CH639076A5 - Process for the preparation of 4-oxoimidazolidine compounds - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Oxo-imidazolidins, die pharmakologisch wirksam sind. The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 4-oxo-imidazolidine which are pharmacologically active.
45 In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)' beschrieben 45 In DT-OS 23 23 193 pyrazolidine derivatives of the general formula (I) 'are described
CH_(A) (CR ) CO„R / 2V 'nr 2 n 2 CH_ (A) (CR) CO "R / 2V 'nr 2 n 2
50 50
(I)' (I) '
CH9-CH0CH(CH2)pCH5 CH9-CH0CH (CH2) pCH5
(IX) (IX)
l2, l2,
0H 0H
in der in the
A ein Äthylen- oder Äthinylenrest, A is an ethylene or ethylene residue,
R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz, ein Kohlenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoff-60 atomen oder ein Chlorkohlenwasserstoff ist, R is a hydrogen atom, an alkali metal or amine salt, a hydrocarbon radical with 12 or more carbon 60 atoms or a chlorinated hydrocarbon,
m den Wert 0 oder 1 hat, m has the value 0 or 1,
n und p je eine ganze Zahl 0 bis 6 bedeuten, n and p each represent an integer 0 to 6,
Y und Z Sauerstoff- oder Wasserstoff atome bedeuten, mit der Massgabe, dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein 65 Sauerstoffatom bedeuten. Y and Z represent oxygen or hydrogen atoms, with the proviso that Y and Z do not simultaneously mean a 65 oxygen atom.
Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten. These compounds either have biological properties corresponding to the prostaglandins or are prostaglandin antagonists.
3 3rd
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In der FR-PS 2 258 376 sind 10-Aza-prostaglandine der allgemeinen Formel (II)" beschrieben FR-PS 2 258 376 describes 10-aza prostaglandins of the general formula (II) "
0 0
H H
ch2ch2ch2ch2ch2ch2c-or ch2ch2ch2ch2ch2ch2c-or
(ii)" (ii) "
(I) (I)
r« r «
y-z-c-ch2ch2ch2ch3 y-z-c-ch2ch2ch2ch3
r" r "
in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R' und R" die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, R° ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, Y für die Äthenylen- oder Äthylengruppe steht und Z die CO-Gruppe oder die CH(— OH)-Gruppe ist. Diese Derivate sind zur Blutdruckbehandlung und zur Behandlung von Gastroindestinalstörungen und bei der Vorbereitung von Entbindungen wertvoll. in which R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R 'and R "represent the methyl or ethyl group, R ° represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, Y represents the ethylene or ethylene group and Z represents the CO group or the CH (- OH) group.These derivatives are valuable for the treatment of blood pressure and for the treatment of gastro-intestinal disorders and in the preparation of deliveries.
In der BE-PS 835 989 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III)" beschrieben ch2 - y - (ch2)n - r1 In BE-PS 835 989 compounds of the general formula (III) are described ch2 - y - (ch2) n - r1
(ch„) (ch ")
(III)' (III) '
in der X eine gegebenenfalls geschützte Caibonylgruppe oder die CROH-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die Hydroxylgruppe geschützt sein kann, Y die Äthe-nylen- oder Äthylen darstellt, Z fgr eine CO- oder CH2-Gruppe steht, n den Wert 1 bis 8 hat, m den Wert 1, 2 oder 3 besitzt, Rj ein Wasserstoff atom, eine CH2OH-Gruppe, deren Hydroxylgruppe geschützt sein kann, eine Gruppe -C02W, in der W ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in which X is an optionally protected caibonyl group or the CROH group, where R represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and where the hydroxyl group can be protected, Y represents the ethylene or ethylene, Z fgr is a CO-- or CH2 group, n is 1 to 8, m is 1, 2 or 3, Rj is a hydrogen atom, a CH2OH group, the hydroxyl group of which can be protected, a group -C02W, in which W is a hydrogen represents atom or a hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms,
oder die Gruppe -CONH2 ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R2 zusammen mit R3 und dem Kohlenstoffatom, or the group is -CONH2, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, where R2 together with R3 and the carbon atom,
an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze. to which they are attached, which can form carbonyl groups, R3 represents a hydrogen atom or an optionally protected hydroxyl group and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 9 carbon atoms, and their salts.
