CH639076A5

CH639076A5 - Process for the preparation of 4-oxoimidazolidine compounds

Info

Publication number: CH639076A5
Application number: CH1554577A
Authority: CH
Inventors: Gordon Wootton
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-12-18
Filing date: 1977-12-16
Publication date: 1983-10-31
Also published as: AT368498B; DE2755771A1; JPS5382779A; NO774348L; ES465176A1; ATA893777A; NL7713971A; FR2374309B1; FI773812A; IL53559A0; AU3161377A; SE7714373L; NZ185909A; DK551777A; AU514523B2; PH14398A; FR2374309A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxo-imidazolidins, die pharmakologisch wirksam sind.

45 In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)' beschrieben

CH_(A) (CR ) CO„R / 2V 'nr 2 n 2

50

(I)'

CH9-CH0CH(CH2)pCH5

(IX)

l2,

0H

in der

A ein Äthylen- oder Äthinylenrest,

R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz, ein Kohlenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoff-60 atomen oder ein Chlorkohlenwasserstoff ist,

m den Wert 0 oder 1 hat,

n und p je eine ganze Zahl 0 bis 6 bedeuten,

Y und Z Sauerstoff- oder Wasserstoff atome bedeuten, mit der Massgabe, dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein 65 Sauerstoffatom bedeuten.

Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.

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In der FR-PS 2 258 376 sind 10-Aza-prostaglandine der allgemeinen Formel (II)" beschrieben

0

H

ch2ch2ch2ch2ch2ch2c-or

(ii)"

(I)

r«

y-z-c-ch2ch2ch2ch3

r"

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R' und R" die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, R° ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, Y für die Äthenylen- oder Äthylengruppe steht und Z die CO-Gruppe oder die CH(— OH)-Gruppe ist. Diese Derivate sind zur Blutdruckbehandlung und zur Behandlung von Gastroindestinalstörungen und bei der Vorbereitung von Entbindungen wertvoll.

In der BE-PS 835 989 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III)" beschrieben ch2 - y - (ch2)n - r1

(ch„)

(III)'

in der X eine gegebenenfalls geschützte Caibonylgruppe oder die CROH-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die Hydroxylgruppe geschützt sein kann, Y die Äthe-nylen- oder Äthylen darstellt, Z fgr eine CO- oder CH2-Gruppe steht, n den Wert 1 bis 8 hat, m den Wert 1, 2 oder 3 besitzt, Rj ein Wasserstoff atom, eine CH2OH-Gruppe, deren Hydroxylgruppe geschützt sein kann, eine Gruppe -C02W, in der W ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder die Gruppe -CONH2 ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R2 zusammen mit R3 und dem Kohlenstoffatom,

an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.

Diese Verbindungen besitzen eine wertvolle pharmakologische Aktivität.

Es ist jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, die ebenfalls wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen und die sich in der Struktur von den bekannten Verbindungen deutlich unterscheiden.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung der Derivate des 4-Oxo-imidazo-lidins der allgemeinen Formel (I)

io in der

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

m den Wert 1 bis 8 hat,

CORj eine Estergruppe bedeutet, worin Rj ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

15 R2 ein Wasserstoff atom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Rs eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R4 für ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 20 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 3 bis 8 Kohlenstoff atome im Ring enthaltenden Cycloalkylalkyl-, Phenyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die Phenylgruppen durch mindestens ein Halo-25 genatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können, oder

R2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das > 3o sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können und

R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxy-, -CN-Gruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-35 men oder den Rest C02A oder (C02A)2 substituiert sein kann, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phe-nylrest, ein Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlen-stoffatomen im Cycloalkylrest, wobei die jeweiligen Phe-40 nylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder der Rest C02A ist, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoff-45 atomen sein kann, und deren Salze.

Eine Gruppe von Derivaten, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, sind solche, bei denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

n den Wert 4 bis 8 hat,

so CORj eine Estergruppe, in der Rx ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R3 eine Hydroxylgruppe oder eine verätherte oder ver-55 esterte Hydroxylgruppe darstellt,

R4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest, eine Phenylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenylalkylrest, die jeweils im Alkyl-60 rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die Phenylgruppen durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und 65 R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder die Gruppe C02A bedeutet, wobei A ein Wasserstoff atom oder ein orga

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nischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salze.

Besonders geeignete Derivate der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen X ein Sauerstoffatom ist.

Zvveckmässigerweise hat n den Wert 5, 6 oder 7, vorzugsweise 6.

Rt ist ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen. Beispiele für Rx sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Iso-propyl-, n-, sec- und tert.- Butyl-, Phenyl-, Benzyl- und die Toluylgruppe, wobei gewöhnlich Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.

Geeignete Beispiele für den Rest R2 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- und Phenylgruppe. Noch geeigneter steht R2 für ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

Geeignete acylierte bzw. verätherte Hydroxylgruppen R3 sind leicht hydrolysierbare Reste, wie die acylierten Hydroxylgruppen, bei denen der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise die Acetoxygruppe, bzw. solche Hy-droxygruppen, die durch leicht abspaltbare inerte Reste ver-äthert sind, wie die Benzylgruppe. Vorzugsweise ist R3 jedoch die Hydroxylgruppe.

Wenn der Rest R4 ein Alkylrest ist, so weist er zweckmässigerweise 4 bis 9 Kohlenstoffatome auf. Derartige Alkylreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen können geradkettige Alkylreste sein, wie die n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und die n-Heptylgruppe, oder sie können durch eine oder zwei Methylgruppen an den gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigte Alkylreste darstellen. Demzufolge kann R4 beispielsweise ein Rest -CH2R7, -CH(CH3)R7 oder -C(CH3)2R7 sein, wobei R7 ein geradkettiger Alkylrest ist, so dass der Gesamtkohlenstoffgehalt eines derartigen Restes R4 4 bis 9 Kohlenstoffatome ausmacht.

Wenn R4 ein Alkylrest ist, bevorzugt man gewöhnlich geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Von diesen Gruppen ist die geradkettige Hexylgruppe häufig am vorteilhaftesten. Andere bevorzugte Reste R4 sind die Reste -CH(CH3)R7 und -C(CH3)2R,, wobei R7 die geradkettige Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe ist.

Wenn der Rest R4 ein Alkylrest ist, sind Beispiele anderer geeigneter Reste R4 niedere Alkylreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

R4 kann die Bedeutung Cyclohexyl haben, einen durch einen C3-C8 Cycloalkylrest substituierten Alkylrest bedeutet, kann dieser Cycloalkylrest die Cyclopropylgruppe darstellen. Dieser Cycloalkylrest kann auch 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie die Cyclohexylgruppe. Beispiele von geeigneten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R4 ein 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring aufweisender Cy-cloalkyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppe.

