NO774348L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmakologisk aktivitet - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmakologisk aktivitetInfo
- Publication number
- NO774348L NO774348L NO774348A NO774348A NO774348L NO 774348 L NO774348 L NO 774348L NO 774348 A NO774348 A NO 774348A NO 774348 A NO774348 A NO 774348A NO 774348 L NO774348 L NO 774348L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- stated
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 81
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- -1 phenyl-C1-g-alkyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 5
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 5
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser
med farmakologisk aktivitet
Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som hår farmakologisk aktivitet, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, mellomprodukter som er anvendelige ved fremgangsmåten og farma-søytiske preparater som inneholder dem.
BRD-off.skrift nr. 2323193 åpenbarer at pyrazplidin-derivater av formel (I) ':
hvor A er CH=CH eller C=C; R er H, et alkalimetall, et aminsalt, eller en 12C-hydrokarbon- eller klorhydrokarbonrest; m er 0 eller .1; n er 0-6; p er 0-6; og Y og Z er 0 eller med unntagelse av at Y og Z ikke begge er 0; har lignende biologiske egenskaper som prostaglandinene eller, er antagonister for prostaglandiner.
Fransk patentsøknad nr. 2258376 åpenbarer at 10-aza-prostaglandiner av formel (II)":
hvor R=Heller lavere alkyl; R' og R"=CH3eller C2H5' R°=H"eller et lavere alkyl; Y=-CH2CH2-, eller -CH=CH-; Z=-C0 eller. -CH(~0H)-; er nyttige ved'behandling av blodtrykk- og gastro-intestinale forstyrrelser, og ved forberedelse til fødsel.
Belgisk patentskrift nr. 835989 åpenbarer at . forbindelser av formel (III) " :
hvor:
X er CO, beskyttet CO, CROH hvor R er hydrogen eller ■ 4~alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; Y er CH2CH2 eller CH=CH; Z er CO eller CH2; n er 1-8; m er 1, 2 eller 3; R^er hydrogen; CH2OH, CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet, C02W hvor W er hydrogen eller C02W representerer en estergruppe hvor ester-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer, eller CONH2; R2er hydrogen, C^_^-alkyl, eller danner, sammen med R^ og karbonatomet som det er knyttet til, en karbonylgruppe; R^ er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet, hydroksyl; R. er hydrogen eller C, n-4 x—y alkyl; . og salter derav; har nyttig farmakologisk aktivitet-.-En ny klasse forbindelser som også har nyttig farmakologisk aktivitet er nå oppdaget, nemlig forbindelser som er strukturelt forskjellige.fra de forbindelser fra teknikkens stand som det er referert til ovenfor.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I):
hvor : X er 0 eller S;
n er 1 8;
R er hydrogen, eller C02R-^representerer en estergruppe hvor R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;
R2er hydrogen, C1_4~alkyl eller fenyl;
R^er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R4>er hydrogen, C1_g-alkyl, C3_8-cykloalkyl, C3__g-cykloalkyl-Cj^-alkyl, fenyl , fenyl-C^-alkyl, naftyl, naftyl-C1_6-alkyl, hvor hver av fenyl- eller naftyl-andelene.kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C1_6~alkyl-, hydroksy-, C1_6~<alkoksy->, fenyl-C^-alkoksy- eller nitrogrupper ; eller
R-2 og kan sammen med karbonatomet som det er knyttet til, representere en C,- g-cykloalkylgruppe;
R5er hydrogen, C^_g-alkyl,^-alkyl substituert med en nitro-, hydroksy-, C1_6-alkoksy-, C02A-, (C02A)2-, CN- «iler halogengruppe, C5_g-cykloalkyl, fenyl, fenyl-C^ ^-alkyl, fenyl-C^g-cykloalky 1, hvor hver av fenyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormety1-, C^_^-alkyl-, ^-alkoksy- eller nitrogrupper; eller en gruppe C02A; i R,- er A, når den er til stede, hydrogen eller CC^A representerer en ester-gruppe hvor A-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer; og salter derav.
En gruppe forbindelser innen formel (I) inkluderer dem hvor :■
X er 0 eller S;
n er 4 - 8;
R^er hydrogen eller C02R-^representerer en estergruppe hvor ■ R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; ' '~
R2er hydrogen,^-alkyl eller fenyl;
R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R^er hydrogen, C^_g-alkyl, C,- g-cykloalky1, C^_g-cykloalkyl-C^_g-alkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alky1, naftyl, naftyl-C^ ^-alkyl, hvor hver fenyl- eller naftyl-andel kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormety1-, ^-aikyl- , C^_g-alkoksy-eller'nitrogrupper;
R,, er hydrogen, C^_^-alkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, eller eh gruppe C02A hvor A er hydrogen eller C02A representerer en ester-gruppe hvor A-andelen inneholder 1 -. 12 karbonatomer; og salter derav.
Spesielt egnede forbindelser innen formel (I) inkluderer dem hvor X er 0.
Passende er n lik 5,6 eller 7, fortrinnsvis 6.
R^ er hydrogen eller C02R^representerer en estergruppe hvor R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer. Eksempler på R^inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl, fenyl, benzyl, toluyl o.l., mens normalt hydrogen eller^-alkylgrupper foretrekkes.
Egnede eksempler på R2inkluderer hydrogen, metyl,.etyl og fenyl. Mer passende er R2hydrogen, metyl eller etyl, .fortrinnsvis metyl.
Egnede beskyttede hydroksylgrupper R^inkluderer lett.
hydrolyserbare grupper, for eksempel acylerte hydroksygrupper hvor acyl-andelen inneholder 1-4 karbonatomer, for eksempel acetoksygruppen; og hydroksygrupper foretret méd lett fjernbare inerte grupper, for eksempel benzylgruppen elier ligta-ende grupper. Fortrinnsvis er R., hydroksyl.
Egnede grUpper R^inkluderer, når R^ er en alkylgruppe, g-alkylgrupper. Slike C4_g-alkylgrupper kan være. rettkjedede alkylgrupper,.for eksempel n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller kan være alkylgrupper som er forgrenet med én eller to metylgrupper (ved det samme eller ved forskjellige karbonatomer).. Således kan for eksempel R4være en gruppe CH2R7, CH(CH3)R7 ,eller C(CH3)^Ry/ hvor Ry er en rettkjedet alkylgruppe slik at karbon-, innholdet i den resulterende gruppe R^' er 4 - 9.
Generelt inkluderer foretrukne grupper R^, når R^er en alkylgruppe, rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl. Av disse er rettkjedet heksyl ofte den mest anvendelige. Andre foretrukne grupper R^inkluderer grupper CH(CH3)R7og C(CH3)2R7 hvor Ry er rettkjedet butyl, pentyl og heksyl.
Andre egnede eksempler på R^, når R^er en alkylgruppe, inkluderer de.lavere alkylgrupper, dvs. når R^er en^-alkylgruppe.
Når R^er eller inneholder en C3_g-cykloalkyl-andel, kan andelen være cyklopropyl. Andelen kan også være en C,-_g-cykloalkyl-andel, for eksempel en cykloheksyl-andel. Eksempler på egnede C^_g-alkyl-andeler når R^er en C3_g-cykloalkyl-C^_^-alkyigruppe, inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl og amyl.
Når R^ er en arylgruppe som tidligere definert, inkluderer egnede grupper R^fenyl, fenylmetyl, fenyl-etyl, feny1-n-propyl, f enylr-n-butyl, naf tyl, naf tyl-metyl, naftyl-etyl, naftyl-n-propyl og naftyl-n-butyl, og slike grupper som er. forgrenet i ålkyl-andelen med en eller to metylgrupper (på det samme eller på forskjellige karbonatomér). Disse grupper kan være substituert i fenyl- eller nafty1-andelen med normalt en, to eller tre grupper utvalgt fra. de substituentgrupper som er angitt tidligere. Eksempler på egnede substituentgrupper inkluderer fluor-, klor- og bromatomer og CF-j-, metyl-, etyl-, n- og iso-propyl-, metoksy- og etoksy-, n- og iso-propoksy- og nitrogrupper. Andre eksempler på slike grupper inkluderer hydroksyl og benzyloksy. Aryl-andelene vil fortrinnsvis, når de er substituert med slike grupper, være mono- eller di-substituert.
Videre kan R2og R4, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en C^_g-cykloalkylgruppe, for eksempel cykloheksyigruppen.
Egnede eksempler på R,- inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl; fenyl; fenylmetyl, fenyletyl, fenyl-n-propy1, feny1-n-butyl, og slike fenylalkyl-grupper som er forgrenet i sine alkyl-andeler med en eller to metylgrupper (på det samme eller på forskjellige karbonatomer). Mer egnet er R^ C^_g-ålkyl, for eksempel metyl og etyl.
Rg kan også være en fenyl-C-^g-c<y>kloalk<y>l<g>ru<p>pe, i hvilket tilfelle egnede eksempler på R^inkluderer fenyl-cyklopropyl.
Når R^ er eller inkluderer en fenyl-andel, kan den even-tuelt være substituert som beskrevet ovenfor for R^-arylgrupper.
