DE2758159A1 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

51 259 - Dr.T

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd, No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japan

Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze; sie betrifft speziell neue Cephalosporinverbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antibakterielle Aktivitäten (Wirkungen) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel (Arzneimittel) sowie die therapeutische Verwendung derselben fUr die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.

Ein Ziel der Erfindung sind neue Caphalosporinverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakterien hochaktiv (hochwirksam) sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Cephalosporinverbindungen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen

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Salze, anzugeben. Ziel der Erfindung ist es schließlich, ein pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel) anzugeben, das als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine der neuen Cephalosporinverbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon enthält. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Cephalosporinverbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze in einem Verfahren fur die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen worden sind.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Cephalosporinverbindungen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

worin bedeuten:

R eine Gruppe der Formel

worin X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt,

R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

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3 R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

4 R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Acyloxymethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, und

5 R Carboxy oder ein Derivat davon,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze·

In den Formeln fUr die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) und die entsprechenden Ausgangsverbindungen (in) umfaßt die Teilstruktur der

Formel _Ί

R¹-C-CO-N

I*

auch die syn- und anti-Isomeren, deren Strukturen durch die folgenden Formeln dargestellt werden können

_Rl_ c-cO- l^-C-CO-

N-O-R^{2 und} R²-0-N

(Λ) - (A 7

syn-Isomeres anti-Isomeres

Bei allen Verbindungen mit der oben angegebenen Teilstruktur werden hier die Verbindungen mit einer geometrischen Struktur, wie sie durch die Formel (A) dargestellt ist, als "syn-Isomeres" bezeichnet und alle Verbindungen mit der anderen Struktur, wie sie durch die

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Formel (A') dargestellt ist, werden hier als "anti-Isomeres" bezeichnet.

Nachfolgend werden die vorstehend und nachstehend angegebenen verschiedenen Definitionen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder bzw. niedrig" sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Reste bzw. Gruppen zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Der für R verwendete Ausdruck "gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" kann umfassen niederes Alkyl, niederes Alkenyl und niederes Alkinyl, und er kann vorzugsweise umfassen gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; gerades oder verzweigtes niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; und gerades oder verzweigtes niederes Alkinyl, wie Athinyl, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

3 4

Der hier für R und R verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" kann umfassen gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes Alkyl, wie es oben

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angegeben ist, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl.

4 Der hier für R verwendete Ausdruck "Halogen" kann umfassen

Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Der ^HAcyl"-Rest von "Acyloxymethyl", der für R steht, kann umfassen niederes Alkanoyl und substituiertes oder unsubstituiertes Caibamoyl, wobei ein besonders gut geeignetes niederes Alkanoyl z,B. sein kann Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl., und ein besonders gut geeignetes substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl kann umfassen Carbamoyl, N-Niedrigalkylcarbamoyl (wie z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl und dgl»), N-Arylcarbamoyl (wie z.B. N-Phenylcarbamoyl und dgl.), N-(substituiertes oder unsubstituiertes Niedrigalkanoyl)carbamoyl (wie z.B. N-Acetylcarbamoyl, N-Trichloracetylcarbamoyl und dgl·) und dgl. Besonders bevorzugte Beispiele fUr "Acyloxymethyl" sind Carbamoyloxymethyl, Acetyloxymethyl und dgl·

Unter "substituiertem Imino" für X in der Definition von R ist zu verstehen eine Iminogruppe, die durch einen entfernbaren Substituenten substituiert ist, der umfassen kann eine Acylgruppe und eine andere konventionelle Schutzgruppe. Bei der Acylgruppe kann es sich handeln um aliphatisches Acyl, Acyl mit einem aromatischen Ring und dgl.

Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl·); niederes Alkoxy-

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At

carbonyl (wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbpnyl und dgl.); und niederes Alkoxyalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), vorzugsweise Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele fur Acyl mit einem aromatischen Ring können sein Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.); und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.).

Der oben angegebene Acylrest (insbesondere der Alkanrest und der aromatische Ring in Acyl) kann mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy, HalogeneIkyl (wie Trifluormethyl und dgl.) und dgl.

Geeignete Beispiele für Acyl, welches den oder die Substituenten aufweist, können sein:

substituiertes Alkanoyl, wie Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)· alkanoyl (wie Trifluoracetyl, Trichloracetyl und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie Trichloracetylcarbamoyl und dgl.), substituiertes Ar(niedrig)alkanoyl (wie 4-Chlorphenylacetyl, S-Chlor^-hydroxyphenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 4-Fluorphenylac9tyl, 4-Trifluor-

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methylphenylacetyl und dgl.);

Halogen(niedrig)alkoxycarbony1 (wie Chloräthoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und dgl.);

substituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, wie z.B. Halogenar-(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Trifluormethylbenzyloxycarbonyl und dgl.);

niederes Alkoxyar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Diroethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl und dgl.);

substituiertes Aroyl, wie z.B. Halogenaroyl (wie 4-Chlorbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 3-Trifluorioethylbenzoyl, 4-Brombe nzoyl und dgl.); niederes Alkoxyaroyl (wie 4-Methoxybenzoyl, 3,4,5,-Trimeth oxybenzoyl und dgl.); 4-Nitrobenzoyl, 4-Methoxy-3-nitrobenzoyl, Salicyloyl, 4-Hydroxy-3-chlorbenzoyl, 5-Hydroxy-2-naphthoyl und dgl.

Der "heterocyclische Rest" von "heterocyclischen! Thiomethyl,

4 das durch niederes Alkyl substituiert sein kann", das für R stehen kann, kann umfassen eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe, wie z.ß. eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Pyrroiyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, das N-Oxiddavon,, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, IH-I,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl wnd dgl.), Tetrazolyl (z.B. IH-Tetrozolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe,

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die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolidinyl, Imidazoli dinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl,

Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl

und dgl.);

eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. liorpholinyl und dgl.);

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.);

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B.

Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl., und wobei die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.

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-sr-

5 Unter "einen Derivat davon" für R ist ein "Derivat an der Carboxygruppe" zu verstehen und dieses kann umfassen verestertes Carboxy, wobei es sich bei dem Ester beispielsweise handeln kann um einen niederen Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.); einen niederen Alkenylester (wie einen Vinyl-, Allylester und dgl.); einen niederen Alkylester (wie Xthinyl-, Propinylester und dgl.); einen niederen Alkoxyalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyöthylester und dgl.); einen niederen Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Athylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester und dgl.); einen Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); einen niederen Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanöyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.);

einen niederen Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl-, 2-Mesyläthylester und dgl.);

einen Ar(niedrig)alkylester, z.B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.); einen Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.); einen Tri(niedrig)alkylsilylester und dgl.

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- 10-

Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (i) sind konventionelle nichttoxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl.; ein organisches Salz, z.B. ein organisches AminsaIz (wie ein Trimethylamin-, Triethylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diöthanolamin-, Triethanolamin-, Tris-( hydroxymethylamino)-methansalz und dgl.) und dgl.; ein Aminosäuresalz (z.B. ein Arginin-, Lysinsalz und dgl.) und dgl., wobei die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie nachfolgend näher erläutert werden.

Verfahren 1

R-C-COOH Il N

> ? 0-R

•an

(ΠΙ)

R -c-coNii

ι .

0-R'

X R⁴

(I)

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-K-

12 3 4 5

worin R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Be deutungen haben.

Verfahren 2

Y-CH .,-COC-CONH ² I

N ο

> 2 0-ΙΓ

(IV)

Z-X-Il

(V)

N ο

Ir²

(D

12 3 4 5
worin R , R , R , R , R und X jeweils die oben angegebenen

Bedeutungen haben, Y einen Säurerest und Z 2-Mercaptoäthyl, niederes Alkoxy-(thiocarbonyl) oder 2-Mercaptophenyl bedeuten.

Verfahren 3

(VI)

R^u - SH

(VII)

R¹-C-G0NH

N 0

* ?
o-ir

_N

T ^R β ^cu

J* CH₂-S-U

Tr ff09828/0650

-Vi-

12 3 5

worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen 4«

haben, R Acyloxymethyl und R eine heterocyclische Gruppe,

die durch niederes Alkyl substituiert sein kann, bedeuten. Verfahren 4

R¹ -c- CONH —ι—r^s Vr^:

' 2 0-R

R¹-C-CONHr-T—

pt^l) ^

Ογ ^R 0-R² COOH

12 3 4

worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen 5'

haben und R ein Derivat der Garboxygruppe bedeutet.