Wenn der Rest R4 einen Arylrest bedeutet, wie er vorstehend definiert worden ist, sind geeignete Reste R4 die Phenyl-, Phenyl-methyl-, Phenyl-äthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phe-nyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthyl-methyl, Naphthyl-äthyl-, Naphthyl-n-propyl- und die Naphthyl-n-butylgruppe sowie solche Reste, bei denen die Alkylreste durch eine oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt sein können. In den jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen können die vorstehend genannten Reste gewöhnlich durch ein, zwei oder drei Reste solcher Substituenten substituiert sein, wie sie vorstehend aufgeführt worden sind. Beispiele derartiger Substituenten sind Fluor-, Chlor- und Bromatome sowie Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl, Meth-oxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-Gruppen. Andere Beispiele derartiger Substituenten sind die Hydroxy- und die Ben-

zyloxy-Gruppe. Derartige Arylreste, die Substituenten enthalten, sind vorzugsweise mono- oder disubstituiert.

Ausserdem können die Reste R2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclohexylgruppe, darstellen.

Beispiele geeigneter Reste R5 sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sec- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Phenyl--methyl-, Phenyl-äthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl--Gruppe und solche Phenyl-alkyl-Reste, die durch ein oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen in ihren Alkylanteilen verzweigt sein können. Insbesondere ist der Rest R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und die Äthylgruppe.

Der Rest Rs kann auch ein Phenyl-cycloalkyl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sein, wobei ein geeignetes Beispiel für den Rest R5 die Phenyl-cyclopropyl-Gruppe ist.

Wenn der Rest R5 die Phenylgruppe ist oder einen durch eine Phenylgruppe substituierten Rest darstellt, kann er gegebenenfalls derartig substituiert sein, wie es vorstehend für die R4-Arylreste beschrieben ist.

Wenn der Rest R5 ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet er zweckmässigerweise die Cyclohexylgruppe.

Wenn der Rest R5 die Gruppe C02A ist oder einen Rest mit einer solchen Gruppe bedeutet, sind geeignete Beispiele für A das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Iso-propyl-, n-, sec- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Toluyl-Gruppe und dergleichen, wobei für A gewöhnlich das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt wird.

Der Rest R5 kann auch ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, der durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Nitrilgruppen oder durch Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxygruppe, oder durch die Reste C02A oder (C02A)2 substituiert sein. In derartigen Fällen ist der Rest R5 häufig die Methylengruppe, die durch eine der vorerwähnten Reste substituiert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können übliche Salze bilden, wenn der Rest Ri oder auch wenn der Rest R5 ein Wasserstoff atom ist. Beispiele derartiger Salze sind Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze, zweckmässigerweise Natrium- und Kaliumsalze, und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.

Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass eine besonders geeignete Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) die allgemeine Formel (II) aufweist

0

1 ar- ^ J-002e!

e\ - / I .1 <°

x 4

in der

X und Rj die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

n1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R\ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,

Rj4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R*5 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen

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Phenylrest, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest C02A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und deren Salze.

In der allgemeinen Formel (II) hat n1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise bedeutet auch X ein Sauerstoffatom.

Der Rest R^ ist noch zweckmässiger die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

Obwohl der Rest RJ4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sein kann, ist er üblicherweise ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen. Im letztgenannten Fall sind geeignete und bevorzugte geradkettige und verzweigtkettige Rest für R\ die vorstehend beschriebenen geeigneten und bevorzugten Reste für R4, wenn R4 ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Derartige bevorzugte Reste R*4 sind geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen, wobei von diesen Resten gewöhnlich die geradkettige Hexylgruppe am meisten bevorzugt ist. Andere bevorzugte Reste Rx4 sind die Reste -CH(CH3)R1, und -C(CH3)2R17, bei denen der Rest R1, die geradkettige Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe ist.

Zweckmässigerweise ist der Rest R*5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder die Äthylgruppe.

Eine zweite Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) von besonderem Interesse sind Derivate der allgemeinen Formel (III)

0

,1'

5

oh in der

X und Rx die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

n1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R*2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,

R24 ein Rest der allgemeinen Formel (IV) ist

¥

T

in der

T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch eine oder zwei Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und

W, Y und Z jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-oder Isopropyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten und

Rx5 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenlylgruppe, einen Phenyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest C02A darstellen, wobei A ein Wasserstoff atom oder ein organischer Rest mit i bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salze.

In der allgemeinen Formel (III) hat n1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise ist auch der Rest X ein Sauerstoffatom.

Rl2 ist insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

In der allgemeinen Formel (IV) ist häufig der Rest T ein Rest -(CH2)q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Zweckmässigerweise sind W und Y Wasserstoff atome.

Zweckmässigerweise ist der Rest R^ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und Äthylgruppe.

Eine weitere Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit besonderem Interesse sind Derivate der allgemeinen Formel (VII)

0

l_/'^0E2^nl002El e1 -fl ,r1 2 ""

x oh in der

X und Rj die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

n1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R*2 ein Wasserstoffatom, oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,

R44 einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) bedeutet in der

T die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt und r den Wert 0 bis 3 hat, und

R^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest COaA darstellt, wobei A ein Wasserstoff atom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen ist,

und deren Salze.

In der allgemeinen Formel (VII) hat n1 vorzugsweise den Wert. 6. Zweckmässigerweise bedeutet der Rest X ein Sauerstoffatom.

Der Rest R'2 ist besonders zweckmässig ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe, jedoch vorzugsweise die Methylgruppe.

In der allgemeinen Formel (VIII) ist der Rest T häufig der Rest -(CH2)q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Geeigneterweise hat r auch den Wert 1.

Zweckmässigerweise ist der Rest R*g ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und Äthylgruppe.

Eine Verbindung vorliegender Erfindung ist besonders bevorzugt infolge ihrer vorteilhaften Aktivität. Es handelt sich um die Verbindung l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)--3-methyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert.

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Die Reste Rx und/oder R3 und/oder R5 der erfindungs-gemäss erhaltenen Verbindungen können auch in andere variable Reste Rt, R3 und Rä umgewandelt werden.

Beim erfindungsgemässen Verfahren, worin beide Reste Rj und Rg bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) andere Reste als Wasserstoffatome darstellen, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) während der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5NCX, in situ hergestellt. Dieses Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder dergleichen, unter Rückfluss durchgeführt. Es wird darauf hingewiesen, dass, wenn bei dieser Reaktion der Rest Rg ein sterisch gehinderter Rest ist, die Umsetzung dann nur bis zur nichtcyclisier-ten Verbindung der allgemeinen Formel (IX) fortschreiten kann, wobei die erforderliche Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erreicht werden kann. Geeignete Reagentien sind Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.--butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethylphosphoramid.