Diese Verbindungen besitzen eine wertvolle pharmakologische Aktivität. These compounds have valuable pharmacological activity.
Es ist jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, die ebenfalls wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen und die sich in der Struktur von den bekannten Verbindungen deutlich unterscheiden. A new class of compounds has now been found which also have valuable pharmacological activity and which differ significantly in structure from the known compounds.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung der Derivate des 4-Oxo-imidazo-lidins der allgemeinen Formel (I) The present invention accordingly relates to a process for the preparation of the derivatives of 4-oxo-imidazo-lidin of the general formula (I)
io in der io in the
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, X is an oxygen or sulfur atom,
m den Wert 1 bis 8 hat, m has the value 1 to 8,
CORj eine Estergruppe bedeutet, worin Rj ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, CORj denotes an ester group, wherein Rj is an organic radical with 1 to 12 carbon atoms,
15 R2 ein Wasserstoff atom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, 15 R2 represents a hydrogen atom, a phenyl group or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms,
Rs eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, Rs represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group,
R4 für ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 20 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 3 bis 8 Kohlenstoff atome im Ring enthaltenden Cycloalkylalkyl-, Phenyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die Phenylgruppen durch mindestens ein Halo-25 genatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können, oder R4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 9 20 carbon atoms, a cyclohexyl, a phenyl or naphthyl group or a cycloalkylalkyl or phenylalkyl radical containing 3 to 8 carbon atoms in the ring, each in the alkyl radical 1 to 6 Have carbon atoms, where the phenyl groups can be substituted by at least one halogen atom, a trifluoromethyl, hydroxyl or nitro group or an alkyl, alkoxy or phenylalkoxy radical each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical, or
R2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das > 3o sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können und R2 and R4 together with the carbon atom to which they are bound can form a cycloalkyl radical having 5 to 8 carbon atoms and
R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxy-, -CN-Gruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-35 men oder den Rest C02A oder (C02A)2 substituiert sein kann, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phe-nylrest, ein Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlen-stoffatomen im Cycloalkylrest, wobei die jeweiligen Phe-40 nylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder der Rest C02A ist, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoff-45 atomen sein kann, und deren Salze. R5 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted by at least one halogen atom, a nitro, hydroxyl or CN group, an alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms or the radical C02A or (C02A) 2, a cycloalkyl radical with 5 to 8 carbon atoms, a phenyl radical, a phenylalkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical, a phenylcycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl radical, the respective Phe-40 nyl radicals being substituted by at least one halogen atom , a trifluoromethyl or nitro group or an alkyl or alkoxy radical each having 1 to 6 carbon atoms, or the radical is C02A, where A can be a hydrogen atom or an organic radical having 1 to 12 carbon 45 atoms, and their salts .
Eine Gruppe von Derivaten, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, sind solche, bei denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, A group of derivatives which fall under the general formula (I) are those in which X is an oxygen or sulfur atom,
n den Wert 4 bis 8 hat, n has the value 4 to 8,
so CORj eine Estergruppe, in der Rx ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, CORj is an ester group in which Rx is an organic radical having 1 to 12 carbon atoms,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 represents a hydrogen atom, a phenyl group or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms,
R3 eine Hydroxylgruppe oder eine verätherte oder ver-55 esterte Hydroxylgruppe darstellt, R3 represents a hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group,
R4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest, eine Phenylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenylalkylrest, die jeweils im Alkyl-60 rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die Phenylgruppen durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und 65 R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder die Gruppe C02A bedeutet, wobei A ein Wasserstoff atom oder ein orga R4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 9 carbon atoms, a cyclohexyl radical, a phenyl group or a cycloalkyl-alkyl or phenylalkyl radical containing 5 to 8 carbon atoms in the ring, each of which has 1 to 6 carbon atoms in the alkyl-60 radical, where the phenyl groups can be substituted by at least one halogen atom, a trifluoromethyl or nitro group or an alkyl or alkoxy radical each having 1 to 6 carbon atoms, and 65 R5 is a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, the phenyl group, a phenylalkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical or the group C02A, where A is a hydrogen atom or an orga
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4 4th
nischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salze. is a radical having 1 to 12 carbon atoms, and their salts.
Besonders geeignete Derivate der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen X ein Sauerstoffatom ist. Particularly suitable derivatives of the general formula (I) are those in which X is an oxygen atom.