'Når R^er C^_g-cykloalkyl, er den passende cykloheksyl..
Når R,, er eller inneholder en gruppe CO2A, inkluderer egnede eksempler på A hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl, fenyl, benzyl, toluyl og lignende, mens normalt for A hydrogen eller C^_g-alkyl foretrekkes.
R,, kan også være en C^ ^-alkylgruppe som er substituert med en nitro-, hydroksy-, C^_g-alkoksy- (for eksempel metoksy) , C02A-, (C02A)2-, CN- eller halogengruppe. I slike tilfeller vil R,- ofte være en metylengruppe som er substituert med én av disse grupper.
Forbindelsene av formel (I) kan danne konvensjonelle salter. Slike salter inkluderer slike med alkali- og jordalkali-metaller, gjerne natriUm og kalium, og ammonium- og substituert ammonium-salter.
Av det som er sagt ovenfor, vil det sees at én spesielt egnet gruppe av forbindelser innen formel (I) har formel (II):
hvor:
X og R^er som definert for formel (I);
n<1>er 5, 6 eller 7;
R'2 er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;
R' er hydrogen eller C. _-alkyl;
R er hydrogen, C^_g-alkyl, f eny 1,. f enyl-C^_^-alky 1,
éller en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller CC^A representerer en ester-gruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;
og salter derav.
I formel (II) er n' fortrinnsvis 6. X er også passende 0.
R'2er mer passende hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.
Selv om Rkan være hydrogen eller en^-alkylgruppe, ér det normalt en C4_g-alkylgruppe. I slike tilfeller inkluderer egnede og foretrukne rettkjedede og forgrenede grupper R'4dem som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R^når R^er en C4_g-alkylgruppe. Slike foretrukne grupper R'^ inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og av disse er normalt den mest anvendelige rettkjedet heksyl. Andre foretrukne grupper R'4 inkluderer CH(CH3)R'7og C^CH^)^.^ hvor R'?er rettkjedet butyl, pentyl eller heksyl.
R ',- er C^_g-alkyl, for eksempel metyl og etyl.
En annen gr.uppe av forbindelser innen formel (I) av spesiell interesse er de som har formel (III) :
hvor :
X og R^er som definert, for formel (I) ;
n' er 5 , 6 eller 7;
R2' er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;
R4er en gruppe av formel (IV):
hvor Ter en binding, eller en g-alkylengruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper på det samme eller på forskjellige karbonatomer; og W, Y og Z er hyer hydrogen- eller fluor-, klor- eller bromatomer, eller CF^-/
metyl-, etyl-, n- eller iso-propyl-, metoksy-, etoksy-, n- eller iso-propoksy- eller nitrogrupper;
R er hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, eller en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller C02A representerer en estergruppe i hvilken A-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer; og salter derav.
I formel (III) er n.' fortrinnsvis 6. X er gjerne også 0. R'2 er mer passende hydrogen-, metyl, eller etyl, fortrinnsvis metyl.
I formel (IV) vil T ofte være en gruppe -(CH-) - hvor q
Z q
er 0 - 4. Dessuten er gjerne W og Y hydrogen.
R',, er gjerne C^^-alkyl, for eksempel metyl og etyl. En annen gruppe forbindelser innen formel (I) av spesiell interesse er de med formel (V):
hvor : X.og R-^ er som definert for formel. (I) ;
n' er 5, 6 eller 7; R' er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;
R<3>^er en gruppe av fo'rmel (VI):
hvor T, W, Y og Z er som definert for formel (IV);
Rer hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, fehyl-rC^_^-alky 1, eller en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller CC^A representerer en. estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;. og salter derav.
I formel (V) er n' fortrinnsvis 6. Dessuten er X gjerne 0 •
R'2er mer passende hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.
I formel (VI) vil T ofte være en gruppe -(CH„) - hvor z q q er o - 4. Dessuten er W og Y gjerne hydrogen.
R''er passende C^_g-alkyl, for eksempel metyl og etyl.
En ytterligere gruppe av forbindelser innen formel (I) av interesse har.formel (VII):
hvor:
X og R-^er som definert for formel (I) ; n ' er 5 , 6' eller 7; R '2 er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl; 4 R^er en gruppe av.formel (VIII):
hvor T er som definert for formel (iv), og
r er 0 - 3;
R',_ er hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, fenyl-C-^ g-alkyl, eller
en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller CC^A.representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; og salter derav.
I formel (VII) er n' fortrinnsvis 6. Dessuten er X gjerne 0.
R'2er mer passende-hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.
I formel (VIII) vil T ofte være en gruppe -(CH~) ,q„- hvor
q er 0 - 4. Dessuten er r gjerne 1.
Rer passende g-alkyl, for eksempel metyl og etyl.
Én forbindelse i henhold til oppfinnelsen som spesielt foretrekkes på grunn av sin nyttige aktivitet, er 1-(3'-hydroksy-' 3 '-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-karboksy-n-heksyl)hydantoin.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), omfattende cyclisering av en forbindelse av formel (IX):
hvor de variable grupper er som definert ovenfor; og deretter,
om ønskelig eller nødvendig, omdannelse av og/eller R^
og/eller R,, i den således dannede forbindelse til andre' variable Rl'R3 °g V
Når R^og R,, er hydrogen i forbindelsen av formel (IX), så kan.cykliseringen gjerne utføres i vandige betingelser ved sur pH, for eksempel i 25 % vandig syre. Slike forbindelser av
H—
formel. (IX) kan fremstilles ved omsetning av et salt M CNX, hvor M<+>er et metallion og X er 0 eller S som definert, med en forbindelse av formel (X):.
hvor n, R^, R2, R^ og R^er som definert. Det således oppnådde metallsalt kan omdannes -til syren (IX) med mineralsyre. Passende er M+ et natrium- eller kalium-ion, fortrinnsvis et kalium-ion.
HvisR^er noe annet enn hydrogen og R,_. er. hydrogen, dannes forbindelsen av formel (IX) bekvemt, in situ under omdannelsen av en forbindelse av formel (X) til en tilsvarende forbindelse av formel (I) (hvor R^ er hydrogen) ved omsetning med M+CNX, en foretrukken fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen. Denne omdannelse kan passende utføres ved anvendelse av et hydroklorid-salt av forbindelsen av. formel (X) og omsetning av dette salt med M<+>CNXi vandig løsning under tilbakeløp eller i vandig diklormetan med en faséoverføringskatalysator.
Hvis både R^ og R^er noe annet enn hydrogen i forbindelsen av formel (IX), så fremstilles forbindelsen av formel (IX) bekvemt in situ under omsetningen av en forbindelse av formel (X) med R,-NCX (hvor R^H) , en annen foretrukken fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen. Denne annen foretrukne fremgangsmåte utføres gjerne under tilbakeløpskjøling i et inert løsningsmiddel, for eksempel benzen og lignende. Det skal angis at når R,, ved .denne reaksjon er en sterisk hindret gruppe, så. kan denne reaksjon skride frem bare så langt som den ucykliserte forbindelse av formel (IX); i hvilket tilfelle den nødvendige cyklisering av forbindelsen (IX) kan utføres med en sterk base, for eksempel natriumhydrid eller na.tr iume tok syd, i et tørt organisk løsnings-middel. Natrium-etoksyd i benzen, eller kalium-t-bu.toksyd i toluen, benzen eller heksametylfosforamid er egnede reagenser.
Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) til en
annen forbindelse av formel (I) hvor R^, R^ og/eller R,- er for-andret, om ønskes eller nødvendig, kan utføres på konvensjonell måte.
For eksempel, om ønsket kan gruppen R^i forbindelsen varieres ved konvensjonell forestring og/eller deforestring. Likeledes kan beskyttede R^-hydroksy-andeler avbeskyttes på konvensjonell måte. For eksempel når R^er en benzyloksygruppe, kan benzylgruppen lett dannes ved hydrogenolyse. Således kan det sees at "beskyttede hydroksy"-forbindelser i henhold til formel (I) er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende "frie hydroksy"-forbindelser av formel (I). Dessuten, når en forbindelse av formel (I) inneholdér som sure grupper hydrogenatom(er), kan salter derav fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved omsetning av forbindelsen
av formel (I) med den nødvendige base. For salter av forbindelser hvor R^er hydrogen, bør basen være en sterk base, for eksempel natrium i en alkohol, for eksempel etanol .eller lignende.
Hvis R,, er hydrogen, kan forbindelser av formel (I) omdannes til tilsvarende forbindelser, men med forskjellige -R^-verdier ved konvensjonelle substitusjonsreaksjoner med R^X hvor X er en forskyvbar gruppe, for eksempel et halogehid eller en annen gruppe som lett kan forsvinne. I slike reaksjoner kan det være nødvendig først å omdanne forbindelsen' av formel (I)
til et alkalimetallsalt av R^-hydrogenet.