Die Umwandlung eines Derivats einer Untergruppe einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Untergruppe kann in üblicher Weise erreicht werden.

Gegebenenfalls kann der Rest Ri bei einer Verbindung beispielsweise nach üblichen Veresterungs- und/oder Ver-seifungsverfahren variiert werden. In gleicher Weise können die Schutzgruppen von geschützten Hydroxylgruppen als Reste R3 in üblicher Weise abgespalten werden. Wenn beispielsweise der Rest Rs die Benzyloxygruppe ist, kann die Benzylgruppe glatt durch Hydrogenolyse abgespalten werden. Es ist ersichtlich, dass Derivate der allgemeinen Formel (I) mit geschützten Hydroxylgruppen wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel (I) mit freien Hydroxylgruppen sind. Auch wenn ein Derivat der allgemeinen Formel (I) ein saures Wasserstoff atom oder saure Wasserstoff atome enthält, können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen eines Derivats der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Base, dessen Salz hergestellt werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IX) sind neu.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (X) für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich nach dem in der BE-PS 835 989 beschriebenen Verfahren oder nach analogen Verfahren herstellen.

Es ist klar ersichtlich, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Zentren besitzen, und dass diese Derivate in einer Anzahl von stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereoisomeren Formen sowie auf deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden.

Die Derivate der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie beispielsweise die Sekretion des Magensaftes, haben eine Anti-Ulkus-Aktivität und eine cardiovasculäre Aktivität, beispielsweise eine Wirksamkeit gegen hohen Blutdruck, hemmen die Blutplättchen-Aggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, und zeigen eine Anti-Fertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur und besitzen eine antiarrythmische Aktivität.

Im allgemeinen kann man sagen, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I) in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind.

Demzufolge können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe in Arzneipräparaten verwendet werden. Neben den Wirkstoffen enthalten solche Präparate üblicherweise pharmakologisch verträgliche s Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Excipien-tien.

Selbstverständlich hängt die Konfektionierung solcher Arzneipräparate von der Art der von dem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (I) gezeigten Aktivität ab, io sowie von anderen Faktoren, beispielsweise dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate, wie orale oder sterile parenterale Lösungen 15 oder Suspensionen, vorliegen.

Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch verträgliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel und ver-20 trägliche Anfeuchtemittel. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden. Flüssige orale Präparate der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind z.B. wäss-rige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser 25 oder einem anderen Verdünnungsmittel Vor Gebrauch rekonstituiert werden. Die flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspensionshilfsmittel, Emulgiermittel, nichtwässrige Trägermittel, die Speiseöle sein können, Konservierungsmittel und gegebenenfalls üb-30 liehe Geschmackskorregentien oder Farbstoffe.

Für eine paranterale Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Derivate der allgemeinen Formel (I) in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. 35 Die erfindungsgemäss erhaltenen Derivate können für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise können auch Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und/oder puf-40 fernde Substanzen, in dem Verdünnungsmittel gelöst werden. Parenterale Suspensionen werden in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die erfindungsgemäss erhaltene 45 Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten, so Man kann die genannten Arzneipräparate auch als Aerosol oder als feinteiliges Pulver für eine Insufflation herstellen.

Wie allgemein üblich, werden die Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anweisung für die 55 Verwendung begleitet.

Die Dosierung der Arzneipräparate hängt natürlich von dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel (I) sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.

Die Arzneipräparate mit den Verbindungen der Formel I 60 oder deren Salzen als Wirkstoffe können zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen oder Tieren verwendet werden.

Gewöhnlich werden die Derivate der allgemeinen Formel (I) vorliegender Erfindung in der Therapie von men-65 schlichen Erkrankungen eingesetzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung bezüglich der Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer pharmakologischen Eigenschaften.

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Beispiel 1 Verbindung 1

(CH2)6C02Me

10

9,6 g 2-(N-3'-Hydroxy-3'-methyl-n-decyl)-amino-azelaia-säuredimethylester werden mit 1,365 g Methylisocyanat in 80 ml wasserfreiem Benzol drei Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 10,2 g einer blassgelben gummiartigen Substanz, die an Kieselgel mit einem Packungsverhältnis von 30 : 1 unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 6 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-decyl)-3-methyl-5-(6"-methoxy-carbonyl-n-hexyl)-hydantoin als helles Öl.

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

TABELLE I

15

20

R,

_tfX/-<CH2>nC02Kl

'I

oh r,

Verbindg. Nr.

Ri ra

R4

Rs

2 C2H5 CH3 C6H13 C2H5 6

3 C2H5 CH3 C6H13 CH3 6

4 CH, j^) CH, 6

5 CH3 CH3 (CH2)2Ph CH3 6

6 CH3 CH3 C6H13 CH3 6

7 CH3 CH3 CH(CH3)C4H9 CH3 6

8 CH3 CH3 Ph CH3 6

9 CH3 CH3 C6H13 Ph 6

10 ch3 ch3 , . fOL ch3

(ch2)2j<>lCF3

11 ch3 ch3 ch3 ch3

12

ch3

csh13

6

35

ch3

c6h13

ph-ZX

6

36

c2h5

ch3

7

37

c2h5

ch3

c6h13

ch3

5

38

ch3

CßHn ch3

1

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8

Beispiel 2 Verbindung 13

MeOgC

(ch3> 3c~

(CH^Wyfe

-NK^H

■^^oìr^c

6=13

Verbindung 14

(ch3> 3^"

OOHjPh

20 g 2-(N-3'-Benzyloxy-n-nonyl)-amino-azelainsäure-di-methylester werden mit 2,46 g Methylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man ein dunkelgelbes Öl, das an Kieselgel mit einem Packungsverhältnis von 30: 1 unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 9 g l-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"--methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als farblose gummiartige Substanz.

Beispiel 5

20 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl)-n-nonyl]-amino-aze-lainsäuredimethylester werden mit 5,12 g tert.-Butylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 20 g einer blassgelben gummiartigen Substanz, die an 600 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 11,6 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-me-thyl-n-nonyl)-N-(N'-tert.-butyIformamido)]-amino-azelain-säure-dimethylester als klare gummiartige Substanz.

Beispiel 3

10

15

Verbindung 16

°2H5

(CH^COgMe

. 6H «6*15

10 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-N-(N'-tert.--butylformamido)]-amino-azelainsäure-dimethylester werden mit 2,5 g Kalium-tert.-butoxid in 150 ml wasserfreiem To-luol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck wird die erhaltene gummiartige Substanz zwischen Äther und sehr verdünnter Salzsäure verteilt. Die ätherische Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,4 g einer gelben gummiartigen Substanz, die an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 5,2 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-tert.--butyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als klare gummiartige Substanz.