Die in dem Verfahren 1 verwendeten Ausgangsverbindungen (ill) sind neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

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SIi X-H

X^-C-COOH N

0-R.

Y-CH₇CO C-COOH ² Il

Alkoxy-C-X-H

⁰K

SH X-H

C-COOH

Il

0-n²

C-COOH Il

S 2

ο-ρ/

worin R , X und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Insbesondere kann beispielsweise die 2-(2,3-Dihydro-1,4—oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsa<'re (syn-Isoroeres) hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Mercaptoäthanol mit Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) (auch als Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) bezeichnet) und anschließendes Hydrolysieren des dabei erhaltenen Produktes. Die anderen Ausgangsverbindungen (ill) können ebenfalls auf ähnliche Weise wie das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden.und ein spezielles Herstellungsverfahren wird nachfolgend unter den Abschnitt 'Herstellung der Ausgangsverbindung" näher erläutert.

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Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) werden nachfolgend näher beschrieben.

Verfahren 1

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und das Salz davon können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II), eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer disubstituierten Essigsäure (Hl), einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (il) können gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es bei der Amidierung verwendet wird, z.B. ein Silylderivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (il) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid, TrimethylsiIyI-acetamid und dgl.; Isocyanate), Isothiocyanate und dgl.; eine Schiffsche Base oder ihr tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (il) mit einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophencarboaldehyd und dgl.), oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, A'thylacetoacetat und dgl.) und dgl.

Geeignete Salze für die Verbindung (il) sinddie gleichen wie sie oben fur die Verbindung (i) angegeben worden sind.

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Zu geeigneten Salzen der Verbindung (ill) können gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxylgruppe der Verbindung (ill) können gehören z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl«, und vorzugsweise ein Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitropbenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester, ein Ester mit N,N-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, i-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dgl.) und dgl. Das geeignete reaktionsfähige Derivat kann in beliebiger Weise aus den oben

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angegebenen Derivaten ausgewühlt werden je nach der Art der Verbindung (ill), die in der Praxis verwendet werden soll.

Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, jSthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die disubstituierte Essigsäure (Hl) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-eorpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diöthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N '-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N^l-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenke ten-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Äthoxyacetylen, ß-Chlorvinyläthyläther, 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol, TrioIkylphosρhit, Äthylpolyphosρhat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthyl-benzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyl-isox3zolium-3'-sulfonat, einen Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder dgl., durchgeführt.

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Bezüglich der vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Reaktion sei darauf hingewiesen, daß dann, wenn die Ausgangsverbindung (III) mit der Verbindung (II) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon in Gegenwart von beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dgl. umgesetzt wird, in der Regel ein anti-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) oder ein Gemisch aus dem anti-Isomeren und dem syn-Isomeren davon isoliert werden kann und daß kaum ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) als einziges Produkt isoliert werden kann, auch wenn ein syn-Isomeres der Ausgangsverbindung (ill) verwendet wird. Selbstverständlich ist die Neigung zu einer solchen Isomerisierung in der Reaktion, die nach dem vorstehend erläuterten Verfahren durchgeführt wird, auf die Tatsache zurückzuführen, daß das weniger stabile syn-Isomere die Neigung hat, sich im Verlaufe einer solchen Reaktion, wie z.B. in einer sogenannten Aktivierungsstufe der Verbindung (ill), vollständig oder teilweise zu dem entsprechenden stabileren anti-Isomeren zu isomerisieren, so daß das stabilere Isomere, d.h. das anti-Isomere, der erfindungsgemäßen Verbindung (i) aus dem Reaktionsprodukt isoliert wird.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (i) in hoher Ausbeute muß daher ein syn-Isomeres der Ausgangsverbindung (III) verwendet werden und die Reaktion muß unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Das heißt, ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) kann selektiver und in höherer Ausbeute dadurch erhalten werden, daß man die Umsetzung der Verbindung (II) vorzugsweise mit einem

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syn-Isoneren der Ausgangsverbindung (ill) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, unter etwa neutralen Bedingungen durchfuhrt.

Verfahren 2

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und ein Salz davon können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (V) oder einem Salz davon.

Ein "Säurerest" fur Y der Ausgangsverbindung (IV) kann sein Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Tosylat, Mesylot oder dgl., vorzugsweise Halogen.

Geeignete Salze der Verbindung (IV) können die gleichen sein wie diejenigen der Verbindung (il).

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (v) können gehören ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z.b. ein Hydrochlorid und dgl.) und dgl.

Zu geeigneten Beispielen von "niederem Alkoxy(thiocarbonyl)"

für Z können gehören Methoxy(thiocarbonyl), Ätboxy(thiocarbonyl),

Propoxy(thiocarbonyl), Isopropoxy(thiocarbonyl), Butoxy(thiocarbonyl),

t-Butoxy(thiocarbonyl), Pentyloxy(thiocarbonyl), Hexyloxy(thiocar bonyl) und dgl., vorzugsweise Methoxy(thiocarbonyl) oder Äthoxy- (thiocarbonyl).

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Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dgl.)/ Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Erhitzen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (i) kann es bei dieser Reaktion bevorzugt sein, die Reaktion durchzufuhren unter Verwendung eines syn-Isomeren der Ausgangsverbindung (IV) unter milden Bedingungen. Außerdem sei darauf hingewiesen, daß die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden kann.

Verfahren 3

Die erfindungsgemäße Verbindung (la) und das Salz davon können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VI) oder ihres Salzes davon mit einer Verbindung (VII) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (Vl) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (il), worin R Acyloxymethyl bedeutet, ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder ihres Salzes mit der Verbindung (ill), ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder ihrem

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-JO-

Salz unter praktisch den gleichen Bedingungen wie sie oben fUr die Herstellung der Verbindung (i) bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (VII) können gehören ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz und dgl.) und dgl.

Die Reaktion kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, DimethylsuIfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer beliebigen Mischung davon, vorzugsweise in einem eher hochpolaren Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (VI) oder die Verbindung (VIl) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins oder dgl. durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel bei Umgeungstemperatur oder bi etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren 4

Die erfindungsgemtiße Verbindung (Ib) kann hergestellt werden, indem »an die Verbindung (ic)einer Reaktion zur Umwandlung eines Derivats der Carboxygruppe in die Carboxygruppe unterwirft.

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Zu geeigneten Beispielen für das Derivat an der Garboxygruppe

5· 5

für R gehören diejenigen, wie sie oben für R der Verbindung

(i) angegeben worden sind.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, durch Reduktion oder dgl., durchgeführt.

Zu geeigneten Säuren fur die Hydrolyse gehören eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die saure Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon.

Die basische Hydrolyse wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören z.B. eine anorganische Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Alkali -metallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calcium-

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phosphat und dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dgl.) oder
dgl., und eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumpropylat und dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und
dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan,
1,5-Diazabicyclo[5.4.0j-7-undecen oder dgl. Die basische Hydrolyse wird häufig und vorzugsweise in Wasser oder in einem hydrophilen oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder einer
Mischung davon durchgeführt.

Die Reduktion kann mit einem konventionellen Reduktionsmittel
durchgeführt werden, wie es fUr die Umwandlung des Derivats der Carboxygruppe in eine Carboxygruppe angewendet wird, z.B. mit
einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.),
Palladium-Kohle, Palladiumoxid, Platinoxid und dgl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art des Derivats der Carboxygruppe und
dem angewendeten Verfahren ausgewählt werder^ und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kuhlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.

Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindung (I), die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, gilt, daß dann,

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- 28 -

wenn es sich bei der Verbindung (i) um eine Verbindung handelt, bei der X eine substituierte Iminogruppe bedeutet, diese Verbindung einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung eines Substituenten aus seiner substituierten Iminogruppe X unter Anwendung eines bekannten konventionellen Verfahrens, wie z.B. durch Hydrolyse, durch Reduktion oder dgl., unterworfen werden kann, wobei man eine Verbindung (i) erhält, worin X eine Iminogruppe bedeutet. Die Verfahren zur Durchfuhrung der Hydrolyse und Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z.B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dgl.) sind praktisch die gleichen wie sie oben für das Verfahren 4 angegeben worden sind.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) eine freie Carboxygruppe in der 4-Stellung und/oder eine freie Iminogruppe für X aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt werden. Wenn die nach einem wie vorstehend erläuterten Verfahren hergestellte Verbindung (i) eine freie Carbonsäure oder ein Salz davon darstellt, kann sie in ihren entsprechenden Ester umgewandelt werden. Die Veresterungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in N,N-Dimethyl formamid, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Athylacetat oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, die Reaktion wird jedoch vorzugsweise innerhalb des Beeiches von Kuhlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.

