu ersetzen
ist. Das heißt, ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe und ein Salz der Verbindung (XVIII) ist das
gleiche wie dasjenige der Verbindung (II) und die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls die gleichen wie in dem Verfahren
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe
der Verbindung (V) ist z. B. ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumealz und dergleichen)
, ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz und dergleichen) oder dergleichen.
Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe kann
vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid,
Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen
mehr hochpolaren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon durchgeführt
werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) und/oder
die Verbindung (V) in freier Form verwendet wird (werden), wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer organischen
oder anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats,
eines Trialkylamins, von Pyridin oder dergleichen, durchge-
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führt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, -und die Umsetzung
wird in der Regel "bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter
Temperatur durchgeführt. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Fall, daß die geschützte Aminogruppe und/oder
die geschützte Carboxylgruppe während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung gemäß dem Verfahren der Erfindung in
die entsprechende freie Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe überführt wird.
Verfahren 3
Die erfindungsgemäße Verbindung (Iv) kann hergestellt werden
durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe. ■
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe "der Verbindung (VII) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung
(V) in dem Verfahren 2. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann unter praktisch den gleichen Bedingungen durchgeführt
werden, wie sie für die Durchführung der Reaktion des Verfahrens 2 angewendet worden sind, und deshalb wird nachfolgend
bezüglich näherer Einzelheiten jeweils auf die Erläuterung des Verfahrens 2 Bezug genommen.
Verfahren_4
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ic) kann hergestellt werden
durch Umsetzung der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX). Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung
(VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (X) mit Thiocyansäure oder ihrem Salz
oder Thiocyan (Rhodan) , wie in dem obigen Reakt ions schema (5) angegeben. Die Umsetzung kann in einem konventionellen
Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, K,N-Dimethy!formamid,
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Dimethylsulfoxid, einem niederen Alkanol oder irgendeinem anderen
Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird Vorzugsweise
in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie Silberfluorborat, Silberisocyanat, Silberperchlorat, Silberacetat,
einer Base (wie Trialkylamin, Pyridin und dergleichen), durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch
und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX)
kann in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem
niederen Alkanol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt
werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen)
oder einer organischen oder anorganischen Base (wie eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats,
eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins, von
Pyridin und dergleichen) oder einer sauren oder basischen Pufferlösung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Verfahren^
Die erfindungsgemäße Verbindung (1^) kann hergestellt werden
durch Umsetzung der Verbindung (X) mit der Verbindung (XI)
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oder ihrem reaktionsfähigen Derivat. Die in dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (X) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der
Verbindung (XIII) und einem Halogenierungsmittel, wie in dem obigen Reaktionsschema (5) angegeben.
Ein geeignetes Halogenierungsmittel ist z. B. Halogen (wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen), N-Halogenamid (wie N-Bromacetamid
und dergleichen), N-Halogenimid (wie N-Bromsuccinimid,
N-Chlorsuccinimid und dergleichen) oder dergleichen.
Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure,
ΙΪ,Ν-Dimethylformamid, Ν,ΕΓ-Dimethylsulfoxid oder irgendeinem
anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist
nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen oder bei schwach erhöhter
Temperatur, durchgeführt.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (XI) ist z. B. ein Metallsalz, beispielsweise ein Alkal!metallsalζ
(wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz und dergleichen) oder
dergleichen.
Die Umsetzung der Verbindung (X) mit der Verbindung (XI) kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser,
Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Ν,Ν-Dimethylformamid,
Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen
mehr hochpolaren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon, durchgeführt
werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (X)
und/oder die Verbindung (XI) in der freien Form verwendet wird (werden), wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart
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einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonate, eines
Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins, Pyridin oder dergleichen,durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht
kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen ^
(IIId), (IIIe), (IIIg), (VIIa), (VIIb), (XV) und (XVII) werden
nachfolgend näher erläutert.
Die Ausgangsverbindungen (III, ) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (III) oder ihres reaktionsfähigen
Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzgruppenbildner,die Ausgangsverbindung (XV) kann
hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIV) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines
Salzes davon mit einem Aminoschutzgruppenbildner und die Ausgangsverbindung (XVII) kann hergestellt werden durch Umsetzung
der Verbindung (XVI) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem
Aminoschutzgruppenbildner.
Ein geeignetes Derivat an der Aminogruppe der Verbindungen (IIID), (XIV) und (XVI) und ein geeignetes Salz der Verbindüngen
(ΙΙΙ&), (XIV) und (XVI) sind z·. B. diejenigen, wie sie
bei der Erläuterung des reaktiven Derivats an der Aminogruppe der Verbindung (II) oder (XVIII) oder eines Salzes der Verbindung
(II) oder (XVIII) jeweils angegeben worden sind.
Zu geeigneten Aminoschutzgruppenbildnern (die Aminogruppen
schützenden Agentien) gehören Acylierungsmittel, wie z. B.
eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure, die entsprechende Sulfonsäure, ein Kohlensäureester
und Carbamidsäure sowie die entsprechende Thiosäure davon
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und ein reaktionsfähiges Derivat der oben angegebenen Säuren sowie ein aliphatisch.es, aromatisches und heterocyclische
Isocyanat; und ein aktiviertes reaktionsfähiges Derivat von Ar(niedrig)alkanol, wie Ar(niedrig)alky!halogenid (z. B.
Benzylchlorid, Diphenylmethylbromid, Tritylchlorid, 4—
Methoxybenzylbromid und dergleichen) und dergleichen.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren gehören z. B. diejenigen, wie sie bei der Erläuterung
des "reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (III)" angegeben worden sind. Beispiele für die
Aminoschutzgruppe, die in die Aminogruppe in den Verbindungen (HI0), (XIV) und (XVI) durch den obengenannten Aminoschutzgruppenbildner
eingeführt wird, können z. B. die gleichen sein, wie sie bei der Erläuterung der Schutzgruppe bei dem ■
Ausdruck "geschützte Aminogruppe" angegeben worden sind.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann auf ähnliche Weise wie die oben beschriebene Reaktion des Verfahrens 1 durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung (III^) kann hergestellt werden,
indem man die Verbindung (III.) einer Eliminierungsreaktion unterwirft, um die Schutzgruppe an der üreidogruppe zu entfernen.
Die Eliminierungsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse oder dergleichen,
durchgeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten
Basen gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium
und dergleichen), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dergleichen), die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate
davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triethylamin und
dergleichen), Picolin, 1,5-DiazabicycloF4-,3,0]non-5-en, 1,4—
Diazabicyclo[2,2,2j octan, 1,8-DiazabicyclojT5.4-.o]undecen-7
oder dergleichen. Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und
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dergleichen) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen).
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter
Temperatur durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (III„) kann hergestellt werden durch
Umsetzung der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XIX) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat. Ein geeignetes reaktionsfähiges
Derivat der Verbindung (XIX) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (XI) in dem Verfahren 5 "und die erfindungsgemäße
Reaktion kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion des Verfahrens 5 angewendet worden
ist und daher kann nachfolgend bezüglich der Einzelheiten auf die Erläuterung des Verfahrens 5 Bezug genommen werden.
Die Ausgangsverbindung (III ) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III«) einer Eliminierungsreaktion unterwirft
zur Entfernung der Schutzgruppe an der Carboxygruppe. Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion
können alle konventionellen Verfahren, wie sie bei der Eliminierung,
von geschütztem Carboxy angewendet werden können, wie z. B. Hydrolyse, Reduktion und dergleichen, angewendet werden.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören eine
anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dergleichen), ein Erdalkalimetall
(wie Magnesium, Calcium und dergleichen), die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate davon, ein Trialkylamin
(wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen),
Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.oJnon-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2Joctan,
"!,e-Diazabicyclo^.^-.oJundecen-? oder derglei- .
chen. Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie
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Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dergleichen) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure und dergleichen). Zur Entfernung einer Schutzgruppe, wie z. B. Halogen(niedrig)alkylester (wie
2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dergleichen)
oder dergleichen, kann die Reduktion angewendet wez'den. Die Reduktionsmethode umfaßt die Reduktion unter Verwendung
einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dergleichen) oder einer Chromsalzverbindung (wie Chrom(II)-chlorid,
Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure,
Chlorwasserstoffsäure und dergleichen) sowie eine konventionelle katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren für die
katalytische Reduktion sind z. B. ein Platinkatalysator (wie Platindraht, Platinschwamm, Platinmoor, kolloidales Platin
,und dergleichen), ein Palladiumkatalysator (wie Palladiumschwamm,
Palladiummoor, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf TLerkoh-Ie,
Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium und dergleichen), ein Nickelkatalysator (wie reduziertes Nickel,
Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel und dergleichen)
und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je nach Art der Schutzgruppe an der Carboxygruppe
und je nach dem angewendeten Eliminierungsverfahren in geeigneter
Weise ausgewählt werden.
Die Ausgangsverbindung (VIIa) kann hergestellt werden, indem
man die Verbindung (XV) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe an der .Amino- und Mercaptogruppe unterwirft,
und die Ausgangsverbindung (VII^) kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung (XVII) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppen an der Amino- und
Mercaptogruppe unterwirft. Die Eliminierungsreaktion wird nach einer konventionellen Methode, beispielsweise durch
Hydrolyse,durchgeführt, z. B. nach einem Verfahren, bei dem
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eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dergleichen verwendet wird, durch. Reduktion oder dergleichen. Diese Verfahren
können je nach Art der Schutzgruppen, die eliminiert werden
sollen, ausgewählt werden.
Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, bei der eine Säure verwendet wird, das gebräuchlichste und am meisten bevorzugte
Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl,
substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (wie Trityl und dergleichen), substituiertem
Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen. Zu
geeigneten Säuren gehören eine organische oder anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen,
und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation
unter vermindertem Druck leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure
und dergleichen. Die Säuren können je nach Art der Schutzgruppe, die eliminiert werden soll, ausgewählt werden.
Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, ein konventionelles organisches Lösungsmittel
oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, bei der Hydrazin verwendet wird, wird in der Regel zum Eliminieren einer
Aminoschutzgruppe vom Phthaloyl-Typ angewendet.
Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewendet zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z. B. von Halogenalkoxycarbonyl
(wie Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie
Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl
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und dergleichen. Eine geeignete Reduktion ist z. B. die Reduktion
mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid
und dergleichen), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dergleichen) oder
diesem Metall zusammen mit einer Metallsalzverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer
organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen), und die
katalytisch^ Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren gehören konventionelle Katalysatoren, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxid,
Palladium auf Tierkohle und dergleichen.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere die Trifluoracety!gruppe
kann leicht eliminiert werden durch Behandlung" mit Wasser, selbst bei etwa neutralen Bedingungen, und halogensubstituierte
Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen
werden in der Regel eliminiert durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen. Die
Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je nach
Art der Schutzgruppen an den Amino- und Mercaptogruppen und je nach den vorstehend beschriebenen Eliminierungsverfahren
in geeigneter Weise ausgewählt werden und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen
oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.
In den obengenannten Reaktionen und/oder Hachbehandlungsstufen
der erfindungsgemäßen Verfahren können die genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren
umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form der freien
Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße
Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist,
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— 3 \ —
kann sie, wie oben angegeben, nach einem konventionellen Verfahren
in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) weisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) auf und hemmen bzw. verhindern
das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Pur
therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen
in Form eines pharmazeutischen Mittels (Präparats) verwendet werden*, das mindestens eine dieser Verbindungen,
gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen
Feststoff oder einem flüssigen Trägermedium, das sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet,
enthält. Bei den pharmazeutischen Mitteln bzw. Präparaten kann es sich um Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder
Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen
handeln. Gewünschtenfalls können die obengenannten Präparate noch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder
Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze· enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert zwar in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des damit
zu behandelnden Patienten, im allgemeinen hat sich jedoch eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 10 mg, 50 mg,
100 mg, 250 mg, 5OO mg und 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen
als wirksam erwiesen für die Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufene Infektionserkrankungen.
Zur weiteren Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend die antimikrobiellen
Aktivitäten einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einigen Teststämmen von pathogenen Bakterien
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in Form ihrer minimalen Hemmkonzentrationen angegeben.
Testverfahren
Die antibakterielle invitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend
beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsverfahren ermittelt;
Eine ösenfülltmg einer über Nacht-Kultur jedes TestStammes in
einer Trypticase-Soja-Brühe (10 lebende Zellen pro ml) wurde
auf einem Herzinfusions-Agar(HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen des jeweiligen Antibiotikums enthielt,
und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt, ausgedrückt in
ug/ml.
Testverbindungen_und_Ergebnisse
3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)acetamido^-cephem-^—carbonsäure:
- Kl. aerogenes 428:0,39
(2) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)äcetamido-3-cephem-4-carbonsäure:
Pr, vulgaris 84:6,25
(3) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure:
B. subtilis AICC-6633:0,2
(4) 3-(5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3i4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure:
B. subtilis ATCC-6633:0,2.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Eine Suspension von 1,8 g 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure in ml getrocknetem Methylenchiorid wurde unter Eiskühlung gerührt
und in die Suspension wurde 20 Minuten lang getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Zu der Mischung wurden
langsam 5,93 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt und dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz wurde in
ml getrocknetem Aceton gelösi; und die Lösung wurde zu einer Lösung von 3,62 g 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 3,02 g Triäthylamin in 36 ml eines Aceton/Wasser(1/1)-Gemisches über einen Zeitraum von 20 Minuten
unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, während die Mischung mit IDriäthylamin bei pH 7,5 bis 8,0 gehalten wurde.
Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde sie mit 10%iger Chlorwasserstoff
säure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und zu einer Mischung aus 100 ml
Aceton und 100 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Filtrieren der Mischung
wurde das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa 50 ml
eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man ein
blaßgelbes Pulver von 0,7 g 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbönsäure
erhielt.
IR-Spektrum (NuJoI): 3100-3500, 1775, 1665 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N0HCO3, S): 6,9 - 7,7 (4H, m)
6,54 (1H, s)
5,67 (1H, d, J=5Hz)
5,04 (1H, d, J=5Hz)
4,22 (2H, ABq, J=13Hz)
3,1 - 4,1 (4H, m)
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In eine Suspension von 1,2 g 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure in
75 nil getrocknetem Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung
und unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet
zur Herstellung von 2-Aminothiazol-4-ylessigsäurehydrochlorid und zu der Mischung wurden langsam unter Eiskühlung und unter
Rühren 4,0 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 bis 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach
der Entfernung des Methylenchlorids aus der Mischung wurde getrocknetes Benzol dem Rückstand zugegeben und dann wurde
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Aceton gelöst und die Lösung wurde zu einer Lösung
von 1,8 g 3-O-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 2,1 g Natriumbicarbonat in
.einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser unter Eiskühlung
und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit Triethylamin bei pH 7*5 bis 8,5 gehalten wurde. Die Mischung
wurde weitere 20 Minuten lang gerührt und das Aceton wurde bei tiefer Temperatur entfernt. Die zurückbleibende Mischung
wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,7 g eines blaßgelben Pulvers von 3-(1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nuaol): 3200-3500, I775, 1670 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N8HCO3,^): 6,55 OH, s)
5,5 - 6,1 (1H, m)
5,62 (1H, d, J=4Hz)
4,3 - 5,3 (4H, m)
5,10 (1H, d, J=4Hz)
3,9 - 4,55 (2H, m)
3,2 - 4,1 (4H, m)
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In eine Suspension von 2,2 g 2-Amino-4-methylthiazol-5-ylessigsäure
in 80 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde 10 Minuten lang unter Eiskühlung getrocknetes Chlorwasserstoffgas
eingeleitet und zu der Mischung wurden langsam 6,1 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wurde "bei Raumtemperatur
gerührt, bis eine Lösung entstanden war, und dann wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Nach der Zugabe von getrocknetem
Benzol zu dem Rückstand wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer
Mischung aus getrocknetem Aceton und η-Hexan verrieben und das dabei erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt,
mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Das Pulver wurde langsam zu einer Lösung von 3»3 g 3-O-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem—4—carbonsäure
und 4,2 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 40 ml Aceton und 40
ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung
bei pH 7 bis 8,2 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und mit Benzol gewaschen.
Nach der Zugabe von Äthylacetat zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Mischung mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach der weiteren Zugabe von Äthylacetat zu der dabei erhaltenen
Mischung wurde die Mischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 eingestellt und dann wurde die ausgefallene unlösliche Substanz filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige
Schicht wurde von dem Filtrat getrennt und mit den wässrigen Waschwässern vereinigt. Die wässrige Schicht wurde bei tiefer
Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt und die·Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet*
wobei man 1,8 g eines gelblichbraunen Pulvers von 3-(1~ · Htthyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-
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5-yl)acetamido-2-cephem-4-carbonsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1770, 1670 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N8HCO3, ά): 5,70 (1H, d, J=5Hz)
5.17 (1H, d, J=5Hz) 4,27 (2H, ABq, J=14Hz)
4,10 (3H, s)
3,75 (2H, s)
3,66 (2H, ABq, J=18Hz)
2.18 (1H, s)
Zu einer Suspension von 2,54 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure
in 90 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden .langsam unter Eiskühlung und unter !.Rühren 4,12 g Phosphorpentachlorid
zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch
Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Der dabei erhaltene Feststoff wurde langsam zu einer Lösung
von 3,1 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazo]^-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 3,8 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 40 ml Aceton und 40 ml Wasser unter Eiskühlung
und unter Rühren zugegeben, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7 bis 8
gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und mit Benzol gewaschen. Nach der Zugabe von Äthylacetat
zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Mischung mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und
dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach weiterer Zugabe von Äthylacetat zu der Mischung wurde die Mischung mit 10%iger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die
unlösliche Substanz abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
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getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthylacetats aus der
Äthylacetatschicht wurde Äthyläther zu dem Rückstand zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt
und dann getrocknet, wobei man 1,8 g eines weißen Pulvers von 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3150-3300, 1780, 1720, 1670 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N31HCO3, ^
7,00 | (1H, s) | J=5Hz) |
5,66 | (1H, d, | J=5Hz) |
5,08 | (1H, d, | , J=14Hz) |
4,21 | (2H, ABq | |
3,81 | (2H, s) | , J=17Hz) |
3,53 | (2H, ABq | |
2,73 | (3H, s) | |
Zu einer Suspension von 1,5 g 2-Amino-4-methylthiazol-5-ylessigsäurehydrobromid
in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 3,25 g
Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde so lange gerührt, bis eine Lösung entstanden war, und dann wurde
das Methylenchlorid abdestilliert. Nach der Zugabe von getrocknetem Benzol zu dem Rückstand wurde die Mischung eingedampft.