Beispiel 4 Verbindung 15

0

.(CH^gCOgMe

(ch2)6co2h

20 1,1 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-äthyl-5-(6"--äthoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin werden mit 7,5 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumcarbonatlösung und 30 ml Äthanol über Nacht unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure 25 angesäuert. Diese Lösung extrahiert man dreimal mit je 100 ml Äther. Die ätherische Lösung wird anschliessend mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässrige Phase wird mit Äther rückgewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die in dem Äther 30 extrahierte Substanz und die ätherische Lösung werden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 770 mg l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-no-nyl)-3-äthyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin als farblose 35 gummiartige Substanz.

Die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

TABELLE II

40

45

.(cl2)n002h

R.

-/y

50

55

60

65

Ver-

bindg.

Nr.

R2

R4

Rs n

17

ch3

c7h15

ch3

6

18

ch3

c2h5

ch3

6

19

0

ch3

6

20

ch3

(CH2)2Ph ch3

6

21

ch3

C6Hl3

o sc

CO

6

22

ch3

ch(ch3)c4h9

ch3

6

23

ch3

Ph ch3

6

24

H

QH13

ch3

6

25

ch3

£-6^13

c(ch3)3

6

639 076

TABELLE II (Fortsetzung)

Ver-

bindg.

Nr.

Ra

R4

Rs n

5

26

ch3

Ph

6

27

ch3

*ca2>2

3J_gf3 ch-

6

10

28

ch3

o

SC

CO

ch3

6

29

ch3

QHl3

n

6

39

ch3

ceh13

ph-Z-A

6

40

ch3

c(jh13

ch3

7

41

ch3

qjhj;)

ch3

5

42

ch3

^-6^13

ch3

1

48

ch3

CeHi3

ch2och3

6

49

ch3

^6^-13

ch2co2h

6

Beispiel 6 Verbindung 30

(CHgJgCOgMe c6e13

5 g l-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"-methoxy-15 carbonyl-n-hexyI)-hydantoin werden in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan in Gegenwart von 10-prozentigem Palla-dium-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches durch Kieseiguhr und nach Abdampfen des Di-20 methoxyäthans unter vermindertem Druck erhält man 3,8 g eines farblosen Öls, das an 110 g Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 2,48 g l-(3'-Hydroxy-n-nonyl)-3-me-thyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als farbloses

25 öl.

Beispiel 10 Verbindung 50

30

35

CH3N

0

(CH2)6CO^Na©

a n,

10 g 2-(N-3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-amino-azelain-säure-dimethylester werden mit 1,89 g Methylisothiocyanat in 100 ml wasserfreiem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck erhält man 11,1g eines gelben Öls, das an 330 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 9,49 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"--methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-thio-hydantoin als hellgelbes Öl.

Die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

TABELLE III

?h3

<cv2f-C6H13

OH

40 Zu einer 1-prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in wasserfreiem Methanol (1 Äquivalent) gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n--nonyl)-3-methyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin in wasserfreiem Methanol. Nach dem Abdampfen des Methanols 45 bei 30°C unter vermindertem Druck verreibt man die erhaltene Substanz mit Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60°C. Dann filtriert man die erhaltene Substanz ab, trocknet sie über Natriumhydroxid in einem Vakuumexika-tor und mahlt sie schliesslich zu einem feinen blassgelben 50 Pulver.

In analoger Weise wird das entsprechende Lithiumsalz hergestellt.

J—

55

r,

4

I.R. (cm-1):

60

NMR (x):

Verbindung Nr.

Ri

Ra

R4

Rs

31

c2h5

ch3

c6h13

ch3

32

ch3

65

Verbindung 1 3450, [OH]; 1760, 1700, [-N-C-N-C-];

II II

o o

1730, [-C02CH3].

7,15, (s), [OH];

7,05, (s), [-N-ŒJ

6,95 - 6,35, (m), [-N-CH2-];

6,35, (s), [-C02£H3];

6,0, (breites t), [-N-CH].

639076

10

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x): (CC14)

LR. (cm-1):

NMR (x):

LR. (cm-1):

NMR (x):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

c23h42n2o5

c 64,76 h 9,92 n 6,57% c 64,44 h 9,92 n 6,71%

C2sH42N205

426,3093 426,3065

Verbindung 2

NMR (x):

10

3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; Massenspektrum:

II II berechnet:

O O gefunden:

1730, [-COaEt]. 15

7,2, (s) [OH]; 6,2 - 6,8, (m),

[CH3CH2N-; -N-QH2]; 5,9, (m) [-N-ÇH; C02£H2CH3].

Verbindung 3

i i

3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

II II

o o

1730, [-C02Et].

i

7,2, (s), [OH]; 7, 0, (s), [-N-CH3];

i

6,2 - 7, (m), [-N-ÇHJ

i

5,9, (m) [-N-QH; -CO,CH,CH,1. Verbindung 4

i i

3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

II II o o

1720, [-C02-CH3].

i

7,05, (s), [-N-CH3; OH];

6,2 - 6,9, (m), [-N-ÇH,];

6,35, (s), [-C02CH3] ;

6,0, (t), [-N-CH1.

^(jH^N^g

C 62,80 H 8,96 N 7,32% C 62,61 H 8,95 N 7,19%

C20H34N2O5

382,2468

382,2466

Verbindung 5

LR. (cm-1):

20

NMR (x):

25

30

35

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

40

I.R. (cm-1):

45

NMR (x):

50

Massenspektrum: berechnet: 60 gefunden:

3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; 65 I.R. (cm-1):

II II

o o

1730, [-C02CH3].

7,75, (t), [-CH2C02CH3]; 7,3, (m), [-CH2Ph]; 7,1, (s), [-OH];

i

7,05, (s), [-N-ÇHJ;

i

6,5-7,0, (m), [-N-CHJ; 6,5, (s), [-C02CH3];

i

6,05, (breites t), [-N-CH],

C24H34N204[m*-H20]

414,2518

414,2523

Verbindung 6

i i

3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

II II o o

1730, [-C02CH3].

7,3, (s), [OH];

i

7,05, (s), [-N-CH3] ;

i

6,3 - 7, (m), [-N-ÇHJ;

6,35, (s), [-C02CH3]; 6,0, (m), [-N-ÇH].

CaH(0N2Os

C 64,05 H 9,77 N 6,79% C 64,14 H 9,68 N 6,62%

WA [m*-H20]

394,2832

394,2848

Verbindung 7

i i

3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

II II o o

1730, [-C02CH3].

7,75, (m), [-CH2C02CH3]; 7,2, (s), [OH];

i

7,05, (s), [-N-CH3];

i

6,4-6,9, (m), [-N-ÇH,];

6,35, (s), [-C02CH3] ;

6,05, (m), [-N-ÇH],

0^33^04 [m*-H20]

394,2831

394,2794

Verbindung 8

i i

3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

II II o o

1730, [-co-joty.