Fagmannen på.området vil erkjenne at i noen tilfeller vil substituering av et R^-hydrogen også substituere et R-^-hydrogen. Således, hvis en forbindelse ønskes hvor R^ er hydrogen og Rj. eir substituert, 'vil det i slike tilfeller være foretrukket å forestre R^-hydrogenet før substitueringsreaksjonen
og deretter deforestre etter substitueringsreaksjonen, slik at man får. den ønskede R^-hydrogen-forbindelse.
Det antas at forbindelsene av formel (IX) er nye , og således utgjør de en viktig del av denne forbindelse som mellomprodukter .
Forbindelsene av formel (X) kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patentskrift nr.
835989 eller ved analoge fremgangsmåter.
Det vil naturligvis forstås at forbindelsene av formel
(I) har asymmetriske sentra og således er istand til å eksistere
,i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former og til blandinger derav. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved vanlige metoder.
Forbindelser innen formel (I) har nyttig farmakologisk aktivitet. For eksempel har forbindelser innen formel (I) anti-gastrisk sekresjonsaktivitet, for eksempel anti-ulcer-aktivitet, kardiovaskulær aktivitet for eksempel anti-hypertensiv aktivitet ■, blodplate-aggregerings-inhiberingsaktivitét, de påvirker åndedretts-veiene, har for eksempel bronkiodilator-aktivitet og har anti-fertilitets-, glatt muskel- og anti-arrytmisk aktivitet.
Generelt kan det sies at forbindelser- innen formel (I)
har en rekke farmakologiske aktiviteter lik dem som vises av de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til å være en god del mer selektive.
Oppfinnelsen tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Det er klart at sammensetningen av det farmasøytiske preparat vil være avhengig av naturen av den aktivitet som vises av. den valgte forbindelse av formel (I), og av andre faktorer,
for eksempel en preferanse i et spesielt område av terapi for en spesiell administreringsmåte.
Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, halspastiller eller flytende blandinger, for eksempel orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, for eksempel biridemidler, fyllstoffer, tabletteringssmøremidler, smuldremidler, samt akseptable fuktemidler bg lignende. Tablettene kan belegges i henhold til kjente metoder i den normale farma-søytiske praksis. Orale flytende preparater kan for eksempel være i form av vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emul- sjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres i form av et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet legemiddel-bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel suspenderings-midler, emulgeringsmidler, ikke-vandige legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), konserveringsmidler, og om ønsket konvensjonelle aroma- eller farvemidler, og lignende.
For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer under anvendelse av forbindelsen av formel (I)
og en steril legemiddelbærer. Forbindelsen kan, avhengig av den bærer og den konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filter-steriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Slike hjelpe-stoffer som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og pufringsmidler kan fordelaktig være oppløst i legemiddelbæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på ialt vesentlig samme
måte med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og at sterilisering ikke kan utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved ekspo-néring for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddel-bærer. Et overflateaktivt eller fuktemiddel inkluderes med for-del i preparatet for å forenkle ensartet fordeling av forbindelsen.
Når det er aktuelt, kan preparatene i henhold til oppfinnelsen presenteres som en aerosol-for oral administrering eller som et mikrofint pulver for insufflering.
Som vanlig praksis vil preparatene vanligvis være led-saget av skrevne eller trykte veiledninger for bruk ved den aktuelle medisinske behandling.
Det vil naturligvis forstås at den nøyaktige dosering
som anvendes ved behandlingen av de lidelser som er beskrevet ovenfor, vil være avhengig av den aktuelle forbindelse av formel (r) som anvendes, og også av andre, faktorer, for eksempel hvor alvorlig den lidelse er som skal behandles.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for. behandling og/eller profylakse av lidelser hos mennesker eller dyr, omfattende administrering til den lidende av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I).
Normalt vil imidlertid forbindelsene bli anvendt i terapi av lidelser hos mennesker.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser av formel (i) og deres farmakologiske egenskaper.
EKSEMPEL 1 Forbindelse 1
9,6 g dimetyl-2-[N-3'-hydroksy-3 '-metyl-n-decyl]amino-azelat ble tilbakeløpsbehandlet med 1,365 g mety1-isocyanat i 3 timer i 80 ml tørr benzen. Benzenen ble. fordampet i vakuum, slik at man fikk 10,2 g av en blekgul gummi. Denne ble kromatografert på kiselgel (pakkeforhold 30:1), under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk 1-(3 '-hydroksy-3'-metyl-n-decyl) -3-metyl-5-(6"-metoksykarbonyl-n^heksyl)hydantoin i form av en klar olje (6 g) .
Forbindelsene som er vist i tabell 1, ble fremstilt på lignende måte.
EKSEMPEL 2 Forbindelse 13 ' 20 g dimety1^2-[N-(3 '-hydroksy-3'-metyl)-n-nonyl]araino-azelat ble tilbakeløpsbehandlet med 5,12 g t-butyl-isocyanat i '200 ml.tørr benzen i 3 timer. Benzenen ble fordampet i vakuum slik at man fikk 20 g av en blekgul gummi. Gummien ble kromatografert på 600 g kiselgel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk dimetyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-hydroksy-3'-mety1-n-nony1)-N-(N'-t-butylformamido)]åminoazelat (11,6 g) i form av en klar gummi.
EKSEMPEL 3 Forbindelse 14
10 g dimetyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-mety1-n-nony1)-N-(N'-t-butylformamido)]åminoazelat ble tilbakeløpsbehandlet med 2,5 g kalium-t-butoksyd i 150 tørr toluen i 3 timer. Toluenen ble fordampet i vakuum, og den resulterende gummi ble fordelt mellom eter og svært fortynnet saltsyre. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum slik at man fikk 8-,4 g av en gul gummi. Gummien ble kromatografert på 250 g kiselgel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk 1-(3 '-hydroksy-3 '-mety1-n-nonyl)-3-t-butyl-5-(6"-metoksykarbonyl-n-heksyl)hydantoin (5,2 g) i form av en klar gummi. EKSEMPEL 4 Forbindelse 15 20 g dimetyl-2-[N-3'-benzyloksyrn-nonyl]åminoazelat ble tilbakeløpsbehandlet med 2,46 g metyl-isocyanat i 200 ml tørr benzen i 3 timer. Benzenen ble fordampet i vakuum slik at man fikk en dypgul olje som ble kromatografert på kiselgel (30:1 pakkeforhold), under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk 1-(3 '-benzyloksy-n-nonyl)3-metyl-5-(6"-metoksy^ karbonyl-n-heksyl)hydantoin (9 g) i form av en farveløs gummi. EKSEMPEL 5 Forbindelse 16
1,1 g 1-(3'-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-3-ety1-5-(6 "-etoksykarbonyl-n-heksyl)hydantoin ble tilbakeløpsbehandlet natten over med 7,5 ml av en 10 % vandig kaliumkarbonat-løsning. og 30 ml etanol. Løsningen ble avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert inn i eter (3 x 100 ml). Eter-løsningen ble ekstrahert med 5 % natriumbikarbonat-løsning. Den resulterende vannfase ble tilbakevasket med eter og blé så surgjort med fortynnet saltsyre. Produktet ble ekstrahert inn i . eter, og eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgSO^)
og inndampet i vakuum slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-etyl-5-(6 n-karboksy-"n-heksyl)hydantoin i form av en farve-løs gummi (770 mg).
De forbindelser som er vist i tabell 2, ble fremstilt på lignende måte..
EKSEMPEL 6 Forbindelse 30 10 g dimetyl-2-[N-3 '-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl]åmino-azelat ble tilbakeløpsbehandlet med 1,89 g metylrisotiocyanat i 100 ml tørr toluen i 3 timer. Toluenen ble fordampet i vakuum slik at man fikk 11,1 g av en gul olje. Oljen ble kromatografert på 330 g kiselgel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-mety1-5-(6"-metoksykarbonyl-n-heksyl)-2-tiohydantoin (9,49 g) i form av en blekgul olje.
'De forbindelser som er vist i tabell 3, ble fremstilt
på lignende måte.
EKSEMPEL 8 Forbindelse 34 5 g 1-(3'-benzyloksy-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-metoksy-karbonyl-n-heksyl)hydantoin ble hydrogenolysert over 10 % palladium/trekull i 50 ml tørt dimetoksyetan ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom kiselgul, og dimétoksymetanet ble fordampet i vakuum slik at man fikk. 3,8 g av en farveløs olje. Oljen ble kromatografert på 110 g silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-metoksy-karbonyl-n-heksyl)hydåntoin i form av en farveløs olje (2,48 g). EKSEMPEL 9 Forbindelse 43
Tørr hydrogenklorid-gass ble ført inn i en iskold løs-ning av 40 g dimetyl-2-[N-(3 '-hydroksy-3'-metyl)-n-nonyl]amirio-. azelat i 1 liter tørr eter. Eteren ble fordampet i vakuum, og det resulterende hydroklorid ble omrørt med 300 ml vann. En løsning av kaliumcyanat (8,2 g; 1,01 ekv.) i 20 .ml vann ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter ved tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøle seg, og produktet ble ekstrahert inn i diklormetah. Diklormetanløsningen ble vasket med saltvann inntil vaskevannet
var nøytralt og ble så tørket og inndampet slik at man fikk 38 g av en gul gummi. En prøve ble renset ved hjelp av kolohne-krpmato<g>rafi. (silikagel, 30:1) under anvendelse av kloroform, og kloroform/metanolblandinger som elueringsmidler slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-5-(6"-metoksykarbony1-n-heksyl)hydantoin i form av en blekgul gummi.