Der Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Aceton gelöst, das noch eine unlösliche Substanz enthielt, und die dabei
erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 1,72 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 2,1 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 20 ml Aceton und 20 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren
zugetropft, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung bei pH 7 his 8,5 gehalten wurde.
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Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und mit
Benzol gewaschen und dann wurde die Mischung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 "behandelt, wobei man 0,3 g eines
gelblich-braunen Pulvers von 3-(5-Methyl~1,3,4—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Kuool): 3200-3500, 1770, 1645 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N8HCO
3,
5,60 | OH, d, | J=5Hz) |
5,06 | OH, d, | J=5Hz) |
4,21 | (2H, ABq | , J=14Hz) |
3,65 | (2H, s) | |
3,56 | (2H, ABq | , J=17Hz) |
2,72 | (3H, s) | |
2,13 | (3H, s) |
In eine Suspension von 2,36 g 2-Aminothiazol-5-ylessigsäure in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum
von 5 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und zu der Mischung
wurden langsam 3»74 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung
und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis daraus eine homogene Lösung entstanden
war, und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Fach der Zugabe von 10 ml Benzol
zu dem Rückstand wurde das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 40 ml getrocknetem Aceton gelöst und die
Lösung wurde zu einer Lösung von 3528 g 3-(1-Methy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 4,2 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 40 ml Aceton
und 40 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen
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Natriumcarbonatlösung bei pH 7,5 bis 8,0 gelaalten wurde. Die
Mischtmg wurde etwa weitere 30 Minuten lang bei der gleichen
Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi- · schung filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung und unter Rühren auf pH 3
eingestellt. Die niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und
filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,2 g eines hellbraunen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5~yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
eingestellt. Die niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und
filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,2 g eines hellbraunen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5~yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3200 (breit), 1770, 1660 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N0HCO5, j): 7,12 (1H, s)
5,65 (1H, d, J=5Hz)
5,10 (1H, d, J=5Hz)
4,5 - 5,0 (2H, m)
4,0 (3H, s)
3,5 - 4,2 (4H, m)
Zu einer Suspension von 2,5 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure
in 60 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 4,2 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben
und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Der dabei erhaltene Feststoff (1,8 g) wurde zu einer Lösung von 2,7 g 3-Acetoxymethyl-7-aniino-3-cephem-4-carbonsäure
und 6,1 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 80 ml getrocknetem Methylenchlorid
bei -250C unter Rühren zugegeben und die Mischung
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wurde weitere 2 Stunden lang bei -20 bis O0C und über Nacht
bei O0C bis Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde
das Methylenchlorid abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde gut
geschüttelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand
wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das dabei erhaltene Pulver
wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,42 g eines blaß-gelblichen Pulvers von 3-Acetoxymethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3260, I78O, 1725, 1670 cm"1
NMR-Spektrum (D0O-NHGO,, d): 6,86 (1H, s)
^ a ° 5,61 (1H, d, J=5Hz)
5,05 (1H, d, J=5Hz)
4,76 (2H, d, J=3Hz)
3,70 (2H, s)
3,45 (2H, ABq, J=17Hz)
2,08 (3H1 s)
Zu einer Suspension von 2,1 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure
in 70 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 3,44 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren
zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der ausgefallene Peststoff wurde
durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Der dabei erhaltene Feststoff (1,6 g) wurde zu
einer Lösung von 2,7 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-i!--carbonsäure
und 5,0 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid
in 50 ml getrocknetem Äthylacetat bei
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-25 C unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden lang bei -1O0C, 1 Stunde lang bei -10 bis O0G und
über Wacht bei O0C bis Raumtemperatur gerührt· Nach der Reaktion
wurde Wasser der Reaktionsmischung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde gerührt und die unlöslichen Substanzen
wurden abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde von dem liltrat abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht
wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel, abdestilliert. Der Rückstand
wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das dabei erhaltene Pulver
wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,0 g eines blaß-gelblichen Pulvers von 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)-acetamido-J-cephem-^—carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nu^öl): 3260, 1780, 1725, 1670 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N8HCO3, £): 6*95 C1H» s)
5,64 (1H, d, J=5Hz)
5,08 (1H, d, J=5Hz)
4,18 (2H, ABq, J=IJHz)
4,00 (3H, s)
3,76 (2H, s)
3,56 (2H, ABq, J=17Hz)
In eine Suspension von 1,78 g 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure in getrocknetem Methylenchlorid wurde 20 Minuten lang unter
Eiskühlung und unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und zu der Mischung wurden 5,86 g Phosphorpentachlorid
zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel
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abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Aceton
gelöst und die Lösung wurde zu einer Mischung von 3»O g
3-(5-Acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4~carbonsäure,
15 ml Aceton und 15 nil Wasser
unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7» 3 bis 7*5 gehalten
wurde· Die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei etwa dem gleichen pH-Wert und etwa der gleichen Temperatur gerührt.
Nach der Reaktion wurde das Aceton aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser
zugegeben und die Mischung wurde auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer
Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde bis
auf ein Gesamtvolumen von 60 bis 70 ml eingeengt und dann
wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,2 g eines hellbraunen Pulvers von 3-(5-Acetamidomethyl-1,3,4—thiadiazol^-yl^hiomethyl^-^
·-yl)acetamido~3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, 1650 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N
6,59 | (1H, | s) | J=5Hz) |
5,78 | OH, | a, | J=5Hz) |
5,00 | OK, | J=14Hz) | |
4,25 | (2H, | q, | J=18Hz) |
3,80 | (2H, | q, | |
3,68 | (2H, | s) | |
2,09 | (3H, | s) | |
Zu einer Mischung von 1,65 g 2-Methansulfonamidothiazol-5-ylessigsäure,
40 ml getrocknetem Methylenchlorid und 4 ml Diäthyläther wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 3,5 g
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Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten
lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde η-Hexan zugegeben und die ausgefallenen Kristalle
wurden dreimal durch Dekantieren gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden langsam zu einer Lösung zugegeben,
die durch Zugabe von 2,15 6 Natriumbicarbonat zu einer Suspension
von 2,1 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
in einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser unter Kühlen auf O bis 5°C hergestellt
worden war, unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, während die Mischung mit einer gesättigten wässrigen
Natriumbicarbonatlösung bei pH 7*5 his 8 gehalten wurde. Die
Mischung wurde weitere 40 Minuten lang bei etwa dem gleichen pH-Wert und der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion
wurde das Aceton durch Waschen der Reaktionsmischung mit Benzol entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit 5%iBer Chlorwasserstoff
säure auf pH 5 eingestellt und filtriert. Das wässrige Filtrat wurde mit Äthylacetat überschichtet und die
Mischung wurde langsam mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure unter
Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die zurückbleibende wässrige
Schicht, wurde zweimal mit 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Äthylacetatschicht
abdestilliert und das dabei erhaltene gelbe Pulver wurde getrocknet, wobei man 1,6 g einer Mischung von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)-acetamido-J-cephem-^—carbonsäure
(nachfolgend als Aminoverbindung bezeichnet) und 3-("'-Methyl-/lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonimido-2,3-dihydrothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4—carbonsäure
(nachfolgend als Iminoverbindung bezeichnet) erhielt.
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IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, I7IO, 1650 cm"1
Ilünnschichtchromatographie (TLC) : (η-Butyl ac et at/ n-Butanol/-Essigsäure/Wasser
= 80 : I5 : 40 : 24-)
Rf-Wert: 0,23 (Imiao-Verbindung)
Rf-Wert: 0,16 (Amino-Verbladung)
Rf-Wert: 0,16 (Amino-Verbladung)
NMR-Spektrum (D2O-K8HCO,, &): K" JE
7,05 / ν CH5SO2NHJ Vy.
Ϊ jedes ε
5,83 (1H, d)
5,08 (1H, d, J=5Hz)
4,20 (2H, ABq, J=14Hz)
. 4,02 (3H, s)
3,75 (2H, s)
3,61 (2H, ABq)
3,08 /
\ jedes ε
3,05 I J CH3SO2N=
3,05 I J CH3SO2N=
Zu einer Suspension von 1,5 g 2-Methansulfonamidothiazol-4-ylessigsäure
in 40 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 2,6 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben
und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde
durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,6 g eines weißen Feststoffes erhielt.
Der Feststoff wurde zu einer Lösung von 2,1 g 3-(1-Methyl-1H-
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tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-earbonsäure und
3,9 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml getrocknetem
Methylenchlorid bei -200C unter Rühren zugegeben und die Mischung
wurde weitere 1,5 Stunden lang bei -20 bis O G und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde
das Methylenchlorid abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben . Der entstandene unlösliche
Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, in 400 ml Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde bis auf ein
Gesamtvolumen von 20 bis 30 ml eingeengt und es wurde Diäthyläther zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch
Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,2 g eines blassen, schwachgelblichen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)-
acetamido-3-cephem—4—carbonsäure erhielt.
