DE2814641A1 - 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

28U641

51 401-Dr.T

.Anmelder; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashi-ku

Osaka, Japan

3,7-disubs ti tuie rte-3-Cep hem-4-carbonsäure·-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel; die Erfindung betrifft insbesondere neue 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antibakterielle Aktivitäten (Wirkungen) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren therapeutische Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.

Ein Gegenstand der Erfindung sind neue 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakterien hochaktiv (sehr wirksam) sind.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser neuen 3,7~disubstituierten-3-Cephem~4-carbonsäurever» bindungen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine dieser neuen 3,7-disubstituierten~3~Cephem-4-carbonsäure-·Verbindungen und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung der oben genannten erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen worden sind, bei Menschen und Tieren.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 3,7-disubstituierten-S-Cephem^-carbonsäure-Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

R¹O-CONH
Il
X

worin bedeuten:

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R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, von denen jede einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder ein Aryl mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten,

R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino und

A niederes Alkylen,

1 S T

mit der Maßgabe, daß dann, wenn R eine Gruppe der Formel H₅Ii-^o J)

bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel (i) sind neu und sie können nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren 1 bis 3 hergestellt werden.

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Verfahren 1

N-N

< M + R¹-■ N H

(H)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an
der Aminogruppe oder
ein Salz davon

"-C-CONiI H

^X O

■ (in)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon

A-R⁰

oder ein Salz davon

Verfahren 2

Rla-C-C0NHy- x J-	Nn^-C	3	N -N ' R11
0	T	VT
	' ? JC	I X
		A-R3
(IV)		_.
oder ein Salz	davon	Eliminierung der
		Aminoschutzgruppe
Verfahren

° Y

A-R³

oder ein Salz davon

-C-COlT

(IVa)

oder ein Salz davon

-c-coiiir

(IVb)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe

davon _, . ^

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oder ein Salz davon

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12 3

worin R , R , R , X und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin bedeuten:

X^r Oxo, Hydroxyimino, geschütztes Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino,

R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe, eine S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder ein Aryl, wobei jede dieser Gruppen geschütztes Amino aufweist,

R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe, eine S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder ein Aryl, wobei jede dieser Gruppen Amino aufweist, und

4
R eine Gruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe jj.

worin R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit der Maßgabe, daß dann, wenn R eine Gruppe der Formel HpK-A _x \

bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom darstellt.

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Unter den Ausgangsverbindungen sind einige der Verbindungen (ill) neu und diese können nach Verfahren hergestellt v/erden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:

CH^-CO-C-Z Alkylierung^ _Q{ __co__c__z .Halogenierung ,

^Ab (VI)

Y-CH₉CO-C-Z

. ² K

^xb

(VII)

H₉N-C-NH₀ 2 j

. S-

Aminoschutzgruppen lieferndes Agens- ^,-γΟ-Ζ

(VIII)

(IX)

CH^-CO-C-Z

⁶ II

. ^Xc (VI)

Eliminier υ a-

N -^-^-COOH

S^ ^Ab

Amino Schutzgruppen lieferndes Agens

H₂N-NH-R¹ (X)

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—ACH,-C-C-Z ^Γ Il Il ' ' H X₀

NH

If

(3)

SuI fur 5s rungsmittel Ν—sr-C-Z

" \\ Il Kl imi

Xc

C-COOII

(i) R^lb-CH₂-Z -SSS-Ä8S

(ii)

(XIII)

(XV) (XII)

Aminoschutzgruppenliefern

- a

(XIV)

Cm_b)

R^la-CIl₂-Z

■Oxidation

R-^-COCOOII

(ni_c)

oder ein Salz davon

Xc
(XVIII)

L Eliminierung

R^3--C-COOH

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worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin bedeuten:

X Hydroxyimino,

X, niederes Alkoxyimino,

Z geschütztes Carboxy,

Y Halogen,

R geschütztes Amino,

X Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder

ungesättigtes niederes Alkoxyimino und

R eine Schutzgruppe für Amino.

Die andere Ausgangsverbindung (iV) ist ebenfalls neu und sie kann nach dem Verfahren 1 oder 3 hergestellt werden und die Verbindung (iVa) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel "~^lr '^S'

2 4

worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

... vu-j je τ R¹ -C-COOH mit einer Verbindung der Formel \\

worin R und X¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren 1.

Bei der erfindungsgemäßen Verbindung (i) kann dann, wenn das Symbol X Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino bedeutet, ihre Partialstruktur durch die folgende Formel dargestellt werden

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(worin R Wasserstoff, Ar(niedrig)alkyl oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkyl bedeutet)

wobei die obige Partialstruktur so zu verstehen ist, daß sie sowohl die syn-geömetrische Struktur der Formel _ 1

^y R-c-co-

N-O-R⁷

als auch die anti-geometrische Struktur der Formel _nj

¹¹ -C-CO

umfaßt.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen werden alle Verbindungen, die Hydroxyimino, geschütztes Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino aufweisen, welche die geometrische Teilstruktur der Formel -C-CO-

Il

N-O-

haben, als "syn-Isomeres" bezeichnet und die Verbindungen mit der anderen geometrischen Teilstruktur der Formel -C-CO-

Il

-0-N werden als "anti-Isomeres" bezeichnet.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) sind konventionelle nicht-toxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und

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ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium·-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl., ein organisches Salz, z.B. ein organisches Aminsalz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin~, Äthanolamin--, Diäthcmolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamiri«, Ν,Ν'-Dibenzyläthylena'iaminsalz und dgl.) und dgl., ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein anorganisches Sauresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.

Die hier verwendeten verschiedenen Definitionen werden nachfolgend unter Angabe geeigneter Beispiele näher erläutert:

Der Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" bezeichnet Gruppen oder Reste, die, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Der Ausdruck "eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe" steht für eine (3- bis 8-gliedrige) gesättigte (oder ungesättigte) monocyclische (oder polycyclische) heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und ein Stickstoffatom enthält. Zu geeigneten, S und N enthaltenden heterocyclischen Gruppen können gehören eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige,. insbesondere 5-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl (wie 1,2-Thiazolyl oder 1,3-Thiazolyl),

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Thiadiazolyl (wie 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl., und dgl.; wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 geeignete Substituenten, wie z.B. Amino; geschütztes Amino; niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.); Hydroxy; Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.); Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor); oder dgl. aufweisen kann,

Bezüglich der oben genannten S und N enthaltenden heterocyclischen Gruppe darf noch auf die folgenden Punkte hingewiesen werden: wenn es sich bei der "S und N enthaltenden heterocyclischen Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" für R spezifisch um eine Thiazolylgruppe (z.B. die 1,3-Thiazolylgruppe) mit Amino oder geschütztem Amino als einem Substituenten in ihrem Molekül handelt, umfassen die erfindungsgemäße Verbindung (i) und die Ausgangsverbindung (ill) tautomere Isomere, die durch das spezifische Verhalten des Thiazolrings hervorgerufen werden. Das heißt, diese Amino- oder geschützte Amino-1,3-thiazolylgruppe wird z.B. durch die folgende Formel dargestellt:

^(Λ)

(worin R Amino oder geschütztes Amino bedeutet), und wenn die Gruppe der Formel (A) die Formel hat

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CA')

(worin R Amino oder geschütztes Amino bedeutet), kann diese Gruppe der Formel (A¹) alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:

HN-

HN j

(worin R Imino oder geschütztes Imino bedeutet). Das heißt, sowohl die Gruppen der Formel (A¹) als auch diejenigen der Formel (A") liegen im Zustand eines tautomeren Gleichgewichtes vor, das durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden kann

HN

(worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben).

Diese Arten der Tautomerie zwischen 2-Aminothiazol-Verbindungen und 2-Iminothiazolin~Verbindungen, wie sie oben angegeben sind, sind an sich bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht und in dem wechselseitig ineinander umwandelbaren Zustand vorliegen und es ist daher selbstverständlich, daß diese Isomeren innerhalb des Rahmens der Verbindungen selbst liegen· Die vorliegende Erfindung umfaßt daher sowohl die tautomeren Formen der erfindungs·

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Ϊ 28H641

gemäßen Verbindungen (i) und (la) als auch diejenigen der Ausgarigsverbindungen (Hl), (lila), (lila¹), (HIc), (HId), (IV), (IVa), (VIII), (IX), (XIII) bis (XVI) und (XVIIl). Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe mit diesen tautomeren Isomeren enthalten, werden daher aus Gründen der Bequemlichkeit nur durch einen der dafür verwendbaren Ausdrücke, d.h. durch 2-Amino (oder ge schütztes Amino)-!,3-thiazolyl und die Formel

dargestellt.

F—π

ο-·

^ ^S

Ein geeignetes geschütztes Amino kann umfassen ein Acylamino und eine Aminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe substituiert ist, wie z.B. Ar-(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dgl.) oder dgl.

Geeignetes geschütztes Imino kann umfassen ein Acylimino und eine Iniinogruppe, die durch eine konventionelle andere Schutzgruppe als die Acylgruppe substituiert ist, wie z.B. das oben genannte Ar(niedrig)alkyl oder dgl.

Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken "Acylamino" und "Acylimino", wie sie oben erwähnt sind, können gehören Oarbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält· Geeignete Beispiele für das Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit

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1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis

2 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, I-Cyclopropylcithoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, NaρhthoyI₁. Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.) und dgl.