Ferner sei darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung auch die Fälle umfaßt, bei denen das substituierte Imino und/oder

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das Derivat an der Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung in den oben erläuterten Verfahren in die entsprechende freie Iminogruppe und/oder Carboxygruppe umgewandelt wird ^werden).

Die nach den vorstehend erläuterten Verfahren hergestellte erfindungsgemäße Verbindung (i) kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden.

Wie oben angegeben, erfolgt bei den erfindungsgem äßen Verbindungen (i) und der Ausgangsverbindung (ill) eine Isomerisierung zwischen dem "syn-Isomeren" und dem anti-Isomeren" und das Gleichgewicht liegt mehr auf der Seite des stabileren anti-Isomeren. Daher kann im Verlaufe der vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (i) einschließlich der Isolierungsund Reinigungsstufen eine Isomerisierung auftreten und ein anti-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) kann gelegentlich als hauptsächliches Endprodukt isoliert werden, selbst wenn als Ausgangsverbindung ein syn-Isomeres der Verbindung (ill), (IV), (Vl) oder (ic) verwendet wird. Deshalb nuß bei der Herstellung eines syn-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (i) durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (ill) die Umsetzung der Verbindung (II) mit einem syn-Isomeren der Verbindung (ill) vorzugsweise in Gegenwart des oben genannten Vilsmeier-Reagens durchgeführt werden, das ein besonders bevorzugtes Kondensationsmittel zur Verhinderung der oben erwähnten unerwünschten geometrischen Isomerisierung darstellt.

Ferner sei darauf hingewiesen, daß bei der oben genannten Umsetzung

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- VS-

und/der Nachbehandlung des Reaktionsgemisches das oben genannte tautomere Isomere gelegentlich in das andere tautomere Isomere umgewandelt werden kann und daß dieser Fall ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt.

Wenn ein Gemisch aus dem syn-Isomeren und dem anti-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (i) erhalten wird, können sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, z.B. durch Säulenchromatographie an Silicagel, durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, durch fraktionierte Umkristallisation, durch selektive Hydrolyse oder dgl., voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) oder das Salz, insbesondere das pharmazeutisch verträgliche Salz davon stellt eine neue Verbindung dar, die eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweist, das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt (verhindert) und als antibakterielles Mittel verwendbar ist. Insbesondere sei darauf hingewiesen, daß ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) eine viel höhere antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweist als das entsprechende anti-Isomere der Verbindung (i) und daß daher ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (i) in bezug auf seinen therapeutischen Wert dem entsprechenden Anti-Isomeren weit Überlegen ist.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (i) zu demonstrieren, wurden mit repräsentativen Vertretern der Verbindungen

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(i) Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse nachfolgend beschrieben werden.

Antibokterielle in vitro-Aktivität 1. Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend beschriebenen Agarplatten-ZweifachverdUnnungsverfahren bestimmt.

Eine ösenfullung einer Ubernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-BrUhe (etwa 10 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, ausgestrichen und nach 20-stUndiger Inkubation bei 37 C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedruckt in μς/πιΐ, bestimmt.

Getestete Verbindungen Nr. 1)7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimino-

acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) Nr. 2)7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimino acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-

cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 3)7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyimino acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Nr. 4)7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Nr. 5;7-[2-(2_/3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ceph«m-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 809828/0650

-V -

2758111

3» Testergebnisse MIC (μα/αιΐ)

""""—--«^^ Verbindung Nr· Stowe ^"^--.^	1	2	3	4	5
Staphylococcus aurcus 209-P JC-I	3.13	3.13	6. 25	0.39	6.25
Proteus vulgaris LAM-1025	12.5		100	6.25	3.13
Pseudomonas acruginose NCTC-10490	25	12.5	50	50	400
Kshcrichia coli 327	0.78	0.2	0.78	0.78	-
Proteus mirabilis 525	0.78	0.78	0.78	3.13	-

FUr die therapeutische Verwendung wird die erfindungsgeaäfie Verbindung (i) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats (Arzneimittels) verwendet, welches die Verbindung als Wirkstoff (aktive Komponente) gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen T_x^!gern, wie z.B. einer organischen oder anorganischen Saure oder einem flussigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flussiger Form,

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z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können die oben genannten Präparate Hilfssubstanzen, wie z.B. Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere Üblicherweise verwendete Zusätze, enthalten.

Die Dosierung der Verbindungen kann zwar variieren und ist abhängig von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (l) und dgl., eine durchschnittliche Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung (i) von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg hat sich jedoch als wirksam bei der Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Infektionserkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch größere Mengen einem Patienten verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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(.1

Herstellung der AusgangsverbindunKen

Beispiel A: 2-(2,3-Dihydro-1^-oxythiin-6-yl)-2-methoxyiminoessip;säure (syn-Isomeres)

(i) Eine Lösung von 65 g Äthyl^-chloracetyl^-methoxyiminoacetat in 130 ml trockenem Chloroform wurde zu einer gerührten Mischung von 25 g 2-Mercaptoäthanol, 35 g Triäthylamin und 70 ml trockenem Chloroform bei 20°C über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt worden war, wurde die Chloroformschicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei 40⁰C eingeengt, wobei man ein gelbes Ol erhielt. Das öl wurde in 600 ml Toluol gelöst und dann wurden 5*5 g p-Toluolsulfonsäure zu der Toluollösung zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser entfernt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das PiItrat wurde dreimal mit Wasser (100 ml), zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel "Kieselgel 60" (Warenzeichen eines Produkts der Firma E. Merck) (1 kg) unterworfen und mit Benzol eluiert. Nachdem das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der Bäckstand mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 21 g Xthyl-2-(2,3-dihydro-1,4—oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von blaBgelben Kristallen erhielt, F. 64- bis

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IR V jJiä°^{1: 1715}' ¹⁶⁵°' ¹⁶²°

NMR A (DMS0-d₆, ppm): 1,25 (3H, t, J=7Hz),

3,13 (2H, t, J=4Hz), 3,83 (3H, s),
4,15 - ^,40 (4H, m), 5,88 (1H, s)

(ii) 24 ml einer 1n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu

einer Lösung von 4,6 g Äthyl-2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 50 ml
Methanol zugegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung
wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit
Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde
unter vermindertem Druck bei 40⁰C eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,8 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in Form von weißen Kristallen
erhielt, P. 129 bis 131⁰C (Zersetzung).

IR V nax°^{1: 255}° " ²⁶⁰⁰' ¹⁷²⁵' ¹⁶⁵°' ¹⁶²° ^cm~¹

NMR ^ (DMS0-d₆, ppm): 3,06 (2H, t, J=4Hz),

3,80 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=4Hz),
5,80 (1H, s)

Beispiel B: 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres)

(i) Zu einer gerührten Lösung von 7,8 g 2-Mercaptoäthanol und

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1)3

2,08 g Äthyl-2-(2-chloracetyl)-2-methoxyiminoacetat in 200 ml trockenem Chloroform wurde eine Lösung von 11 g Triethylamin in 30 ml trockenem Chloroform bei 2O⁰C zugegeben und 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zweimal mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure _y zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxidlösung und danach zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei 4O⁰C eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml trockenem Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 3 g p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung wurde die Lösung 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser entfernt wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Aktivkohle behandelt und dann wurden 150 ml Ithylacetat zugegeben. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bei 40°C eingeengt, wobei man 18,5 β Ithyl-2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in Form eines gelben Öls erhielt.

"¹

IR V Sai^Ol: 2800 - 2900, I715, 1620 cm

(ii) Eine Mischung von 16 g Xthyl-2-(2,3-dihydro-1,4-oxa-

thiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat, 160 ml Methanol und 85 ml einer 1n wässrigen Hatriumhydroxidlösung wurde 25 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 4,5 eingestellt und bei 40°C im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Xthylacetat zugegeben und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7*5 eingestellt und dann ausreichend geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen

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Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt und die
wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der
Bückstand mit Diisopropylather gewaschen, wobei man 3,5 g
2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(anti-Isomeres) in Form von gelben Kristallen erhielt, F. 108 bis 11O°C (Zers.).