.IR-Spektrum (Nujjol): 3300, 1775, 1705, 1664 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N81HCO5, i): 6,57 (1H, s)
5.60 (1H, d, J=5Hz) 5,05 (1H, d, J=5Hz) 4,17 (2H, ABq, J=14Hz)
4,02 (3H, s)
3.61 (2H, s)
3,58 (2H, ABq, J=17Hz) 3,02 .(3H, s)
Zu einer Mischung von 1,65 S 2-Methansulfonamidothiazol-5-ylessigsäure
und 40 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben
und die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 4 ml Diäthyläther
unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde wei-
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tere 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde n-Hexan
zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden dreimal durch. Dekantieren gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle
wurden langsam zu einer Lösung von 2,1 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 3,9 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid bei -25°C unter Rühren zugegeben und die Mischung
wurde weitere 1 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Fach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus 30 ml Eiswasser und 5° ml Aethylacetai/zugegeben
und die Mischung wurde gerührt. Der gebildete unlösliche Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, in 200 ml
Aceton gelöst und filtriert. Nach der Behandlung des Filtrats mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Das dabei erhaltene öl wurde in Äthylacetet pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,8
g eines blaßgelben Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)sLcetamido-3-cephem-4—carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nua'ol): 3300 (breit), 1770, 1710, 1650 cm"1
KMR-Spektrum (D2O-I
7,07 | OH, | s) | J=5Hz) |
5,62 | (1H, | d, | J=5Hz) |
5,10 | (1H, | d, | , J=14Hz) |
4,23 | (2H1 | ABq | |
4,05 | (3H, | s) | |
3,80 | (2H, | s) | , J=18Hz) |
3,62 | (2H, | ABq | |
3,10 | (3H, | s) | |
Nach dem Zutropfen von 2,2 g Phosphoroxychlorid zu 0,9 g
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Dimethylformamid unter Eiskühlung und unter Rühren wurde die
Mischung 1 Stunde lang bei 400C gerührt. Zu der Mischung wurden
30 ml getrocknetes Methylenchlorid zugegeben und dann
wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat suspendiert und zu der Suspension wurden
2,64 g 2-Bromthiazol-4-ylessigsäure unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und aus der Mischung entstand eine Lösung.
Die Lösung wurde auf -200C gekühlt und dann wurde sie zu einer Lösung zugegeben, die durch Zutropfen von 5,1 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid
zu einer Suspension von 3*28 g 3-0-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl~7-amino-3-cephem-4-carbon-
säure in 50 ml Äthylacetat und unter Kühlen auf -20 C hergestellt
worden war. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -20 bis -100C gerührt. Die Mischung wurde auf -200C abgekühlt und
dann wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit
.Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Extrakt abdestilliert
und der zurückbleibende Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,7 g 3-(1-Methy1-1H-tetrazql-5-yl)thiomethyl-7-(2-bromthiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4—carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1680 cm*"1
NMR-Spektrum (D2O-N
7,40 | (1H, s) | J=5Hz) |
5,65 | OH, d, | J=5Hz) |
5,06 | (IH, d, | , J=13Hz) |
4,23 | (2H, ABq | |
4,01 | (3H, s) | |
3,85 | (2H, s) | , J=17Hz). |
3,58 | (2H, ABq | |
609853/1 064
Zu einer Suspension von 3,3 g 2-Benzolsulfonamidothiazol-4-ylessigsäure
in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 5*0
g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben
und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur weiter gerührt, bis die ursprünglich gebildeten Kristalle ihre
Form geändert hatten und die Kristalle sich teilweise gelöst hatten. Die Mischung wurde weiter bei der gleichen Temperatur
gerührt, wobei Kristalle entstanden, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Die Kristalle wurden zu einer
Lösung zugegeben, die durch Zugabe von 6,1 g Bis(trimethylsilyl)acetamid
zu einer Suspension von 3»28 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
in 70 ml getrocknetem Methylenchlorid und Abkühlen auf -200C hergestellt
worden war. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei -20 bis O0C und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt
und dann über Nacht stehengelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf -200C abgekühlt. Zu der Mischung
wurden 5° ml Wasser zugegeben und die ausgefallene braune
Teersubstanz wurde gesammelt und dann in 50 ml Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und
die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Aktivkohle behandelt und das Äthylacetat
wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthylather pulverisiert,
durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,65 g eines Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-benzolsulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-
cephem-4-carbonsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1780, 1650 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-N8HCO3, 6): 7,80 (2H, breit)
7,40 (3H, breit)
6,40 (1H, s)
5,60 (1H, d, J=5Hz)
609853/1064
5,00 | OH, d, | J=5Hz) |
4,20 | (2H, ABq | , J=13Hz) |
3,93 | (3H, s) | |
3,55 | (2H, s) | |
3,45 | (2H, ABq | , J=ISHz) |
Zu einer Mischung von 0,4 g 2-0xo-2,3-dihydrothiazol-4-ylessigsäure
und 0,3 g N-Hydroxysuccinimid in 15 ml Tetrahydrofuran
wurden 0,52 g N,N'-Dicyclohe3cylcarbodiimid unter Rühren
bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt· Die so erhaltene
Lösung wurde zu einer Lösung von 0,816 g 3-Carb-.amoyloxymethyl-7-amino~3-cephem-4-carbonsäure
und 0,27 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei der
gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf -20°C abgekühlt und dann wurden 20 ml
Wasser zugegeben. Nach ausreichendem Rühren der Mischung wurde die Mischung filtriert und dann wurde die Äthylacetatschicht
abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer
gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthylather pulverisiert,
durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 60 mg 3-Carbamoylo3qymethyl-7-(2-0X0-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1780, 1720, 1650 cm"1
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, 6): 11,15 (1H, s)
8,93 (1H, d, J= 8Hz) 6,55 (2H, s)
609 8 53/1064
6,05 (1H, s)
5,70 (1H, d, d, J=5 und 8 Hz)
5,10 (1H, d, J=5Hz)
4,77 (2H, ABq, J=i4Hz)
3,52 (2H, ABq, J=18Hz)
3,30 (2H, s)
Zu einer Mischung von 3,23 g· 2-(3-Methylureido)thiazol-4-ylessigsäure
in 50 nil getrocknetem Methylenchlorid wurde eine
Lösung von Phosphorpentachlorid in 80 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft
und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Eiskühlung ge-.rührt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit η-Hexan gewaschen. Die dabei erhaltenen Niederschläge
wurden zu einer Lösung zugegeben, die durch Rühren einer Mischung von 4,95 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4—
carbonsäure und 11,8 g Trimethylsilylacetamid in 75 ml getrocknetem Äthylacetat für einen Zeitraum von
10 Minuten bei 400C und anschließendes Abkühlen auf -200C
hergestellt worden war. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20 bis -10°C und eine weitere Stunde lang bei -10 bis O0C
gerührt. Die Mischung wurde auf -20 C abgekühlt und es wurden 7 ml einer 10%igen wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben
und dann wurde die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Äthylacetatschicht
abgetrennt und die zurückbleibenden Niederschläge wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu den Niederschlagen wurden 30
ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonatpulver wurde unter
Rühren und unter Eiskühlung auf pH 5 bis 6 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie
unterworfen und das Eluat wurde mit 17,5%iger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge
6098 5 3/1064
wurden durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 3»20 g
eines weißen Pulvers von 3-(1 -Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-f2-(3-inethyrureido)thiazol-4-yl}
acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt·
IR-Spektrum (Nujol): 3500, 3400, 3360, 1770, 1700, 1660,
1550, 14-10, 1355, 1250, 1170, 1095, 1065 cm"1
NMR-Spektrum (dg-Mmethylsulfoxid,
8,90 (1H, d, J=8Hz)
6,70 (1H, s)
* 6,43 (1H, breit,q, J=4Hz)
5,70 (1H, d, d, J=5 und 8Hz)
5,10 (1H, d, J=5Hz)
4,33 (2H, s)
3,95 (3H, s)
3,70 (2H, s)
3,53 (2H, s)
2,70 (3H, d, J=4Hz)
2,01 g 2-Ureidothiazol-4—ylessigsäure, 4,17 g Phosphorpentachlorid
und 3,30 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 behandelt, wobei man 0,7 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-ureidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt,
IR-Spektrum (Nujol): 3^50, 3350, 3200, 1775, 1690,. I55O,
1400, 1360, 1240, 1175, 1100, 1060 cm"1
NMß-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid, £):
9,28 (1H, d, J=8Hz)
6,70 (1H, s)
6,40 (1H, s)
609853/1064
5,6 | (2H, | breit) | d, J=5 und 8Hz) |
5,73 | (1H1 | a, | J=5Hz) |
5-08 | (1H, | d, | |
4,^-8 | (2H, | β) | |
3,93 | (3H1 | s) | |
3,70 | (2H, | s) | |
3,53 | (2H, | s) |
1,13 E 2-Methansulfonamidothiazol-4-;y■lessigsäure, 1,37 S 3-Carbamoyloxymetliyl-7-aDiiiio-3-cephem-4-carbonsäure,.