Der oben genannte Acylrest kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl. Bevorzugte Beispiele für das Acyl mit einem oder mehreren dieser Substituenten können sein Mono(oder Di- oder Tri)halogen-(niedrig)alkanoyl (wie Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Dichloracetyl und dgl.) oder dgl.

Unter der "S enthaltenden 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe" ist eine gesättigte oder ungesättigte 6-gliedrige heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Schwefelatom enthält.

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-yr-

*S 28U641

Zu geeigneten, S enthaltenden 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppen können gehören eine ungesättigte 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z.B. Dihydrodithiinyl,Dithiinyl und dgl.; eine gesättigte 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z.B. Tetrahydrodithüiyl und dgl.; und dgl., wobei die S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe 1 bis 2 geeignete Substituenten aufweisen kann, wie sie für die S und N enthaltende heterocyclische Gruppe beispielhaft angegeben worden sind.

Zu geeignetem "Aryl" können gehören Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl., und dieses kann 1 bis 2 geeignete Substituenten aufweisen, wie sie oben für die S und N enthaltende heterocyclische Gruppe beispielhaft angegeben worden sind.

Zu geeignetem gesch-ütztem Carboxy können gehören verestertes Carboxy, worin der Ester z.B. ein niederer Alkylester (wie ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.), worin der niedere Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen kann; ein niederer Alkenylester (wie ein Vinyl-, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (wie ein Äthinyl-, Propinylester und dgl.); ein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie ein 2-Jodäthyl-, 2,2,2~Trichloräthy!ester und dgl.); ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)-alkylester (wie ein Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, VaIeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acet-oxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.);

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ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (v/ie ein fiesyl~ methyl-, 2-Mesyläthylester und dgl.); ein Ar(niedrig)alkylester (z.B. ein Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann_/ wie z.B. ein Benzyl-, 4-Msthoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis (methoxyphenyl)tnethyl-_/ 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4~Hydroxy~3, 5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl. sein kann. Bevorzugte Beispiele ftir geschütztes Carboxy können sein niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl») mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Zu geeignetem Ar(niedrig)alkoxyimino können gehören ein solches mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxyimino, Phenäthyloxyimino, Trityloxyimino oder dgl., und vorzugsweise ein solches mit 17 bis 19 Kohlenstoffatomen.

Zu geeignetem gesättigtem oder ungesättigtem niederem Alkoxyimino können gehören niederes Alkoxyimino, niederes Alkenyloxyimino, niederes Alkinyloxyimino und dgl.

Ein geeignetes niederes Alkoxyimino kann umfassen ein geradkettiges (unverzweigtes), verzweigtes oder cyclisches niederes Alkoxyimino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyimino, Ä'thoxyimino, Propoxyimino, Isopropoxyimino, Butoxyimino,·

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Isobutoxyimino, t-Butoxyimino, Pentyloxyimino, Hexyloxyimino, Cyclopropyloxyimino, Cyclohexyloxyimino oder dgl.

Ein geeignetes niederes Alkenyloxyimino kann umfassen geradkettiges (unverzweicjtes) oder vei'zweigtes Alkenyloxyimino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, v/ie Vinyloxyimino, Allyloxyimino. Isopropenyloxyimino, 1-Propenyloxyimino, 2-Butenyloxyimino, 3-Pentenyloxyimino oder dgl., vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes niederes Alkinyloxyimino kann umfassen ein gerad~ kettiges (unverzweigtes) oder verzweigtes Alkinyloxyimino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthinyloxyimino, 2-Propiny.loxyimino, 2-Butinyloxyimino, 3-Pentinyloxyimino, 3-Hexiriyloxyimino oder dgl..und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes niederes Alkylen kann umfassen einen geradkettigen (unverzweigten) oder verzweigten zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Methyläthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen oder dgl., vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen solchen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, ganz besonders bevorzugt einen solchen mit einem Kohlenstoffatom.

Zu geeigneten Gruppen, die durch eine Gruppe der Formel substituiert sein können

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können gehören ein Säurerest, wie z.B. Halogen, Azido, Acyloxy oder dgl«, wobei Halogen und der Acylrest in "Acyloxy" die Bedeutungen haben, wie sie hier beispielhaft angegeben v/erden.

Zu einem geeigneten geschützten Hydroxyimino kann gehören Acylcxyirnino, worin der Acylrest die gleichen Bedeutungen hat wie der oben angegebene Acylrest.

Zu geeignetem Halogen kann gehören Chlor, Brom, Fluor und Jod»

Bezüglich einer geeigneten Schutzgruppe für Amino darf auf die oben für den Acylrest angegebenen Beispiele verwiesen v/erden.

Ein geeignetes Ar(niedrig)alkyl und ein geeignetes gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkyl für R kann sein ein Ar-(niedrig)alkylrest und ein gesättigter oder ungesättigter niederer Alkylrest wie er jeweils für Ar(niedrig)alkoxyimino und gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino angegeben worden ist.

Unter den Beispielen für jede der Gruppen der oben angegebenen und erläuterten erfindungsgemäßen Verbindungen werden die bevorzugten Beispiele nachfolgend näher erläutert. Dabei handelt es sich um Verbindungen, worin bedeuten:

R Thiazolyl (vorzugsweise 1,3-Thiazolyl) mit Amino oder geschütztem Amino (vorzugsweise niederem Alkanoylamino, niederem Alkoxycarbonylamino oder Ar(niedrig)alkylamino), Thiadiazolyl (vorzugsweise 1,2,3-Thiadiazolyl), Dihydrodithiinyl oder Aryl (vorzugs-

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weise Phenyl) mit Hydroxy, Amino oder geschütztem Amino (vorzugsweise niederem Alkanoylamino);

2
R Carboxy;

3
R Carboxy; ·

X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino, niederes Alkoxyimino, niederes Alkenyloxyimino oder niederes Alkinyloxyimino;

A niederes Alkylen.

Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren 1

Die erfindungs gemäße Verbindung (i) oder ein Salz dcvon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (il) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (ill) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (il) kann sein ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es bei der Amidierung verwendet wird, z.B. ein Iminoderivat vom Schiffschen Basen-Typ oder sein tautomeres Enamin-Isomeres, das durch Umsetzung der Verbindung (il) mit einer Carbonylverbindung gebildet wird; ein Silylderivat, das durch Umsetzung der Verbindung (il) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid oder dgl., gebildet wird; ein Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung

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(ll) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird, und dgl.

Bei einem geeigneten Salz der Verbindung (il) kann es sich handeln um ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl»); ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiunisalz und dgl.); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.

Bei dem geeigneten reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (Hl) kann es sich handeln um ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dgl. Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Xthylbuttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder einen aktivierten Ester (wie Cyanomethyl-,

Methoxymethyl-, Dimethyliminomethyl [(Ci-L)₉N = CH-]-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-,

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Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder einen Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxy-lamin, 1«Hydroxy-2-(l H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N^Hydroxyphthalimid oder i-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können in beliebiger Weise aus den oben genannten Verbindungen ausgewählt werden je nach Art der verwendeten Verbindung (Hl).

Bei den Salzen der Verbindung (ill) kann es sich handeln um Salze mit einer anorganischen Base, wie z.B. um Alkalimetallsalze (wie Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (v/ie Calcium- oder Magnesiumsalze), ein Salz mit einer organischen Base, wie Tr!triethylamin, Triäthylamin, Pyridin, ein Salz mit einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) oder dgl.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, v/ie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Athylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Von diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (ill) in Form einer freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie t^N-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid_/ Ν,Ν-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν-Diisopropyl-

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carbodiimide N~Xthyl-N^l-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid_/ N,N-Garbonylbis(2-inethylmidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Athoxyacetylen, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Diäthylphosphorchloridit, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Ä'thyl-7-hydroxybenzisoxazoliurafluorborat, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, 1-(p~Chlorbenzo.l>~ sulfonyloxy)~6-chlor-1H-benzotriazol, des sogenannten Vilsmeier-Reagens, wie z.B. (Chlorniethylen)dimethylammoniumchlorid_f hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid oder Phosgen, einer Verbindung, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid und dgl^oder dgl. durchgeführt.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetallacetats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N(niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(niedrig)alkylanilin, wie oben angegeben, oder dgl. durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Bezüglich der erfindungsgemäßen Reaktion darf darauf hingewiesen werden, daß dann, wenn die Ausgangsverbindung (ill), worin

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-9Kz

28U641

X' Hydroxyimino, geschütztes Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Älkoxyimino bedeutet, mit der Verbindung (il) oder einem Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon in Gegenwart von beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dgl. umgesetzt wird, nur das anti-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindung (l) oder eine Mischung aus dem anti-Isomeren und dem syn-Isomeren davon als gewünschte Verbindung erhalten v/erden kann, selbst wenn das syn-Isomere der Verbindung (ill) als Ausgangsverbindung verwendet wird. Es ist klar, daß die Tendenz zu dieser Isomerisierung in der oben genannten Reaktion auf die Tatsache zurückzuführen ist, OaB das weniger stabile syn-Isomere dazu neigt, teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden stabileren anti-Isomeren im Verlaufe der Reaktion zu isomerisieren, beispielsweise in der sogenannten Aktivierungsstufe der Verbindung (ill), so daß das stabilere Isomere, d.h. das anti-Isomere_/ der erfindungsgemäßen Verbindung (i) als Reaktionsprodukt erhalten wird.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (i) in hoher Ausbeute ist es daher erforderlich, ein syn-Isomeres der Ausgangsverbindung (ill) zu verwenden und die Umsetzung unter ausgewählten Reaktionsbedingunten durchzuführen.