Zvveckmässigerweise hat n den Wert 5, 6 oder 7, vorzugsweise 6. Conveniently, n has the value 5, 6 or 7, preferably 6.
Rt ist ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen. Beispiele für Rx sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Iso-propyl-, n-, sec- und tert.- Butyl-, Phenyl-, Benzyl- und die Toluylgruppe, wobei gewöhnlich Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden. Rt is an organic residue with 1 to 12 carbon atoms. Examples of Rx are the methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-, sec- and tert-butyl, phenyl, benzyl and the toluyl group, with alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms usually being preferred .
Geeignete Beispiele für den Rest R2 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- und Phenylgruppe. Noch geeigneter steht R2 für ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe. Suitable examples of the radical R2 are the hydrogen atom, the methyl, ethyl and phenyl group. R2 stands even more suitably for a hydrogen atom, the methyl or ethyl group, preferably the methyl group.
Geeignete acylierte bzw. verätherte Hydroxylgruppen R3 sind leicht hydrolysierbare Reste, wie die acylierten Hydroxylgruppen, bei denen der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise die Acetoxygruppe, bzw. solche Hy-droxygruppen, die durch leicht abspaltbare inerte Reste ver-äthert sind, wie die Benzylgruppe. Vorzugsweise ist R3 jedoch die Hydroxylgruppe. Suitable acylated or etherified hydroxyl groups R3 are easily hydrolyzable radicals, such as the acylated hydroxyl groups in which the acyl radical has 1 to 4 carbon atoms, for example the acetoxy group, or those hydroxyl groups which are etherified by easily removable inert radicals, such as the benzyl group. However, R3 is preferably the hydroxyl group.
Wenn der Rest R4 ein Alkylrest ist, so weist er zweckmässigerweise 4 bis 9 Kohlenstoffatome auf. Derartige Alkylreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen können geradkettige Alkylreste sein, wie die n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und die n-Heptylgruppe, oder sie können durch eine oder zwei Methylgruppen an den gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigte Alkylreste darstellen. Demzufolge kann R4 beispielsweise ein Rest -CH2R7, -CH(CH3)R7 oder -C(CH3)2R7 sein, wobei R7 ein geradkettiger Alkylrest ist, so dass der Gesamtkohlenstoffgehalt eines derartigen Restes R4 4 bis 9 Kohlenstoffatome ausmacht. If the radical R4 is an alkyl radical, it expediently has 4 to 9 carbon atoms. Such alkyl groups having 4 to 6 carbon atoms can be straight-chain alkyl groups, such as the n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the n-heptyl group, or they can be substituted by one or two methyl groups on the same carbon atom or on different carbon atoms represent branched alkyl radicals. Accordingly, R4 can be, for example, a radical -CH2R7, -CH (CH3) R7 or -C (CH3) 2R7, where R7 is a straight-chain alkyl radical, so that the total carbon content of such a radical R4 makes up 4 to 9 carbon atoms.
Wenn R4 ein Alkylrest ist, bevorzugt man gewöhnlich geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Von diesen Gruppen ist die geradkettige Hexylgruppe häufig am vorteilhaftesten. Andere bevorzugte Reste R4 sind die Reste -CH(CH3)R7 und -C(CH3)2R,, wobei R7 die geradkettige Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe ist. When R4 is an alkyl group, straight chain pentyl, hexyl and heptyl groups are usually preferred. Of these groups, the straight chain hexyl group is often the most advantageous. Other preferred radicals R4 are the radicals -CH (CH3) R7 and -C (CH3) 2R, where R7 is the straight-chain butyl, pentyl and hexyl group.
Wenn der Rest R4 ein Alkylrest ist, sind Beispiele anderer geeigneter Reste R4 niedere Alkylreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. When R4 is an alkyl group, examples of other suitable R4 groups are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
R4 kann die Bedeutung Cyclohexyl haben, einen durch einen C3-C8 Cycloalkylrest substituierten Alkylrest bedeutet, kann dieser Cycloalkylrest die Cyclopropylgruppe darstellen. Dieser Cycloalkylrest kann auch 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie die Cyclohexylgruppe. Beispiele von geeigneten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R4 ein 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring aufweisender Cy-cloalkyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppe. R4 can have the meaning cyclohexyl, means an alkyl radical substituted by a C3-C8 cycloalkyl radical, this cycloalkyl radical can represent the cyclopropyl group. This cycloalkyl radical can also have 5 to 8 carbon atoms, such as the cyclohexyl group. Examples of suitable alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms are, when R4 is a 3 to 8 carbon atoms in the ring having cycloalkyl-alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical, the methyl, ethyl, propyl, butyl and amyl group.