IR V 2ä°^{1: 255}° ~ ²⁶⁵°» ¹⁶⁹⁵' ¹⁶²°* ¹⁶⁰° ^cm~¹

HMR Ä (DMB0-d₆, ppm): 3,06 (2H, t, J=5Hz),

4,20 (2H, t, J=5Hz), 4,89 (3H, s),
6,43 (1H, s)

Beispiel C: 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-6-yl)-2-methoxyiminoessJKsäure (syn-Isomeres)

(i) 20,6 g Äthan-1,2-dithiol wurden mit 41,4 g Äthyl-2-chloracetyl-2-methoxyiminoacetat auf ähnliche Weise wie in dem Beispiel A-(i) reagieren gelassen, wobei man 11 g Äthyl-2-

(2,3-dihydro-1_t4-dithiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 65 bis 67°C.

IR V J^⁰¹: 1725, 1670 cm"¹

HMR <i (DMB0-d_6t ppm): 1,25 (3H, t, J

3,25 (4H, s), 3,80 (3H, s),

4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,78 (1H, s)

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27581Sf

(11) 2,47 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-(2,3-dihydro-1,4-di-

thiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetats (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(Ii) hydrolysiert, wobei man 2,0 g 2-(2,3-Dihyd:ro-1,4-ditMin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in Form von weißen Kristallen erhielt, P. 120 bis 122°C (Zers.).

^IR V?^u£^o1: 2500 - 2600, 1720, 1670, 1620 cm"¹

DIoLjC

NMR <i (MlSO-U₆, ppm): 3,20 (4H, _a), 3,80 (3H, s), 6,61 (1H, s)

Beispiel D: 2-(4-Pormyl-2,3-dihydro-4S-1.4-thiazin-»5-yl)-2-methoxyiminoessigBäure (syn-Iaomeree)

(i) Zu einer gerührten Lösung von 10,0 g 2-Mercaptoäthylaminhydrochlorid in 100 ml Chloroform wurden 18,7 g Triäthylamin und 26,2 g Äthyl^-chloracetyl^-methoxyiminoacetat (Reinheit 70 %) unter Eiskühlung zugegeben und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und viermal mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und viermal mit iO%iger Chlorwasserstoff säure extrahiert. Der Chlorwasserstoffsäureextrakt wurde zweimal mit Diäthyläther gewaschen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt und weitere viermal mit Diäthyläther extrahiert· Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 5,2 g Äthyl-2-(2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

IR V?^ä^o1: 3400 (Schulter), 17*0, 1635 cm"¹

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NHR 4 (CCl₄, ppm): 1,36 (3H, t, J=7Hz),

2,9 - 3,2 (2H, m), 3,5 - 3,8 (2H, m),
3,89 (3H, s), 4,30 (2H₁ q, J=7Hz),
5,00 (1H, s)

(11) 5,8 g Äthyl-2-(2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-

methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung von 7 $7 g Essigsäureanhydrid und 3,48 g Ameisensäure, die vorher 2 Stunden lang auf 50⁰C erwärmt worden war, unter Eiskühlung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml gekühltem Wasser zu der da bei erhaltenen Lösung wurde die Lösung dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, viermal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und
der Rückstand wurde mit 15 ml Diisopropylather behandelt
(verrieben). Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropy lather gewaschen, wobei man 5,0 g Äthyl-2-(4-formyl-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, P. 94 bis 96°C.

^{IH v}

NMR ά (CDCl₃, ppm): 3,16 (3H, t, J=THz), 3,95 (3H, s),

2,96 - 3,28 (2H, m),

3,78 - 4,20 (2H, m), 4,38 (2H, q, J=7Hz),

6,15 (1H, s), 8,62 (1H, s)

(iii) Zu einer Suspension von 4,8 g des dabei erhaltenen

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Äthyl-2-(4-formyl-2_t3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoacetats(syn-Isomeres) in 48 ml Äthanol wurden 22,3 nl einer 1n wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhal tenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben bis auf ein Gesamtvolumen von 100 ml und es wurde mit Diethylether gewaschen. Die Lösung wurde mit iO%iger Chlorwasseret off säure auf pH 1 eingestellt und ausge salzen. Nachdem die Lösung mit Äthylacetat extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock net und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 15 ml Diäthyläther behandelt (verrieben) und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 3,51 g 2-(4-Formyl-2,3-dinydro-4H-1,4--thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR y JJ^⁰¹: 1710, 1610 cm"¹

NMR o (DMS0-d₆, ppm): 3,08 (2H, m), 3,80 (2H, m),

3,83 (3H, s), 6,40 (1H, s), 8,47 (1H, s).

Beispiel E: 2-(2-0xo-1.3-dithiol-4-yl)-2-methoxylminoessiqsäure (syn-Isomeres und anti-Isomeres)

(1) 31,2 g Äthyl^-chloracetyl^-methoxyiminoacetat wurden zu

einer Lösung von 31 g Natrium-o-äthylxanthogenat in I50 ml Wasser zugetropft und 1 Stunde lang bei 15⁰C gerührt. Nach der Entfernung von Methanol aus der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand mit Benzol extrahiert, wobei man Äthyl-2-äthoxy-(thiocarbonyl)thioacetyl-2-methoxyimino-

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acetat erhielt.

IR V *^^m: 1735, 1700, 1593 cm

NMR ο (CCl₄, ppm): 1,30 (3H, t, J=7Hz),

1,40 (3H, t, J=7Hz), 4,12 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,32 (2H, s), 4,58 (2H, q, J=7Hz)

Eine Mischung von 41 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-äthoxy-(thiocarbonyl)thioacetyl-2-metho3qjriminoacetats, 8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 300 ml Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, während das gebildete Wasser entfernt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 34,3 g Äthyl-2-(2-oxo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (£luierungsmittel:Benzol) unterworfen, wobei man 13»5 g des syn-Isomeren und 8,5 g des anti-Isomeren getrennt erhielt.

syn-Isomere8

^IR

NMR o· (DMS0-d₆, ppm): 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (3H, s),

4,34 (2H, q, J=7Hz), 7,63 (1H, s) anti-Isomeres

"¹

IR V *^^m: 1740, 1720, 1640 cm

NMR J (DMS0-d₆, ppm): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,08 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 8,00 (1H, s)

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(ii) Zu einer Lösung von 1,7 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-

(2-oxo-1_t3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (anti-Isomeres) in 20 ml Äthanol wurde eine Lösung von 2,2 g Natriumcarbonatdecahydrat in 10 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Hackstand mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diät hy lather extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Ol wurde in einem Kühlschrank stehengelassen, wobei man 0,75 g 2-(2-0xo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) erhielt.

IH V JJjJjj.⁰¹: 3270, 1730, 1625 cm""¹ NMR ά (DMS0-d₆, ppm): 4,02 (3H, s), 8,0 (1H, s)

(iii) Zu einer Lösung von 1 g Äthyl-2-(2-oxo-1,3-dithiol-4-

yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äthanol wurde eine Lösung von 1,3 g Natriumcarbonatdecahydrat in 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen, auf pH 2 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Q,2 g 2-(2-0xo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoes8igsäure (syn-Isomeres) erhielt.

""¹

IR V J^"¹: 1725, 1625 cm

NMR J (DMSO-d_fi, ppm): 3,93 (3H, s)

809828/0650

Beispiel P: 2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoessiK-säure (syn-Isomeres)

(i) 3,5 g 2-Mercaptophenol wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel A-(i) mit 6,2 g Äthyl^-chloracetyl^-methoxy- iminoacetat reagieren gelassen, wobei man 1,2 g Äthyl-2-(1,4-benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von blaßgelben Kristallen erhielt, P. 78 bis 80⁰C. IH V niS°^{1: 3}°⁵⁰' ^1?25' ¹⁶⁰⁰

HMR ά (DMB0-d₆, ppm): 1,25 (3H₁ t, J=7Hz), 3,92 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 6,25 (1H, s), 7,24 (4H, m)

(ii) 1,2 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-(1,4-benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(ii) hydrolysiert, wobei man 0,9 g 2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (eyn-Isomeres) erhielt, P. 143 bis 145°C (Zers.). IR V ?5J^O1·· ²⁶0° - 2500, 1735, 1600 cm"¹

DISlX

O (DMS0-d₆, ppm): 3,90 (3H, s), 6,15 OH, s), 6,8 - 7,2 (4H, m)

Beispiel G: 2-(1_f4-Benzodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoessJK-säure (syn-Isomeres)

7,1 g o-Benzoldithiol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(i) mit 11,4 g Äthyl^-chloracetyl^-methoxy iminoacetat reagieren gelassen, wobei man 1,0 g Äthyl-2-(1,

809828/0650

benzodithiin-2-yl)^-aethoxyiminoacetat ( syn-Isomeres) in Form von gelben Kristallen erhielt_t F. 78 bis 81°C.