Das heißt^ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung

(l) kann selektiv und in hoher Ausbeute dadurch erhalten werden, daß man die Umsetzung der Verbindung (il) mit einem syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (ill)^ beispielsweise in Gegenwart eines ViIsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, und dgl. und unter neutralen

Bedingungen durchführt.

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28U641

Insbesondere dann, wenn als Ausgangsverbindung (ill) eine Verbindung verwendet wird, in der R eine Gruppe der Formel

bedeutet, kann man selektiv und in hoher Ausbeute ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) mit einer freien Aminogruppe an der Thiazolylgruppe für R erhalten, wenn man die Umsetzung des entspre chenden syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (ill) mit der Verbindung (il) beispielsweise in Gegenwart eines ViIsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid, und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt. Es sei darauf hingewiesen, daß in diesem Falle besonders gute Ergebnisse erhalten werden, wenn man die Umsetzung in Gegenwart von mehr als 2 Moläquivalenten Phosphoroxychlorid pro Mol des syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (ill) und Dimethylformamid durchführt. Es sei ferner darauf hingewiesen, daß in diesem Falle auch dann gute Ergebnisse erzielt werden können, wenn man eine Aktivierung des syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (ill) in Gegenwart einer Silylverbindung (wie z.B. Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl.) und dgl. durchführt.

Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann die erhaltene Verbindung je nach den Reaktionsbedingungen, je nach Art der Schutzgruppe und dgl. mit geschütztem Hydroxyimino erhalten werden. In diesem Falle wird die Schutzgruppe auf konventionelle Weise eliminiert.

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28U6A1

Verfahren 2

Die erfindungsgemäße Verbindung (i ) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man aus der Verbindung (IV) oder einem Salz davon die Aminoschutzgruppe eliminiert. Ein geeignetes Salz der Verbindung (IV) kann sein ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz und dgl., wie oben erwähnt.

Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, · durch Reduktion, unter Anwendung eines Verfahrens, bei dem man die Verbindung (IV), worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit. einem Iminoverätherungsmittel umsetzt und erforderlichenfalls die dabei erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterwirft oder dgl. Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dgl. verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, in der eine Säure verwendet wird, eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zum Eliminieren der Schutzgruppe, wie z.B. substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxycarbonyl und dgl.), Alkanoyl (wie Formyl und dgl.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dgl.), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyl!den, Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dgl.) oder dgl.

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28U841

Zu geeigneten Sauren können gehören eine organische oder eine anorganische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, BenzolsυIfonsaure, p-ToluolsuIfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln können gehören ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.

Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise für die Eliminierung der Schutzgruppe, wie z.B. Succinyl oder Phthaloyl, angewendet.

Die Hydrolyse mit einer Base wird bevorzugt angewendet zur Eliminierung einer Acylgruppe, v/ie z.B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.) und dgl. Zu geeigneten Basen können gehören z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonate

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^W 28U641

Calciumcarbonat und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Alkalirnetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliuniacetat und dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (v/ie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (v/ie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphafc und dgl.) oder dgl., und eine organische Base, wie z.B. ein Trialkylaniin (v/ie Triniethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4»3.0]-non~5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan, 1_/5-Diazabicyclo[5»4.0]undecen-5 oder dgl. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser, einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder unter Anwendung einer anderen konventionellen Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe urn durch Halogen substituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl handelt, können diese durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert werden.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Eliminierung der Schutzgruppe, wie z*B. Halogenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl. angewendet.

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Eine geeignete Reduktion kann z.B« umfassen eine Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (v/ie Natriumborhydrid und dgl») und dgl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in geeigneter V/eise in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird Vorzugs* weise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die erfindungsgemäße Reaktion umfaßt auch die Fälle, in denen

2 3 die geschützte Carboxygruppe für R und/oder R im Verlaufe der Eliminierungsreaktion, v/ie sie oben erwähnt ist, oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung oder des ReoktionsProduktes in die freie Carboxygruppe und/oder Ar(niedrig)alkoxyimino für X in Hydroxyimino überführt wird.

Verfahren 3

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (iVa) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IVb) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe davon.

Bezüglich eines geeigneten Salzes für die Verbindung (IVa) sei auf die oben für die Verbindung (II) angegebenen Beispiele verwiesen.

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Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe der Verbindung (iVb) kann z.B. sein ein Meta lisa lz_# v/ie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylen™ chlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, vorzugsweise in einem solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (iVa) oder die Verbindung (iVb) in freier Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimeta11bicarbonate, einer organischen Base, wie Trialkylamin und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt der oben erwähnten Verfahren 1 bis 3 kann unter Anwendung konventioneller Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte können

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28Η641

die oben genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren überführt v/erden und ein solcher Fall liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die·erfindungsgemäße Verbindung (l) in Form der freien Säure in der 4-Stellung und/oder in der End-Stellung des niederen Alkylenrestes, der an die Tetrazolylthiomethylgruppe in der 3-Stellung gebunden ist, erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie gegebenenfalls unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wie oben angegeben, überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (l) und ihre Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, stellen alle neue Verbindungen dar, die eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen bzw. verhindern und brauchbare antibakterielle Mittel darstellen. Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind insbesondere dadurch charakterisiert, daß sie höhere Blutspiegel und eine viel längere Dauer der Blutspiegel aufweisen. Außerdem sei darauf hingewiesen, daß ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) eine viel höhere antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweist als das entsprechende anti-Isomere und daß daher das syn-Isomere der erfindungsgemb'ßen Verbindung (i) dadurch charakterisiert ist, daß es in bezug auf seinen therapeutischen Wert dem entsprechenden anti-Isomeren weit überlegen ist·

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Zum Nachweis der Brauchbarkeit eier erfindungsgemäßen Verbindungen (i) wurden mit einigen repräsentativen Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungen Versuche zur Bestimmung ihrer antibakteriellen, in vitro-Aktivität durchgeführt, wobei die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse nachfolgend angegeben sind.

Testverbindungen

1) 7-[2-n~Propoxyimino-2~(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]~ 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem~ 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

2) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]~3-(1-carboxymethyl-1H~tetrazol-5~yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des Zweifach-Agar-Plattenverdünnungsverfahrens bestimmt, das nachfolgend beschrieben wird.

Eine Platinösenfüllung einer Ubernachtkultur jedes Teststammes

in einer Tryptikase-SoJa-Brühe (10 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in μg/nll_/nach 20-stUndiger Inkubation bei 37 C bestimmt.

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Tes te rpe bn isse

Test-Bakterien	M I C (/g/va.1) Tesb-Verbindung (l)
Staphylococcus aureus 209P JC-I	12.5
Proteus vulgaris 2	0*59

Test-Bakterien	M I C (iJg/mJO Test-Verbindung- (2)
Escherichia coli 324	0.2
Klcbsiella aerogenes 417	0.39
Proteus mirabilis 525	0.2

Für die therapeutische Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung (i) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats (Arzneimittels) verv/endet, das mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff, gegebenenfalls in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger

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Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen« Erforderlichenfalls können die oben genannten Präparate auch noch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren kann je nach und auch in Abhängigkeit von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (i) und dgl., hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg jnd etwa 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (i) als wirksam in bezug auf die Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufene Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen kann eine tägliche Dosis zwischen etwa 5 mg und etwa 3000 mg oder noch höher einem Patienten verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne Jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

α) Herstellung der Ausgangsverbindung

1.) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Athyl^-hydroxyiminoacetoacetat (einem syn- und anti-Isomerengemisch) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wurden Über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 45 bis 50 C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt* Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese . Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml A'thylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magre siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145_Λ3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (einem syn- und anti-Isomerengemisch) erhielt, Kp. 55 bis 64°C/0,5 mm Hg.

I.R. (Film): 1745, 1695, 1600 cnf¹ N.M.R. (CDCA₃, δ)

ppm 4.33 (4H₁ q, J=SHs)

4.08 (3H, s)

3.95 (3H, s)

2.40 (3H, s)

1.63 (3H, s)

:,:'/;-"■- 1-33 (6H₁ t, J=SIIz)

" ' J *T

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2.) 235 ml Sulfurylchlorid wurden über 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 500 g Äthyl-2-methoxy= iminoacetat (syn-Isornores) in 500 ml Essigsäure zugetropft und die Mischung wurde über Nacht unter Kühlen mit Wasser gerührt. Es v/urde 2 Stunden lang Stickstoffgas in die Reaktionsmischung eingeleitet und die dabei erhaltene Mischung wurde in 2,5 1 Wasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit 500 ml Methylenchlorid und zweimal mit 200 ml Methylenchlorid wurden die Extrakte miteinander vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und durch Zugabe von 800 ml Wasser und Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 559 g Äthyl-^-methoxyimino-^—chlor-acetoacetat (syn-Isomeres) erhielt, IR (Film): 1735, 1705 cm""¹.

3.) 50 g Äthyl^-methoxyimino-^chloracetoacetat (syn-Isomeres) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 18,4 g Thioharnstoff und 19,8 g Natriumacetat in einer Mischung aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser zugegeben. Nach 35-minütigem Rühren bei 40 bis 45 C wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,3 eingestellt. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Wasser und dann mit 100 ml Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 37,8 g farblose Kristalle von Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-

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amino-1,3-thici2:ol-4~yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 161 bis 162°C.