Wenn der Rest R4 einen Arylrest bedeutet, wie er vorstehend definiert worden ist, sind geeignete Reste R4 die Phenyl-, Phenyl-methyl-, Phenyl-äthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phe-nyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthyl-methyl, Naphthyl-äthyl-, Naphthyl-n-propyl- und die Naphthyl-n-butylgruppe sowie solche Reste, bei denen die Alkylreste durch eine oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt sein können. In den jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen können die vorstehend genannten Reste gewöhnlich durch ein, zwei oder drei Reste solcher Substituenten substituiert sein, wie sie vorstehend aufgeführt worden sind. Beispiele derartiger Substituenten sind Fluor-, Chlor- und Bromatome sowie Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl, Meth-oxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-Gruppen. Andere Beispiele derartiger Substituenten sind die Hydroxy- und die Ben- If the R4 radical is an aryl radical as defined above, suitable R4 radicals are the phenyl, phenylmethyl, phenylethyl, phenyl-n-propyl, phenyl-n-butyl, naphthyl -, Naphthyl-methyl, naphthyl-ethyl, naphthyl-n-propyl and the naphthyl-n-butyl group as well as those radicals in which the alkyl radicals can be branched by one or two methyl groups on the same carbon atom or on different carbon atoms. In the respective phenyl or naphthyl groups, the above-mentioned radicals can usually be substituted by one, two or three radicals of such substituents as those listed above. Examples of such substituents are fluorine, chlorine and bromine atoms as well as nitro, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n and isopropyl, methoxy, ethoxy, n and isopropoxy groups. Other examples of such substituents are the hydroxy and the ben-
zyloxy-Gruppe. Derartige Arylreste, die Substituenten enthalten, sind vorzugsweise mono- oder disubstituiert. cyloxy group. Such aryl radicals containing substituents are preferably mono- or disubstituted.
Ausserdem können die Reste R2 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclohexylgruppe, darstellen. In addition, the radicals R2 and R4 together with the carbon atom to which they are attached can represent a cycloalkyl radical having 5 to 8 carbon atoms, such as the cyclohexyl group.
Beispiele geeigneter Reste R5 sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sec- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Phenyl--methyl-, Phenyl-äthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl--Gruppe und solche Phenyl-alkyl-Reste, die durch ein oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen in ihren Alkylanteilen verzweigt sein können. Insbesondere ist der Rest R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und die Äthylgruppe. Examples of suitable radicals R5 are the methyl, ethyl, n and isopropyl, n, sec and tert-butyl, phenyl, phenyl, methyl, phenyl-ethyl, phenyl-n-propyl , Phenyl-n-butyl group and those phenyl-alkyl radicals which can be branched by one or two methyl groups on the same carbon atom or on different carbon atoms in their alkyl moieties. In particular, the R5 radical is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as the methyl and the ethyl group.
Der Rest Rs kann auch ein Phenyl-cycloalkyl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sein, wobei ein geeignetes Beispiel für den Rest R5 die Phenyl-cyclopropyl-Gruppe ist. The Rs radical can also be a phenylcycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl radical, a suitable example of the R5 radical being the phenylcyclopropyl group.
Wenn der Rest R5 die Phenylgruppe ist oder einen durch eine Phenylgruppe substituierten Rest darstellt, kann er gegebenenfalls derartig substituiert sein, wie es vorstehend für die R4-Arylreste beschrieben ist. If the radical R5 is the phenyl group or represents a radical substituted by a phenyl group, it can optionally be substituted in such a way as described above for the R4 aryl radicals.
Wenn der Rest R5 ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet er zweckmässigerweise die Cyclohexylgruppe. If the radical R5 is a cycloalkyl radical having 5 to 8 carbon atoms, it expediently means the cyclohexyl group.
Wenn der Rest R5 die Gruppe C02A ist oder einen Rest mit einer solchen Gruppe bedeutet, sind geeignete Beispiele für A das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Iso-propyl-, n-, sec- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Toluyl-Gruppe und dergleichen, wobei für A gewöhnlich das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt wird. If the radical R5 is the group C02A or represents a radical with such a group, suitable examples of A are the hydrogen atom, the methyl, ethyl, n- and iso-propyl-, n-, sec- and tert-butyl -, phenyl, benzyl, toluyl group and the like, wherein for A the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is usually preferred.