11

639076

I.R. (cm-1):

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR Ou):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

Verbindung 9 3500 cm-1, [OH]; 1710, 1770,

[-N-C-N-C-]; 1730, [-C02CH3].

II II o o

7,75, (t), [-CH2C02CH,]; 7,45, (s), [OH];

i

6,2 - 7,0, (m), [-N-CH2]; 6,37, (s), [-C02CH3];

i

5,95, (m), [-N-ÇH];

2,65, (s), [C6H5],

c27h42n2o5

474,3094 474,3083

Verbindung 10 3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

ii ii o o

1730, [-C02CH3].

7,8, (t), [-ÇH2C02CH3] ;

7.3, (m), [-CH2-Ar];

7,1, (s), [-N-ÇH,];

6,5 - 7, (m), [-N-ÇH,];

6,45, (s), [-C02CH3];

i

6,1, (m), [-N-ÇH];

2,65 (breites s), [-Ar].

C25H33N204F5 [m*-H20]

482,2392

482,2415

Verbindung 11

i i

3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

II II O o

1730, [-C02CH3].

7,75, (t), [-CH2-C02CH3] ;

7,15, (s), [OH];

7,1, (s), [-N-ÇH3];

i

6,2 - 7, (m), [-N-CH,!:

6.4, (s), [-C02ÇH3];

6.05, (m), r-N-CHl.

C17H30N2O5

342,2154

342,2144

C17H23N204 [m*-H20]

324.2049

324.2050

I.R. (cm-1):

NMR (x):

10

15

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

20

I.R. (cm-1):

25

30

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

35

I.R. (cm-1):

40

NMR (x):

45

so Analyse für: berechnet: gefunden:

Massenspektrum: 55 berechnet: gefunden:

Massenspektrum: berechnet: 60 gefunden:

65 I.R. (cm-1):

Verbindung 12 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

II II

o o

1740, [-C02CH3].

7,75, (t), [-CH2C02CH3]; 7,1, (s), [OH];

6,2-7, (m), [-N-ÇHJ; 6,4, (s), [-C02CH3];

6.1, (m), [-N-QH],

c27h48n2o5

480,3564 480,3536

Verbindung 13 3400, [OH]; 1740, [-C02CH3];

i i

1630, [-N-C-N-].

II

o

C26H50N2Oe

C 64,16 H 10,36 N 5,76% C 64,22 H 10,69 N 5,43%

C25H44N204 [m* -H20-CH30H]

436,3301

436,3293

Verbindung 14 3500, [OH];

1700, 1750, [-N-C-N-C-] ;

II II o o

1735, [-C02CH3].

7.2, (s), [OH];

i

6,3 - 7, (m), [-N-CH2-];

6.3, (s), [-C02QH3] ;

6,2, (m), [-N-ÇH],

C25H46N205

C 66,05 H 10,20 N 6,16%

C 65,89 H 10,30 N 6,13%

c25h46n2o5

454,3406 454,3451

C25H44N204 [m*-H2Oj

436,3301

436,3317

Verbindung 15

i i

1710, 1760, [-N-C-N-C-];

II II

o o 1730, [C02CH3].

639076

12

NMR (x):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm4):

NMR (x):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x): (CD^CO

7.1, (d), [-n-çh3];

i

6,3-7, (m), [-N-QH2];

6,35, (s), [-C02QH3];

6.2, (m), [-n-çh];

5,5, (s, mit Schulter), [-OCELPh]; 2,75, (s), [-OCH2Ph].

c28h44n2o5

c 68,82 h 9,08 n 5,73% c 68,62 h 9,21 n 5,66%

488,3250 488,3287

Verbindung 16 3700 - 2500, [-c02h; oh];

1760, 1710, 1700 [-n-c-n-c-; c02h].

II II o o

7,0 - 5,9, (m), [(N-CH2)x2; -N-ÇH]; 4,4 (breites s), [-C02H; OH].

C22H40N2O5

412,2937

412,2917

Verbindung 17 3700 - 2400, [-C02H; OH]; 1760, 1720,

i i

1700, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

7,05, (s), [-N-ÇHJ;

6,95 - 6,35, (m), [-N-ÇHJ;

i

6, (breites s), [-N-ÇH];

3,15, (breites s), [C02H; OH]

c22h40n2o5

C 64,05 H 9,77 N 6,79% C 64,36 H 9,99 N 6,99%

C22H38N204 [m*-H20]

394,2831

394,2848

Verbindung 18 3700 - 2500, [C02H; OH];

1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

7,05, (s), r-N-CH,l;

i

6,9-6,1, (m), [-N-CH2] ;

i

5,9 - 5,7, (s+t), [-N-ÇH; C02H; OH].

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

10

NMR (x):

15

Analyse für: 20 berechnet: gefunden:

Massenspektrum: berechnet: 25 gefunden:

I.R. (cm-1):

30

NMR (x):

35

40

Analyse für: berechnet: 45 gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

50

I.R. (cm-1):

55

NMR (x):

60

65

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

ci,h30n2o5

342,2155

342,2174

Verbindung 19 3700 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o i

7,1, (s), [N-CHg];

6,6, (m), [-N-ÇHJ;

6,05 (breites s), [C02H; OH];

i

5,85, (t), [-N-CH].

Ci9H32N2O5

C 61,93 H 8,75 N 7,60% C 61,99 H 8,97 N 7,64%

368,2311 368,2313

Verbindung 20 3700 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760 -1700, [-N-C-N-C-; C02H].

II II

0 o

7,3, (m), [CH2Ph] ;

I

7,05, (s), [-N-®];

1

6,8 - 6,1, (m), [-N-CHj];

6,15, (s), [-C02H; OH];

I

5,8, (t), [-N-ÇH],

C23H24N205

C 66,01 H 8,19 N 6,69%

C 65,82 H 8,38 N 6,37%

WA [m*-H20]

400,2362

400,2323

Verbindung 21 3700 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

I

7,1, (s), r-N-CH,l;

I

6,8 - 6,1, (m), [-N-CR2ÌI 6,1, (s), [C02H; OH];

I

5,85, (t), [-N-ÇH].

C21H36N204 [m*-H20]

380,2675

380,2672

13

639076

I.R. (cm-1):

NMR (x): (CD3)2CO

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

Verbindung 22 3700 - 2500, [C02H; OH]; 1760,

i i

1740 to 1690, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o i

7,1, (s), [-N-ÇH3];

i

6,9-6,1, (m), [-N-ÇH,];

i

5,9, (t), [-N-ÇH];

5 - 3, breit. Buckel [C02H; OH].

c2iH38n2o5

C 63,29 H 9,61 N 7,03% C 62,94 H 9,79 N 6,65%

C21H36N204 [m*-H20]

380,2675

380,2641

I.R. (cm-1):

NMR (x):

10

Analyse für: berechnet: 15 gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden*.