2,08 g Phosphorpentachlorid und'4,58 g Trimethylsilylacetamid wurden
auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man .1,79 S 3-Carbamoyloxyniethyl-7-(2-methsnsulfonamidothiazol-4—
yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 34-50, 3300, 1770, I710, 1660 cm"1
HTiR-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid &
9,1 | (1H1 | d, | J=8Hz) |
6,6 | (2H1 | ε) | |
6,57 | (1H, | ε) | |
5,75 | (1H, | d, | d, J=5 und 8Hz) |
5,1 | f Λ TJ V ' ■"■· |
d) | |
4,8 | (2H, | ABq | , J=15Hz) |
3,58 | (4-H1 | breit s) | |
2,9 | (3H1 | s) | |
Unter Anwendung von ähnlichen Verfahren wie in den obigen Beispielen wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen
hergestellt:
(1) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-7l)methylthioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver),
609853/106
F. 180 bis 25O0C (Zers.)
IR-Spektrum (NuJol): 3100-3300 (NH), 1765 (CO) cm"1
(2) 3-(Ί-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(6-aminopyridaziii-3-yl)tliioacetamido-3-cephem-4-car'bonsäurs
(Pulver), F. 142 bis 159°C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol): I76O (CO), 1690-1630 (CO) cm"1
(3) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 190 bis 2000C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500 (NH, OH), I78O (CO) cm"1
(H.) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidottiiazol-5-yl
)thioacet amido-3-ceph.em-4-carbonsäure
(Pulver), F. 95 bis 1150C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol): I78O (CO), I72O-I66O (CO) cm"1
(5) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-7-(5-metb.ansulfonamido-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4—
carbonsäure (Pulver), F. 2100C
IR-Spektrum (Nujol): 1775 (CO), I72O (CO), 1670 (CO) cm"1
(6) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. I30 bis 133°C (Zers.)
(7) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometbyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 98 bis 100°C (Zers.)
(8) 3-(5-Methyl-1,3,4-tMadiazol-2-yl)th.iomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4—
6 0 0 8 U 3 / 1 [J ß L
carbonsäure (Pulver), F. 132 bis 140°C (Zers.)
(9) 3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-tbutoxycarbonylaminomethyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thioaeetamido-3-cephem-4—carbonsäure
(Pulver), F. 95 *>is 1020C (Zers.)
(10) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-aminothiazol-4--yl)acetaniido-3·
cephem-4—carbonsäure ·
IR-Spektrum (Nujol): 34-50, 3300, 1780, 1690, 1660 cnT1
Eine Lösung von' 2 g 3-Aceto:xymethyl-7-(2-aniinothiazol-5-yl)-•acetaraido~3-cepaem-4-carbonsäure
und 0,7 g Kalium-1-niethyl-1H-tetrazol-5-thiolat
in 50 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 4- Stunden lang unter kontinuierlicher Einleitung
von Stickstoffgas gerührt, während die Reaktionsmischung mit
Natriumbicarbonat bei pH 6,4- bis 7 gehalten wurde. Fach der
Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und dann filtriert. Das Filträt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 6 gereinigt, wobei man 1,05 g eines
hellbraunen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4—carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nuool): 3200 (breit), 1770, 1660 cm"1
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in dem obigen
Beispiel 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(Benzimidäzol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4~yl)-
> 6098b37108 4
acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (blaßgelbes Pulver)
IH-Spektrum (Nujol): 3100-3500, 1775, 1665 ca" '
(2)" 3-(1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(blaßgelbes Pulver)
IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1775, 1670 cm"1
(3) 3-0-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-7-(2~amino-4-niethylthiazol-5-yl)
acet aniido-3-cephem-^— carbonsäure
(gelblich-braunes Pulver)
IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1770, 1670 cm"1
(4) 3-(5-Methyl-1,3,^-th.iadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(weißes Pulver)
IR-Spektrum (Nujol): 3150-3300, 1780, 1720, 1670 cm"1
(5) 3-(5-riethyl-1,3,zt-tiiiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-iaethylthia
zol-5-yl) acetamido-J-cephem-^—carbonsäure
(gelblich-braunes Pulver)
IR-Spektrum (Uujol): 3200-3500, 1770, 1645 cm"1
(6) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR-Spektrum (NuJoI): 3260, 1780, 1725, 1670 cm"1
(7) 3-(5-Acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem—4-carbonsäure
IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, 1650 cm"1
(8) 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamido-thiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
6098 5 3/1064
IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1775, 1705, 1664 cm"1
(9) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomet]iyl-7-(2-methansiilfonamidoth.iazol-5-yl)acetamido-3-ceph.em-4—carbonsäure
IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, I710, 1650 cm"1
(10) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-bromthiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR-Spektrum (NuJoI): 3300, I78O, I720, 1680 cm"1
(11) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-'benzolsulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cepliem-4-carbonsäure
IR-Spektrum (Nujol): 3200, I78O, I65O cm"1
(12) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)methylthioacetamido-3-cephem-zi—carbonsäure
(Pulver), P. 180 bis 25O0C (Zers.)
IR-Spektrum (Eugol): 3100-3300 (NH), 1765 (CO) cm"1
(13) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)thiometnyl-7-(6-aminopyridazin-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 142 bis 159°C (Zers.) IR-Spektrum (Nuaol): 1760 (CO), 1690-1630 (CO) cm"1
(14) 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(4-amino-6-hydro3qypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. I90 bis 2000C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500 (NH, OH), I78O (CO) cm"1
(15) 3-(1-rMetnyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 95 tis 1150C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol): 1780 (CO), 1720-1660 (CO) cm"1
609853/1064
(16) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-methansulfonamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsaure
(Pulver), F. 2100C
(17) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. I32 bis 1400C (Zers.)
(18) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. I30 bis 133°C (Zers.)
(19) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cepheni-4-carbonsäure,
F. 98 bis 1000C (Zers.)
(20) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-tbutoxycarbonylaminomethyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsaure
(Pulver), F. 95 bis 1020C (Zers.)
Eine Mischung von 1,57 g 2-(2-Aminothiazol-4-ylmethyl)isothioharnstoff
und 24 ml 1n Natriumhydroxid wurde 15 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Mischung mit 12 ml 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 9 eingestellt. Die
dabei erhaltene Lösung, die 2-Aminothi8zol-4-ylmethanthiol enthielt, wurde zu einer Mischung von 2,16 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-bromacetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
0,67 g Natriumbicarbonat, 33 ml Wasser und 33 ml
Äthanol über einen Zeitraum von 15 Minuten bei Raumtemperatur
unter Rühren zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde sie mit 1n Chlorwasser-
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stoff säure auf pH 4- eingestellt. Die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen und die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,7 S
eines Pulvers von 3-O-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)methylthioacetamido-3-cephem-^—carbonsäure,
F. 180 bis 25O0C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3100-3300 (NH), 1765 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (D5CSOCD3, £): 8,90 | (IH, d) |
6,29 | (1H, s) |
5,70 | (1H, m) |
5,01 | (1H, d) |
4,30 | (2H, m) |
3,90 | (3H, s) |
3,57 | (4H, m) |
3,20 | (2H, m) |
Zu einer Mischung von 0,45 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-bromacetoamido-3-cephem-4-carbonsäure,
0,185 g Natriumbicarbonat, 10 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 und 5 ml
Aceton wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,21 g 2-Methansulfonamidothiazol-5-thiol
zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde läng bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach
der Reaktion wurden 10 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde mit Äthylacetat^waschen. Die wässrige
Schicht wurde mit 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige
Schicht wurde ausgesalzen und dann weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl ac et at schicht en wurden miteinander vereinigt,
mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Nach dem Abdestillieren des
6098B3/1064
Äthylacetats aus der Äthylacetatschicht wurde der Rückstand
in Diäthylather pulverisiert. Der pulverisierte Rückstand
wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,18 g eines Pulvers von 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulf
onamidothiazol-5-yl )thioacet amido-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 95 bis 115°C (Zers·), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1780 (CO), 1720-1660 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (D5CSOCD5, £): 9,1 (1H, m)
7,37 (1H, s) 5,70 (1H, m) 5,10 (1H, d) 3,4 - 4,4 (7H, m)
2,92 (3H, s)
Unter Anwendung von ähnlichen Verfahren wie in den obigen Beispielen
20 und 21 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
(1) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-methansulf
onamido-1,3»4-tÜadiazol-2-yl )thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 21O°C
(2) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(6-aminopyridazin-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. 142 bis 1590C (Zers.)
( 3 ) 3_ (1 -Methyl-IH-tetrazol^-yDthiomethyl-?- (4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. I90 bis 200°C (Zers.)
(4) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), F. I30 bis 133°C (Zers.)
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— bvJ —
(5) 3-(5-Methyl-1,3,4-tlxiadiazol-2-7l)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3
»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-^-
carbonsäure (Pulver), F. 132 bis 14O0C (Zers.)
carbonsäure (Pulver), F. 132 bis 14O0C (Zers.)
(6) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)tiiiomethyl-7-(5-t-butoxycarbonylaminomethyl-1,3
»4- thiadiazol-2-yl)tlaioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(Pulver), P. 95 bis 1020C (Zers.).
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Zu einer Lösung von 0,067 g Natriumbicarbonat in 5 ml eines
Phosphatpuffers von pH 6,4 wurden langsam 0,33 S 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-0X0-4—thiocyanatobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure
unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Stunden lang bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Nach der Reaktion wurden 50 ml Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung
7/urde mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und
dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert.
Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt
und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand •wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt
und dann getrocknet, wobei man 0,1 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-oxo-2,3-d.ihydrothiazol-4~
yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum dieser
Verbindung waren identisch mit denjenigen der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung.