I.R. (Nujol): 3400, 3300, 3150, 1725, 1630,

1559 cm"¹
N.M.R. (CDCiI₃, δ)

ppm 6.72 (HI, s)

5.91 (211, breit s) 4.38 (2H, q, J=7IIz) 4.03 (3H, s.) 1.38 (3H,· t, J=7Hz)

4.) Eine Mischung aus 6,1 g Essigsäureanhydrid und 2,8 g Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde gekühlt und bei 15 C wurden 4,6 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3~thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) zugegeben. Nachdem die Mischung 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurden 100 ml gekühltes Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis das Waschwasser eine schwach alkalische Lösung war. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung weiter gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 4,22 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-

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Isomeres) erhielt, F. 122 bis 124°C (Zersetzung). I.R. (Nujol): 3150, 1728, 1700 cm"¹

N.M.R. (CDCJi₃, δ)

-ppm 12.58 (IH, breit s)

8.95 (IH, s)

7.17 (HI₅ s)

4.42 (2H,· q, J=8Hz)

4.00 (3H, s)

1.37 (3ΓΙ, t, J=SHz)

5.) Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlen zu einer Suspension von 5,14 g Athyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido-1,3~thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 60 ml Wasser zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 10 bis 20 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 /6iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und zweimal mit 100 ml Athylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit 10 Jäger- Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Beide Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, mit 100 ml einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,85 g 2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 152 C (Zers.), das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei man eine reine Verbindung erhielt, F. 167°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3200, 2800 - 2100, 1950, 1600 cm" N.M.R. (Ci₆-DxMSO, δ)

ppm 8.60 (III, s)

■ ' · ■ 7.62 ClH, s)
3.98 (IH, s)

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung 1,01 g Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung zu 0,48 g trockenem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 C gerührt. Es wurden 20 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Suspension wurden bei 0 bis 5°C 1,26 g 2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde die dabei erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur stark gerührt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhielt. Andererseits wurden 6,6 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,74 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei -20 C zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 70 ml Wasser und 140 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 80 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und danach geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde

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abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,12 g 7-[2«Methoxyimino-2~(2~formamido~1,3-thiazol-4-yl)acetamido3-3-(l -carboxyinethyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~ carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 1775, 1670, 1545 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

ppm 12.6 3 (IH, br_eit- s)

9.70 (IH, d, J=SHz) 8.52 (IH, s) 7.45 (IH, s)

5.83 (HI, dd, J=S,8Hz) 5.33 (2H, s)

5.13 (IH, d, J=5Hz)

4.36 (2H, AB_q, J=13Hz)

3.90 (3H, s)

3.70 (2H, breit s)

Beispiel 2

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

1.) Eine Lösung von 34,6 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (einem syn- und anti-Isomerengemisch) und 26,4 g tert.-Butoxycarbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen zur Abscheidung von Kristallen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren

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gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 g Äthyl~2-methoxyimino-3-tert.-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein syn- und anti-Isomerengemisch) erhielt, F. 144 bis 145°C. .

I.R. (Nujol): 3200, 1750, 1705, 1600, 1520 cm"¹ N.M.R. . (CDC£₃i δ)

ppm 8.52 ClH, breit s)

4.35 (2H, q, J=7Hz)

4. JLO (3H₁ s)

2.00 (3H, s)

. 1.50 (9H, s)

1.33 (3H, t, J=7Hz)

2.) 15,9 ml Schwefeldichlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Äthyl-2-methoxyimino-S-tert.-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (einem syn- und anti-Isomerengemisch) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt· Das öl wurde durch Säulenchromatographie an SiIicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/l)~Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 1,8 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79°C.

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I.R. (Nujol): 1720, 1595 cm"¹ N.M.R. (CDCiI₃, δ)

ppm 8.92 (IH, s)

4.46 (2H, q, J=7Hz)

4.06 (311, s)

1.38 (3H, t, J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 0,7 g A'thy 1-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.

I.R. (Film): 1730, 1590 cm"¹ N.M.R. (CDCA₃, δ)

ppm 9.38 (IH, s) ·

4.47 (2H, q, J=7Hz) 4.20 (3H, s) 1.40 (311, t, J=7Hz)

3.) 6,7 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimirio-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt« Aus der Reaktionsmischung wurde Methanol abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde nit Äther gewaschen, mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt,

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F. 110 bis 113°C.

I.R. (Nujol): 2750-2150, 1730, 1595 cm"¹ N.M.R. (dg-IMSO, 6)

ppm 9.47 (IH, s)

4.01 (3H, s)

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

0,65 g Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung zu 0,31 g trockenem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 C gerührt. Es wurden 75 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,65 g 2-Methoxyimino~2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsöure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur stark gerührt unter Bildung einer Lösung. Andererseits wurden 4,20 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,20 g 7-Ainino-3~(i~ carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser Suspension wurde auf einmal bei -20 C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach der Zugabe von 70 ml Äthylacetat und 35 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 35 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt wurden 70 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 2,0 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt.

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-43Γ-

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Die Athylatietatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen'und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,36 g eines weißen Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3~thiadiazol~4«~yl)acetamido]~3-(l-carboxytnethyl-lH-tetrazol-5-yl)thioinethyl-'3-cephem~4--carbonsäure (syn-Isorneres) erhielt. I.R. (Nujol): 1775, 1720, 1665, 1540 cm"¹ N.M.R. (d^-DMSO, S)

ppm 9.85 (IH, d, J=SHz)

9.40 (IH, s)

5.88 (IH, dd, J=4,8Hz)

5.40 (2H, s)

5.17 (IH, d, J=4Hz)

4.36 C2H, AB , J=12Hz)

4.00 (3H, s)

3.70 (2H, AB , J=16Hz)

Beispiel 3

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

1.) Zu einer Lösung von 14 g A'thyl-2-(2~amino-l, 3~thiazol-4-yl)-acetat in einer Mischung aus 40 g Pyridin und 300 ml Methylenchlorid wurde portionsweise eine Diöthylätherlösung von tert.-Pentylchlorformiat (70 ml), die 35 Mol tert.-Pentylchlorformiat enthielt, Über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -20 C unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und dann weitere 0,5 Stunden lang bei

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0°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und dann wurde die organische Schicht, abgetrennt» Die organische Schicht wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wäßrigen 5 ^igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht abdestilliert, wobei man 12 g eines dunkelbraunen Öls von Athyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino~l,3-thiazol~4-yl)acetat erhielt«

I	.R. flüssig·)	\	J	1667,	(2H	166.0 (C	O) cm"1
N	.M. U. (CDCJl3	3.	δ)	ClH
	ppm	6,	75	, s)
		75	, s)

2.) Zu einer Lösung von 0,11 g Selendioxid in einer Mischung aus 2,5 ml Dioxan und 0,1 ml Wasser wurde eine Mischung aus 0,3 g Kthyl~2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat und 2,5 ml Dioxan unter Rühren bei 110 C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurden weitere 0,055 g Selendioxid zugegeben und dann wurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt und dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man

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- ASr-

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0,22 g eines braunen Öls von Äthyl-2~(2~tert.-pentyloxycarbonyl~ amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt. I.R. (.flüssig : 1720, 1690 (CO) an"¹ N.M.R. (CDCA₃, S)

ppm · 8.3 (IH, s)

3.) Eine Mischung aus 2,8 g Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonyl~ amino-1,3-thiazol-4~yl)glyoxylat und 10 ml Äthanol wurden mit einer Lösung von 0,54 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gemischt und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine geringo Menge Äthanol abdestilliert. Die zurückbleibende Reaktionsmischung wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann wurde die wäßrige Schicht davon abgetrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert, wobei man 1,75 g eines gelbbraunen Pulvers von 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt.

I.R. (Nujol): 1730, 1680 (CO) cm"¹ N.M.R. (dg-Dimethylsulfoxid , 6) ppm ' 8.4 (IH, s)

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

0,66 g Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung zu 0,52 g

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trockenem Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 C gerührt. Es wurden 15 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Suspension v/urdsn auf einmal bei -13 C 1,03 g 2-(2-tert.«Pentyloxycarbonylamino~l,3-thiazol-4-yl)glyoxy!säure zugegeben, wobei man eine klare Lösung erhielt, die 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Andererseits wurden 5,10 g Trimethylsilylacetainid zu einer Suspension von 1,45 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 55 ml trockenem Äthylacetat zugegeben. Zu dieser Suspension wurde auf einmal bei -20 C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 15 ml V/asser zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit 30 ml einer 10 J&gen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu dem Extrakt wurden 75 ml Äthylacetat zugwgeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Chlorv/asserstoffsäure unter Rühren auf pH 2,0 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,92 g eines weißen Pulvers von 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxy.lamidoJ-3-(l -carboxymethyl" lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

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I.R. (Nujol): 1780, 1725, 1680, 1560 on"¹ N.M.R. (d₆-DMS0, δ) ...

ppm 9.90 (IH, d, J=SHz)

8.45 (IH, s)

5.80 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.30 (2H, s)

5.15 (IH, d, J=5Hz)

4.40 (2H₁ AB , J=13IIz)

3.70 (2H, breit, s) .

1.80 (2H, q, J=SHz)

1.45 (6H₁ s)

0.90 (3H, t, J=SHz)

Beispiel 4

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 wurde die folgende Verbindung hergestellt: 7-[2-(2~Amino-1,3-thi yl)glyoxylamido]■-3--('i■-carboxyπ1ethyl-1H·-tetrazol-■5-yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure.

