CH637646A5 - Analgetisch wirksame triazindione, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf analgetisch wirksame 1,3,5--Triazin-2,6-dione, unter welchen eine engere Gruppe neue

Verbindungen darstellt, auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser engeren Gruppe und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff eines der erwähnten l,3,5-Triazin-2,6-dione enthalten.

Die Verbindungen weisen analgetische Eigenschaften auf; zusätzlich besitzen einige davon antiinflammatorische Eigenschaften und/oder sind Inhibitoren der Prostaglandin-synthetase.

Gemäss der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein l,3,5-Triazin-2,6-dion der Formel:

y~K .cor3

R1— N /)— N

Y-v \r2

äH

worin R1 für ein C^-Alkyl- oder C3_6-CycloalkylradikaI steht; R2 für ein Cj.^-Alkylradikal, ein C^-Alkylradikal, das ein C^-AIkoxyradikal trägt, ein C;.8-Cycloalkylradikal oder ein C3._6-Alkenylradikal oder ein Phenyl- oder Phenyl-C]_4-alkylradikal, das gegebenenfalls einen aus Halogenatomen und C14-Alkyl- und C^-Alkoxyradikalen ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht; und R3 für ein Cw-Alkylradikal steht; oder ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

Es wird darauf hingewiesen, dass einige der Verbindungen der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen und deshalb in racemischen und optisch akiven Formen existieren können, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 für ein Radikal steht, das ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält. Es wird darauf hingewiesen, dass sich diese Beschreibung auf solche racemische und optisch aktive Formen von solchen Verbindungen bezieht, welche die oben erwähnten nützlichen Eigenschaften besitzen. Es ist allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen durch Trennung des entsprechenden Racemats oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden können und wie ihre pharmakologischen Eigenschaften durch die weiter unten angegebenen Standardtests bestimmt werden können.

Ein besonderer Wert für R1, wenn es für ein C^-Alkyl-radikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder Neo-pentylradikal; und ein besonderer Wert für R1, wenn es für ein C, 6-Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise ein Cyclo-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.

Ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein Cj_jo-A1-kylradikal steht, ist beispielsweise ein geradkettiges C]_10-Al-kylradikal, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-oder n-Pentylradikal, oder ein verzweigtkettiges Cs_10-Alkyl-radikal, wie z.B. ein Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, Pent--2-yl-, Pent-3-yl-, Neopentyl-, Hex-2-yl-, Hex-3-yl- oder Hept-4-ylradikal, wobei von diesen Werten diejenigen, in denen das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist, wie z.B. ein Isopropyl-, sek.-Butyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, Hex--2-yl-, Hex-3-yl- oder Hept-4-ylradikal und insbesondere ein Hex-3-yl- oder Pent-3-yl-radikal, besonders bevorzugt werden.

Ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein C3_6-Alke-nylradikal steht, ist beispielsweise ein Allyl- oder 2-Methyl-allylradikal, und ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein C3_8-CycIoalkylradikal steht, ist beispielsweise ein Cy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 646

4

clopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Nor-bornylradikal.

Ein besonderer Wert für R, wenn es für ein C^-Alkyl-radikal, das ein C^-Alkoxyradikal trägt, steht, ist beispielsweise ein 2-Methoxy- oder 2-Äthoxyäthylradikal, und ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein Phenyl-C^-alkyl-radikal steht, ist beispielsweise ein Benzyl-, l-(Phenyl)äthyl-oder 2-(Phenyl)äthylradikal.

Ein besonderer Wert für einen aromatischen Substituenten, der vorliegen kann, wenn R2 für ein Phenyl- oder Phe-nyl-Ci_4-alkylradikal steht, ist beispielsweise:

wenn es sich um einen Halogensubstituenten handelt: ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

wenn es sich um einen C1_4-Alkylsubstituenten handelt: ein Methylradikal; und wenn es sich um einen C^-Alkoxysubstituenten handelt: ein Methoxyradikal.

Spezielle Werte für R2, wenn es für ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl- oder Phenyl-Q. 4-alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Phenyl-, Benzyl-, l-(Phenyl)äthyl-, 2-(Phenyl)-äthyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Meth-oxyphenyl- oder 4-Chlorbenzylradikal.

Ein besonderer Wert für R3 ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal, wovon Methyl besonders bevorzugt wird.

Besondere Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, beispielsweise Aluminium--hydroxid-disalze, Kupfersalze oder Komplexe damit, oder Salze mit einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, wie z.B. Triäthanolamin oder Ben-zylamin.

Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I, die von speziellem Interesse als aktive Bestandteile sind, umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin:

(a) R1 für ein Isopropyl-, n-Propyl-, sek.-Butyl-, n-Butyl- oder Cyclohexylradikal steht;

(b) R2 für ein verzweigtkettiges C3_10-Alkylradikal steht, worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist;

(c) R2 für ein Cyclopropyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl- oder Hex-3-ylradikal steht;

oder

(d) R3 für ein Methylradikal steht;

wobei in jedem Fall die übrigen der Symbole R1, R2 und R3 irgendwelche der oben definierten allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen;

sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Wenn R1 und R2 beide Alkylradikale gemäss obiger Definition sind, dann wird es bevorzugt, dass sie insgesamt vier oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Massnahmen unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel und Trägermittel erhalten werden. Sie können eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren; oder eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von sterilen injizierbaren wässrigen Suspensionen oder öligen Lösungen oder öligen Suspensionen;

oder eine für rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von Suppositorien; oder eine für vaginale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von Pessaren.