IR V J₈^⁰¹: ^725, 1620, 1600 cm"¹

HMR λ (EMS0-d₆, ppm): 1,20 (3H, t, J«7Hz), 3,90 (5H, s), 4,20 (2H, q, J»7Hz), 7,03 (1H, s), 7,2 - 7,5>

(ii) 1,0 g des dabei erhaltenen Äthyl-2-(1,4-benzodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A-(ii) hydrolysiert, wobei man 0,8 g 2-(1,4-Benzodithiin-2-yl)-2-metho^iminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

"¹

V ?Ü^m: 255Ο - 2600, 1735, 1650, 1625, 1600 c

NMR i (IMS0-d₆, ppm): 3,9 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,2 - 7,5 (4H, m)

Beispiel H

(i) 5 g ^-Nitrobenzyl^-amino^-cephem-^carboxylat wurden in

einer Lösung von 13,8 g Trimethylailylacetamid und 10 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml trockenem Ithylacetat gelost und 1,5 Stunden lang bei 4-5⁰C gerührt. Eine Lösung von 2,88 Brom in 7 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,5 g Diketen in 7 ml Methylenchlorid bei -4O⁰C über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft und 1 Stunde lang bei -30°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde su der obigen Lösung von 4-Nitrobenzyl~7-"&Bilno-3-cephem-4-carbox7lat unter Kühlen auf -15⁰C zugetropft und dann 30 Hinuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung

809829/0660

wurden 50 ml Wasser zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,15 g öliges 4-Nitrobenzyl-7-/2-(2-(bromacetyl)acetamidq]-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

^{IR v}?^ä⁰¹·· ¹780, 1740, 1630 cnT¹ uiax

NMR ά (DMS0-d₆, ppm): 3,62 (2H, breit s), 4,37 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,77 - 6,05 (m), 6,67 (1H, t, J=5Hz), 7,68, 8,04 (4H, m, J=9Hz), 9,07 (1H, d, J=8Hz)

(ii) 8,40 g 4-Nitrobenzyl-7-f2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-

cephem-4—carboxylat wurden in einer Mischung aus I50 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wurden 50 ml Essigsäure und eine Lösung von 1,20 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei 20bis 22⁰C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 3,1 g 4—Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroxyiminoacetamido]]-3-cephem-4—carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 153 bis 162°C.

IE V 2ax°^{1: 525}°» ¹⁷⁸°» ¹⁷²°» ¹⁷°⁵' ¹⁶⁵⁰' ¹⁶¹⁰*

1600 (Schulter), 1550, 1520 cm""¹ NMR Ä (DMS0-d₆, ppm): 3,67 (2H₁ d, J=4Hz), 4,63 (1,5H, s),

4,88 (0,5H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,45 (2H, s), 5,93 (IH, dd, J=5Hz), 6^72 (IH, t, J-4Hz), 7,73 (2H, d, J-9Hz), 8,28 (2H, d, J-9Hz), 9,38 (IH, d, J-8Hz), 11,27 (IH, s) 809828/0650

Beispiel I: 2-(2,3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-y:i>2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres)

2,0g 2-Mercaptoäthanol und 5,8g Äthyl-2-(2-chloracetyl)-2-allyloxyiminoacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(i) und A(ii) miteinander reagieren gelassen, wobei man 0,6 g 2-(2,3-Dihydro-l,4-ox«thiin-6-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) ^^{1 1}

erhielt, IR:^ ^⁰¹: 1720 cm"¹

' max

Beispiel 1: 7-Γ2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoac e t ami do3 cephalοsporansäure (syn-Isomeres)

820 mg Phosphorylchlorid wurden zu einer Lösung von 400 mg trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid in 1,5 ml trockenem Äthylacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 5°C zugegeben und 30 Minuten lang bei 5 bis 10⁰C gerührt zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens. Zu der Lösung wurden auf einmal 1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 8 ml trockenes Äthylacetat bei -10°C zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -5°C gerührt zur Herstellung der Säurechloridlösung. Andererseits wurde eine Mischung aus 1,4 g 7-Aminocephalosporansäure, 5*4-g Trimethylsilylacetamid und 50 ml trockenem Äthylacetat gerührt zur Herstellung einer Lösung. Die obige Säurechloridlösung wurde auf einmal bei -15⁰C zu der Lösung zugegeben und Stunden lang bei -10°C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben und ausreichend geschüttelt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Nachdem 30 ml Wasser der organischen Schicht zugesetzt worden waren, wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Einführung von Stickstoffgas entfernt. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und die

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SI,

Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,7 g 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ cephalosporansäure (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 175 bis 177°C (Zers.).

^IR ^ίϋΐίί⁰¹: 3300, 2500 - 2600, 1775, 1740, 1720,

LQoLX.

1645 cm"¹

NMR S (DMS0-d₆, ppm): 2,10 (3H, s), 3,10 (2H, breit s), 3,55 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, breit s), 4,85 (2H, AB-q, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,65 - 5,76 (2H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 2: 7-C2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj ^-carbamoyloxymethyl^-cephem^- carbonsäure (syn-Isomeres)

0,508 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 0,82 g 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,85 g der obengenannten Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 175 bis 180°C (Zers.).

IR V JJ)Jj⁰¹: 3450, 3350, 3300, 2600, 1765, 1720, 1660 cm"¹

NMR Ο" (DMS0-d₆, ppm): 3,06 (2H, breit s),

3,62 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,80 (3H, s),

4,26 (2H, breit s), 4,76 (2H, AB-q, J=13Hz),

809828/0650

SS

5,13 (1H, d, J=5Hz),

5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,76 (1H, s),

6,56 (2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 3: 7-f2- (2,3-Pihydro-1»4-oxat hiin-6-yl) ^-

iminoacetamidol-3-(1«3i^/t-thiadiazol~2~yl)tfaiomethyl-3-cephem-4-cartaonsäure (syn-Isoaeres)

1 g 2-(2,3-Dihydro-1,^-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiittinoessigsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,8 g 7-Amino-3-(1,3,ⁱ^-thiadiazol-2-yl)thioB*hyl·■-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,3 g der obengenannten Verbindung als blaßgelbes Pulver erhielt, F. 160 bis 165°C (Zers.)·

IR Vnä°^{1: 35}°°· ²⁶⁰⁰' ^{1?85ϊ 173}°» ¹⁶⁷° ^cm~¹

HMR 4 (M©0-d_6t ppm): 3,10 (2H, breit s),

3,78 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,82 (3H, s), 4,15 (2H, breit s), 4,48 (2H, AB-q, J»i3Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,65 - 5,76 (2H, m), 9,53 (1H, s), 9,65 OH, d, J=8Hz)

Beispiel 4: 7-f2-(2« 3~Mhydro-1,4-oxathiin-6-yl)~2-meth03qrimixioacetamido]-3-(5-methyl-1,3 _<4-thiadiazol-2-yl )thiomethyl~3-cephem-4--carbonsäure ( syn-Isoneres)

1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoeBsigsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel

809828/0650

1 mit 2 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-A—carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,2 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 160 bis 165⁰C (Zers.).

IH vU£i^O1: ³⁵⁰⁰' ²⁵°° " ²⁶⁰⁰' ¹⁷⁸⁰' ^1?20' 1620 cm"¹

KMR Ä (DMS0-d₆, ppm): 2,70 (3H, s), 3,05 (2H, breit s), 3,70 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, breit s), 4,30 2H, AB-q, J=i3Hz), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,75 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 5: 7- f2- (2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-y 1) -2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) vrurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 2 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,0 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 145 bis 15O⁰C (Zers.).