I.R. (Nujol): 1780, 1665, 1520 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

ppm 9.80 (IH, d, J=8Hz)

7.93 (IH, s) 5.80 (IH, dd, J=5,8Hz) "5.37 (2H, s) 5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.40 (211, ABq, J= 13Hz) 3.73 (2H, breit» s)

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Beispiel 5

Eine Mischung aus 870 mg 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylaminol,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-(l-carboxymethyl-lH--tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 16 ml 99 /£iger Ameisensäure wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ger'ührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben. Das unlösliche Material wurde durch Filtrieren gesammelt und in 20 ml einer 5 Gigerl wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml A'thylacetat gewaschen und zu der dabei erhaltenen wäßrigen Lösung wurden 60 ml Äthylacetat zugegeben» Die Mischung wurde mit 10 Jäger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 2,0 eingestellt, wobei ein Pulver ausfiel. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, in 50 ml A'thylacetat gut gerührt zur Entfernung von Verunreinigungen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 240 mg 7-Γ_2-(2-Amino-1, S-thiazol^-yl^lyoxylamidoj-S-O-carboxymethyl-lH-tetrazol-S-ylHhiomethyl-S-cephem^-carbonsäure erhielt. Die wäßrige Schicht in dem oben erhaltenen Filtrat mit einem pH-Wert von 2,0 wurde abgetrennt und über Nacht stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren weiter gesammelt, wobei man 120 mg der gleichen erfindungsgemäßen Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 360 mg.

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I.R. (Nujol) : 1780, 1665, 1520 cm"¹ N.M.R. (dg-DMSO, δ)

ppm 9.80 (IH, d, J=8Hz)

■ 7.93 (IH, s)

5.80 (IH, dd, J=S₅SHz)

5.37 (2H, s)

5.20 (IH, d, J=5Hz)

4.40 (2H, AB , J=13Hz)

3.73 (2H, breit s) Beispiel 6

α) Herstellung der Ausgangsverbindung

1.) Eine Lösung von 41,4 g Athyl-^-methoxyimino-S-oxo-^-chlorbutyrat in 100 ml trockenem Chloroform wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 20⁰C zu einer Mischung aus 20,6 g ftthan-1,2-dithiol, 21 g Triäthylamin und 60 ml trockenem Chloroform zugetropft. Nach 2,5-stündigem Rühren bei 18 bis 21 C wurde die Mischung mit 10 Joiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit 3 mal 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Toluol gelöst, es wurden 3 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Entfernung des V/assers unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei 40°C eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit einer gesattigten

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wäßrigen Natriumbicarbonatlö'sung (3 mal) und Wasser (2 mal) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 C zur Trockne eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Das.öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (1 kg) unterworfen und mit Benzol eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck bei 40 C eingeengt* Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 11 g weiße Kristalle von Äthyl-2-methoxyimino-2-(2,3-dihydro-1,4-dithiin-5-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 65 bis 67 C.

I. R. (Nujol) : 1725, 1670 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ] : 6.78 (IH, _s) , 4.30 (2Ii, q,

J=7Hz), 3.80 (3H, s), 3.25 (4H, s), • 1.25 (3H₅ t, J=7Hz)

2.) 2,47 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2,3-dihydro-1,4-dithiin-5-yl)acetat (syn-Isomeres) v/urden mit 20 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (a) (5), 2 (a) (3) und 3 (a) (3) behandelt, wobei man 2,0 g 2-Methoxyimino-2-(2,3-dihydro-l,4-dithiin-5-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 120 bis 122°C (Zers.)· I.R.- (Nujol) : 2500^2600, 1720, 1670, 1620 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ): 6.61 (IH, s), 3.80 (3H, s),

3.20 (4H, s) b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,80 g trockenem Dimethylformamid, 1,67 g. Phosphoroxychlorid und 4 ml Äthylacetat auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1.

15 ml Äthylacetat und 2,0 g 2-Methoxyimino-2-(2_r3-dihydro-

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1_/4-dithiin-5-yl)essigsäure (syn-Isomeres) wurden bei ~10 C zu der Lösung zugegeben unter Bildung einer Lösung. Andererseits wurde eine Suspension von 2,83 g 7-Amino~3"(l-carboxymethyllH~tetrazol-5-yl)thiomethyl-3«cephem~4-carbonsäure in AO ml Wasser in eine Lösung überführt durch Zugabe von 1,45 g Natriumbicarbonat und dann wurden 40 rnl Aceton zugegeben. Nachdem die Lösung auf pH 7,3 eingestellt worden war, wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei -5 bis -7 C zugetropft, wobei während dieser Zeit der pH-Wert der Mischung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bei 6,8 bis 7,3 gehalten wurde. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf pH 7,8 eingestellt und mit 40 ml Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde auf pH 6 eingestellt und mit 40 ml Äthylacetat gewaschen. Dann wurde die Lösung auf pH 2 eingestellt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,4 g blaßgelbe Kristalle von 7-[2-Methoxyimino-2-(2,3-dihydro-1,4-dithiin-5-yl)acetamido]~ 3-(l-carboxymethyl-1H-tetrazol-5~yl)thiomethyl~3-cephem-4~ carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol) : 3200, 1765, 1730, 1660 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.79. ClH, d, J=SHz), 6.65 ClH, s),

5.78 ClH, dd, J=5, 8Hz), 5.35 (2H, s), 5.15 ClH, d, J=5Hz), 4.40 (2H, AB_q, J=13Hz), 3.85 C3H, s), 3.73 (2H, s), 3.23 C4H, s)

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Beispiel 7

α) Herstellung der Ausgangsverbindung

1.) Zu einer Suspension von 15g Äthyl-2~hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) und 19,8 g Kaliumcarbonat in 75 ml Aceton wurden unter Ruhren Ιό,2 g n-Propyljodid zugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und vinter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Lösung wurde 2 mal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g Äthyl«3-oxo-2-n-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

2.) 15,4 g Äthyl-3-oxo-2-n-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) und 10,6 g Sulfurylchlorid wurden in 15,4 ml Essigsäure gelöst, 10 Minuten lang unter Rühren auf 35 bis 40 C erwärmt und dann weitere 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 mal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, 2 mal mit einer gesättigten und wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 1 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g A'thyl-4-chlor-3-oxo-2-n-propoxyiminobutyrat

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(syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R. (Film) : 1740, 1710, 1695, 1455 cm"¹

3.) 15,4 g ftthyl^-chlor-S-oxo^-n-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres), 4,97 g Thiohanrstoff und 8,89 g Natriuinacetathydrat wurden in einer Mischung aus 40 ml Wasser und 50 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde lang bei 40⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung unter Kühlen auf pH 6,5 eingestellt und 1/2 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser un.d Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 10,55 g kristallines Äthyl-2-n-propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 142 bis 144 C.

I.R. (Nujol) : 3460, 3260, 3120, 1720, 1620, 1540 era"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H,

t, J=6Hz), 1.60 (2H, Sextett, J=7Hz), 4.04 (211, t, J= 7Hz), 4.28 (2H, q, J=6Hz), 6.86 (IH, s), 7.23 (2H, s)

4.) Eine Lösung von 10 g Äthyl-2-n-propoxyimino-2~(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 39 ml Tetrahydrofuran, 39 ml Methanol und 75,8 ml 1 η Natriumhydroxid wurde 5 Stunden lang bei 35 bis 40 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der wäßrige Rückstand mit 10 Jäger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 6,2 g 2-n-Propoxyimino-2-(2-amino-1,3~thiazol-4~yl)essigsäure (syn-Isomeres )r

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erhielt, F. 161°C (Zers.)·

L.R. (Nujol) : 3380, 3120 (breit), 1630, 1610,

1460 cm"¹
N.M.R. · Cd₆-DMSO, δ) : 0.89 (3H, t, J=7Hz),

■■1.63 (2H, Sextetfc, J= 7Hz), 4.05

(2H, t, J=7Hz)₅ 6.83 (IH, s),

6.9-V8.8 (3H, br_feit)

5.) 17,5 g Ameisensäure v/urden über einen Zeitraum von 3 bis 4 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlen zu 38,8 g Essigsäureanhydrid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerührt. Es wurden 21 _r8 g 2~n-Propoxyimino~2~(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) unter Rühren und unter Eiskühlen zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt« Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyiäther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 19,2 g 2-n-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazoi-4-yl)essigsäure vsyn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol) : 320O₅ 312O₅ 305O₅ 1700, 1550 cm"¹

N.M.R. (dg-DMSO, δ) : 8.54 (IH, s), 7.53 (IH, s),

4.12 (2H₅ t, J=7Hz), 1.67 (2H, Sextett, J= 7Hz), 0.92 (3H, t, J= 7Hz) b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

1_f73 g 2-n-Propoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 2,0 g 7~Afiiino-3-(1-carboxymethyl-

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lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem~4~carbonsäure v/urcJen auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b), 2 (b), 3 (b) und 6 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 2,32 g eines weißen Pulvers von 7-C2~n-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol~4-yl)acetaniido]-3-(1-carboxymethy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isoraeres) erhielt.

I. R.

N.M.R.