20

I.R. (cm-1):

nmr (x):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

Verbindung 23 3700 - 2500, [C02H, OH];

i i

1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o i

7,25, (d), r-N-CH,l;

1

6,9 - 6,1, (m), [-N-CH2];

5,6 (breites s), [-C02H, OH];

2,65, (m), [Ph].

C21H30N2O5

€ 64,60 H 7,74 N 7,17% C 64,83 H 7,96 N 6,91%

C21H28N204 [m*-H20]

372,2049

372,2037

25

NMT (x):

30

M assenspektrum: 35 berechnet: gefunden:

40 I.R. (cmr1):

45

Verbindung 24 3700 - 2500, [C02H; OH];

i i

1760, 1710 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. so

Il II o o nmr (x):

drdmso nmr (x):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

7,1, (s), [-N-çh3];

6,8 - 6,1, (m), [-N-ÇHJ;

i

5,9, (t), [-N-ÇH];

4,5 (breit), [C02H; OH].

C20H36N2O5

C 62,47 H 9,44 N 7,29% C 62,40 H 9,59 N 7,04%

C2oH36N205

384,2624 384,2640

55 Analyse für: berechnet: gefunden:

Massenspektrum: 60 berechnet: gefunden:

I.R. (cm-1):

65

Verbindung 25 3700 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

6,7, (s), [C02H; OH];

i

7 - 6,3, (m), [-N-CH2];

1

6,1, (t), [-N-ÇH].

C24H44N205

C 65,42 H 10,07 N 6,36%

C 65,21 H 10,29 N 6,08%

C24H44N205

440,3250

440,3280

Verbindung 26 3200 - 2600, [C02H; OH];

i i

1770, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o i

7 - 6,1, (m), [-N-CH2];

5,95, (breit), [C02H; OH];

i

5,6, (t), [-N-ÇH];

2,6, (d), [Ph],

C26H38N204 [m*-H20]

442,2832

442,2841

Verbindung 27 3200 - 2400, [C02H; OH];

i i

1770, 1730- 1680, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

7,8, (t), [-CH2-C02H] ; 7,4, (m), [-CH2-Ar];

7,15, (s), [-N-ÇH3];

i

7 - 6, (m), [-N-ÇH,];

i

5,8, (m), [-N-ÇH].

C24H33N205F3

C 59,25 H 6,83 N 5,76%

C 59,29 H 7,13 N 5,82%

C24H31N204Fs [m*-H20]

468,2236

468,2245

Verbindung 28 3200 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760, 1730- 1690, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

639076

14

NMR (x): (D6DMSO)

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x): (CD3)2CO

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cmJ):

NMR (x):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

7,75, (t), [-CH2-C02H];

i

7,1, (s), [-N-CH3];

7 - 6, (m), [-N-ÇHJ; 5,8, (t), [-N-QH].

C16H28N2°5

C 58,52 H 8,59 N 8,53% C 58,59 H 8,71 N 8,70%

c16h28n205

328,1998 328,1995

Verbindung 29 3200 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760 - 1680, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

7 - 6,2, (m), r-N-CH.1: 6,1, (breites s), [C02H; OH];

6,0, (m), [-N-ÇH-C-];

II

o

5,5, (m), [-C-N-ÇH].

ii i o 0=0

c2ch4Gn205

C 66,92 H 9,94 N 6,00% C 66,57 H 10,06 N 6,25%

c26h45n205

466,3406 466,3403

Verbindung 30 3510, [OH]; 1750- 1720,

i i

[-N-C-N-C-; C02CH3],

II II

S o

7,75, (m), [OH, CH2-C02CH3];

6.8, (s), [-N-CH3];

7 - 6,2, (m), [-N-CH2];

6,35, (s), [-C02CH3] ;

5.9, (m), [-N-CH].

C22H40N2O4S

C 61,64 H 9,41 N 6,53 S 7,48% C 61,71 H 9,51 N 6,54 S 7,34%

C22H38N203S [m*-H20]

410,2603

410,2610

I.R. (cm-1):

NMR (x):

10

Analyse für: 15 berechnet: gefunden:

Massenspektrum: berechnet: 20 gefunden:

I.R. (cm4):

25

NMR (x):

30

35

Massenspektrum: berechnet: 40 gefunden:

I.R. (cm-1):

45

NMR (x):

50

55

Analyse für: berechnet: gefunden:

6o Massenspektrum: berechnet: gefunden:

65

I.R. (cm-1):

Verbindung 31

i i

3500, [OH]; 1740, [-N-C-N-C-; C02Et].

II II

S o

7.7, (s), [OH];

i

6.8, (s), [-N-ÇH3];

6,9 - 6,2, (m), f-N-CH,];

i

5.9, (m), [-N-CH; -C02CH2CH3]. C23H42N204S

C 62,41 H 9,56 N 6,33 S 7,24% C 62,54 H 9,85 N 6,05 S 7,35%

QANAS

442.2865

442.2866

Verbindung 32 3500, [OH]; 1740, 1720,

i i

[-N-C-N-C-; C02CH3].

II II

S o

7,45, (s), [OH];

6.8, (s), [-N-ÇH3];

I

6,9-6,2, (m), [-N-CTU;

6.4, (s), [-C02CH3];

5.9, (m), [-N-QH],

Cj.7H30N2O4S

358,1926 358,1956

Verbindung 34 3500, [OH]; 1760, 1710,

i i

[-N-C-N-C-] ; 1730, [-C02CH3].

II II o o

I

7.05, (s), [-N-ÇH3];

I

6,7 - 6,2, (m), [-N-ÇHJ;

6,35, (s), [-C02QH3];

i

6,0, (s), [-N-ÇH].

C21H38N2Os

C 63,29 H 9,61 N 7,03%

C 63,61 H 9,83 N 7,34%

C2iH3BN2OS

398,2780 398,2769

Verbindung 35 3550, [OH]; 1770, 1730 (breit) [-N-C-N-C-; -C02CH3],

II II o o

15

639 076

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden

7,75, (t), [CH2C02CH3]; 7,35, (m), [Ph-CH]; 7,35, (s), [OH];

7,0-6,2, (m), [-N-CHJ; 6,4, (s), [-C02CH3] ;

6,1, (m), [-N-QH] x 2; 2,7, (s), [Ph].

C30H44N2O4 (m*-H20)

496.3301

496,3303

Verbindung 36 3550, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-];

II II

o o

1730, [-cqahj.

7,7 (t), [CH2C02C2H5];

7,5, (s), [OH];

i

7,0, (s), [-N-QÜ;

7,0 - 7,2, (m), [-N-ÇH,];

i

6,05 (t), [-N-CH];

5,85, (q), [-C-0-CH2CH3].