EKSEMPEL 10 Forbindelse 44
5 g 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-5-(6"-metoksykarbony1-n-heksyl)hydantoin i 10 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (376 mg; 80 % oljedispersjon) i 20 ml tørt dimetylformamid under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over. 1,01 g klormetylmetyleter i 10 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved. romtemperatur. Produktet ble fordelt mellom svært fortynnet saltsyre og eter. Eterløsningen ble vasket med 5 % vandig natriumhydroksyd-løsning og med.saltvann inntil vaskevannet var nøytralt, ble så tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk 4,1 g av en gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel (30:1) under anvendelse av kloroform, 1 % metanol/ kloroform og 2 % metanol/kloroform som elueringsmidler slik at
man fikk 1-(3 '-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-3-metoksymetyl-5-(6"-metoksy-karbonyl-n-heksyl)hydahtoin (2,5 g) i form av en blekgul gummi.
De forbindelser som er,angitt i tabell 7, ble fremstilt på lignende måte. EKSEMPEL. 11 Forbindelse 50 '.'•"_
En 1 % løsning av natriumhydroksyd i tørr metanol (1 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-karboksy-n-heksyl)hydantoin i tørr metanol ved romtemperatur . Metanolen ble fordampet i vakuum ved 30° C, og produktet ble triturert med 40/60 petroleter. Produktet ble opp-samlet og tørket over natriumhydroksyd i en vakuum-desikator og ble så malt til et fint, blekgult pulver.
På lignende måte ble det tilsvarende litiumsalt fremstilt.
Analyse- data
Forbindelse 1
I.R. (cm"<1>) : 3450, [OH] ; 1760, 1700, [-N-C-N-C-].;
II II
0 0
1730, |>C02CH3 J ,
NMR., (T) : 7,15 , (s) , [OH] ;
7,05, (s), [-N-CH3];
6,95 til 6,35, (m) , [-N-CH2~] ;
6,35, (s), [-C02CH3];
6,0, (bred t), [-N-CH].
Analyse : C^H^N^ krever : C, 64,76; H,.9,92;N, 6,57 % —. funnet : C, 64,44; H, 9,92; N, 6,71 %
Massespek.<C>23<H>42<N>2°5
krever : 426 ,3093 '
funnet : 426,3065
Forbindelse 2
I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; ii ii
0 0
1730, [-C02Et]
NMR (T) 7,2, (s) [OH] ; 6,2 til 6,8, (m) , [CH,CH„N-; V (CCl 4' ) -N■ -CH2]; 5,9, (m) [-Ni -CH;C02CH2CH3]
Forbindelse 3 I.R. (cm"1) : 3500, [OH]; 1710, 1760[-N-C-N-C-];
II II
0 0
1730, [-C02Et]
NMR (T) : 7,2, (s), [OH]; 7,0, (s), [-N-CH-j];
6, 2 til 7 , (m) , [-N-CH2] ;
5,9, (m) [-N-CH; -C02CH2CH3]
Forbindelse 4
I.R. (cm<-1>) 3500, [OH]; 1700, 1760,,[-N-C-N-C-]
II II
,00
1720, [-C02-CH3].
NMR (T ) .: 7,05, (s), [-N-CHj ;. OH] ;
6.2 til 6,9, (m) , [-N-CHJ ;
6,35, (s), [-C02CH3]
6.0, (t)., [ -N-CH]
Analyse .<:><C>20<H>34<N>2<0>5
krever : C, 62,80; H, 8,96; N, 7,32 % funnet : C, 62,61;.H, 8 , 95; N, 7,19%
Massespek.<:><C>2o<H>34<N>2°5
krever 382,2468 funnet : 382,2466
Forbindelse 5
I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH] ; 1700, 1760., [-N-C-N-C-]; ii ii 0 0 1730, [-C02CH3]NMR (T) : 7,75, (t) , [-CH2C02CH3] ; 7,3, (m), [-CH2Ph]; 7.1, (s), l-OH]; 7,05, (s), [-N-CH3]; 6,5 til 7,0, (m), [-N-CH2]; 6 ,5, (-s) , [-C02CH3] ;
6,05, (bred t) , [-N-CH]
Massespek.<:><C>24<H>34<N>2<0>4<[>m<*->H2°], krever : 414,2518
funnet : 414,25 23
Forbindelse 6
I.R. (cm"<1>) 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];
■i ii 0 0 1730, [-C02CH3] .
NMR K) : 7 ,3 , (s.) , [OH] ;
7,05, (s), [-N-CH3];
6.3 til 7, (m), [-N-CH2];
6,35, (s), [-C02C<H>3];
6,0, (m), [-N-CH].
Analyse<:><C>22<H>4Q<N>2<0>5
krever C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79 % funnet : C, 64,14; H, .9 ,68 ; N , 6 ,62 %
Forbindelse 7 Forbindelse 8
Forbindelse 9
NMR' { <X ) : 7,8, (t) , [-CH2C02CH3] ;
7.3, (m), I-CH2-Ar];
7,1, (s), [-N-CH3];
6,5 til 7, (m), [-N-CH23;
6,45, (s), [-C02CH3];
6,1, (ra), [-N-OH];
2,65, (bred s), ]-Ar].
Massespek. :<C>25<H>33<N>2<0>4<F>3<[m*->H20]
krever : 482,2392
funnet : 482,2415
Forbindelse 11
I.R. (cm ) : 3500., [OH] ; 1710, 1760, [-N-C-N-C-] ;
II II
0 0 1730, [-C02CH3].
NMR (T) : 7,75, (t), [-CH2-C02CH3];
7,15, (s) , [OH] ;
7,1, (s) , [-N-CH3]:;
6,2 til 7, (m), [-N-CH2J;
6.4, (s), [-C02CH3];
6.05, (m), [-N-CH].
Massespek. ci7<H>3o<N>2°5
krever : 342,2154
funnet : 342,2144 Massespe<k.><:><C>17<H>28<N>2°4<tm*->H20l
krever : 324,2049
funnet : 324,2050
Forbindelse 12
I.R. (cm"1) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];
ii ii 0 0
1740, [-C02CH3].
NMR (T) : 7,75, (t), [-CH2C02CH3];*
7,1, (s), [OH];
6,2 til 7, (m), [-N-CH2];
6,4, (s), [-C02CH3];
6,1, (m), [-N-CH]..
Massespek. : C2 7H48N2°5
krever : 480.,3564
funnet : 480,3536
Forbindelse 13 I.R. (cm<_1>) 3400, [OH] ; 1740, [-C0 CH3];
1630, [-N-C-N-].
II
0
Analyse :<C>26<H>50<N>2<0>6
krever : C, 64,16; H, 10^36; N, 5,76 %
funnet : C, 64,22; H, 10,69; N, 5,43 %
Massespek .<:><C>25<H>44<N>2°4[m*-H20-CH3OH] .
. krever 436,3301 funnet :• 436,3293
Forbindelse 14
I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH];
1700, 1750, [-N-C-N-C-];.
ii ii
0 o
1735 , [-C02CH3] ..
NMR (T ) : 7,2, (s) ,.[OH] ;
6,3 til 7, (m), [-N-CH2~]; 6 ,3 , (s) , [-C02CH3] ;
6,2, (m) , [ -N-CH] .
Analyse<:><C>25<H>46<N>2<0>5
krever : C, 66,05; H, 10,20; N, 6,16 %
funnet : C, 65,89; H, 10,30; N, 6,13 %
Massespek.<C>25H46<N>2°5
krever : 454,3406
funnet : 454,3451 Massespe<k.><:><C>25<H>44<N>2°4fm^-H20^
krever : 436,3301
funnet : 436,3317
Forbindelse 15
I.R. (cm<-1>) : 1710, 1760, [-N-C-N-C-];
II II
0 0
1730, [C02CH3].
NMR (T) : 7,1, (d), [-N-CH3];
6,3 til 7, (m), [-N-CH ];
6,35, (s), [-C02CH3];
6,2, (m), [-N-CH];
5,5, (s, med skulder), [-0CH_2Ph] ; 2 ,75 , (s)., [-0CH2Ph] .
Analyse .:. C^H^O,.
krever : C, 68,82; H, 9,08; N, 5,73 %
funnet : C, 68,62; H, 9,21; N, 5,66 %
Massespek.<:><C>28<H>44<N>2°5
krever :' 488,3250
funnet 488,3287
Forbindelse 16 I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2500,.[-C02H; OH];
1760, 1710, 1700 [-N-C-N-C-; CO-H]
ri ii
0,0
NMR: (T) : ,7,0 - 5,9, (m) , [ (-N-CHJX2; -N-CH] ;
4,4 (bred s), [-C02H; OH].