(Nuj öl) : 3180, 1770, 1710, 1650 cm"¹ Cd₆-DMSO, δ) : 9.57 (IH, d, J=8Hz), 8.50

ClH, s), 7.35 ClH, s), 5.80 (IH,-dd, J=5, 8Hz), 5.28 C2H, s), ·. 5.10 ClH, d, J= 5Hz), 4.33 (2H, AB_q, J=13Hz), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 3.63 C2H, breit s), 1.67 (2K, m), 0.90 C3H, t, J=7Hz)

Beispiel 8

1,33 g 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres) und 3 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b), 2 (b), 3 (b) und 6 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 1,447 g pulverförmige 7-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt« I.R. (Nuj öl) : 1767 cm"¹
N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.68 ClH, d, J=8Hz),

6.761-7.36 (4H, m), 5.68 ClH, dd, J=4.2, 8Hz), 5.06 (IH, d, J=4.2Hz), 4.66 (2H, s), 4.34 (2H, m),

-JlC-

Beispiel 9

Das ViIsmeier-Reagens wurde hergestellt nach einem konventionellen Verfahren aus-1,16 g Dimethylformamid, 2,44- g Phosphoroxychlorid und 6 ml Äthylacetat. Es wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurde unter Rühren bei -10 C eine Lösung von 4,03 g 2«Dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres) in 28 ml Äthylacetat zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine Lösung erhielt. Andererseits wurde eine Suspension von 4,30 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH~tetrazol-5-yl)thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure in 25 ml Wasser gelöst durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und es wurden 50 ml Aceton zugegeben zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 7,5. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren bei -10 C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugetropft und dann wurde die dabei erhaltene Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei während dieser Zeit dec pH-Wert der Mischung bei 6,5 bis 7,0 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf pH 5,5 eingestellt und mit 60 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 2,0 eingestellt und mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,11 g 7~[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

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28U641

I.R. (Nujol) : 3250, 1760, 1660 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 10.97 (III, s), 9.60 (IH, d,

J=SHz)₃ 7.10 (4H, m), 5.8 7 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.33 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 4.40 (2H, AB_q, J=14Hz), 3.70 C2H, breit s)

Beispiel TO

^α) Herstellung der Äusgangsverbindung

1.) 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu der gerührten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl-2-äthoxyimino~3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

2.) Eine Mischung aus 38,7 g Kthyl-2-äthoxyimino~3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres), 13,2 gThioharnstoff, 14,3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 Minuten lang bei 48°C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden

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28U6A1

die auftretenden Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropylöthar gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2»amino-1,3-thiazol~4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 1-31⁰C.

I.R. (Nuj öl) : 3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm"¹

3.) 5 g Äthyl-2-äthoxyimino~2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung aus 45,9 ml 1 η Natriumhydroxid und 30 ml Äthanol zugegeben und 5 Stu nJen lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde ausgesalzen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-Äthoxyimino~2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)essig~ säure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nu j öl) : 3625, 3225 (Schulter), 3100,

1650, 1615 cm"¹ ' N..M.R. (Cl₆-DMSO, 6) : 1.20 (3H, t, J=7Hz),

4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 (IH, s), 7. 24.(2H, breit s)

4.)l00 g 2-Äthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), 85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 (a) (5) behandelt, wobei man 99,1 g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-l_/3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

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" .28H641

I.R. (Nujol) : 3200, 3140, 3050, 1700.cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 12.62 (IH, breit s),

8.56 (IH, s), 7.56 (IH, s),

4.22 (2H, q, J=6IIz),

1.18 (3H, t, J»6Hz)

b) Herstellung der erf in durygs gemäßen Verbindung

3,0 g 2-Xthoxyimino-2-(2-formamido-l_/3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 4,12 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b), 2 (b), 3 (b) und 6 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 3,6 g 7~[2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl~3~cephem-4-carbonscJure (syn-Isomeres.)erhielt.

I.R. (Nujol) : 3180, 1770, 1710, 1665, 1640 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, S) : 9.87 (IH, d, J=8Hz),

8.57 (IH, s), 7.43 (IH, s), 5.87 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.32 (2H, s), 5.18 (IH, d, J=SHz), 4.40 (2H, AB_q, J=14Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 3.70 (2H,

breit^ s), 1.27 (3H, t, J= 7Hz) Beispiel Π

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 3 und 6 hergestellt:

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1) 7- [2-Äthoxyimino-2-(2 -amino -1,3-thiazol-4-yl)acetamido] 3- (1-carboxymethy1-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure .'■ · (syn-Isomer es).

I.R. (Nujol) : 3280, 1770, 1655 cm"¹

ll.M.R. (dg-DMSO, S) : 9.60 (IK, d, J=SIIz),

7.20 (211, breit s), 6.78 (IH, s) , 5.83 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.33 (2H, s), 5.15 (IH, d, J=SHz), 4.35 (2H, AB_qj J=14Hz), 4.15 (2H, t, J=7Hz), 3.70 (211, breit s), 1.25 (3H, t, J=7Hz)

2) 7- U-n-Propoxyimino^- (2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-S-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure . (syn-Isonieres).

I.R. (Nujol) : 3350, 1775, 1660 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) 9.53 (IH, d, J=8Hz), 7.17 (2H,

breit s), 6.70 (IH, s), 5.80 (IH, dd, J=5, SHz), 5.20 (2H, s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 4.35 (2H, AB_q, J=13Hz), 4.00 (2H, t, J=7Hz), 3.67 (2H₅ breit s), 1.63 (2H, ία), 0.90 (3H, t, J=7Hz)

4-2/0786

3)7-[2-Methoxyimino-2-(3-aminophenyl)acetamido]-3-(1-

carboxymethyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure , (syn-Isomeres).

I.R. . (Nujol) : 3600^3100, 1780, 1670, 1650, 1540,

• 1240, 890, 815 an"¹ N.M.R. (d₆-DMS(HD₂O, δ) : 7.44 (IH, t, J= 7Hz),

6.89 (IH, s), 6.84 (2H, m), 5.82 (IH, d, J=5Hz), 5.30 (2H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 4.48 (IH, d,

' J=13Hz), 4.20 (IH, d, J=13Hz),

3.90 (3H, s), 3.6 (2H, m)

4.) 7-[2-Methoxyimino-2-(3-formamido?henyl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-corbonsäure (syn-Isomeres), schaumige Substanz.

Beispiel 12

0,54 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 2,7 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 70ml Methanol zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Ruckstand wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,2 eingestellt und es wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und dann wurde es nacheinander auf pH 5,5, 4,5 und 3,8 eingestellt und

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- &Γ-

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bei jedem pH-Wert mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 1,7 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,65 g 7-[2-Atho>cyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3~(t-carboxymethyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn"Isomeres) erhielt.

I.R.

(Nuj öl)

3280, 1770, 1655 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.60 (IH, d, J=SHz),

7.20 (2H, breit, s), 6.78 (IH, s), 5.83 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.33 (2H, s), 5.15 (IH, d, J=8Hz), 4.35 (2H, AB_qJ J=14Hz), 4.15 (2H, t, J= 7Hz), 3.70 (211, br-eif s) ,

1.25 (3H, t, J=7Hz) Beispiel 13

2,20 g 7-[2-n-Propoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 mit 0,56 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 1,10 g 7-[2-n-Propoxyimino-2~(2-aminol,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

809842/0786 ORIGINAL !NSPEC

28U641

I.R. (Nujol) : 3350, 1775, 1660 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.53 (IH, d, J=SHz), 7.17 (2H, breit s), 6.70 (IH, s), 5.80 (IH, dd> J=5, 8Hz), 5.20 (2H, s), 5.10 (IH, d, J»5Hz), 4.35 (2H, AB_q, J=I3Hz), 4.00 2H, t, J= 7Hz), 3.67 (2H, breit' s) , 1.63 (211, m), 0.90 (3H, t, J= 7Hz)

Beispiel 14

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 5 und 12 hergestellt:

7-[2-Methoxyimino-2-(3-aminophenyl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbcnsäure - (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol) : 3600^3100, 1780,. 1670, 1650, 1540,

1240, 890, 815 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMSO+D₂O, 6) : 7.44 (IH, t, J=7Hz),

6.89 (IH, s), 6.84 (2H, m),

5.82 (IH, d, J=SHz), 5.30 (2H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 4.48 (IH, d, J=I3Hz), 4.20 (IH, d, J=13Hz),

3.90 (3H-, s), 3.6 (2H, m)

809842/0786

?* 28H641

Beispiel 15

Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu einer Suspension von 3,2 g 7-[2-Methoxyimino-2-(3-formamidophenyl)~ acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) und 4,14 g Dinatrium-(5-sulfido-1H-tetrazol-1-yl)acetat in 60 ml einer pH 6,4-Phosphatpufferlösung zugegeben unter Bildung einer klaren Lösung und zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 7,0 bis 7,3. Die Lösung wurde 8 Stunden lang bei 60 bis 6 2 C gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bei 7,0 bis 7,3 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt,

2 mal mit Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,5 eingestellt und mit

3 mal 80 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man 4,1 g einer schaumigen Substanz von 7-[2-Methoxyimino-2-(3-formamidophenyl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem-'l—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 16

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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1) 7-[2-Methoxyimino-2-C2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure ;' (synuisomeres).