II

o

C24H42N204 (m*-H20)

422,3144

422,3156

NMR (x):

10

Massenspektrum: :

berechnet:

gefunden:

15

I.R. (cm-1):

20

NMR (x):

25

30

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

35 Analyse für: berechnet: gefunden:

40 I.R. (cm-1):

Verbindung 37 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-];

II II

OO 45 NMR (x):

1720, [-C02C2H5].

7,75, (t), [CH2C02C2H5] ;

7,5, (s), [OH];

7,05, (s), [-N-QHS];

i

6,9 - 6,2, (m), [-N-ÇHJ;

i

6,05, (m), [-N-CH]; 5,9, (q), [-C02CH2CH3],

C22H38N204 (m*-H20)

394,2832

394,2826

50

Massenspektrum: 55 berechnet: gefunden:

Analyse für: berechnet: 60 gefunden:

7,75, (s), [OH];

7,1, (m), [CH2C02CH3] ;

6,9 - etwa 6,3 (m), [-N-ÇHJ;

i

6,95, (s), [-N-ÇH3];

6,25, (s), [-C02CH3];

5,7, (t), [-N-CH],

C17H28N204 (m*-H20)

324,2048

324,2056

Verbindung 39 3700-2500, [-C02H; OH];

i i

1760, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II

o o

7,7, (m), [CH2C02H]; 7,3, (m), (Ph-CH];

i

7,0 - 6,1, (m), [-N-CHJ;

i

5,9, (t), [-N-ÇH] X 2;

5,7, (breites s), [C02H; OH];

2,75, (s), [Ph],

^29^42N204 (m*-H20)

482,3145

482,3184

c29h44n2o5

C 69,57 H 8,86 N 5,60% C 69,83 H 9,05 N 5,32%

Verbindung 40 3800 - 2500, [-C02H; OH];

1770, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

7.7, (t), [CH2C02H];

i

7.1, (s), [-N-ÇH3];

i

7,0-6,1, (m), [-N-ÇHJ;

6.2, (breites s), [-C02H; OH];

i

5.8, (t), [-N-CH],

C22H38N204 (m*-H20)

394,2831

394,2823

C22H40N2O5

C 64,05 H 9,77 N 6,79% C 63,98 H 9,97 N 6,57%

Verbindung 38

i i

I.R. (cm-1): 3500, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; 65

II II

o o

1740, [-C02CH3].

Verbindung 41 I.R. (cm-1): 3700 - 2500, [-C02H; OH];

1760, 1710 (breit) [-N-C-N-C-; -C02H].

II II

o o

639 076

NMR (x):

16

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

NMR (x):

Massenspektrum:

berechnet:

gefunden:

I.R. (cm-1):

Analyse für:

berechnet:

gefunden:

7,8, (t), [CH2C02H];

i

7,2, (s), [-N-CHj];

i

6,9 - 6,1, (m), [-N-ÇH,];

i

5,95, (t), [-N-CH];

4,6 - 3,3, (br. Buckel) [-C02H; OH].

C20H34N2O4 (m*-H20)

366.2518 366,2513

Verbindung 42 C16H26N204 (m*-H20)

310,1892 310,1891

Verbindung 48 3200 - 2600, [-C02-H; OH];

i i

1770, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

7,7, (t), [-CH2C02H] ;

i

7 bis etwa 6,1 (m), [-N-CH2];

6,65, (s), [-OCHs];

i

5,95, (m), [-N-CH];

5,15, (s), [-N-CH2OCH3];

4,3 (breites s) [C02H; OH].

C21H34N204 (m*-H20-Me0H)

378.2519 378,2507

Verbindung 49 3600 - 2400, [C02H; OH];

i i

1760-1690, [-N-C-N-C-; C02H].

II II o o

Verbindung 50 C21H3,N205Na

C 59,98 H 8,87 N 6,66 Na 5,47%

C 60,15 H 9,19 N 6,71 Na 5,52%

angegeben. Diese Ergebnisse sind Mittelwerte von mehreren Versuchen.

TABELLE A

20

25

30

35

Verbindung des Beispiels

ID50 gegenüber einer durch 5-Hydroxy-tryptamininduzierten Konstriktion Hg/kg, i.v.

1

4,5

2

6,8

3

0,4

4

220

6

1,5

7

3,3

16

5,8

17

8,5

19

>220

21

0,6

22

3,2

23

60

24

6,0

27

30

31

4,2

40

Ähnliche Ergebnisse werden gegenüber einer durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion erhalten. Beispielsweise besitzt die Verbindung Nr. 21 bei intravenöser Verabreichung einen ID50-Wert von 0,6 [Ag/kg Körpergewicht gegen eine durch Histamin induzierte Konstriktion.

TABELLE B

, Verbindung des

Beispiels

Verabreichung in Form eines Aerosols, Aktivität; [ig/ml

Orale Verabreichung

Aktivität; mg/kg

Pharmakologische Versuche

Wirkung als Bronchodilator:

1. Die Verbindungen nach vorliegender Erfindung werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy--tryptamin oder durch Histamin induzierte Bronchokonstriktion bei anästhesierten, künstlich beatmeten Merrschwein-chen zu hemmen (vgl. H. Konzett und R. Rossler in Arch. Exp. Arth. Pharmak. 195 (1940), Seite 71). Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle A angegeben.

2. Die Verbindungen vorliegender Erfindung werden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, bei Bewusstsein befindliche Meerschweinchen gegen eine durch ein Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion (Herxheimer-Test) zu schützen. Bei diesen Versuchen werden die Verbindungen mittels eines Aerosols oder auf oralem Wege verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle B

55

1

A

10

—

2

A

10

—

3

A

1,0

A ;

0,25

16

A

10

—

17

A

10

—

21

A

0,25

A ;

0,25

aktiv

60

Wirkung gegen Magengeschwüre

Die Aktivität gegen Magengeschwüre wird durch die Hemmung einer durch Indomethacin induzierten Magenschädigung bei Ratten nach der Methode von Eleghe iru «Israeli 65 J. Med. Sei.* 10 (1974), Seite 1451, beurteilt. Man lässt die Ratten über Nacht hungern und verabreicht ihnen dann subcutan 15 mg/kg Körpergewicht Indomethacin und tötet die Tiere 4 Stunden später. Die Mägen werden in n-Kochsalz-

17

639076

lösung aufgeschlämmt, entlang der festgesteckten grossen Kurvatur geschnitten und auf Magenschädigungen nach dem folgenden System eingestuft:

1-3 Punkte: nach dem Grad einer Rötung und einer schwachen Blutung;

4-6 Punkte: nach dem Grad eines Angriffs auf die Schleimhaut;

7-9 Punkte: gemäss der Tiefe der Magenschädigung.