Zu einer Lösung von 0,103 g Thioharnstoff und 0,11 g Natriumbicarbonat
in einer Mischung aus 1,3 ml Tetrahydrofuran und 1,3 ml Wasser wurden unter Rühren und bei Raumtemperatur
langsam 0,55 S 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure
zugegeben und dann wurde die dabei erhaltene Lösung 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren unter Absaugen gesammelt, nacheinander mit Wasser,
Tetrahydrofuran und Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxid
getrocknet, wobei man 0,48 g 3-Carbamoyloxymethyl-
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7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4--carbonsäure erhielt
„
IR-Spektrum (Hudol): 34-50, 3300, I78O, 1690, 1660 cm"1
NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid,S):
8,85 (1H, d) 6,89 (2H, s) 6,58 (2H, s) 6,27 (1H1 s)
5,68 (1H1 d,d, J=5 und 8 Hz) 5,08 (1H, d, J = 5Hz)
^r,75 (2H, ABq} J=13Hz) 3,50 (2H, AB^, J=17Hz) 3,4-0 (2H, s)
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in dem obigen Beispiel 23 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) 3-(BenzJjnidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4--yl)-acetamido^-cephem-^—carbonsäure
IR-Spektrum (Hiijol): 3100-3500, 1775, 1665 cm""1
2) 3-(1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure
IR Spektrum (MuJoI): 3200-3500, 1775, 1670 cm"1
3) 3-(5--A-cetamidomethyl-1,3 ,z*—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetaniido-3-cephem-4~carbonsäure
IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, 1650 cm~1
Herstellung der Ausgan^verMndungen
1.) 2-Methansulfonamidothiazol-4-ylessigsäure
a) Zu einer Lösung von 18,6 g Äthyl-2-aminothiazol-^-ylacetat
in 14-0 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde Pyridin zugegeben und zu der Mischung wurde eine Lösung von 17,2 g Mesyl—
Chlorid in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft« Die Mischung v/urde weitere 5
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zu der Mischung wurde ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat zugegeben. Nach "
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Einstellung der Mischung mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung auf etwa pH 2 wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und
getrocknet, wobei man 9,2 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-4-ylacetat,
F. 207 bis 2080C1 erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3100, 1725 cm"1
NMR-Spektrum (CD3SOCD3,£ ):
6,58 (1H, s) 4,13 (2H, q, J=7Hz) 3,67 (2H, s) 2,90 (3H, s)
1,20 (3H, t, J=
b) Zu einer Lösung von 2,9 g Kaliumhydroxid in 80 ml Wasser wurden 9,1 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-zl—ylacetat
unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der
Reaktion wurde ein Wasser/Äthylacetat-Gemisch zu der Reaktionsmischung
zugegeben und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde zwei
mal mit einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung ex-
mit
trahiert. Die Extrakte wurden/der oben erhaltenen wäßrigen Schicht· vereinigt und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5»94- g 2-Methansulfonamidothiazol-4~ylessigsäure, F. I58 bis 160°C (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1730 cm"1 NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3
trahiert. Die Extrakte wurden/der oben erhaltenen wäßrigen Schicht· vereinigt und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5»94- g 2-Methansulfonamidothiazol-4~ylessigsäure, F. I58 bis 160°C (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1730 cm"1 NMR-Spektrum (D2O-NaHCO3
6,48 (1H, s) 3,47 (2H, s) 3,07 (3H, s)
2) 2 -Methansulfonamidothiazol-5-ylessigsäure
a) Zu einer Lösung von 32 g Äthyl-2-aminothiazol-5-ylacetat in 160 ml Methylenchlorid wurden 27,2 g Pyridin unter·Eiskühlung
zugegeben und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 8 bis 100C 29,6 g Mesylchlorid in
29,6 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Mischung wurde weitere
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8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert
und zu dem Rückstand wurden 300 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung
wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung
auf pH 2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Niederschläge
wurden aus 600 ml Äthanol umkristallisiert und man erhielt 27,3 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-5-ylacetat,
F. 153 bis 155°G.
IR-Spektrum (Nujol): 3075 (NH), 1722 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (CD3SOCD5, δ)
7,46 (1H, s) 4,15 (2H, q, J=8Hz) 3,80 (2H, s) 3,12 (3H, s)
1,22 (3H, t, J=SHz)
"Die Äthanolmutterlauge wurde eingeengt, wobei man 3,3 g Äthyl-2-methansulfonimido-2,3-dihydrothiazol-5-ylacetat,
P. 175 bis 1770C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)\ 3120 (NH, 1724 (CO) cm"1
NMR-Spektrum 55
6,96 (1H, s) 4-,07 (2H, q, J=7Hz) 3,68 (2H, s) 2,85 (3H1 s)
1,18 (3H, t, J=7Hz)
b) Zu einer Lösung von 246 ml einer wäßrigen 1 η Kaliumhydroxidlösung
in 52 ml Äthanol wurden über einen Zeitraum von 1 Minute
unter Eiskühlung und unter Rühren 26 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-5-ylacetat
zugegeben und die Mischung wurde etwa 5 Minuten lang gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten
wurde. Die Lösung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf
pH 2 eingestellt und dann wurde sie 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle
wurden durch Filtrieren gesammelt, über Nacht an der Luft und dann über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 16,6 g
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farblose Kristalle von 2-Methansulfonamidothiazol-5-ylessig säure, F. 232 bis 2340G (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3150 (MH), 1686 (CO) cm"1
NMR-Spektrum (D2O-I^3
6,96 (1H, t, J=IHz) 3,56 (2H, d, J=IHz) 3,12 (3H, s)
3) 2-Trifluoracetamidothiazol^-ylessigsäure
a) Zu einer Lösung von 18,6 g Äthyl-2-aminothiazol—4-ylacetat
in 140 ml Tetrahydrofuran wurden 11 g Pyridin zugegeben und
zu der Mischung wurden unter Eislcühlung und unter Rühren 23,1 g Trifluoressigsaureanhydrid zugetropft. Die Mischung
wurde v/eitere 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem
Rückstand wurde ein Äthylacetat/Wasser-Genisch zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht
wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
der Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat wurde das
Äthylacetat abdestilliert. Zu dem zurückbleibenden blaßgelben Feststoff wurde η-Hexan zugegeben und der Feststoff wurde
durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 23,4 g
Äthyl-2-trifluoracetamidothiazol-4-ylacetat, F. II9 bis 1210C,
erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3200 (NH), I73O (COOCH3 und COCF3) cm""1
NMR-Spektrum (CDCl3, &)
9,92 (1H, breit s) 6,93 (1H, s) 4,20 (2H, q, J=7Hz)
3,75 (2H, s) 1,27 OH, t, J=7Hz)
b) Zu einer Lösung von 4,2 g Kaiiumhydroxid in 100 ml Wasser
wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 14,1 g Äthyl-2-trifluoracetamidothiazol-4-ylacetat
zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der
Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung
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und unter Rühren auf etwa pH 3 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxid
getrocknet, wobei man 8,5 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure,
F. 117 bis 120°C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1720, 1680 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO5,B )
6,95 (1H, s) 3,66 (2H, s)
6,95 (1H, s) 3,66 (2H, s)
4) 2-Benzolsulfonamidoth.iazol-4-ylessigsäure
a) Zu einer Lösung von 18,6 g Äthyl-2-aminothiazol-4-ylacetat
in 140 ml Pyridin wurden 17,7 g Benzolsulfonylchlorid zugegeben
und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei 90 bis 100 C
gerührt und dann wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 200 ml 10 %ige Chlor-,
wasserstoffsäure;zugegeben und dann wurde mit 100 ml Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 50 ml einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Äthylacetats aus dem Extrakt wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit DiäthyI-äther
gewaschen und getrocknet, wobei man 19,0 g Athyl-2-benzolsulfonamidothiazol-4-ylacetat,
F.129 bis 1300C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3090, 1730 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl,,S )
12,0 (1H, breit), 7,92 (2H, m) 7,50 (3H, m) 6,39 (1H, s)
4,19 (2H, CL, J=7Hz) 3,83 (2H, s) 1,20 (3H, t, J=7Hz)
b) Zu einer wäßrigen Lösung von 5,0 g Kaiiumhydroxid in I50 ml
Wasser wurden bei 100C unter Rühren 9,1 g Äthyl-2-benzylsulfonamidothiazol-4-ylacetat
zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Essigsäureanhydrid auf pH 4 bis 4,5 eingestellt und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt, bis die Kristalle
ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und
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getrocknet, wobei man 7,7 S 2-Benzolsulfonamidothiazul-4-ylessigsäure,
F, 94 bis 96 C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nu;jol): 3050, 1690, 1650 cm"1
NMR-Spektrum (D2O-NaHCO5, 6~ )
7,96 (2H, m) 7,40 (JH , m) 6,33 (1H, s) 3,53 (2H, s)
5) 2-Methansulfonamidothiazol-5-thiol
a) Zu einer Mischung von 6,7 g 2-Amino-5-benzylthiothiazol und 50 ml Pyridin wurden 10,3 g Mesylchlorid über einen Zeitraum
von 15 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmisclaung
in 300 ml Eiswasser gegossen und die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Die Niederschläge wurden zu 50 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung
zugegeben und die Mischung wurde auf 6O0G erhitzt,
wobei eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann neutralisiert. Die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 7,7 g 2-Methansulfonamido-5-benzylthiothiazol,
P. 159 bis 162°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1575, 1530, I300, 1115 cm"1
NMR-Spektrum (D5CSOCD5,6)
7,27 (5H, s) 7,17 (1H, s) 3,99 (2H, s) 2,90 (3H, s)
b) Zu einer Mischung von 510 mg Aluminiumchlorid und I5 ml
Toluol wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 1100C
unter Rühren 560 mg 2-Methansulfonamido-5-benzylthiothiazol zugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang
bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Toluol durch Dekantieren entfernt. Zu dem Rückstand
wurde ein Gemisch aus 20 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang
gerührt. Das dabei erhaltene unlösliche Material wurde durch
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Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 120 mg 2-Methansulfonamidothiazol-5-thiol, P. 185 "bis 1920C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (NuJoI): I58O, 1530, I310, 1295, 1120 cm"1
NMR-Spektrum (D55
7,67 (1H, s) 2,97 (5H, s)
7,67 (1H, s) 2,97 (5H, s)
6) 5-Methansulfonamido-1,3,4-thiadiazol-2-thio1
Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie die vorstehend "beschriebenen
Herstellungsverfahren (5 a) und. (5 b) wurde aus
2-Amino-5-benzylthio-1,3>4~thiadiazol 5-Methansulf onamido-1,3,4-thiadiazol-2-thiol,