I,R. (Nujol) :" 1775, 1670, 1545 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 12.63 (IH, br-eit s),

9.70 (IH, d, J=8Hz), 8.52 ClH, s), 7.45 ClH, s), 5.83 ClH, dd, J=5, 8Hz)₁ 5.33 C2H, S)," 5.13 ClH, d, J=SHz), 4.36 C2H, AB_qj J=13Hz), 3.90 (3H, s), 3.70 C2H, breit s)

2) 7- [2-Methoxyimino-2-Cl,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-Cl-carboxymethyl-IH-tetrazol-5-yl) tliiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure - . Csyn- Isomer es).

I.R. CNujol) : 1775, 1720, 1665, 1540 cm"¹

. N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.85 ClH, d, J=SHz),

9.40 ClH, s), 5.88 ClH, dd, J=4, 8Hz), 5.40 (2H, s), 5.17 ClH, d, J=4Hz),

4.36 (2H, AB_q, J=12IIz), 4.00 C^H, s), 3.70 C2H, AB_q, J=16Hz)

3) ⁷-[2-C2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-Clcarboxymethyl-lH-tetrazol-S-yDthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.

I.R. CNujol) : 1780, 1665, 1520 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.80 (IH₁ d, J=SHz), 7.93 (IH,

s), 5.80 ClH, dd, J=S, 8Hz),

5.37 (2H, s), 5.20 ClH, d, J=5Hz), 4.40 C2H, AB_q, J=13Hz), 3;73 C2H,

s)

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4) 7- [2-Methoxyimino-2- (2,3-dihydro-l, 4-

acetamido]-3-(1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl) tliaomethyl-3-cephem-4-carbonsäure . . (syn-Isomer es), blaßgelbe Kristalle. I.R. (Nujol) : 3200, 1765, 1730, 1660 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.79 (IH₁ d, J=8Hz),

6.65 (IH, s), 5.78 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.35 (2H, s), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 4.40 (2H, AB , J=13Hz), 3.85 (3H, s), 3.73 (2H, bruits), 3.23 (4H, s)

5) 7-[2-n-Propoxyimino-2-(2-formaraidc-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl-IH-tetrazo!-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo nsäure ... . (syn-I some res, weißes Pulver.

LR. (Nujol) : 3180, 1770, 1710, 1650 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 9.57 (IH, d, J-SHz),

8..50 (IH, s), 7.35 (IH, s), 5.80 (IH, dd, J=5, SHz), 5.28 (2H, s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 4.33 (2H, AB_q, J=13Hz), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 3-.63(2H, breif s), 1.67 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7Hz)

6) T-[2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-Cl-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure , Csyn-Isomeres), Pulver
I.R. (Nujol) : 1767 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMSO, δ) : 9.68 (IH, d, J=8Hz),

6.76^7.36 (4H, m), 5.68 (IH, dd, J=4.2, SHz), 5.06 (IH, d, J=4.2Hz), 4.66 (2H, s), 4.34 (2H, m), 3.90 (3H, s)
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ORlGiNAL INSPECTED

28U641

7)7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-,.. carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure > (syn-Isomeres),

I.R. (Nujol) : 3250, 1760, 1660 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) : 10.97 (IH, s), 9.60 (IH, d,

J=8Hz), 7.10 (4K, m), 5.87 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.33 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 4.40 (2H, AB_q, J=14Hz), 3.70 (2H, breit s)

8)7- [2-<A'thoxyimino-2- (2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure ■ χ (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol) : 3180, 1770, 1710, 1665, 1640 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMS0, δ) : 9.87 (IH, d, J=SHz),

8.57 (IH, s), 7.43 (IH, s), 5.87 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.32 (2H, s), 5.18 (IH,.d, J=5Hz), 4.40 (2H, AB_q,

. J=14Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 3.70

(2H, br_eit s), 1.27 (3H, t, J=7Hz)

9") 7- [2-Äthoxyimino-2- (2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)acetamido]-3- (l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure . (syn-Isomer es),

I.R. (Nujol) : 3280, 1770, 1655 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMSO, δ) : 9.60 (IH, d, J=8Hz),

7.20 (2H, breit' s), 6.78 (IH, s), 5.83 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.33 (2H, s), 5.15 (IH, d, J=8Hz), 4.35 (2H, AB_q, " J=14Hz), 4.15 (2H, t, J=7Hz), 3.70 (2H, breit s), 1.25 (3H, t,

J=7Hz)
8098U2/0 786

28U6*1

10) 7- [2-n-Propoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamidol-S-Cl-carboxymethyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem-4-carbonsäure ... . , (syn-Isomeres).

- I.R. (Nirjol) : 3350, 1775, 1660 cm"¹

N.M'.R. Cd₆-DMSO, S) : 9.53 (IH, d, J=8Hz) ,

7.17 (2H, breit' s) , 6.70 (IH, s), 5.80 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.20 (2H, s) , 5.10 (IH, d, J=5Hz), 4.35 (2H, AB_q, J=13Hz), 4.00 (2H, t, J=7Hz), 3.67 (2H, breit s), 1.63 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7Hz)

3) 7- [2-Methoxyimino-2-(3-aminophenyl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure,

(syn-Isomeres).

I.R. (Nujol) : 3600^3100, 1780, 1670, 1650, 1540,

1240, 890, 815 cm"¹
N.M.R. (d₆-DMSO+D₂O, S) : 7.44 (IH, t, J=7Hz),

6.89 (IH, s), 6.84 (2H, m), 5.82 (IH, d, J=5Hz), 5.30 (2H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 4.48 (IH, d, J=13Hz), 4.20 (IH, d, J=13Hz),

3.90 (3H, s), 3.6 (2H, m)

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28U641

Beispiel 17

1.) Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,26 ml trockenem Dimethylformamid, 0,31 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml trockenem Äthylacetat nach einem konventionellen Verfahren. 40 ml trockenes Methylenchlorid und 2,1 g 2-Trityloxyimino~2~(2~tritylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) wurden bei -3 C zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde bei -10 C zu einer Suspension zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren und Erwärmen einer Mischung aus 1,0 g 7-Amino-3-(1-ca r boxymet hy1-1H-tetra zo1-5-yl)t hiomet hyl-3-cep hem-4-carbonsäure, 40 ml trockenem Athylacetat, 2,9 g TrimethylsiIyI-acetamid und 1,7 g Bis(trimethylsilyl)acetamid auf 40 C und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei -10 bis -5 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde filtrierte Zu dem Filtrat wurden 20 ml Methylenchlorid zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Athylacetat gewaschen und nach der Zugabe von 100 ml Athylacetat wurde sie unter Rühren mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,48 g 7-[2-Trityloxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol-4~yl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

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281Α6Λ1

2.) 0,48 g dieser Verbindung wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert und es wurden 3,8 ml einer 50 jSigen wäßrigen Ameisensäurelösung zugegeben» Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 55 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 0,13 g 7-[2-Hydroxyimino-2-(2-affiino-l,3-thiazol~4~yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-

cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. IR (Nu j öl)

1760, 1655, 1620 cm"¹

. NMR (d,--DMSO,£ )
ο

9.48 (IH, d, J=8Hz), 6.66 (IH, s), 5.80 (IH, dd,

J=5, 8Hz), 5.15 (2Η, s),.5.00 (IH, d, J=5Hz),

4.32 (2H, ία) , 3.65 (211, m) Beispiel 18

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden 'auf ähnliche Weise wie in den obigen Beispielen hergestellt:

1) 7- [2-Allyloxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] 3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thionethyl-3-cephera-4-carbonsäure . , (syn-Isomer es).
IR ( Hujol )

3210, 1775, 1675 cm"¹

NMR ( d₆-DMS0, § )

9.72 (IH, d, J=8Hz), 8.51 (IH, s), 7.42 (IH, s), 5.75-6.25 (IH, m), 5.83 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.0-5.48 (2H, jn)_f 5.29 (2H, s), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 4.65 (2H, d, J=6Hz), 4.35 (2H, AB , J=14Hz)_f 3.68 (2H, ABq, J=18.5Hz)

8098 4 2/0786

28146*1

2) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-S-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure -./." hydrochlorid (syn-I someres).

IR ( Nujol )

3500; 3200, 1770, 1730, 1660, 1640.cm"¹ NMR U₆-DMSO,

9.90 (IH, d, J=8Hz), 6.99 (IH, s), 5.70-6.30 (IH, m), 5.80 (IH, dd, J=5_f 8Hz), 5.31 (2H, s), 5.00-5.58 (3H, a), 4.71 (2H, d, J=4Hz), 4.38 (2H, ABq, J=15Hz), 3.73 (2H, ABq, J=18Hz)

3) 7-[2-Hydroxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn -Isomeres).

IR (Nujol)

1760, 1655, 1620 cm"¹ NMR (dg-DMSO,£ ) 9.48 (IH, d, J=8.0 Hz), 6.66 (IH, s), 5.80 (IH, dd, J=5, 8Hz), 5.15 (2H, s), 5.00 (IH, d, J=5Hz), 4.32 (2H, m), 3.65 (2H, m)

4) 7- [2-(2-Propynyl)oxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (l-carboxyKiethyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure · ,.. (sy n-I someres ).

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28H641

5) 7-£2- (2-Propynyl)oxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-S-Il-carboxymethyl-lH-tetrazol-S-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer es).

6) 7-[2-HeXyIoXyImInO-^-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)acetamido] 3- (l-carboxymethyl-lH-tetrazol-B-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure . · (syn-I.somer_es).

7) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3~cepheni-4-carbo nsäure . (syn-Isomeres).