Zusammensetzungen, die für orale Anwendung vorgesehen sind, können durch irgendein Verfahren hergestellt werden, das in der Technik für die Herstellung von oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus Süssungsmitteln, wie z.B. Saccharose, Geschmacksmitteln, wie z.B. essentiellen Ölen, und Färbemitteln ausgewählt sind, um ein elegantes und schmeckendes Präparat herzustellen.

Erfindungsgemässe Tabletten können den aktiven Bestandteil in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienzien enthalten. Geeignete pharmazeutische Exzi-pienzien sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Granulierungs- und Desintegrierungsmittel, wie z.B. Calciumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und Maisstärke, Bindemittel, wie z.B. Polyvinyl-pyrrolidon, und Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um ihre Stabilität zu erhöhen und einen unangenehmen Geschmack zu maskieren. Sie können ausserdem so formuliert werden, dass die Desintegration und die Absorption im Gastrointenstinal-tralct verzögert wird, so dass eine lang anhaltende Wirkung erzielt wird.

Zusammensetzungen, die für orale Anwendung vorgesehen sind, können auch die Form von harten Gelatinekapseln aufweisen, die nur den aktiven Bestandteil oder den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel enthalten. Sie können auch die Form von weichen Gelatinekapseln aufweisen, worin der aktive Bestandteil mit einem öligen Medium gemischt ist.

Sirupe und Elixiere können mit Süssungsmitteln formuliert werden und ausserdem ein Linderungsmittel, ein Schutzmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.

Zusammensetzungen, die für parenterale Verabreichung vorgesehen sind, können durch herkömmliche Verfahren sterilisiert werden. Die wässrigen Suspensionen können den aktiven Bestandteil in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienzien, wie z.B. ein oder mehreren Suspendiermitteln, Dispergiermitteln oder Netzmitteln, enthalten. In ähnlicher Weise können die öligen Lösungen oder Suspensionen zusätzlich zum aktiven Bestandteil beispielsweise ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige pflanzliche oder mineralische Öle, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Antioxidans oder Emulgiermittel enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können alternativ die Form von Suppositorien oder Pessaren aufweisen, die für die Verabreichung des aktiven Bestandteils per rektum bzw. per vagina vorgesehen sind. Solche Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, dass man den aktiven Bestandteil mit einem herkömmlichen nicht-reizenden Exzipiens, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Körpertemperatur flüssig ist und deshalb unter Freigabe der aktiven Bestandteile im Körper schmilzt, hergestellt werden.

Viele der oben definierten aktiven Verbindungen sind bekannt und wurden bereits früher in der GB-PS 1 464 248 als Herbizide beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel I überraschenderweise analgetische Eigenschaften und in einigen Fällen zusätzlich antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen und/oder Inhibitoren für die Prostaglandinsynthetase sind.

Eine bevorzugte Gruppe dieser bekannten Wirkstoffe umfasst jene der Formel I in der folgenden Tabelle zusammen mit den pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen davon:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

637646

TABELLE I

Verbindung Nr.

R1

R2

R3

1

i-Propyl

Neopentyl

Methyl

2

i-Propyl i-Propyl

Methyl

3

i-Propyl i-Butyl

Methyl

4

i-Propyl

Neopentyl

Äthyl

5

i-Propyl sek.-Butyl

Methyl

6

sek.-Butyl

Neopentyl

Methyl

7

i-Propyl n-Butyl

Methyl

8

i-Propyl

Äthyl n-Propyl

9

i-Propyl

Äthyl

Methyl

10

n-Butyl n-Butyl

Methyl

11

Cyclohexyl n-Propyl

Methyl

12

Cyclohexyl

Methyl

Methyl

Ein spezieller bevorzugter bekannter Wirkstoff ist 1-Iso-propyl-4-(N-acetyl)-isopropylaminotetrahydro-1,3,5-triazin--2,6-dion (Verbindung Nr. 2 in Tabelle I), gegebenenfalls in Form eines oben definierten Basenadditionssalzes.

Einige der oben erwähnten, analgetisch wirksamen Triazindione sind neu. Demgemäss betrifft die Erfindung weiterhin neue l,3,5-Triazin-2,6-dione der Formel:

\ Ji COR3

/V/

r1~ny_

y-h R o worin R1 für ein C^-Alkylradikal oder ein C3_6-Cycloalkyl-radikal steht, R2 für ein Ci_4-Alkylradikal, das ein CH-Alkoxyradikal trägt, ein C3_a-Cycloalkylradikal oder ein C3_6-Alkenylradikal, ein C5_10-Alkylradikal, worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist, oder ein Phenyl- oder Phenyl-C^-alkylradikal, das gegebenenfalls einen aus Halogenatomen und C14-Alkyl- und C1_4-Alkoxyradika-len ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht, und R3 für ein C1_4-Alkyladikal steht; oder R1 für ein n-Pro-pyl- oder Äthylradikal steht, R2 für ein n-Propylradikal steht und R3 für ein Methylradikal steht; oder R1 für ein Isopro-pylradikal steht, R2 für ein 3,3-Dimethylbutylradikal steht und R3 für ein Methylradikal steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Ein besonderer Wert für R1, wenn es für ein Cj.g-Alkyl-radikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl- oder Isobutylradikal, und ein besonderer Wert für R:, wenn es für ein C3_6-Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise ein Cyclohexylradikal.

Ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein C^-Alkyl-radikal steht, das ein Cj_4-Alkoxyradikal trägt, ist beispielsweise ein 2-Methoxy- oder 2-Äthoxyäthylradikal, und ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein C3_6-Alkenylradikal steht, ist beispielsweise ein Allyl- oder 2-Methylallylradikal.

Ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein C3_8-Cyclo-alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Norbornylradikal, und ein besonderer Wert für R2, wenn es für ein C5_10-Al-kylradikal steht, worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist, ist beispielsweise ein Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, 5 Hex-2-yl-, Hex-3-yl- oder Hept-4-ylradikal, wobei von den letzteren Werten ein Pent-3-ylradikal besonders bevorzugt wird.

Ein besonderer Wert für ein Phenyl-C^-alkylradikal ist beispielsweise ein Benzyl-, l-(Phenyl)äthyl- oder 2-(Phenyl)-io äthylradikal.

Ein besonderer Wert für einen aromatischen Substituenten, der anwesend sein kann, wenn R2 für ein Phenyl- oder Phenyl-C1-4-alkylradikal steht, ist beispielsweise:

wenn es sich um einen Halogensubstituenten handelt: 15 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

wenn es sich um einen Ci_4-Alkylsubstituenten handelt: ein Methylradikal; und wenn es sich um einen C^-Alkoxysubstituenten handelt: ein Methoxyradikal.

20 Spezielle Werte für R2, wenn es sich um ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl- oder Phenyl-C]_4-alkylradikal handelt, sind beispielsweise Phenyl-, Benzyl-, l-(Phenyl)-äthyl-, 2-(Phenyl)äthyl-, 4-Chlorophenyl-, 4-MethyJphenyI-, 3-Methoxyphenyl- und 4-Chlorbenzylradikale.

25 Es wird bevorzugt, dass, wenn R1 und R2 beides Alkyl-radikale sind, die Radikale gemeinsam vier oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen.

Ein besonderer Wert für R3 ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal, wovon Methyl bevor-30 zugt wird.

Besondere Basenadditionssalze sind diejenigen, die weiter oben definiert sind.

Es ist klar, dass innerhalb der obigen Definition von 35 neuen Verbindungen der Formel I verschiedene besondere und hervorragende Gruppen von neuen erfindungsgemässen Verbindungen enthalten sind, nämlich solche neue Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze davon, worin eines der Symbole R1, R2 und 40 R'* einen der oben angegebenen besonderen oder speziellen Werte aufweist und die übrigen der Symbole R1, R2 und R3 irgendwelche der oben definierten besonderen oder speziellen Werte aufweisen. Jedoch sind spezielle Gruppen von neuen erfindungsgemässen Verbindungen, die von besonde-45 rem Interesse sind, diejenigen neuen Verbindungen der Formel I, worin:

(a) R1 für ein geradkettiges Cx_6-Alkylradikal, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal oder ein C3_e-Cy-cloalkylradikal steht; und R2 für ein C5_10-Alkylradikal steht,

so worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist;

(b) Rl für ein CM-Alkyl- oder C3_6-Cycloalkylradikal steht; und R2 für ein Pent-2-ylradikal oder ein C6_10-Alkyl-radikal steht, worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist, wie z.B. ein Hex-3-yl- oder Hept-4-ylradikal;

55 (c) R1 für ein C^g-Alkyl- oder C3_G-Cycloalkylradikal steht; und R2 für ein C6.10-Alkylradikal, worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist, steht;

(d) R1 für ein C^g-Alkyl- oder C3„6-CycloaIkyIradikal steht; und R2 für ein Phenyl- oder Phenyl-CM-alkylradi-

60 kal steht, das gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist;

(e) R1 für ein CM-Alkyl- oder C3_6-Cycloalkylradikal steht; und R2 für ein C3_8-Cycloalkylradikal steht; und

(f) R1 für ein C^-Alkyl- oder C3.6-Cycloalkylradikal 65 steht; und R2 für ein C3_6-Alkenylradikal oder ein Cj_4-A1-

kylradikal, das ein C^-AIkoxy radikal trägt, steht;

wobei in jeder Gruppe R3 für ein C^-Alkylradikal steht;

637646

6

sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Bevorzugte Gruppen von neuen Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen Verbindungen, worin:

(a) R1 für ein Isopropyl- oder n-Propylradikal steht;

(b) R2 für ein Pent-3-yl-, Hex-3-yl- oder Cyclohexylradikal steht; oder

(c) R3 für ein Methylradikal steht;

wobei in jeder Gruppe die übrigen Symbole R1, R2 und R3 irgendwelche der oben definierten Werte besitzen;

sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Weitere bevorzugte Gruppen von neuen Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen Verbindungen, worin R1, R2 und R3 alle die oben unmittelbar vorstehend unter (a), (b) und (c) definierten Werte aufweisen; oder worin zwei der Symbole R1, R2 und R3 die unmittelbar vorstehend unter (a), (b) und (c) definierten Werte aufweisen und das andere der Symbole R1, R2 und R3 irgendeinen der weiter oben definierten Werte aufweist;

sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Spezielle neue Verbindungen der Formel I sind weiter unten in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden besonders die folgenden bevorzugt: l-Isopropyl-4-(N-acetyl)--cycIopropylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion, 1-Iso-propyl-4-[(N-acetyI)-pent-3-ylamino]-tetrahydro-l,3,5--triazin-2,6-dion und l-Isopropyl-4-(N-acetyl)-cyclohexyl-amino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch folgende Verfahren erhalten, wobei R1, R2 und R3 die für die neuen Verbindungen definierten Bedeutungen besitzen:

(a) Eine Verbindung der Formel:

wird durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der Formel R3COaH ableitet, acyliert.