F. 215 bis 217°C (Zers.), hergestellt.
IR-Spektrum (Nujol): 32OO-3OOO, 154-5," 1150, 1065 cm"1
Mffi-Spektrum (D3CSOCD3,ζ )
■10,6-11,4 (1H, breit) 3,26 (3H, s)
■10,6-11,4 (1H, breit) 3,26 (3H, s)
7 ) 3-Carbamoyloxymethyl-7- ( 3-OXO-4—br ombutyr amido ) -3-cephem
4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 0,4 g 4-Methylen-2-oxetanon in 5 ml getrocknetem
Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,75 g Brom in 5 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung bei
-300C zugetropft und dann wurde die gemischte Lösung I5 Minuten
lang bei -10 bis -50C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung
wurde zu einer Lösung von 1,1 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
und 6,3 g Trimethylsilylacetamid in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung
bei -200C zugetropft. Die Reaktionstemperatur wurde langsam
auf Raumtemperatur erhöht und dann wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Fach dem Abkühlen
der Reaktionsmischung auf -20 C wurde Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung gerührt. Zu der Mischung wurde ein
Gemisch aus 40 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat unter Rühren
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zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt.
Die Äthylacetatschicht wurde filtriert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Fach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht
wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,02 g
3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
IR-Spektrum (Nuj'ol): 3500-3300 (breit), 1775, 1720, 1670 cm"1
KMR-Spektrum (dg-DimethylsuLf oxid) ,S ) 9,05 (1H, d, J=8Hz) 6,61 (2H,s) 5,70 (1H, d,d, J=5 und 8Hz)
5,10 (1H, d, J=5Hz) 4,68 (2H1 ABq, J=14Hz) 4,41 (2H, s)
3,62 (2H, s) 3,60 (2H, ABq, J=18Hz)
•8) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-thiocyanato-butyramido)-
3-cephem-4-carbonsäure
Eine Mischung von 0,52 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,174 g Kaliumthiocyanat in 10 ml Acetonitril wurde 6 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Acetonitril abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Äthylacetat und
20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zugegeben und die Mischung wurde mit 50 %iger Phosphorsäure unter
Rühren auf pH 2 eingestellt und darm wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde
mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten vairden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand vrarde in Diäti^läther
pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,36 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-
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thiocyanatobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nua'ol): 3300 (breit), 1780, 1720, 1650 cm"1
MMR-Spektrum (dV-Dimethylsulfoxid,<S )
9,10 (1H, d, J=8Hz) 6,52 (2H, s) 5,63 (1H, d,d, J=5 und 8Hz)
5,05 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, s) 3,70 (2H, ABq, J=14Hz)
3,55 (2H, ABq, J=18Hz) 3,51 (2H, s)
9) 2-(3-Methylureido)thiazol-4-ylessigsäure
a) Zu einer Lösung von 27,4· g Äth.yl-2-aminothiazol-4~ylacetat
in 135 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren bei
Raumtemperatur 13,05 S Methylisocyanat zugetropft und die
Mischung wurde 3 Stunden lang bei 400C gerührt. Fach der
Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert,
durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,7 g farblose Kristalle von Äthyl-2-(3-methylureido)-thiazol-4-ylacetat,
F. 158 bis 159°C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 34-00, 3200, 3100, 1730, 1680, 1655 cm"
b) Zu einer Lösung von 12,8 g Äthyl-2-(3-methylureido)-thiazol-4—ylacetat
in einem Gemisch aus 240 ml Methanol und 240 ml V/asser wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 52,7 ml einer
wäßrigen 1 η Kaliumhydroxidlösung zugetropft und die Lösung
wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurden 52,7 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung zugegeben, -^ie ausgefallenen Kristalle wurden
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann ge- ·
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trocknet, wobei man 9,7 S farblose Kristalle von 2-(3-Methylureido)thiazol-4-ylessigsäure,
F. 19O0G (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Fugöl): 3400, 3230, 3100, 1730, 1680 cm"1.
10) 2-Ureidothiazol-zl~ylessigsäure
a) Zu einer Lösung von 1,86 g Äthyl-2-aminothiazol-4~ylacetat
in 37 ml getrocknetem Äthylacetat wurden unter Rühren und
unter Eiskühlung 1,6 g Trichlormethylisocyanat zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt
und es wurden weitere 0,32 g Trichlormethylisocyanat zugegeben und dann wurde die'Mischung eine weitere Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, wobei man 1,72 g farblose Kristalle von Äthyl-2-(3-trichlormethylureido)thiazol-4-ylacetat
erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3250, 3150, 1740, I7OO cm"1
b) Eine lösung von 6,32 g Äthyl-2-(3-trichlormethylureido)-thiazol-4-ylacetat
in einem Gemisch aus 400 ml Methanol
und 150 ml Wasser wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 7,6 eingestellt
und dann wurde die Lösung 70 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem
Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,45 g farblose Kristalle von Äthyl-2-ureidothiazol-4-ylacetat, F. 173 bis
1740C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujöl): 3475, 3150, 1735, "1750, 1680cm"1
IR-Spektrum (Nujöl): 3475, 3150, 1735, "1750, 1680cm"1
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c) Zu einer Lösung von 3,1 S Äthyl-2-ureidothiazol-4-ylacetat
in einem Gemisch aus 62 ml Methanol und 43 ml Wasser
wurden 13»6 ml einer wäßrigen 1 η Kaiiumhydroxidlösung unter
Rühren und unter Eiskühlung zugetropft und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel
abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml
Wasser gelöst, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3>5 eingestellt. Die dabei erhaltene
wäßrige Schicht wurde mit Eis gekühlt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml kaltem
Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,44 g farblose
Kristalle von 2-TJreidot>hiazol-4- ylessigsäure, F. 189° C
(Zers.)» erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3550, 3280, 3Ο5Ο, 1725 cm"1
IR-Spektrum (Nujol): 3550, 3280, 3Ο5Ο, 1725 cm"1
11) 2-Amino-4-methylthiazol-4-ylessigsäurehydrobromid
Zu einer Mischung von 4,0 g 3-Brom-4-oxovaleriansäure in 50 ml
Äthanol wurden 1,6 g Thioharnstoffpulver zugegeben und die
Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt
und getrocknet, wobei man 1,5 S 2-Amino-4-methylthiazol-4-ylessigsäurehydrobromid
erhielt.
IR-Spektrum (Mudöl): 1710, 1630 cm"1.
IR-Spektrum (Mudöl): 1710, 1630 cm"1.
609853/1064
Claims (38)
- Patentansprüche/ JL. S-Substituierte-y-substituierte-alkanamido-S-cephem-4-carbonsäure-Verbindung, gekennzeichnd: durch die allgemeine Formel-A-UUlNM \" ~\-R2 (D 3R--A-CONH K^worin bedeuten:R eine heterocyclische Gruppe der Formelfr4worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,2
R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolylthio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder Benz imidazoIylthio,3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy undniederes Alkylen,oder R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus609853/1-Z-Yf -,XJU , ,tt\-^y^ . - „4b-^ X R AR5l4b ■ " ■ N- „4b ^HL A' -S-R6worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)-4b
alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino-(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A1 eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl O oder 1 und X -S-, -Ο-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten ,2
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy undA niederes Alkylen,ihre tautomeren Formen (Isomeren)sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichenSalze. 609853/1064 - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I) R eine heterocyclische Gruppe der Formel4 2worin R Amino oder Hydroxy darstellt, R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolylthio, niede-3 res Alkenyltetrazolylthio oder BenzimidazoIylthio, R Carboxy und A niederes Alkylen bedeuten.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2ygekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxy-methyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 4. Verbindung nach Anspruch 2,gekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxymethy1-7-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetamido -3cephem-4-car bonsäure .