IR VJJ]Jj⁰¹: 3300, 2600 - 2550, 1785, 1730, 1680 cm"¹

NMR <i (DMS0-d₆, ppm): 3,04 (2H, breit s),

3,68 (2H, AB-q, J-IBEz), 3,76 (3H, s),

3,90 (3H, s), 4,28 (4H, m), 5,06 (1H, d, J=4Hz),

5,6 - 5,75 (2H, m), 9,56 (1H, d, J=8Hz)

809828/0650

ST-

Beispiel 6: 7-f2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-metho:xyiminoacetamidoj-^-Ci-methyl-iH-tetrazol-^-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsätire (anti-Isomeres)

1 g 2- ( 2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 2 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 1,8 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 144 bis 148°C (Zers.).

IB vSax°^{1: 33O}°» ^{2600i 1}

NMR <J (MlS0-d₆, ppm): 3,06 (2H, breit s),

3,70 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,20 (2H, breit s), 4,32 (2H, AB-q, J=i3Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,72 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=SHz)

Beispiel 7' 7- C^-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-y1)-2-methoxyiminoacetamidol-3-(1,3_< ^/«-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

1,1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure wurdai auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,7 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon säure reagieren gelassen, wobei man 2 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 192 bis 19^⁰C (Zers.).

809828/0650

Iß νϊϊί^0ΐϊ 3300, 2600 - 2550, 1780, 1725, 1675 cm"¹

NMR <j (DMSO-O₆, ppm): 3,22 (4H, breit s),

3,65 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,84 (JH, s),

4,48 (2H, AB-q, J=13Hz),

5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, d, d, J=5Hz,

8Hz), 6,62 (1H, s), 9,56 (1H, s),

9,76 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 8: 7-f2-(4-Formyl-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-metho:xyiminoacet amido] -3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

2,3 g 2-(4-Formyl-(2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure) (syn-Isomeres) voirden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 3,3 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,5 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. I50 bis 155⁰C (Zers.).

IR V J^⁰¹: 3300, 2600 - 2550, 1785, 1725, 1690,

1675 cm"¹
MMR <$ (DMS0-d₆, ppm): 3,10 (2H, breit s),

3,70 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,78 (3H, s),

3,85 (2H, breit s), 3,90 (3H, s),

4,30 (2H, AB-q, J=13Hz),

5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, d,d, J=5Hz,

809828/0650

8Hz), 6,25 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,63 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 9: 7-[2-(2-0xo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyimino acetamido]-3-(1 » 3,4-thiadiazol-2-y1)thiomet hyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

0,2 g 2-(2-Oxo-i,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,2 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen und in Diisopropyläther kristallisiert, wobei man 0,15 g der oben angegebenen Verbindung erhielt, F. 80 bis 90°C (Zers.).

IR V^Hlä^o1: ^780, 1710, 1640 cm"¹

NMR ^ (Aceton-d₆, ppm): 3,85 (2H, breit s), 3»98 (3H, s), 4,59 (2H, AB-q, J=14Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,97 CH, d, J«5Hz), 7,45 (1H, s), 9,42 (1H, s)

Beispiel 10: 7-C2-(2-0xo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidol -3-(1 ^^

3-cephem-4—carbonsätire (anti-Isomeres)

0,7 g 2-(2-0x0-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,06 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4—carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,85 g oben angegebenen Verbindung erhielt.

809828/0650

IR V^⁰¹: 1780, 1710, 1670, 1640 cm"¹

NMR <S (mS0-d₆, ppm): 3,72 (2H, breit s), 4,05 (3H, s), 4,46 (2H, AB-q, J=14Hz),

5,17 (1H, d, J=6Hz), 5,72 (1H, dd, J=8Hz, 6Hz), 7,98 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=8Hz), 9,52 (1H, s)

Beispiel 11: 7-C2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyimino-

acetamido1-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

0,85 g 2-(1,4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1»09 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 1,50 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhielt, P. 157 bis 161⁰C (Zers.).

IR V 2]j£⁰¹: 3350, 2600 - 2500, 1780, 1720, 1670,

1625 cm"¹
NMR (J (DMS0-d₆, ppm): 3,75 (2H, AB-q, J=18Hz),

3,90 (3H₁ s), 4,55 (2H, AB-q, J=13Hz),

5,17 (1H, d, J=5Hz),

5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,05 (1H, s),

6,8 - 7,15 (4H, m), 9,60 (1H₁ s),

9,78 (1H, d, J=8Hz)

809828/0650

Beispiel 12: 7-C2-O ,4-Benzod it hi in-2-yl)-2-met hoxyimino-

acetamidol -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

0,75 S 2-(1,4-Benzodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,7 g der obengenannten Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhielt, F. 142 bis 147°C (Zers.). "

3300, 2600, 1775, 1720, 1665, 1620, 1600 cm

NMR £ (EMS0-d₅, ppm): 3,68 (2H, AB-q, J=18Hz),

3,90 (3H, s), 5,40 (2H, AB-q, J=i3Hz),

5,16 (1H, d, J=5Hz),

5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,84 (1H, s),

7,2 - 7,4 (4H, m), 9,50 (1H, s),

9,76 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 13: 7-^2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-y1)-2-methoyyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

1,2 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,65 g 7-Amino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 2,1 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelblich-weißen Pulvers erhielt.

809828/0650

IR V __y_ : 3300, 2600 1630 cm"¹

NMR ά (DMS0-d₆, ppm): 3,25 (4H, s),

3,72 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,38 (2H, AB-q, J=13Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, s), 9,77 (1H, d, J=9Hz)

Beispiel 14: 7-f2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Das Vilsmeier-Reagens wurde aus 0,44 g trockenem N,N-Dimethylformamid, 2 ml Äthylacetat und 0,92 g Phosphorylchlorid auf übliche Weise hergestellt. Zu dem Vilsmeier-Reagens wurden 10 ml Äthylacetat und 1,2 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben zur Herstellung der Säurechloridlösung. Andererseits wurden 1,07 g 7-Amino-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 4,5 g Trimethylsilylacetamid und 20 ml Äthylacetat miteinander gemischt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf -15°C abgekühlt und die oben erhaltene Säurechloridlösung wurde auf einmal unter Rühren zugegeben und dann wurde die Lösung 1 Stunde lang bei -1O°C gerührt. Nach der Zugabe von 60 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden I50 ml Wasser zugegeben und dann wurde sie mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Diäthylather gewaschen und die

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organische Schicht wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung auf pH 2,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 1,4-5 S 7-[2- ( 2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methö:xyiminoacetamidq]-2-methyl-3-cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt.

^IR V?iä^O1: 3300, 2500 - 2600, 1790, 1735, 1670,

1635 cm"¹ NMR i(DMS0-d₆, ppm): 1,43 (3H, d, J=THz), 3,18 (4H, s),

3,7 - 3,8 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz),

5,79 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),

6,50 (1H, d, J=6Hz), 6,55 (1H, s),

9,65 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 15: 7-f2-(2.3-Dihydro-1.4-dithiin-5-yl)-2-metho3cy-

iminoacetamido] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(i) Das Vilsmeier-fieagens wurde auf übliche Veise^iergestellt

aus 440 mg trockenem N, N-Dimethyl formamid, 2,0 ml trockenem Äthylacetat und 920 mg Fhosphorylchlorid. 10 ml trockenes Ithylacetat und 1,2 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zu dem ViIsmeier-Reagens zugegeben zur Herstellung einer Säurechloridlösung. Andererseits wurden 1,68 g ^Nitrobenzyl^-amino^- cephem-4-carboneäure, 4,6 mg Trimethylsilylacetamid und 20 ml trockenes Ithylacetat miteinander gemischt und 1,5 Stunden

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lang bei 40 bis 50⁰C gerührt. Nachdem die Lösung auf -15°C abgekühlt worden war, wurde die oben erhaltene Säurechloridlösung aufeinmal unter Rühren zu der Lösung zugegeben und 1 Stunde lang bei -10⁰C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 60 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang unterhalb 10⁰C gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,1 g 4-Nitrobenzyl-7-/2-(2,3-dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

IR Vma5°^{1: 335}°' ^1?85' ^1?00' ¹⁶⁹⁰' ¹⁶³⁵> ¹⁶¹⁰' ¹⁵³°» 1350 cm"¹

NMR <^ (DMS0-d₆, ppm): 3,20 (4H, s), 3,53 (2H₁ d, J=4Hz), 3,90 (3H₁ s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (2H₁ s), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, s), 6,58 (1H₁ d, J=5Hz), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 8,23 (2H₁ d, J=9Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

(ii) 0,8 g Palladium-Kohle wurden zu einer Mischung von 2,0 g

4-Nitrobenzyl-7-C2-(2,3-dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 20 ml Methanol, 40 ml Tetrahydrofuran, 0,3 ml Essigsäure und 3 ml Wasser zugegeben und unter Normaldruck bei Raumtemperatur 4 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators aus der dabei erhaltenen Mischung wurde das Filtrat bei 40°C im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbi-

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carbonatlösung auf pH 6,5 bis 7,0 eingestellt, 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das unlösliche Produkt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit 0,1 g Aktivkohle 5 Minuten lang behandelt und dann im Vakuum filtriert. Das Filtrat wurde mit Diäthylather gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt und zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum auf 40°C eingeengt und der Rückstand wurde in 30 ml Diäthyläther kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,9 g 7-C2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt.