Ein besonders geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z.B. das Säurechlorid oder -bromid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäure, das sich von einer Säure der Formel R3C02H ableitet.

Die Reaktion kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.B. eines Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Toluol oder Xylol, ausgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Überschuss des Acylierungsmitteis verwendet, das selbst als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wirken kann. In jedem Fall wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15-150°C und vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von beispielsweise 80-150°C ausgeführt.

Es wird darauf hingewiesen, dass, wenn ein Anhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, die Ausgangssäure der Formel R3C02H ebenfalls gebildet wird und zweckmässig durch Destillation entfernt werden kann.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können erhalten werden, wie es in den Beispielen beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung eines Amins der Formel R2. NH2 mit einem 4-Alkylthio-l,3,5-triazinderivat der Formel:

/r—N

SR

III

10 worin R4 für ein Cj^-Alkylradikal, beispielsweise ein Methylradikal, steht. Das Amin der Formel R2-NHZ wird zweckmässigerweise in Form seines Salzes mit einer CH--Alkansäure, beispielsweise in Form seines Acetatsalzes, verwendet, und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Ternis peratur im Bereich von beispielsweise 100-250°C ausgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, kann in zweckmässiger Weise verwendet werden.

Die 4-Alkylthioverbindungen der Formel III können 20 durch an sich bekannte Verfahren für die Synthese von analogen l,3,5-Triazin-2,6-dionen hergestellt werden, wie es beispielsweise in der GB-PS 1 435 585 oder in der GB-PS 1 397 888 beschrieben ist.

(b) Eine Verbindung der Formel:

>3

30

NHR£

IV

Ii

35 wird durch den Einfluss von Wärme umgelagert.

Die Umlagerung wird vorzugsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 60-200°C ausgeführt. Sie kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsiedenden Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, 40 wie z.B. Xylol, ausgeführt werden.

Das Verfahren eignet sich besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für ein Methyl-radikal steht. In diesem Fall können die gewünschten Ausgangsmaterialien der Formel IV erhalten werden durch 45 Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Keten, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur und in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid. In vielen Fällen ist es zweckmässig, die Verbindung der Formel IV in situ und ohne Reinigung 50 beim Verfahren (b) zu verwenden. Die übrigen Ausgangsmaterialien der Formel IV können in analoger Weise erhalten werden, wobei das entsprechend substituierte Keten der Formel R5 . CH=C=Ó verwendet wird, worin R5 für ein C^j-Alkylradikal steht.

55 Die Verbindungen der Formel I sind massig sauer und können mit schwachen Basen reagieren, beispielsweise mit Alkalimetallhydrogen-carbonaten, wobei die entsprechenden Alkalimetallsalze entstehen.

60 Wenn also ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz gewünscht wird, dann wird eine neue Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base umgesetzt.

Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können bei einem Standardtest demonstriert wer-65 den, bei dem die Inhibierung des Windens von Mäusen gemessen wird, das durch eine intraperitoneale Injektion von Acetylcholin induziert wird, wobei das Verfahren von Hak-kett und Buckett (European J. Pharmakology, 1975, 30,

7

637 646

280) verwendet wird. Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I eine beträchtliche Aktivität bei diesem Test in einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder weniger, ohne dass irgendwelche toxischen Wirkungen bei dieser Dosis erkenntlich werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie z.B. die bekannten Verbindungen der obigen Tabelle I oder beispielsweise die neue Verbindung l-Isopropyl-4-[(N-ace-tyl)-pent-3-ylamino]-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion, zeigen eine Aktivität bei einer oralen Dosis von 5 mg/kg oder viel weniger.

Zusätzlich zu den analgetischen Eigenschaften besitzen gewisse Verbindungen der Formel I auch antiinflammatorische Eigenschaften, die durch einen oder die beiden der folgenden Standardtests demonstriert werden können:

(a) durch ein Hilfsmittel induzierte Arthritis bei Ratten unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es von

B.B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127) beschrieben wurde; und

(b) durch Carrageenin induziertes Ödem bei Ratten unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es von

C.A. Winter et al. (Proceedings of the Society of Expérimental Biology [New York], 1962,111, 544) beschrieben wurde.

Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I, welche antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, bei einem oder bei beiden der obigen Tests bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder weniger, die als tägliche Dosis während 14 Tagen beim Test (a) oder als einzige Dosis beim Test (b) gegeben wird, eine Aktivität ohne offensichtliche toxische Wirkungen bei der aktiven Dosis.

Bekannte Verbindungen, die gute antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, sind beispielsweise die Verbindungen 1 und 10 der Tabelle I.

Neue Verbindungen, die gute antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, sind beispielsweise l-Äthyl-4-(N-acetyl)--n-propylamino-, 1 -n-PropyI-4-(N-acetyl)-n-propylamino-und l-Isopropyl-4-(N-acetyl)-benzylamino-tetrahydro-l,3,5--triazin-2,6-dion.

Gewisse Verbindungen der Formel I besitzen ausserdem die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Prostaglan-dinsynthetase. Diese Eigenschaft kann in einem Standardtest in vitro bestimmt werden, bei welchem Prostaglandin-synthetase verwendet wird, die aus dem Seminalvesikel eines Witters isoliert wird. Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche Prostaglandinsynthetase inhibieren, zeigen diese Erscheinung in vitro im allgemeinen in einer Konzentration von 10'3 m oder weniger. Repräsentative Verbindungen der Formel I, welche das Enzym Prostaglandinsynthetase inhibieren, sind beispielsweise die bekannten Verbindungen Nr. 1 und 4 in Tabelle I und die neue Verbindung 1 -Isopropyl-4-(N-acetyl)-benzylamino-tetrahydro-1,3,5--triazin-2,6-dion.