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Claims (53)

1. 51 401-Dr.T

   i Fujisawa Pharmaceutical Co_e, Ltd. No. 3, h-chorne DoshomacM , Iligashi-ku, Osaka, Japan

   Patentansprüche

   jly-' 3,7~disubstituierte-3«Cephem~4-carbonsöurs-Verbindungen_f gekennzeichnet durch die ollgemeine Formel

   ■ ^Λ ο

   R^Z A-R⁵ worin bedeuten:

   R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, von denen jede einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder eine Arylgruppe mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten,

   R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

   R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

   X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino und

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   28U641

   Λ niederes Alkylen,

   mit der Maßgabe, OaB dann, wenn R eine Gruppe der Formel

   bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesüttigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom darstellt,

   sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, öaß R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine S ent" haltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, von denen jede

   2 einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, R

   3
   Carboxy und R Carboxy bedeuten.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Dihydrodithiinyl, von denen jedes einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Amino und geschütztes Amino aufweisen kann, und X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino, niederes Alkoxyimino oder niederes Alkenyloxyimino bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino und geschütztes Amino bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino, niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom oder niederes Alkenyloxyimino darstellt.

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4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiadiazolyl und X niederes Allcoxyimino bedeuten»
5. 5. Syn~Isomeres der Verbindung nach Anspruch 4.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch die Formel 7-C2-Methoxyimino~2~(1,2,3-thiadiazol~4-yl)acetaniido]'-3~(1~ carboxyiiiethyl~1H~tetrazol--5-yl)thiomethyl«3~cephem-4-carbonsäurö (syn-Isomeres).
7. 7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Dihydrodithiinyl und X niederes Alkoxyimino bedeuten.
8. 8. Syn-Isomeres der Verbindung nach Anspruch 7.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(2,3~dihydro-1,4-dithiin-5-yl)acetamido]~3~ (l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
10. 10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxycarbonylamino und Ar-(niedrig)alkylamino und X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino, niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom oder niederes Alkenyloxyimino bedeuten.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino und niederes Alkoxycarbonylamino und X Oxo bedeuten.

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    28H6A1
12. 12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten cus der Gruppe Amino und t-Pentyloxycarbonylamino bedeutet.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

    daß R 2~Amino-l_/3-thiazol-4-yl oder 2-t-pentyloxycarbonylaminol,3-thia±ol-4-yl und A Methylen bedeuten.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die

    Formel 7-E2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-(1-carboxymethyl lH~tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-t-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäure.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

    R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino, niederes Alkanoylamino und Ar(niedrig)alkylamino und X Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino, niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom oder niederes Alkenyloxyimino bedeuten.
17. 17. Syn-Isomeres der Verbindung nach Anspruch 16.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Amino und X Hydroxyimino bedeuten.
19. 19. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel

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    28U641

    7«[2~Hydroxyimino~2-(2~anuno~l,3~thiazol-4«yl)acetamido3~3~ (1~carboxymethyl~1H~tetra2:ol~5«yl)thiomethyl~3-cephem~4~ carbonsäure (syn-Isomeres).
20. 20. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Ar(niedrig)alkylamino und X Ar(niedrig)-alkoxyimino bedeuten.
21. 21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß

    R Thiazolyl mit einem Tritylamino und X Trityloxyimino bedeuten.
22. 22. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Tritylo>tyimino-2~(2~tritylamino-l, 3-thiazol-4-yl)-acetamido3-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres).
23. 23. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino und niederes Alkanoyloxyamino und X niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom bedeuten.
24. 24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino und Formamido und X Äthoxyinano oder n-Propoxyimino bedeuten.
25. 25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Amino-1,3-thiazol-4-yl oder 2-Formamido-l,3-thiazol-4-yl und A Methylen bedeuten.
26. 26. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel

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    7-[2-Ä'thoxyimino-2~(2~amino~1,3~thiazol"4-yl)acetamido]--3-(l-carboxymethyl-1 H- tetrazo l-5-yl)thiorne thyl-3-cep hem~4·- carbonsäure (syn-Isomeres).
27. 27» Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Kthoxyimino-2-(2-fortnamido-1,3-thiazol-4~yl)acet" amido]-3-(i~carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
28. 28. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7~[2-n-Propoxyimino-2-(2-amino-1,3~±hiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn~Isomeres).
29. 29. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-n-Propoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-acetamidol-S-Ci-carboxymethyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
30. 30. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino und niederes Alkanoylamino und X niederes Alkenyloxyimino bedeuten.
31. 31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Substituenten au; Formamido und X Allyloxyimino bedeuten.

    R Thiazolyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Amino und
32. 32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Amino-l,3-thiazol-4-yl oder 2-Formatnido-l,3-thiazol-4-yl und A Methylen bedeuten.

    809842/0788
33. 33. Verbindung nach Anspruch 32, gekennzeichnet durch die Formel 7~[2~Allyloxyifflino-2-(2~amino-l, 3--thiazol~4-yl)~
    acetamido]-3"(T~carboxymethyl»lH'-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem~4~ccfrbonsäure (syn-Isorneres) oder ihr Hydrochlorid.
34. 34, Verbindung nach Anspruch 32, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
35. 35. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem geschützten Amino und X Methoxyimino bedeuten.
36. 36. Syn-Isomeres der Verbindung nach Anspruch 35.
37. 37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem niederen Alkanoylamino bedeutet.
38. 38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl mit einem Formamido und A Methylen bedeuten.
39. 39. Verbindung nach Anspruch 38, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepheiti-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
40. 40. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    1

    R ein Aryl mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, R

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    28H641

    3
    Carboxy, R Carboxy und X Hydroxyimino oder niederes Alkoxyimino bedeuten.
41. 41. Syn-Isomeres der Verbindung nach Anspruch 40.
42. 42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino und niederes Alkanoyloxyamino bedeutet.
43. 43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl mit einem Hydroxy und X Hydroxyimino bedeuten.
44. 44. Verbindung nach Anspruch 43, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
45. 45. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß X niederes Alkoxyimino bedeutet.
46. 46. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino und Formamido, X Methoxyimino und A Methylen bedeuten.
47. 47. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß R 3-Hydroxyphenyl, 3-Aminophenyl oder 3-Formamidophenyl bedeutet-
48. 48. Verbindung nach Anspruch 47, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino~2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-

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    28H6A1

    carboxymethyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-3~cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres).
49. 49. Verbindung nach Anspruch 47, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2~Methoxyimino~2-(3-aminophenyl)acetamido]-3-(l~

    carboxymethy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
50. 50. Verbindung nach Anspruch 47, gekennzeichnet durch die

    Formel 7-[2-f^>1ethoxyimino-2-(3-formamidophenyl)acetamido]-3-(i-carboxymethyl-lH~tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem~4—carbonsäure (syn-Isomeres).

    809842/0786

    28H641
51. 51. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten~3-Cephem-4-carbonsciure~Verbindungen der allgemeinen Formel

    -C-CONIH f "^ N-N

    ., Ill „„ „ // λ (!)

    -CH₇-S-*

    0" " I ¹J¹

    R² ' A-R³

    worin bedeuten:

    R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine • S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, von denen jede einen'oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder ein Aryl mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten,

    R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

    R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

    X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder

    ungesättigtes niederes Alkoxyimino und A niederes Alkylen,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R eine Gruppe der Formel

    bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom darstellt,

    oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

    eine Verbindung der Formel

    (II)

    80984-2/0786

    28U641

    2 3

    worin R , R und Λ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

    mit einer Verbindung der Formel

    ^r1-c-cooh _(III)

    X'

    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und X' Oxo, Hydroxylmiηο, geschütztes Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Cärboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.
52. 52. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    X ol ² \l (^

    R² ' 3

    • ■ ^R A-R³

    worin bedeuten:

    R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe, eine S ententhaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder ein Aryl, von denen jedes Amino aufweist,

    R Carboxy oder geschütztes Carboxy, R Carboxy oder geschütztes Carboxy, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes

    oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino und A niederes Alkylen,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R eine Gruppe der Formel

    N-H

    809842/0786

    ~ 12 -

    bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)al|<oxyimino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom darstellt,

    oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

    ^ (_IV) A-R³

    2 3

    worin R , R , X und A Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe, eine S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder ein Aryl, wobei jedes geschütztes Amino aufweist, bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
53. 53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    worin bedeuten:

    R eine S und N enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine S enthaltende 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, von denen jede einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder ein Aryl mit einem oder mehreren geeigneten . Substituenten,

    809842/0786

    28H641

    R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

    R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

    X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyimino oder gesättigtes

    oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino und
    A niederes Alkylen,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R eine Gruppe der Formel

    bedeutet, X Oxo, Hydroxyimino, Ar(niedrig)alkoxyiinino oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkoxyimino mit mehr als einem Kohlenstoffatom darstellt,

    oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen
    Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
    eine Verbindung der Formel

    (_IVa)

    1 2

    worin R , R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

    4
    haben und R eine Gruppe darstellt, die substituiert sein kann durch eine Gruppe

    3

    worin R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

    N-N

    f , (IVb)

    AR³

    A-R
    g
    worin R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe umsetzt«

    809842/0780

    28H641

    54» Antibakterielles pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine 3,7-disubstituierte™3~Cephem-4-carbonsäure-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 50, gegebenenfalls in Assoziation mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff enthält.

    809842/0786