Massespek. : C2 2H40N2°5
krever : 412,2937
funnet : 412,2917
Forbindelse 17
I.R. (cm_1) : 3700 - 2400, [-C02H; OH];
1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; C09H] ..
ii ii
0 0
NMR (Tl) : 7,05, (s), [-N-CH3 ] ;
6,95 - 6,35, (m) , [-N-CHJ ; 6 , (bred s) , [-N-CH] ;
3,15, (bred s), [C02H; OH].
Analyse<:>C22^ 205
krever : C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79 %
funnet C , 64 ,36 ; H, 9 ,99 ; N,'6,99 %
Massespek. : C22H38<N>2°4<[m>'<*>~<H>20l
krever : 394,2831
funnet : 394,2848
Forbindelse 18 I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2500, [C02H; OH];
1760, 1700. (bred), [-N-C-N-C-; CO„H] .
ii ii 0 0
NMR (T) : 7., 05 , (s) , [ -N-CH3 ] ;
(<CD>3)2<CO>,6,9-6,1, (m) , [-N-CEL,];
5,9 - 5,7, (s t) , [ -N-CH; C02H; OH] .
Massespek..<:>ci7H3oN2°5 '
krever : 342,2155
funnet : 342,2174
Forbindelse 19
I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2400, [C02H; OH]
1760, 1700 (bred) [-N-C-N-C-; CO-H].
ii ii ■ ^
0 0
NMR (t) : 7,1, (s) , [N-CH_3]<;>
6,6, (m), [-N-CH2];
6,05, (bred s), [C02H; OH] ; 5 ,85, (t) , [-N-CH] ;
Analyse : C-^H^N^
krever : C, 61,93; H, 8,75; N, 7,60 %
funnet .: C, 61,99; H, 8,97; N, 7,64 %
Massespek.<:><c>i9<H>32<N>2°5 krever : 368,2311
funnet : 368,2313
Forbindelse 20
I.R. (cm-1):3700 - 2400, [C02H; OH]; 1760 - 1700, [-N-C-N-C-; CO-H].
■i ii ^ .00
NMR (X) : 7,3, (m), [-CH2Ph];
7,05, (s), [-N-CH3]; 6,8-6,1, (m), [-N-CH2];
6,15, (s), [-C02H; OH]; 5,8, (t), [-N-CH].
Analyse<:>C^H^N^
krever : C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69 %
funnet : C,65,82; H, 8,38; N, 6,3 7 %
Massespek. :<C>23H32N2°4[m<*->H2°]
krever : 400,2362
funnet : 400,232.3
Forbindelse 21 I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2400, [C02H; OH];
1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; CO^H].
ii ,ii 0 0
NMR ( X) : 7,1, (s) , [-N-CH^];
6.8 - 6 ,1, (m) , [-N-GH_2];
6,1, (s) , [C02H; OH] ; 5,85, (t), [-N-CH].
Massespek. : C21H36<N>2°4<fm*>~<H>20^ krever : 380,2675
funnet : 380,26 72;
Forbindelse 22 I.R. (cm<-1>) 3700 - 2500, [C02H; OH];
1760, 1740 - 1690, [-N-C-N-C-; CO„H].
■i ii 0 0
NM(R CD3(t)2) CO<:>67,,91, -(6s),1, , [-(mN-)C, H3[-]N;-CH^;
5,9, (t), [-N-CH];
5-3, (bred hump), [C02H; OH].
Analyse<:><C>21<H>38<N>2<0>5
krever : C, 63,29; H, 9,61; .N, 7,03 % funnet : C, 62,94; H, 9,79; N, 6,65 %
Massespek. :<c>2i<H>36<N>2°4<[m>"<if_>H2°l
krever : 380,2675
funnet : 380,2641
Forbindelse 23
I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2500, [C02H, OH];
1760, 1700 (bred), [-N-C-N-C-; C0„H].
ii ii ^ 0 0
NMR (t) : 7,25, (d) , [ -N-CH3 ] ;
6.9 - -6,1, (m) , [-N-CH2] ;
5,6, (bred s), [-C02H, OH];
2,65, (m), [Ph]...
Analyse<:><C>21<H>3o<N>2<0>5
krever : C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17 % funnet : C, 64,83; H, 7,96; N, 6,91 %
Massespe<k.><:><c>2i<H>28<N>2°4<[>m<*_>H2°l
krever : 372 ,2049
funnet : 372,2037
Forbindelse 24I.R. (cm"<1>) : 3700 - 2500, [C02H; OH];
1760, 1710 (bred), [-N-C-N-C-; C0,H].
0 0
NMR ( X) : 7,1, (s), .[-N-CH31;
6,8 -6,1, (m), [-N-CH2];
5,9, (t) , [-N-CH] ;
4.5, (bred), [C02H; OH] .
Analyse<:><C>20<H>36<N>2<0>5
krever : C, 62,47; H, 9,44; N, 7,29 % funnet : C, 62,40; H, 9,59; N , 7,04 %
Massespek.<:>C^H^N^
krever : 384,2624
funnet : 384,2640
Forbindelse 25
I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2400, [C02H; OH]; . 1760, 1700 (bred) [-N-C-N-C-; CO^H].
■i ii . 0 0 NMR fC) : 6,7, (s), [C02H; OH] ; 7 - 6,3, (m), [-N-CH2];
6,1, (t) , [-.N-CH] .
Analyse:<:><Q>24<H>44<N>2<0>5
krever : C, 65,42; H, 10,07; N, 6,36 % funnet : C, 65,21; H, 10,29; N, 6,08 %
Massespek.<:><C>24H44<N>2°5
krever : 440,3250
funnet : 440,3280
Forbindelse 26
I.R. (cm<-1>) 3200 - 2600, [C02H; OH]; 1770, 1700 (bred), [-N-C-N-C-; CO-H] II II ^ 0 0 NMR (T) : 7 - 6,1, (m), [-N-CH^]; 5,95, (bred), [C02H; OH]; 5 ,6, (t) , [-N-CH] ; 2.6, (d), [Ph].
Massespek.<:>C26H38N2°4 [m*-H2°]
krever : 442,2832
funnet : 442,2841
■ Forbindelse 27
I.R. (cm<_1>) : 3200 - 2400, [C02H; OH]; 1770, 1730 - 1680, [-N-C-N-C-;.CO H]. ii ii ^ 0 0 NMR (T) 7,8, (t) , [-CH-C0H]; D6DMS07,4, (m), [-O^-Ar]; 7,15, (s), [-N-CH3]; 7 - 6, (m), [-N-CH2];
5,8, (m), [-N-CH].
Analyse<:><C>24<H>33<N>2<0>5<F>3
krever : C , 59 , 25 ; H , 6 ,83 ; N , 5 , 76 % funnet : C, 59,29; H, 7,13; N, 5,82 %
Massespek. : c24H3iN204F3 fm*-H20]
krever : 468,2236
funnet : 468,2245
Forbindelse 28
I.R. (cm"1) ,: 3200 - 2400, [C02H; OH] ; 1760, 1730 - 1690, [-N-C-N-C-; C0„H]. ii ii 0 0 NMR OD . :. 7,75, (t) , [-CH„-C0„H]; • <D6DMS°) 7,1, (s), [-N-cl3l; 7 - 6, (m), [-N-CH2J;
5,8, (t), [-N-CH].
Analyse<:><C>16<H>28<N>2<0>5
krever : C, 58,52; H, 8,59; N, 8,53% funnet : C, 58,59; H, 8,71; N, 8,70%
Massespek.<:><c>i6<H>28<N>2°5
krever : 328,1998
funnet : 328,1995
Forbindelse 2 9
I.R. (cm~l) : 3200 - 2400, [C02H; OH];
1760 - 1680, [-N-C-N-C-; C0„H].
ii ii ^ 0 0
NMR (?) : 7 - 6,2, (m) , [-N-CHJ ;
(C<D>3)2<CO>61^ (bred g) ^ [Co2H; OH]; 6 ,0, (m) , [-N-CH-C-];
II
0
5 ,5 , (m) , [-C-N-CH] .
0 C=0
Analyse : C^H^N^
krever : C, 6.6,92; H, 9,94; N, 6,00 %
funnet : C, 66,5 7; H, 10,06; N, 6,25 %
Massespek. : C26H46N2°5
krever : 466,3406
funnet : 466,3403
Forbindelse. 30
I.R. (cm<-1>) : 3510, [OH]; 1750 - 1720, [-N-C-N-C-; C09CH ]. ii ti ^ A
S O
NMR (T) 7,75, (m) , [OH; CH2-C02CH3];
6.8, (s),.[-N-CH^];
7-6,2, (m), [-N-CH2];
6,35, (s), [-C02CH3];
5.9, (ra), [-N-CH].