Es ist bekannt, dass Inhibitoren für Prostaglandinsynthe-thase, wie z.B. Indomethacin und Flufenaminsäure, klinisch wirksam sind bei der Behandlung von krankhaften Zuständen, die mit abnormal hohen Gewebewerten von Prostaglandinen verknüpft sind, wie z.B. Dysmenorrhöe oder Menorrhagie, und bei der Behandlung von schmerzhaften entzündlichen Gelenkerkrankungen, wie z.B. Arthritis und Osteoarthritis.

Wenn sie zur Erzielung der oben erwähnten pharmakologischen Wirkungen bei Warmblütern verwendet werden, dann werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen wie folgt verabreicht:

(a) für analgetische Effekte: tägliche orale Dosis von beispielsweise 0,1-25 mg/kg eines aktiven Bestandteils der Formel I (beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis des aktiven Bestandteils von beispielsweise 2,5 bis 625 mg);

(b) für antiinflammatorische Effekte: eine tägliche orale Dosis von beispielsweise 1-50 mg/kg eines aktiven Bestandteils der Formel I, der antiinflammatorische Eigenschaften besitzt (beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis des aktiven Bestandteils von beispielsweise 25-1250 mg);

(c) zur Hemmung der Prostaglandinsynthetase in vivo: eine tägliche Dosis von beispielsweise 1-50 mg/kg eines aktiven Bestandteils der Formel I, der die Eigenschaft der Inhibierung von Prostaglandinsynthetase besitzt (beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von beispielsweise 25 bis 1250 mg).

Die oben erwähnten gesamten Tagesdosen können zweckmässig unterteilt, aber nicht unbedingt in gleichen Dosen verabreicht werden. Ausserdem kann der aktive Bestandteil durch ein äquivalente Menge eines geeigneten Basenadditionssalzes einer Verbindung der Formel I ersetzt werden.

Zweckmässige Einheitsdosierungsformen für erfindungs-gemässe Zusammensetzungen enthalten beispielsweise 5, 10, 50, 100 oder 200 mg eines aktiven Bestandteils der Formel I oder eines Basenadditionssalzes davon gemäss obiger Definition.

Zusammensetzungen, die zur Erzielung analgetischer oder antiinflammatorischer Effekte verabreicht werden, wie z.B. bei der Behandlung von schmerzhaften inflammatorischen Gelenkerkrankungen, wie z.B. Arthritis oder Oesteoarthritis, können ein oder mehrere bekannte Mittel enthalten, die bei der Behandlung solcher Zustände von Wert sind, wie z.B. ein Mittel, das aus den folgenden ausgewählt ist:

antiiflammatorische und analgetische Mittel, wie z.B. Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Dexpropoxyphen, Codein, Phenylbutazon, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen; antiarthritische Mittel, wie z.B. Chlorochin, D-Penicillamin und Organogoldderivate; antiinflammatorische Steroide, wie z.B. Prednisolon; und uricosurische Mittel, wie z.B. Probenecid.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin die angegebenen Ausbeuten nicht unbedingt als die maximal erreichbaren anzusehen sind.

Beispiel 1

4,0 g l-Isopropyl-4-cycIopropylaminotetrahydro-l,3,5--triazin-2,6-dion wurden 3 st in 50 ml Essigsäureanhydrid auf Rückfluss erhitzt. Der Essigsäureanhydridüberschuss wurde dann in Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan, das etwas Äther enthielt, tritu-riet. Der gebildete braune Feststoff wurde abgetrennt und aus einem Gemisch aus Kohlenstofftetrachlorid und Petrol-äther (Kp 60-80°C) umkristallisiert, wobei 1 -Isopropyl-4--(N-acetyl)-cyclopropylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6--dion in einer Ausbeute von 55% erhalten wurde, Fp 118-119°C.

Das Ausgangsmaterial wie folgt erhalten:

6,0 g l-Isopropyl-4-methylthiotetrahydro-l,3,5-triazin--2,6-dion (erhalten wie es in der GB-PS 1 435 585 beschrieben ist) und 17,85 g Cyclopropylaminacetat wurden 3 st gemeinsam gerührt und auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, worauf 150 ml Wasser zugegeben wurden. Der gebildete weisse Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei l-Isopropyl-4-cy-clopropylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion erhalten wurde, Fp 237-239°C.

Beispiel 2

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin R3 für ein Methylradikal steht, in Ausbeuten von 60-90% durch Acylierung

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 646

einer Verbindung der Formel II mit Essigsäureanhydrid erhalten:

Verbindung Nr.

R1

R2

Fp (°C)

1

n-Propyl n-Propyl

117-118

2

i-Propyl

Allyl

108-109

3

Äthyl n-Propyl

129-131

4

i-Propyl

2-Methylallyl

96-97

5

i-Propyl

Benzyl

152-153

6

i-Propyl

Phenyl

199-201

7

i-Propyl

2-Methoxyäthyl

77-78

8

i-Propyl

3,3-Dimethylbutyl

138-139

Die nötigen Ausgangsmaterialien der Formel II wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhalten, und zwar durch Umsetzung der entsprechenden 4-Methylthioverbin-dung der Formel III, worin R4 für ein Methylradikal steht, mit einem 8-10 molaren Überschuss des entsprechenden Amins in Form seines Acetats:

Zwischenprodukt Nr.