Es werden für jede Behandlung Gruppen von jeweils 7 Ratten verwendet. Die zu untersuchende Verbindung oder das blosse Lösungsmittel (Blind-Versuch) werden 30 Minuten vor einer Verabreichung von Indomethacin verabfolgt. Die Dosis für die zu untersuchende Verbindung beträgt 100 mg/kg Körpergewicht und wird oral verabreicht. Die Kontrollgruppen erhalten nur das Lösungsmittel, das gleichzeitig mitverabreicht wird. Für jede Behandlung werden unter Anwendung des vorgenannten Bewertungssystems Mittelwerte erhalten, und man wendet den Mann-Witney-Test für die Signifikanz des Unterschieds zwischen den bei den Behandlungen erhaltenen Werten an.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle C angegeben.

TABELLE C

Verbindung des Beispiels

Blindversuch (nur Lösungsmittel); gemittelte Punktzahl ± Fehlerbreite der gemittelten Punktzahl

17

4,86 ± 0,77

0,43 ± 0,30 (P < 0,01)

22

2,29 ± 0,87

0,00 =fc 0,00 (P < 0,05)

25

3,86 ± 0,74

1,14 ± 0,74 (P < 0,05)

30

2,86 ± 0,83

0,14 ± 0,14 (P < 0,05)

31

2,00 ± 0,79

0,00 ± 0,00

Im Vergleich zum Blindversuch, also bei einer Behandlung nur mit dem Lösungsmittel, senken die Verbindungen vorliegender Erfindung die gemittelte Punktzahl bei Magengeschwüren und besitzen deshalb eine signifikante Wirksam-5 keit gegen Magengeschwüre.

Wirkung gegen eine Sekretion des Magensaftes:

Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die pentagastrin-stimulierte Sekretion des Magensaftes bei anästhesierten perfundierten Mägen von io Ratten zu hemmen (vgl. M.N. Ghosh und H.O. Schild in "Brit. J. Pharmak." 13 (1958), Seite 54).

Die Verbindungen werden intravenös verabreicht.

Die Verbindung Nr. 17 hemmt die Magensaft-Sekretion bei intravenöser Verabreichung von Dosen von 5 bis 10 mg/ 15 kg Körpergewicht.

Wirkung gegen eine Blutplättchenaggregation:

Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Blutplättchenaggregation zu hemmen, die in vitro durch Kollagen in einem menschlichen, blutkörperchenreichen 20 Plasma induziert worden ist.

Die Verbindungen Nr. 18 und Nr. 17 hemmen die Aggregation lOOprozentig bzw. 34-prozentig bei einer Konzentration von 100 [JiMol. Der IC60-Wert für die Verbindung Nr. 18 gegen eine durch Kollagen induzierte Aggregation 25 beträgt 7 [iMol.

Anti-arrhythmische Aktivität:

Die Verbindungen werden auf ihre anti-arrhythmische Aktivität geprüft, indem ihre Fähigkeit bestimmt wird, das Herzflimmern bei Mäusen, die Chloroform ausgesetzt sind, 30 zu verhindern.

Die Verbindung Nr. 17 verhindert bei einer intraperitonealen Verabreichung von 100 mg/kg Körpergewicht das mittels Chloroform hervorgerufene Herzflimmern bei einer Gruppe von 3 Mäusen.

35 Toxizität:

Die Verbindungen vorliegender Erfindung scheinen keine akute Toxizität zu besitzen. Beispielsweise zeigt die Verbindung Nr. 17 bei Mäusen keine Toxizität bei Dosen bis zu 300 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung oder 40 bei Dosen bis zu 100 mg/kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung. Die Verbindung Nr. 21 beispielsweise zeigt bei Mäusen keine Toxizität bei Dosen bis zu 900 mg/ kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung.

v

Claims

639076

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel

CK2)RC°2R1

(I)

10

worin X O oder S bedeutet; n = 1 bis 8; die Gruppe C02Rj eine Estergruppe bedeutet, in der ein organischer Rest ist, der 1 bis 12 C-Atome enthält; R2 Wasserstoff, Cj_4-A1-kyl oder Phenyl ist; R3 Hydroxy, oder acyliertes oder ver-äthertes Hydroxy darstellt; R4 Wasserstoff, Cj_9-Alkyl, Cy-clohexyl, C3_!rCycloalkyl-C1_6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C^g--alkyl, bedeutet, wobei jede Phenylgruppe ein- oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl, C^-Alkyl, Hydroxy, C^g-Alkoxy, Phenyl-Cj-e-alkoxy oder Nitro substituiert sein kann, oder R2 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C5_8-Cycloalkylgruppe bedeuten, R5 C. _{;-Alkyl, durch Nitro, Hydroxy, C^-Alkoxy, C02A, (C02A)2, CN oder Halogen substituiertes CM-Alkyl, C5.8-CycloaIkyl, Phenyl, Phenyl-C^g-alkyl oder Phenyl--C3_6-cycloalkyl darstellt, wobei jede Phenylgruppe ein- oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl, C^-AIkyl, Cj_6--Alkoxy oder Nitro substituiert sein kann, oder eine Gruppe C02A ist, wobei in R5, wenn vorhanden, A Wasserstoff ist oder C02A eine Estergruppe darstellt, in der der Teil A organischer Rest darstellt, der 1 bis 12 C-Atome aufweist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH_) CO,R. / n 2 1

worin R! - R4 und n die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Isocyanat bzw. Isothiocyanat der Formel

R5NCX,

worin R5 und X die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel

(CH2!nC02R1

worin die verschiedenen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, in situ cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in deren Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 eine freie Hydroxylgruppe bedeutet und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Acyl-oxygruppe bedeutet, herstellt und anschliessend die Acyl-

gruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in deren Salz überführt.
3. Verfahren nach Ansprach 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 eine freie Hydroxylgruppe bedeutet und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine ver-ätherte Hydroxylgruppe bedeutet, herstellt und anschliessend die Äthergruppe spaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in deren Salz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

0

15

20

(II)

worin X und Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, n', 5, 6 oder 7 ist, R/ Methyl, Äthyl oder Phenyl, R.J1 Wasserstoff oder C^-Alkyl, R.-1 C^-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C1_6-alkyl oder eine Gruppe C02A bedeuten, wobei 25 A Wasserstoff ist oder COaA eine Estergruppe darstellt, worin A ein organischer Rest ist, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder ein Salz hievon hergestellt wird.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rj die Bedeutung Wasserstoff hat, dadurch ge-30 kennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin Rj - R5, X und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt und anschliessend Ri abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz überführt.

35 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-methyl--5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin oder dessen Natriumsalz herstellt.

(X)

40