Analyse<:><C>22<H>40<N>2<0>4<S->
.krever : C, 61,64;.H', 9,41; N, 6,53; S, 7,48 % funnet : C, 61,71; H, 9,51;'N, 6,54; S, 7,34 %
Massespek. :<C>22<H>3<gN>2<0>3<S><[>ra}<<->H20]krever : 410,2603.
funnet : 410,2610
Forbindelse 31
I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH]; 1740, [-N-C-N-C-; CO^Et].
ii n .
SO
NMR (T) : 7,7, (s) , [OH] ;
6.8, (s), [-N-CH3]; 6 ,9 - 6 ,2 , (ra) , [-N-CH2].;
5.9, (ra), [-N-CH; -C02CH2CH3].
Analyse<:><C>23<H>42<N>2<0>4<S>
krever. : C, 62,41; H, 9,56; N, 6 ,33; . S , 7 ,24 % funnet : C, 62 ,54; H, 9 ,85 ; N,.6,05; S, 7,35 %
Massespek.<C>23<H>42<N>2<0>4<S>
krever : 442,2865
funnet : 442,2866
Forbindelse 32
I.R. (cm"<1>) : 3500, [OH] ; 1740, 17.20, [-N-C-N-C-; CO-CH ]. ■i ti
SO
NMR (T) : 7,45, (s), [OH];
6.8, (s) , I-Nt-CH3 J ;
6,9-6,2, (m), [-N-CH2];
6,4, (s), [-C02CH3];
5.9, (m), [-N-CH].
Massespek. ■:. C17H3QN204S
krever : 358,1926 funnet : 3.58,1956
Forbindelse 34
I.R. (cfti"<1>) 3500, [OH] ; 1760, 1710,.1730, ii ii 0 0
[-C02CH3J
NMR (T) : 7,05, (s) /'-[-N-CH ] ;
6,7 til 6,2, (m), l-N-CH2];
6,35, (s), [-C02CH3];
6.0, (s), I-N-CH].
Analyse : C21H3gN205
krever : C, 63,29; H, '9,61; N, 7,03 % funnet : C, 63,61; H, 9,83; N,. 7,34 %
Massespek.<:><C>2l<H>38<N>2°5
krever : 398,2 780 funnet : 398,2769
Forbindelse 35
I.R. (cm"<1>) : 3550, [OH]; 1770, 1730 (bred) [-N-C-N-C-; -C0,CH^]■i ii / j 0 0
NMR (t) : 7,75, (t), [CH2C02CH3];
7,35 , (m) , [Ph - CHj ;
7,35, (s) , [OH] ;
7,0-6,2, (m) , [-N-CH2| ;
'6,4, (s) , [-C02CH3] ;
6.1, (m), [-N-CH] x 2;
2,7, (s) , [Ph] .
Massespek. : C^H^N^ (<m*->H20)
krever 496,3301
funnet : 496,3 303
Forbindelse 36
I.R. (cm-1) : 3550, [OH]; 1770, 1710 [-N-C-N-C-];
M ii
0 0
1730, [-C0.2C2H5]
NMR (t) : 7,7 (t.) , [CT^CO^H ] ;
7,5, (s), [OH]; 7.0, (s),[-N-CH3]; .7,0-7,2, (m), [-N-CH21;
6,05 (t), [-N-CH];
5,85, (q) ,■ [-C-O-bEUCH ]
ii z j
0
Massespek.<:><C>24<H>42<N>2°4 (m*_H20)
krever : 422,3144
funnet : 422,3156
Forbindelse 3 7
I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-];
■i ii 0 0 1720, [-CQ2C2H5]. NMR (T) : 7,75, (t) , [ CH2CO'2C2H5 ] ; 7,5, (s) , [OH] ; 7,05, (s), [-N-CH3]; 6 ,9 - 6,2, (m) , [-N-CH2]; 6 ,05 , (m) #i [-N-CH] ;
5,9, (q), [-C02CH2CH3]:
Massespek.<:><C>22<H>38<N>2°4 (m*-H2°)
krever : 394,2832 funnet : 394,2826
Forbindelse 38
I.R. (cm<-1>). : 3500, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; ii M 0 0 1740, [-C02CH3j. NMR (T) 7,75 , (s) , [OH] ; 7.1, (m), [CH2C02CH3];
tilnærmet 6,9 til 6,3, (m), [-N-CH2]; 6 ,95 , (s) , j-N-CH3] ; 6 ,25 , (s) , [-C02CH3'] ;
5,7, (t), [-N-CH].
Massespek.<:><c>i7<H>28<N>2°4 (<m*>_<H>20^
krever : 324,2048
funnet : 324,2056
Forbindelse 39
I.R. (cnf<1>) : 3 700 - 2500, [-C02H; OH] ;
1760, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; C0„H].
ii ii
0 0
NMR (T) : 7,7, (m), [CH2C02H];
7,3, (m), (Ph-CH];
7,0- 6 ,1, • (m) , [-N-CH2] ;
5,9, (t), [-N-CH] x 2;
5.7, (bred s), [C02H; OH];
2,75, (s), [Ph].
Massespek. : C^H^N^ (m<*>"-H20)
krever : 482,3145
funnet : 482,3184
Analyse<:>C^H^N^
krever : C, 69,57; H, 8,86; N, 5,60% funnet : C , 69 ,83 ;• H, 9 ,05 ; N , 5 ,32 %.
Forbindelse 40I.R. (cm<-1>) : 3800 - 2500,.[-C02H; OH];.
1770, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; C0„H].
ii ii ^ 0 0
NMR (T) : 7,7, (t), [CH2C02H];
7.1, (s), [-N-CH3]; 7,0 - 6,1, (m), [-N-CH2];
6.2, (breds), [-C02H;. OH] ;
5.8, (t), [-N-CH].
Massespek.<:><C>22H38<N>2°4 (m*-H2°)
krever : 394,2831
funnet : 394,2823
Analyse<:>C2 2H40N2°5 krever C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79 % funnet C, 63,98; H, 9,97; N, 6,57 %.
Forbindelse 41
I.R. (cm<_1>) : 3700 2500, [-C02H; OH];
1760, 1710 (bred), [-N-C-N-C-; -CO H].
o o NMR ft) : 7,8,. (t) , [CH_2C02H];
7.2, (s), f-N-CH3];
6,9 - 6,1, (m), f-N-CH2];
5,95, (t), [-N-CH];
4,6 til 3,3,. (bred pukkel), [-C02H; OH].
Massespek.<:><C>20<H>34<N>2°4 (m*f"~H20^
krever : 366,2518
funnet : 366,2513
Forbindelse 42
Massespek-. : C^ H^^ N^ O^ (m -H20)
krever. :. 310,1892 funnet : 310,1891
Forbindelse 43
I<.>R.(cm-<1>) : 3500, [OH]; 3300, [NH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; ii ii 0 0 1730, [-C02CH3]. NMR (r) : 7,85, (m) , [-CH2C02CH3] ; 7,5 - 6,5 , (m) ,• [-N-CH2] ; 6 ,4, (s) , [-C02CH3] ;
5,95, (bred s), [-N-CH]..
Massespek.<:><C>21<H>36<N>2°4 (m*_H2°)
krever : 380,2675 funnet : 380,265 9
Forbindelse 44.
I.R. (cm-1) : 3500, [OH]; 1770, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; C0„CH-.]. ii ii 0 0 NMR (T-) : 7,8, (t) , [-CH2C02CH3] ; 7.3, (s), [OH]; 7 - 6, (m), [-N-CH2];
6,6, (s), (-0CH3];
6,3, (s), [-C02CH3];
5,9, (t), [-N-CH];
5,2, (s), [CH2OCH3J.
Massespek.<:>C23H40N2°5 (m^~H20^
krever : 424,2937
funnet : 424,2942
Forbindelse 45
I.R. (cm<-1>) 3550, [OH]; 1760 - 1710, (bred), [-N-C-N-C-;
■i ii 0 0
-C02CH3]..
NMR (T) : 7,75, (t), [CH2C02CH3];
7,4, (s), [OH];
7 - 6,4, (m), [-N-CH2]; .6,4, (s), [C02CH3];
6,25 , (s) , [C02CH3] ; 5,9, (s + m) , [-N-CH2C02CH3 ;. -N-CH] .
Massesp<e>k.<:><C>24<H>4QN206(m^-^O)
krever : 452,2886
funnet : 452,2892
Forbindelse 46
I.R. (cm-1) : 3500, [OH] ; 1765, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; CO CH ]. 0 0 NMR (T) : 7,7, (t), [-CH2C02CH3]; 7,3, (s), [OH]; 7,0 - 6,3, (m), [-N-CH2]; 6,35, (s) , [C02CH31 ; 5 ,85 , (m) , [-N-CH] ;
5 ,65 , (s) , [-CH2CN] .
Massespek. :<C>23<H>37<N>3<0>4 (<m>^<->H20)
krever : 419,2784
funnet : 419,2771
Analyse : C23H39N305 '
krever : C, 63,13; H, 8,98; N, 9,60 %
funnet : C, 63,21; H, 9,13; N, 9,31 %
Forbindelse 47 I.R. (cm<-1>) 3500, [OH]; 1730, (meget bred), [-N-C-N-C-; CO^CH^].