R1

R2

Fp (°C>

1

n-Propyl n-Propyl

249-250

2

i-Propyl

Allyl

182-183

3

Äthyl n-Propyl

248-250

4

i-Propyl

2-Methylallyl

181-182

5

i-Propyl

Benzyl

251-254

6

i-Propyl

Phenyl

272-274

7

i-Propyl

2-Methoxyäthyl

98-100

8

i-Propyl

3,3-Dimethylbutyl

216-218

Beispiel 3

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin R1 für ein Isopropylradikal steht und R3 für ein Methylradikal steht, in Ausbeuten von 40-90% erhalten, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid:

Verbindung Nr.

R2

Fp (°C)

9

Cyclohexyl

129-131

10

l-(Phenyl)äthyl

Sirup

[Bemerkung (a)]

11

Pent-3-yl

85-88

12

Hex-3-yl

Sirup

[Bemerkung (b)]

13

Hept-4-yl

Sirup

[Bemerkung (c)]

14

4-Chlorophenyl

248-250

15

4-Methylphenyl

214-216

Bemerkungen:

Die Sirupe waren gemäss TLC-Analyse (Si02:Essig-säure/Äthylacetat/Toluol-Volumenverhältnis 2:80:18) homogen und hatten die folgenden charkteristischen NMR-Spektren [bestimmt bei 60 MHZ in CDC13-Lösung unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard]:

(a) 8 (ppm): 1,4,1,5 [Doublet (d), 6 Protonen, (CH3)2CH]; 1,77, 1,9 [Doublet (d), 3 Protonen, CH3CHPh)]; 2,0 [Singlet (s), 3 Protonen, N.COCH3]; 4,7-5,3 [Multiplet (m), 1 Proton, (CH3)2CH]; 6,5-6,9 [Quartet (q), 1 Proton, CH3CHPh]; 7,26 [Singlet (s), 5 aromatische Protonen];

(b) 8 (ppm) (100 MHZ): 0,86-1,0 [t, 6 Protonen, CH3(CH2)2-CHCH2CH3]; 1,15-1,35 (m, 2 Protonen, CH3CH2CH2-CHCH2CH3); 1,42-1,50 [d, 6 Protonen, (CH3)2CH]; 1,65-2,35 (m, 4 Protonen, CH3CH2CH2CHCH2CH3); 2,43 (s, 3 Protonen, N.COCH3); 4,05-4,40 [m, 1 Proton, CH3(CH2)2CHCH2CH3] ;4,8-5,2 [m, 1 Proton, (CH3)2-CH];

(c) 5 (ppm): 0,7-1,1 (t, 6 Protonen, CH3CH2CH2CH-); 1,1-1,7 (m, 4 Protonen, CH3CH2CH2CH); 1,42-1,53 [d, 6 Protonen, (CH,),CH1; 1,77-2,35 (m, 4 Protonen, CH3CH2QH2CH); 2,47 (s, 3 Protonen, N.COCH3); 4,05-4,60 (m, 1 Proton, CH3CH2CH2QH); 4,73-5,40 [m, 1 Proton, (CH3)2CH],

Die nötigen Ausgangsmaterialien der Formel II wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhalten, und zwar durch Umsetzung von l-Isopropyl-4-methylthio-tetrahydro--l,3,5-triazin-2,6-dion mit einem 1,5-2,0 molaren Überschuss des entsprechenden Amins in Form seines Acetats:

8

5

10

1Î

20

25

30

35

40

45

50

9

637 646

Zwischenprodukt Nr.

R2

Fp (°C)

9

Cyclohexyl

253-258

10

l-(Phenyl)äthyl

169-171

11

Pent-3-yl

253-256

12

Hex-3-yl

Sirup

[Bemerkung (a)]

13

Hept-4-yl

Sirup

[Bemerkung (b)]

14

4-Cyclophenyl

248-250

15

4-Methylphenyl

286-288

Bemerkungen:

Die Sirupe waren gemäss TLC-Analyse (Si02:Essig-säure/Äthylacetat/Toluol-Volumenverhältnis 2:35:63) homogen und hatten die folgenden charakteristischen NMR-Spek-tren [bestimmt bei 60 mHz in CDC13-Lösung unter Verwendung von TMS als innerer Standard]:

(a) 5 (ppm): 0,77-1,17 (t, 6 Protonen, CH,CH2CH2. CHCH2-CH3); 1,42 und 1,52 [5, 6 Protonen, (CH3)2CH]; 1,17-2,07 (m, 6 Protonen, CH3CH2CH2. CHCH2CH3); 3,62-4,32 [m, (breit), 1 Proton, CH3CH2CH2. CHCH2CH3]; 4,72-5,37 [m, 1 Proton, (CH3)2CH], 8,17 [d (breit),

1 Proton, NH];

(b) 5 (ppm): 0,7-9,1 (t, 6 Protonen, CT3CH2CH2CH); 1,1-1,9 (m, 8 Protonen, CH,CH,CH,CH): 1,4-1,53 [d, 6 Protonen, (CH,),CH1; 3,6-4,3 [m (breit), 1 Proton, CH3CH2-CH2CH] ; 4,7-5,3 [m, 1 Proton, (CH3)2CH],