IR V ™^i⁰¹: 3300, 2500 - 2600, 1790, 1735, 1660,

1640 cm"¹
NMR h (DMS0-d₆, ppm): 3,16 (4H, s), 3,58 (2H, d, J=4Hz),

3.77 (3H, s), 5,09 OH, d, J=5Hz),

5.78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),

6,43 (1H, d, J=5Hz), 6,54 OH, s), 9,60 OH, dt J=8Hz)

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Beispiel 16: 7-f2-(2,3-Dihydro-4H-1 ,^- hydroxyiminoacetamidoj ^-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres)

(i) Eine Suspension von 0,25 g 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid

in 1 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlö'sung auf pH 7»5 eingestellt. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 1,05 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-hydroxyimino-3-o3to-^~brombutyramido)-3-cephem-4—carboxylat (syn-Isomeres) in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4- Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,5 g 4—Nitrobenzyl-7-f2-(2,3-dihydro-4H-thiazin-5-yl)-2-hydroxyiminoacetemidq]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

^{IR v}Sai^{Ol: 335}° ~ ³²⁰⁰' ¹⁷⁸⁰' ¹⁷³⁰' ¹⁶⁷⁰' ¹⁶³⁰' ¹⁶°⁵' I52O cm"¹

NMR 6 (DMS0-d₆, ppm): 2,93 (2H, m), 3,83 - 3,30 (4H, m), 5,03 (1H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, breit s), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,70 (1H, t, J=5Hz), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 8,30 (1H, d, J=9Hz)

(ii) 0,5 g des dabei erhaltenen 4-Nitrobenzyl-7-/~2-(2,3-

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dihydro-4H-thiazin-5-yl)-2-hydroxyiminoacet amido]) ^- carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,3 g 10%ige Palladium-Kohle zugegeben und unter Normaldruck bei Raumtemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde aus der dabei erhaltenen Mischung abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Nachdem Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben worden waren, wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die wässrige Lösung wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde auf pH 5»5 eingestellt und mit Äthylacetat und Methylenchlorid gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die Lösung wurde auf pH 3»3 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd. (30 ml)) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 40%igem wässrigem Aceton eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 90 mg 7-|l2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl) -2-hydroxy imino ac et amidoj -^-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^IR V?^⁰¹: 3AO0 - 3200, 1750, 1650, 1590 cm"¹

NMR ά (DMS0-d₆, ppm): 2,90 (2H, m), 3,80 - 3,30 (4H, m), 5,00 (2H, m), 5,63 (1H, m), 6,3 OH, m)

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iS

Beispiel 17: 7-C2-(2,3"Dihydro-1,4~dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacet amido] ^-methyl-^-cephem-^— carbonsäure (syn-Isomeres)

1,15 S 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 mit 1,07 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure reagieren gelassen, wobei man 0,8 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt.

IR ^ JJa_x : 3300, 2500 - 2600, 1785, 1720, 1660, 1640, 1620 cm"¹

NMR b (BMS0-d₆, ppm): 2,00 (3H, s), 3,17 (4H, s),

3,43 (2H, AB-q, J=12Hz), 3,75 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,62 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 18: 7-L2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(i) Aus 1,25 g trockenem N,N-Dimethylformamid, 2,61 g

Phosphorylchlorid und 6 ml trockenem Äthylacetat wurde auf übliche Weise das Vilsmeier-Reagens hergestellt. Zu der Lösung wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurden 3,0 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) aufeinmal bei -10⁰C zu der Lösung zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung einer Säurechloridlösung. Andererseits wurde eine Mischung von 4,5^ g 4—Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4—carboxylat, 14,2 g Trimethylsilylacetamid und 180 ml Äthylacetat

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1 Stunde lang bei 45⁰C gerührt. Die oben erhaltene Säurechloridlösung wurde aufeinmal bei -15°C zu der Lösung zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 100 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Lösung wurde mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,8 g 4-Nitrobenzyl-7-£2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6^yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt. IR vSa^°^{1: 3280}' ¹⁷⁷°» ¹⁷⁵⁰' ¹⁶⁵° ^cm~¹

NMR £ (DMS0-d₆, ppm): 3,08 (2H, breit s),

3.64 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,80 (3H, s), 4,27 (2H, breit s), 5,12 (1H, d, J=8Hz), 5,40 (2H, s), 5,76 (1H, s),

5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),

6.65 (1H, t, J=4Hz), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,22 (2H, d, J=9Hz), 9,40 (1H, d, J=8Hz)

(ii) 3,3Og des oben erhaltenen 4-Nitrobenzyl-7-£2-(2,3-di-

hydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-cephem-4-carboxylats(syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran, 70 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure suspendiert. Zu der Lösung wurden 2,3 g 10% Palladium-Kohle zugegeben und bei Raumtemperatur 45 Minuten

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ΪΟ

lang katalytisch hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators aus der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und sie wurde auf pH 7,0 eingestellt. Nach dem Filtrieren wurde des Filtrat mit 60 ml Äthylacetat und 20 ml Methylenchlorid gewaschen und dann wurde das organische Lösungsmittel durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,55 6 7-f2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido_]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

-1

IR Vmä⁰¹: 3225, 1770, 1660 cm

NMR £(DMS0-d₆, ppm): 3,07 (2H, breit s),

3,57 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,78 (3H, s), 4,27 (2H, breit s), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, s), 5,72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,45 (1H, t, J=4Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 19: 7-fe-(2,3-Pihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxy iminoacetamidoj-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(i) Aus 0,4 g N,N-Dimethylformamid und 0,86 g Phosphorylchlorid wurde auf übliche Weise das Vilsmeier-Reagens hergestellt und in 20 ml trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden bei -5°C 1,0 g 2-(2,3-Dihydro-1,4~ oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres)

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-59-

zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung einer Säurechloridlösung. Andererseits wurden 2,0 g ^-Nitrobenzyl^-araino-^-chlor-J-cephem-^ carboxylathydrochlorid in einer Lösung von 5,2 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat gelöst. Die oben erhaltene Säurechloridlösung wurde bei -30°C zu der Lösung zugegeben und 2 Stunden lang bei -20 bis -1O°C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde bei -20 C Wasser zugegeben und es wurde mit 160 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylather behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,6 g 4-Nitrobenzyl-7-£2-(2,3-dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido} -3-chlor-3-cephem-4—carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

IH v2ax^{Ol: 32}5°» ¹775, ¹73O, 1655, 1610, 1590, 1525 cm"¹

NMR £ (DMS0-d₆, ppm): 3,10 (2H, breit s), 3,83 (3H, s), 3,93 (2H, breit s), 4,28 (2H, breit s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,48 (2H, s), 5,75 (1H, s), 5,85 OH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,73 (1H, d, J«9Hz), 8,27 (1H, d, J«9Hz), 9,73 (1H, d, J=8Hz)

(ii) 2,5 g des so hergestellten 4-Nitrobenzyl-7-£2-(2,3-di-

hydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido} -3-chlor-3-cephem-4-carboxylatB(syn-Isomeres) wurden in einer

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Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,2 g 10% Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck und Raumtemperatur 4 Stunden lang katalytisch hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katdysators aus der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7»5 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die wässrige Lösung wurde abgetrennt. Nachdem Äthylacetat der wässrigen Lösung zugefügt worden war, wurde die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden abfiltriert, wobei man 1,3 g 7-f2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido] 3-chlor-3-cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. IR V Sa^⁰¹: 3260, 1760, 1720, 1655, 1620, 1580,

1530 cm"¹
NMR b (DMS0-d₆, ppm): 3,10 (2H, breit s), 3,85 (3H, s),

3,87 (2H, breit s), 4,33 (2H, breit s),

5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, s),

5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),

9,7 (1H, d, J=8Hz)

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T3

Beispiel 20: 7-f2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-(1 ,^

methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

2,29 g 7-f2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) und 0,84 g Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 30 ml Aceton und 38 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 0,65 6 1»3,4-Thiadiazol-2-thiol zugegeben und sie wurde 4- Stunden lang bei 60 bis 65°C gerührt, wobei während dieser Zeit mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung der pH-Wert bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand wurde unter Kühlen Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Zu dem Extrakt wurde Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,88 g 7-£2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methpxyiminoacetamidoj -3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die IR- und NMR-Spektren der Verbindung waren identisch mit denjenigen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung.