0 0
NMR (f) : 7,75, (t) , [CH_2C02CH3];
7,6, (s), [OH]; tilnærmet 7 - 6,4, (m), [-N-CH^];
6,4, (s), [-C02CH3];
6 , 2., (s.) , 5,9, (m), [-N-CH]; 4,9, (s),
Massespek.<C>26<H>42<N>2°8 (<m*>-<H>2°)
krever : 510,2941
funnet : 510,2937
Forbindelse 48
I.R. (cm<_1>) : 3200 2600, [-C02H; OH] ;
1770,.1700 (bred), [-N-C-N-C-; CO H].
ii ii
0 0
NMR (T) : 7,7, (t), [-CH2C02H];
tilnærmet 7-6,1, (m) , [-N-CH_2] ;
6,65, (s), [-0CH3];
5,95, (m), [-N-CH]; 5 ,15 , (s) , [-N-CH2OCH3]';
4,3, (bred s), [C02H; OH].
Massespek. : C21H34N2°4 (m*-H20_Me0H)
krever : 378,2519
■funnet : 378,2507
Forbindelse 49
I.R. (cm<-1>) : 3600 -2400, [C02H; OH];
1760 - 1690, [-N-C-N-C-; C0»H].
ii ii ^ ■ 0 0
Forbindelse 50
Analyse : C^H^N^jNa krever : C, 5 9,98; H, 8,87; N, 6,66; Na, 5,47 % funnet : C, 60,15; H, 9,19; N,.6,71; Na, 5,52%
Forbindelse 51
-1 11 I.R. (cm ). : 3500, [OH] ; 1760, 1710, [-N-C-N-C-] ;
ii ii 0 0
1730, [C02CH3].
NMR (T) : 7,8, (t) , [-CH2C02CH3];
7,2, (pukkel), [-0H]; tilnærmet 7 - 6,2, (m) , [-N-CH_2-] ;
6.4, (s), [-C02CH3];
6.05, (t) , [-N-CH] ;
5,45, (s), [CH2Ph];
2,7, (bred s), [CH2Ph].
FARMAKOLOGISKE DATA
Bronkiodilatasjonsaktivitet
1. 'Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å inhibere 5-hydroksytryptamin- eller histamin-indusert bronkiokonstriksjon i det anestetiserte, kunstig respirerte marsvin (Konzett-Rossler-preparat). Forbindelsene ble administrert intravenøst. Resultatene er vist i tabell A. 2. Forbindelsene ble også undersøkt med hensyn på sin evne til å beskytte bevisste marsvin mot bronkiokonstriksjon indusert av en histamin-aerosol (Herxheimer-test). I disse forsøk ble forbindelsene administrert med aerosol eller oralt.. Resultatene er vist i tabell B. Resultatene er gjennomsnittet av flere forsøk. Lignende resultater ble oppnådd mot histamin-indusert bronkiokonstriksjon. Eksempelvis hadde også forbindelse 21 en ID^0på 0,6^ug/kg, i.v., mot histamin-indusert konstriksjon.
Anti- ulcer- aktivitet
Metode
Anti-ulcer-aktivitet ble fastslått ved inhibering av indometacin-indusert gastrisk skade hos rotten i henhold til metoden til Eleghe (1974) Israeli J. Med. Sei.10. 1451. Rotter måtte sulte natten over og var gitt 15 mg/kg indometacin subkutant, og de ble avlivet 4 timer senere. Mavesekkene ble blåst igjen med n. saltvann, kuttet opp langs den store kurvatur, satt opp med spiler og gitt karakterer angående gastrisk skade etter følgende system: N
Karakter 1 - 3 - i henhold til grad av erytema og lett blødning.
Karakter 4 - 6 - i henhold til grad av slimhinne^erosjon. Karakter 7 - 9 - i henhold til dybde av gastrisk skade.
Grupper på 7 rotter ble anvendt for hver behandling, og testforbindelsen eller legemiddelbæreren ble administrert 30 minutter før.indometacin ble.gitt. Dose av testforbindelse var 100 mg/kg oralt, og kontrollgrupper som bare fikk legemiddelbæreren, ble satt opp samtidig. Gjennomsnittsverdier for h<y>er behandling ble oppnådd under anvendelse av ovennevnte karakter-system, og Mann Witney-testen ble anvendt for signifikans av forskjell mellom de verdier som ble oppnådd med behandlingene.
Resultatene er vist i tabell C.
Sammenlignet med behandling med bare legemiddelbærer reduserte forbindelsene den gjennomsnittlige ulcer-karakter og har derfor signifikant anti-ulcer-aktivitet.
Anti- sekretorisk aktivitet
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til
å inhibere pentagastrin-stimulert mavesyre-sekresjon i mavesekk-preparatet fra den anestetiserte, perfuserte rotte (Ghosh og Schild preparat). Forbindelsene ble administrert intravenøst.
Forbindelse 17 inhiberte mavesyre-sekresjon over dose-området 5-10 mg/kg, i.v.
Anti- blodplate- agqregeringsaktivitet
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til
å inhibere blodplate-aggregering indusert in vitro av kollagen i plasma fra mennesker som var rikt på blodplater.
Forbindelsene 18 og 17 inhiberte aggregering med hen-holdsvis 100 % og 34 %, ved en konsentrasjon på 100 yUM. IC5o~verdien. for forbindelse 18 mot kollagen-indusert aggregering var 7^uM.
Anti- arrytmisk aktivitet
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på anti-arrytmisk aktivitet ved bestemmelse av deres evne til å forhindre hjerte-fibrillering hos mus som-var eksponert for kloroform..
Forbindelse 17 forhindret, da den ble gitt intraperi-tonealt med 100 mg/kg, fibrillering indusert av, kloroform i en gruppe på 3 mus.
Toksisitet
Forbindelsene synes ikke å være akutt toksiske. For eksempel var forbindelse 17 ikke toksisk hos mus ved doser opp til 300 mg/kg, oralt, eller ved doser opp til 100 mg/kg, intra-peritonealt, mens forbindelse 21 ikke var toksisk ved doser opp tii 900 mg/kg, oralt, hos mus.
Claims (31)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse
av formel (I)
hvor:
X er 0 eller S;
n er 1-8;
R er hydrogen, eller CO-^R-^ representerer en ester-gruppe hvor.R^ -andelen inneholder 1-12 karbonatomer;-
R2 er hydrogen, C-^^-alkyl eller fenyl;
R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R4 er hydrogen,C^ g- alkyl , C3 _g-cykloalkyl, cykloalkyl-C-L_g-alkyl , fenyl, fenyl -C^_g-alkyl , naf tyl , naftyl-C1_g-alkyl, idet hver av fenyl- eller naftyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C-j__g-alkyl-, hydroksy-, C1 _g-alkoksy-, fenyl-G^^ -alkoksy- eller nitrogrupper; eller R2 og R^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en C^ _g-cyk±oalkylgruppe;
R5 er hydrogen, C1 _6~ alkyl, C1 _g-alkyl substituert med en nitro-, hydroksy-, C1_^-alkoksy-,. C02A-, (C02 A)2 -, CN- eller halogengruppe , C5 _g-cykloalkyl-, fenyl-, f enyl-C-^g-alkyl-, fenyl-C36 -cykloalkyl, idet hver■av fenyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trif luormetyl-, C^ _^ -alkyl-, alkbksy- eller nitrogrupper; eller en gruppe CC^ A; hvis A er til stede i R^, er den hydrogen, eller C02 A representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller et salt derav;
karakter-d sert ved cyklisering av en forbindelse av formel (IX):
hvor de variable grupper er som definert ovenfor; og deretter,
om ønskelig eller nødvendig-, omdannelse av og/eller R^ og/ eller Rr i den således dannede forbindelse til andre variable R^ , R^ og R_.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, - karakterisert ved at en forbindelse av formel (IX) (hvor R^ er forskjellig fra hydrogen og R,- er hydrogen) dannes in situ under omsetningen av en forbindelse av formel (X) :.
med et salt M <+> CNX, hvor M <+> er et metallion.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel (IX) (hvor R^ og R,,
er forskjellig fra hydrogen) dannes in situ under omsetningen av en forbindelse av formel (X)
med en forbindelse R^-NCX hvor R ikke er hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at X er 0..
5...F remgangsmåte som angitt' i hvilket som helst av kravene 1 .til 4, karakterisert ved at n er- 5 , 6 eller 7 .
6. Fremgangsmåte'som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til '5, karakterisert ved at -R er hydrogen eller C^_^-alkyl.
7. Fremgangsmåte som, angitt i' hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R2 er hydrogen eller metyl..
8. Fremgangsmåte som angitt, i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R^ er hydroksyl.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene
.1 til 8, karakterisert ved at R^ er C^_g-alkyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R,, er c^_g-alkyl.
11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R,, er. G^_^-alkyl substituert med en nitro-, hydroksy-, C-^_g-alkoksy-, C02A-, (C02 A)2 -, CN- eller halogengruppe.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R,_ er en metylengruppe substituert med en nitro-, hydroksy-, C1_g-alkoksy-, C02A-, (C 02 A)2-, CN-. eller halogengruppe.