Beispiel 4

Eine Suspension von 10 mMol l-Isopropyl-4-(N-acetyl)--cyclohexylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde hergestellt. Dann wurden 10 mMol Natrium-hydro-gen-carbonat in 50 ml Wasser zur gerührten Suspension zugesetzt. Nach 1 st bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert, worauf das Filtrat in Vakuum eingedampft wurde. Der feste Rückstand wurde dann mit etwas 1,2-Dimethoxyäthan trituriert, wobei das Natriumsalz von 1-Iso-propyl-4-(N-acetyl)-cyclohexylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin--2,6-dion in praktisch quantitativer Ausbeute als weisser Feststoff mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse erhalten wurde.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen l-Isopropyl-4-(N-ace-tyI)isopropylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion, 27 Gew.-Teilen Lactose und 20 Gew.-Teilen Maisstärke wurde sorgfältig gemischt, worauf eine Paste, die aus 2 Gew.-Teilen Maisstärke und 40 Gew.-Teilen Wasser hergestellt worden war, zugegeben und sorgfältig eingemischt wurde. Die erhaltene Masse wurde durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm hindurchgeschickt, bei 60°C auf konstantes Gewicht getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm hindurchgeschickt. 1 Gew.-Teil Magnesium-stearat wurde den so erhaltenen Granalien zugesetzt, und das Gemisch wurde durch herkömmliche Massnahmen in Tabletten gepresst, die 5, 10, 50, 100 und 200 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen l-Isopropyl-4-(N-ace-tyI)-isopropylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion, 33

Gew.-Teilen Calciumphosphat, 10 Gew.-Teilen mikrokristalliner Cellulose und 4 Gew.-Teilen Calcium-carboxymethyl-cellulose wurde sorgfältig gerührt, worauf eine aus 2 Gew.-Teilen Polyvinylpyrrolidon und 40 Gew.-Teilen Wasser hergestellte Paste zugegeben und sorgfätig eingemischt wurde. Die resultierende Masse wurde durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm hindurchgeführt, bei 60°C auf konstantes Gewicht getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm hindurchgeführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstea-rat wurde den so erhaltenen Granalien zugegeben, und das Gemisch wurde durch übliche Massnahmen in Tabletten gepresst, die 5, 10, 50, 100 und 200 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

Beispiel 7

Das in den Beispielen 5 oder 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch der aktive Bestandteil durch eine bekannte Verbindung der Formel I gemäss obiger Definition, wie z.B. die Verbindung Nr. 1 oder eine der Verbindungen 3-12 in Tablette I ersetzt wurde. So wurden in ähnlicher Weise Tabletten erhalten, die 5, 10, 50, 100 und 200 mg des entsprechenden aktiven Bestandteils enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

Beispiel 8

Das in Beispiel 5 oder 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, ausser das der aktive Bestandteil durch die neue V erbindung 1 -IsopropyI-4-(N-acetyl)-cycIopropy lamino-tetra-hydro-l,3,5-triazin-2,6-dion ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden Tabletten erhalten, die 5, 10, 50, 100 und 200 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

In einer ähnlichen Weise kann der aktive Bestandteil in den Verfahren der Beispiele 5 oder 6 durch eine neue Verbindung der Formel I, beispielsweise die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung, ersetzt werden, wobei Tabletten erhalten werden, die sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eignen.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 130 Gew.-Teilen Lactose, 50 Gew.-Tei-len l-Isopropyl-4-(N-acetyl)-isopropylamino-tetrahydro-l,3,5--triazin-2,6-dion und 16 Teilen Maisstärke wurde sorgfältig gerührt, und eine aus 2 Teilen Maisstärke und 40 Teilen Wasser hergestellte Paste wurde zugegeben. Das Gemisch wurde sorgfältig gerührt und dann gesiebt und bei 60°C in der üblichen Weise auf konstantes Gewicht getrocknet. 2 Teile Magnesiumstearat wurden dann den so erhaltenen Granalien zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung eines bekannten Verfahrens in Tabletten verpresst, die 200 mg wogen und 50 mg des aktiven Bestandteils enthielten und sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.

Durch ein ähnliches Verfahren können Tabletten, die 50 mg irgendeiner anderen bekannten Verbindung der Formel I von Tabelle I oder ein Salz davon enthalten, hergestellt werden, die sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eignen.

Beispiel 10

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 9 können Tabletten, die 50 mg l-Isopropyl-4-(N-acetyl)--cyclohexylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion oder irgendeine andere neue Verbindung oder ein Salz davon gemäss einem der Beispiele 1-4 enthalten, hergestellt werden, welche sich für orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eignen.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

Claims (23)

637646

1

i-Propyl

Neopentyl

Methyl

2

i-Propyl i-Propyl

Methyl

2. Analgetisch wirksame l,3,5-Triazin-2,6-dione der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für ein C^-Alkylradikal oder ein C3_c-Cycloalkylradikal steht, R2 für ein C^-Alkyl-radikal, das ein CM-Alkoxyradikal trägt, ein C3_8-CycIoalkyl-radikal oder ein C,c-Alkenylradikal oder ein C5_10-Alkyl-radikal, worin das verbindende a-Kohlenstoffatom sekundär ist, oder ein Phenyl- oder Phenyl-C14-alkylradikal, das gegebenenfalls einen aus Halogenatomen und C^-Alkyl- und C^.-Alkoxyradikalen ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht und R3 für ein Q. 4-Alkylradikal steht; oder R1 für ein n-Propyl- oder Äthylradikal steht, R2 für ein n-Propylradikal steht und R3 für ein Methylradikal steht;

oder R1 für ein Isopropylradikal steht, R2 für ein 3,3-Di-methylbutylradikal steht und R3 für ein Methylradikal steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Analgetisch wirksame l,3,5-Triazin-2,6-dione der Formel:

COR3

(I)

worin R1 für ein C^-Alkyl- oder C3_6-CycloaIkylradikal steht; R2 für ein C]_10-Alkylradikal, ein C1_4-Alkylradikal, das ein Q-.j-Alkoxyradikal trägt, ein C,_8-Cycloalkylradikal oder ein Cj.g-Alkenylradikal oder ein Phejiyl- oder Phenyl-C^-alkyl-radikal, welche Phenylringe gegebenenfalls einen aus Halogenatomen und C^-Alkyl- und C^-Alkoxyradikalen ausgewählten Substituenten tragen, steht; und R3 für ein Ct_4-Alkylradikal steht; oder pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze davon.