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Beispiel 21;7-r2-(2.3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxy-

iminoacetamldoi^-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres)

0,23 g 2-(2,3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloximinoessigsäure (syn-Isomeres) wurden mit 0,2 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 (i) reagieren gelassen, wobei man 0,11 g 7-[2-(2,3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR y¹*¹¹^¹: 3225, 1770, 1660 cm"¹,
max ' '

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Claims (1)

1. 2753159

   51 259 - Dr.T

   Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. No. 3 ,· 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japan

   Patentansprüche

   λγ Cephalosporinverbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R^1--C-CONH-i~-f'^Sv|' ^R (I)

   I I N J- 4

   K 0'" > ^R

   ) 2 R

   worin bedeuten:

   R eine Gruppe der Formel

   worin X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt,

   Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

   3 R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

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   4
   R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Acyloxymethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, und

   5
   R Carboxy oder ein Derivat davon,

   sowie ein Salz, insbesondere ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.

   3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, 4

   daß R Wasserstoff bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

   2 worin X Schwefel, Sauerstoff oder Imino darstellt, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und R Carboxy bedeuten.

   5. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-l,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

   6. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-l,4-thiazin-5-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]~ 3-cephem-4-carbonsäure.

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   7. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-W.hydro-i, 4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

   8. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

   9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, 4

   daß R Halogen bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel ( JjL

   2 5

   R niederes Alkyl und R Carboxy bedeuten.

   11. Verbindung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- chlor-3-cephem-4-carbonsaure.

   12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, 4

   daß R niederes Alkyl bedeutet.

   13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 S

   R eine Gruppe der Formel f'

   2 5

   R niederes Alkyl und R Carboxy bedeuten

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   14. Verbindung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die Formel 7-Γ2-(2, 3-Dihydro-1_/4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetami do ]-3>*methyl-3-cephem-4— car bonsäure.

   15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, 4

   duß R Acyloxymethyl bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R cine Gruppe der Formel Ji.

   2 4 °'

   R niederes Alkyl, R Carbamoyloxymethyl oder niederes Alkanoyl-

   5
   oxymethyl und R Carboxy bedeuten.

   17. Verbindung nccli Anspruch 16, gekennzeichnet durch die Formel 7-1 2-(2, 3-Diliydro-l, 4~oxatliiin-o-yl)2-mcthoxyirninoacetamido]-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-^-carbonsüure.

   18. Verbindung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Di hydro-1,4-oxothi in-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-cephalosporansäure.

   19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

   4
   daß R heterocyclisches Thiom<

   AlkyJ substituiert sein kann.

   4
   daß R heterocyclisches Thiomethyl bedeutet, das durch niederes

   20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß

   ] ·
   R eine Gruppe der Formel

   | oder

   λ'

   8 0 9 8 2 ti / ü 6 5 0

   worin X Schwefel, Sauerstoff, Imino oder niederes Alkanoylimino

   2 4

   darstellt, R niederes Alkyl, R 5-gliedriges heterocyclesehes Thionethyl, das 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthält, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann,

   5 und R Carboxy bedeuten.

   21 ο Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß

   4 R Tetrazolylthiometl

   stituiert sein kann.

   4 R Tetrazolylthiomethyl bedeutet, das durch niederes Alkyl sub-

   22· Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   23· Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   24. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(4-Formyl-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoacetaiido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioinethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   25. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R

   Thiadizolylthiomethyl bedeutet, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann.

   26. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-

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   3-0/ 3,4-thiadizol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   27. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Di hydro-1, 4-dithiin~5-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(i, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   28. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   29. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-0xo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0, 3/ 4—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   30. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die

   Formel 7-[2-0,4-Benzoxathiin-2-yl)2-methoxyiminoacetamido]-,3, 4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   31. Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(l,4-Benzodithiin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   32. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 4

   R niederes Alkyl und R Wasserstoff bedeuten.

   33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 ς

   R eine Gruppe der Formel (^ jl_

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   2 5

   R niederes Alkyl und R Carboxy bedeuten.

   34· Verbindung nach Anspruch 33, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-5-yl)~2-methoxyiminoocetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

   35. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   4 X Schwefel, Sauerstoff oder Imino, R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl oder Thiadiazolylthiomethyl oder Tetrazolylthiomethyl, die je-

   5 weils durch niederes Alkyl substituiert sein können, und R

   Carboxy bedeuten.

   36. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   4 5

   X niederes Alkanimido bedeutet und R und R die in Anspruch 35

   angegebenen Bedeutungen haben.

   37. Syn-Isomeres der Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 36.

   38. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 37 oder eines Salzes, insbesondere eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

   ¹¹^TfT "

   ^{0 1}S

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   3 4 5

   worin R , R und R die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer disubstituierten Essigsäure der allgemeinen Formel

   R¹-C-COOIl

   N (HI)

   . 0-R²

   1 2 worin R und R die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.

   39. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 37 oder eines Salzes, insbesondere eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Y-CH₂CO-C-CONH- -,-—r- S γ ]>

   N 0 J" ^N r'~ K⁴ (IV)

   0-R² K⁵

   2 3 4 5

   worin R , R , R und R die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, und Y «inen Säurerest bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Z-X-H (V)

   worin X die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen

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   hat und Z 2-Mercaptoäthyl, niederes Aikoxy(thio-carbonyl) oder 2-Mercaptophenyl bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt.

   40· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹-C-CONH-

   0-R

   12 3 5

   worin R , R , R und R jeweils die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder eines Salzes, insbesondere eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R^1--C-CONM-T-Y' ^S V R³ " L ' X ρ*¹

   \ o ^Nl (VI)

   0-R² R⁵

   12 3 5

   worin R , R , R und R jeweils die in den vorhergehenden An-

   4» sprUchen angegebenen Bedeutungen haben und R Acyloxymethyl bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁶ - SH (VII)

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   worin R die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umsetzt.

   41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   0-R² COOlI

   12 3 4

   worin R , R , R und R jeweils die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes, insbesondere eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R * - C - COXH ~-_r~y S_n, ρ 3

   Ii [¹I

   N O^ ^Ν\^^Λ ρ 4

   S ■> Js- ^R dc)

   0-R" K

   12 3 4

   worin R , R , R und R jeweils die in den vorhergehenden An-

   5* sprUchen angegebenen Bedeutungen haben und R ein Derivat der Carboxygruppe bedeutet, einer Reaktion zur Umwandlung des Carboxyderivats in eine freie Carboxygruppe unterwirft.

   42. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichre t, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Cephalosporinverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 37, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, sowie

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   gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.

   43. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R¹-C-COOH

   * 2 0-ΙΓ

   worin bedeuten:

   R eine Gruppe der Formel

   oder rv=£„

   worin X Schwefel, Sauerstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Imino darstellt, und

   R Viasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, ein Derivat an der Carboxylgruppe und ein Salz davon.

   44. Syn-Isoraeres der Verbindung nach Anspruch 43.

   45. Niederer Alkylester oder Salz der Verbindung nach Anspruch 44.

   46. 2-(2,3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-yl)-2-raethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).

   47. 2-(2,3-Dihydro-1,4-dithiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).

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   48. 2-(4-Formyl-2_/3-dihydro-4H-thiazi.n-5-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).

   49. 2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl)-2-methoxyiminoes8igsäure (syn-Isomeres).

   50. 2-(2-0xo-1,3-dithiol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).

   51. 2-(l_/4-Benzoxathiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).

   52. 2-(l_/4-Benzothiin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres)·

   53. 2-(2,3-Dihydro-l,4-thiazin-5-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).

   54. 2-(2,3-Dihydro-l,4-oxathiin-6-yl)-2-allyloxy-iminoessigsäure (syn-Isomeres).

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