13. Fremgangsmåte 'som angitt i krav 3, karakterisert ved at
X er 0 eller S;
n er 4-8;
R^ er hydrogen, eller CO-^ R^ representerer en estergruppe hvor R^ -andelen inneholder 1-12 karbonatomer;
R2 er hydrogen, C-^^ -alkyl eller fenyl;
R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
i . I ■
R4 er hydrogen, c1 _g-alkyl,C5 _g-cykloalkyl, C5 _g-cykloalkyl-C-^_g-alkyl , fenyl, fenyl-C^ _g-alkyl, naf tyl , naf tyl-C^ _^ -alkyl, hvor fenyl- eller naftyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C-^ _g-alkyl-,^ -alkoksy- eller nitrogrupper;
R5 er hydrogen, C^^-alkyl , fenyl , f enyl-C-^^-alkyl, eller en gruppeC C^ A hvor A er hydrogen ellerC C^ A representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;
eller et salt derav.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at n er 5, 6 eller 7.
15.F remgangsmåte som angitt i krav 13 eller 14, k a r a k - t ,.e r i s e r. t ved at er hydroksy.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, 14 eller 15, karakterisert ved at R^ erc^ _y-alkyl.
■
17. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 13 til 16, karakterisert , ved at R,, er^ -alkyl.
18.F remgangsmåte som angitt i krav.1, 2 eller 3 for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor X og R^ er som definert i krav 1;
n '' er 5,6 eller 7 ;
R 12 er hydrogen, metyl, etyl' eller fenyl;
R'4 er hydrogen eller C1_g-alkyl;
R'5 er hydrogen,C1 _g-alkyl, fenyl, f enyl-C^g-alkyl , eller en gruppe C02 A hvor A er hydrogen eller C02A representerer
.en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller et salt derav.
19.. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at X er 0.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18 eller 19, karakterisert ved at R^ er hydrogen eller C^_g-alkyl.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, 19 eller 20, karakterisert ved at R'2 er hydrogen.
22. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 18 til 21, karakterisert ved at R'^ er metyl.
23. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 18'til 22, karakterisert ved at R'4 . er.c4 _g-alkyl.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at R'4 er n-pentyl , eller n-heksyl eller n-heptyl.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav'24, karakterisert ved at R'4 er n-heksyl.
26. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at R'4 er en gruppe CH(CH3 )R'7 , hvor R'7 er n-butyl , n-pentyl eller n-heksyl.
27. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 18 til 26, karakterisert ved at R'5 er C^ g-alkyl.
28. Fremgangsmåte som angitt i krav 27, karakterisert ved at R 1 j- er metyl.
29. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, inklusive det trinn å omdanne en forbindelse av formel (I) hvor R^ er hydrogen, til et natriumsalt.•
30. Fremgangsmåte som angitt i krav. 1, 2 eller.3, tilpasset for fremstilling av forbindelsen 1-(3'.-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl).-3-metyl-5-(6"-karboksy-n-heksyl)hydantoin.
31. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, karakterisert ved at den således dannede forbindelse omdannés , til dens natriumsalt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB52955/76A GB1598662A (en) | 1976-12-18 | 1976-12-18 | 10,12-diazoprostaglandins |
GB3036977 | 1977-07-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO774348L true NO774348L (no) | 1978-06-20 |
Family
ID=26260409
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO774348A NO774348L (no) | 1976-12-18 | 1977-12-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmakologisk aktivitet |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5382779A (no) |
AT (1) | AT368498B (no) |
AU (1) | AU514523B2 (no) |
CH (1) | CH639076A5 (no) |
DE (1) | DE2755771A1 (no) |
DK (1) | DK551777A (no) |
ES (1) | ES465176A1 (no) |
FI (1) | FI773812A (no) |
FR (1) | FR2374309A1 (no) |
IL (1) | IL53559A0 (no) |
NL (1) | NL7713971A (no) |
NO (1) | NO774348L (no) |
NZ (1) | NZ185909A (no) |
PH (1) | PH14398A (no) |
SE (1) | SE7714373L (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1602188A (en) | 1977-12-01 | 1981-11-11 | Wellcome Found | Hydantoin derivatives |
DK543178A (da) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Wellcome Found | Thiodydantoinderivater |
EP0003410B1 (en) * | 1978-01-23 | 1982-10-06 | Beecham Group Plc | Hydantoins and thiohydantoins, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0004723A1 (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-17 | Beecham Group Plc | Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0006352A1 (en) * | 1978-06-15 | 1980-01-09 | Beecham Group Plc | Hydantoins and thiohydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL57504A0 (en) * | 1978-06-15 | 1979-10-31 | Beecham Group Ltd | Prostagandin analogues,their preparation and pharmaceutical compositions containing |
AU4778279A (en) * | 1978-06-15 | 1979-12-20 | Beecham Group Limited | Prostaglandin analogues |
US4294972A (en) * | 1978-06-15 | 1981-10-13 | Beecham Group Limited | 1,2-Disubstituted oxo triazolidine |
GB2050371A (en) * | 1979-05-09 | 1981-01-07 | Wellcome Found | Optically active hydantoin derivatives and pharmaceutical formulations containing them |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2323193A1 (de) | 1972-05-10 | 1973-11-22 | Du Pont | Pyrazolidinone |
FR2258376A1 (en) | 1974-01-21 | 1975-08-18 | Aries Robert | 10-Aza prostaglandins - for treatment of blood pressure and gastro-intestinal disorders and in prepn for confinement |
GB1524818A (en) | 1974-11-29 | 1978-09-13 | Beecham Group Ltd | 12-azaprostaglandins |
-
1977
- 1977-12-07 IL IL53559A patent/IL53559A0/xx unknown
- 1977-12-08 NZ NZ185909A patent/NZ185909A/xx unknown
- 1977-12-09 DK DK551777A patent/DK551777A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 DE DE19772755771 patent/DE2755771A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-14 AT AT0893777A patent/AT368498B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 AU AU31613/77A patent/AU514523B2/en not_active Expired
- 1977-12-16 NO NO774348A patent/NO774348L/no unknown
- 1977-12-16 SE SE7714373A patent/SE7714373L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 FI FI773812A patent/FI773812A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 NL NL7713971A patent/NL7713971A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 CH CH1554577A patent/CH639076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-16 FR FR7738009A patent/FR2374309A1/fr active Granted
- 1977-12-16 ES ES465176A patent/ES465176A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 PH PH20569A patent/PH14398A/en unknown
- 1977-12-19 JP JP15279377A patent/JPS5382779A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT368498B (de) | 1982-10-11 |
DE2755771A1 (de) | 1978-06-29 |
JPS5382779A (en) | 1978-07-21 |
ES465176A1 (es) | 1979-01-01 |
ATA893777A (de) | 1982-02-15 |
CH639076A5 (en) | 1983-10-31 |
NL7713971A (nl) | 1978-06-20 |
FR2374309B1 (no) | 1980-05-16 |
FI773812A (fi) | 1978-06-19 |
IL53559A0 (en) | 1978-03-10 |
AU3161377A (en) | 1979-06-21 |
SE7714373L (sv) | 1978-06-19 |
NZ185909A (en) | 1980-11-14 |
DK551777A (da) | 1978-06-19 |
AU514523B2 (en) | 1981-02-12 |
PH14398A (en) | 1981-06-25 |
FR2374309A1 (fr) | 1978-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101468827B1 (ko) | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 | |
EP1049679B1 (en) | Sulphonamide derivatives for treatment of cns disorders | |
DE69123697T2 (de) | Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
AU666927B2 (en) | Indole derivatives | |
CA2178161C (en) | Indole derivatives | |
US5543426A (en) | Use of certain 3,7-disubstituted indole compounds for treating depression or cognitive disorders | |
US6069152A (en) | 5-HT4 agonists and antagonists | |
EP0906301B1 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
CZ286193A3 (en) | The use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5ht1-receptor antagonists | |
IE913555A1 (en) | Indole derivatives | |
AU658316B2 (en) | Novel arylglycinamide derivatives and preparative processes therefor | |
SK126893A3 (en) | Derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof | |
NO774348L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmakologisk aktivitet | |
KR20130014643A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
KR910006986B1 (ko) | 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법 | |
WO1994001392A1 (en) | (-)-ritodrine | |
US4147796A (en) | 1-(3-Hydroxyalk-1-yl)-5-(carboxyalkyl)hydantoin derivatives | |
EP0004723A1 (en) | Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH09501954A (ja) | イミダゾ[5,1−c][1,4]ベンゾキサジン−1−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
US4264599A (en) | Piperidino-propanols | |
US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
RU2101284C1 (ru) | Оптически активные производные карбоксамидов или их фармакологически пригодные соли, фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующей активностью | |
US5220016A (en) | Synthesis of navelbine analogs | |
US4136190A (en) | 4,4-dimethyl-3,5-pyrrolidinediones | |
GB1598662A (en) | 10,12-diazoprostaglandins |