3

i-Propyl i-Butyl

Methyl

3

637 646

in R2 für ein Isopropyl-, sek.-Butyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, Hex-2-yl-, Hex-3-yl-, Hept-4-yl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Cy-clopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Norbornyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, Phenyl-, Benzyl-, l-(Phenyl)äthyl-, 2-(Phenyl)äthyl-, 4-Chlorophenyl-, 4-Me-thylphenyl-, 3-Methoxyphenyl- oder 4-Chlorobenzylradikal steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 für ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Isobutyl- oder Cy-clohexylradikal steht, R2 für ein 2-Methoxyäthyl-, 2-Äth-oxyäthyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Norbornyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, Hex-2-yI-, Hex-3-yl- oder Hept-4-yl-radikal oder ein Phenyl-, Benzyl-, l-(Phenyl)äthyl- oder 2-(Phenyl)äthylradikal, das gegebenenfalls einen aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und Methyl- und Methoxyradikalen ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht und R3 für ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal steht.

4

i-Propyl

Neopentyl

Äthyl

4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, worin R2 für ein 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Nor-bornyl-, Pent-3-yI-, Phenyl-, Benzyl-, l-(Phenyl)-äthyl-, 2-(Phenyl)äthyl-, 4-Chlorophenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Meth-oxyphenyl- oder 4-Chlorbenzylradikal steht.

5

i-Propyl sek.-Butyl

Methyl

5 10. Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei welchen es sich um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, Aluminiumsalze, Kupfersalze oder Komplexe damit oder Salze mit einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation io liefern, handelt.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2, 3 und 4, worin R1 für ein Isopropyl- oder n-Propylradikal steht.

6

sek.-Butyl

Neopentyl

Methyl

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R2 für ein Pent-3-yI-, Hex-3-yl- oder Cyclohexylradi-kal steht.

7

i-Propyl n-Butyl

Methyl

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin R3 für ein Methylradikal steht.

8

i-Propyl

Äthyl n-Propyl

8. Die l,3,5-Triazin-2,6-dione l-Isopropyl-4-(N-acetyl)-cyclopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, 1-Isopro-pyl-4-[(N-acetyl)-pent-3-ylamino]-tetrahydro-l,3,5-triazin--2,6-dion und l-IsopropyI-4-(N-acetyl)-cyclohexylamino-tetra-hydro-l,3,5-triazin-2,6-dion sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon, als l,3,5-Triazin-2,6--dione nach Anspruch 2.

9

i-Propyl

Äthyl

Methyl

9. Das l-Isopropyl-4-[(N-acetyl)-pent-3-ylamino]-tetra-hydro-l,3,5-triazin-2,6-dion sowie seine pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze, als Verbindungen nach Anspruch 2.

10

n-Butyl n-Butyl

Methyl

11

Cyclohexyl n-Propyl

Methyl

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder der pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, das sich von

25 einer Säure der Formel R3COzH ableitet, acyliert, wobei R1, R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz gewünscht wird, die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base umgesetzt wird.

30 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder der pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch den Einfluss von Wärme umlagert, wobei R1, R2 und 45 R3 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz gewünscht wird, die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base umgesetzt wird.

12

Cyclohexyl

Methyl

Methyl oder aus einem pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalz davon besteht.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als ak-50 tiven Bestaldteil ein l,3,5-Triazin-2,6-dion der Formel I

oder ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz davon nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin R1 für 55 ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,

sek.-Butyl-, Neopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal steht; R2 für ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, Neopentyl-, Hex-2-yl-, Hex-3-6o -yl-, Hept-4-yl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Norbornyl-, 2-Methoxy-äthyl- oder 2-Äthoxyäthylradikal oder ein Phenyl-, Benzyl-, l-(Phenyl)äthyl- oder 2-(Phenyl)äthylradikal, das gegebenenfalls einen aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und Methyl-65 und Methoxyradikalen ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht; und R3 für ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal steht.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, wor

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13, 14 und 15, worin R3 für ein Methylradikal steht.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, worin R1 und R2 beide für Alkylradikale gemäss obiger Definition stehen und zusammen vier oder mehr Kohlenstoffatome enthalten.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der aktive Bestandteil aus einer Verbindung der Formel I,

worin R1, R2 und R3 die folgende Bedeutung haben:

Verbindung Nr.

R1

R2

R3

19. Zusammensetzung nach Anspruch 13, welche als aktiven Bestaldteil ein l,3,5-Triazin-2,6-dion der Formel I nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz davon enthält.

20, worin das Basenadditionssalz des aktiven Bestandteils der Formel I aus einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, einem Aluminiumsalz, einem Kupfersalz oder einem Komplex damit, oder einem Salz mit einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, besteht.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, welche als aktiven Bestandteil das l-Isopropyl-4-[(N-acetyl)-pent-3-yl-amino]-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion oder ein zulässiges Basenadditionssalz desselben enthält.

21, welche eine für orale, parenterale, rektale oder vaginale Verabreichung geeignete Form aufweisen.

21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis

22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis

23. Orale Zusammensetzung nach Anspruch 22, welche die Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Sirups oder eines Elixiers aufweist.