- 5. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-äminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 7. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.609853/1064
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I) R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt ausN WT4b ' — >R4b 4HJ-A-S- f R4bOH
und R4b^4a
worin R Halogen, Trihalogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido oder niederes Alkylureido, R Amino, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und A1 eine Bindung oder niederes2
Alkylen darstellen, R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten3
aufweisen kann, R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen bedeuten. - 9. Verbindung nach Anspruch 8»gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-bromthiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 10. Verbindung nach Anspruch 8j gekennzeichnet durch die Formel 3-Acetoxymethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)· acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.609853/1 064
- 11. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure .
- 12. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-trif luoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 13. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5yl)thiomethyl-7(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 14. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 15. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-benzolsulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 16. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-ureidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 17. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(3-methylureido)thiazol-4-yl]acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 18. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.609853/1064
- 19. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 20. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aiiino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 21. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)Öiiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 22. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 23. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 24. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)tMomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)methylthioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 25. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5» amino-1,3,4-thiadiazo1-2-yl)thioacetamido-3cephem-4-carbon= säure.
- 26. Verbindung nach Anspruch 8S gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-methaiisulf onamido-1,3 9 4-thiadiazol- 2-yl )thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure. 60 9 8E 3/106 4
- 27. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 28. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-tbutoxycarbonylaminomethy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 29. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(6-aninopyridazin-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 30. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
- 31. Verfahren zur Herstellung einer 3-Substituierten-7-substituierten-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindung der allgemeinen FormelR1--A-CONH-R3worin bedeuten:
R eine heterocyclische Gruppe der FormelR5R4609853/106A4 5worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkyl-imino bedeuten,
2
R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadi-azolylthio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder Benzimid-azolylthio,
3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy undA niederes Alkylenoder R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus:R5 R5R5jL. A'-S-X 'R6worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)·4b
alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino,609853/1064ZAijalkyl oAmino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrigjalkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A1 eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl O oder 1 und X-S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten, 2
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe,die einenoder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, 3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen, einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) oder eines Salzes, insbesondere eines pharmazeutisch verträglichen SalzeSjdavon,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei nen Formel.-κ22 3
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der FormelR1--A-COOH (III)worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihremreaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe umsetzt, anschließend gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung zur Entfernung der Schutzgruppe an der Aminogruppe einer Eliminierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicherweise in ihr Salz, vorzugsweise in ihr pharmazeutisch verträgliches SaIz^überführt .609853/1064 - 32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelR3^-A-CONH--.. O R3worin bedeuten:1 5R eine heterocyclische Gruppe der Formel R4 5worin R Amino oder Hydroxy 3 R Wasserstoff oder niederesAlkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten ,
R~ niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolylthio, nie-. deres Alkeny!tetrazoIyIthio oder Benzimidazolylthio,3
R Carboxy oder geschütztes Carbojcy und A niederes Alkylen,oder R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt ausR5Ν-], 4b Il Il A1-S-R ^X^R6609853/1064worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alky lureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(nie-4b
drig)alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)-alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A1 eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkyl-imino bedeuten,21
R eine heterocyclische Thiogruppe<,die einen oder mehreregeeignete Substituenten 'aufweisen kann, 3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen, einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) oder eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzesj davon ^dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge· meinen FormelR1-A-CONlH-ΥR31 3
worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine konventionelle Gruppe bedeutet, die durch die Formel21 2'-R ersetzt werden kann}worin R wie oben definiert ist,mit einem Nukleophil der FormelH-R2' (V)2«
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem• 609853/1064- Vt -reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptοgruppe davon umsetztund gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ein Salz, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt. - 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel■ R3worin bedeuten:
R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus R5I-s-undR —ι- -tt-b"4b
worin R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino-(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl,R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A1 eine Bindung oder niederes Alkylen und X-S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,2
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen,einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) oder eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, davon,609853/1064dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelγ«-A-CQNH- , .CH2R (VI) R32 3
worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben undY1 eine konventionelle Gruppe bedeutet, die durch die FormelI1 I1-R ersetzt werden kann, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,mit einem Nukleophil der FormelH-R1' (VII)1»
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder seinemreaktionsfähigen Derivat an der Marcaptοgruppe umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz,überführt. - 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelN A-CONH-i ι _.. ^i(Ic)2
worin R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen3 oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, R Carb-4
oxy oder geschütztes Carboxy, R Amino oder Hydroxy und Aniederes Alkylen bedeuten, eines Salzes, vorzugsweiseCnQQEO /IDR/.eines pharmazeutisch verträglichen Salzes>davon oder einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) ^dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelNCS-CH2CO-A-CONH9-R2 (VIII)ο" i32 -3
worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,mit einer Verbindung der Formel4
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls in üblicher Weise in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt. - 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel2
worin R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,3 4aR Carboxy oder geschütztes Carboxy, R Halogen, Halogen(niedrig )alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütz-6 0 9 853/1064tes Amino(niedrig)alkyl und A niederes Alkylen bedeuten,eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzes,davon oder einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren)dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH2CO-A-CONHtJ^-CH2-R2 (X)0 r3 IT2 3
worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Halogen bedeutet,mit einer Verbindung der Formel4a
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt. - 36. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelR5-COOHworin bedeuten;609853/1064R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)alkyl,R Wasserstoff oder niederes Alkyl, A niederes Alkylen undX ' -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino, ihre tautomeren Formen (Isomeren)sowie ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches
- 37. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelR5
N ~U
A>-A-COOHworin bedeuten:R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkyl-amino,
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,A niederes Alkylen und • _ χJ (IsomerepiX -S-, -0-, imino oder niederes Alky 1 imino, ihre taito mere η For men/ sowie ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz. - 38. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine antimikrobiell wirksame 3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-S-cephem-A.-carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel609853/1064worin bedeuten:R eine heterocyclische Gruppe der Formel 54 5worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,2
R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolyl· thio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder BenzimidazoIyI-thio,3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen,oder R eine heterocyclische Gruppe?ausgewählt ausR5 R5N_J_ ' η I N r-R5
N=NS dh N.4~:. 1U^1J „4b4b J /N" R 5"R6und609853/1064worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino (niedrig)alkyl oder geschütztes Amino·«· (niedrig)alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)-alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A' eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,2
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe^die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy undA niederes Alkylen,und/oder mindestens eine ihrer tautomeren Formen (Isomeren) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff, enthält.£49353/1064
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19762625015 Ceased DE2625015A1 (de) | 1975-09-16 | 1976-06-03 | 3-substituierte-7-substituiertealkanamido-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
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DE (1) | DE2625015A1 (de) |
FR (1) | FR2313069A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS543090A (en) * | 1977-06-10 | 1979-01-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel derivative of cephalosporin compound and its preparation |
DE2848912A1 (de) * | 1977-11-14 | 1979-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel |
US4399131A (en) | 1977-04-15 | 1983-08-16 | Hoechst Ag | Cephem derivatives |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2340093A1 (fr) | 1976-02-05 | 1977-09-02 | Roussel Uclaf | Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4338313A (en) * | 1979-10-12 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4332800A (en) * | 1979-10-12 | 1982-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
EP0070803A3 (de) * | 1981-07-16 | 1984-05-02 | Ciba-Geigy Ag | Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung |
MA19602A1 (fr) * | 1981-09-30 | 1983-04-01 | Ciba Geigy Ag | Composes d'amino-oxazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques qui contiennent ces composes, et leur application |
GB2125033B (en) * | 1982-07-23 | 1985-08-29 | Servipharm Ltd | Cephalosporins |
US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6414156B2 (en) * | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
US6214852B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
SE0001899D0 (sv) * | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
CZ2004287A3 (cs) * | 2001-08-31 | 2004-10-13 | Bristol@Myersásquibbácompany | Prostředky a způsoby pro léčení rakoviny |
EA200400707A1 (ru) * | 2001-11-22 | 2004-10-28 | Биовитрум Аб | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 |
US7700581B2 (en) * | 2007-01-31 | 2010-04-20 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin compounds comprising a C3 thio-methyl moiety substituted with N-containing heterocyclic group, and a C7 thiourea acetamido group, their preparations and uses thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
GB1364453A (en) * | 1970-11-06 | 1974-08-21 | Gist Brocades Nv | Penicillanic and cepholosporanic acid derivatives |
US3821207A (en) * | 1971-06-21 | 1974-06-28 | Smithkline Corp | 7-heterocyclic substituted cephalosporins |
GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
JPS49294A (de) * | 1972-04-21 | 1974-01-05 | ||
JPS4970990A (de) * | 1973-09-29 | 1974-07-09 | ||
NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
US3907787A (en) * | 1974-02-22 | 1975-09-23 | American Home Prod | 7-(2-Thioxo-4-thiazolidinecarboxamido)cephalosporanic acids and the corresponding S-ethers |
-
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Cited By (4)
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US4399131A (en) | 1977-04-15 | 1983-08-16 | Hoechst Ag | Cephem derivatives |
JPS543090A (en) * | 1977-06-10 | 1979-01-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel derivative of cephalosporin compound and its preparation |
JPS5854157B2 (ja) * | 1977-06-10 | 1983-12-02 | 山之内製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
DE2848912A1 (de) * | 1977-11-14 | 1979-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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US4254260A (en) | 1981-03-03 |
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FR2313069A1 (fr) | 1976-12-31 |
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CA1088049A (en) | 1980-10-21 |
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