Der Rest R5 kann auch ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, der durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Nitrilgruppen oder durch Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxygruppe, oder durch die Reste C02A oder (C02A)2 substituiert sein. In derartigen Fällen ist der Rest R5 häufig die Methylengruppe, die durch eine der vorerwähnten Reste substituiert ist. The radical R5 can also be an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by halogen atoms, nitro, hydroxyl or nitrile groups or by alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms, such as the methoxy group, or by the radicals C02A or (C02A) 2 . In such cases the radical R5 is often the methylene group which is substituted by one of the aforementioned radicals.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können übliche Salze bilden, wenn der Rest Ri oder auch wenn der Rest R5 ein Wasserstoff atom ist. Beispiele derartiger Salze sind Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze, zweckmässigerweise Natrium- und Kaliumsalze, und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze. The compounds of the general formula (I) can form customary salts if the radical R 1 or also if the radical R 5 is a hydrogen atom. Examples of such salts are alkali metal and alkaline earth metal salts, suitably sodium and potassium salts, and ammonium and substituted ammonium salts.
Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass eine besonders geeignete Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) die allgemeine Formel (II) aufweist It can be seen from the above that a particularly suitable group of derivatives of the general formula (I) has the general formula (II)
0 0
1 ar- ^ J-002e! 1 ar- ^ J-002e!
e\ - / I .1 <° e \ - / I .1 <°
x 4 x 4
in der in the
X und Rj die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, X and Rj have the meanings given in the general formula (I),
n1 den Wert 5, 6 oder 7 hat, n1 has the value 5, 6 or 7,
R\ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist, R \ is a hydrogen atom or the methyl, ethyl or phenyl group,
Rj4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 9 carbon atoms,
R*5 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen R * 5 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, one
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Phenylrest, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest C02A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und deren Salze. Phenyl radical, a phenyl-alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical or a radical C02A, where A is a hydrogen atom or an organic radical with 1 to 12 carbon atoms and their salts.
In der allgemeinen Formel (II) hat n1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise bedeutet auch X ein Sauerstoffatom. In the general formula (II), n1 preferably has the value 6. Conveniently, X also denotes an oxygen atom.
Der Rest R^ ist noch zweckmässiger die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe. The R ^ radical is more conveniently the methyl or ethyl group, preferably the methyl group.
Obwohl der Rest RJ4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sein kann, ist er üblicherweise ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen. Im letztgenannten Fall sind geeignete und bevorzugte geradkettige und verzweigtkettige Rest für R\ die vorstehend beschriebenen geeigneten und bevorzugten Reste für R4, wenn R4 ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Derartige bevorzugte Reste R*4 sind geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen, wobei von diesen Resten gewöhnlich die geradkettige Hexylgruppe am meisten bevorzugt ist. Andere bevorzugte Reste Rx4 sind die Reste -CH(CH3)R1, und -C(CH3)2R17, bei denen der Rest R1, die geradkettige Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe ist. Although the RJ4 radical may be a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 9 carbon atoms, it is usually an alkyl radical with 4 to 9 carbon atoms. In the latter case, suitable and preferred straight-chain and branched-chain radicals for R \ are the above-described suitable and preferred radicals for R4 when R4 is an alkyl radical with 4 to 9 carbon atoms. Such preferred R * 4 radicals are straight chain pentyl, hexyl and heptyl groups, of which radicals the straight chain hexyl group is usually the most preferred. Other preferred radicals Rx4 are the radicals -CH (CH3) R1, and -C (CH3) 2R17, in which the radical R1 is the straight-chain butyl, pentyl or hexyl group.
Zweckmässigerweise ist der Rest R*5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder die Äthylgruppe. The radical R * 5 is expediently an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as the methyl or the ethyl group.
Eine zweite Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) von besonderem Interesse sind Derivate der allgemeinen Formel (III) A second group of derivatives of the general formula (I) of particular interest are derivatives of the general formula (III)
0 0
,1' ,1'
5 5
oh in der oh in the
X und Rx die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, X and Rx have the meanings given for the general formula (I),
n1 den Wert 5, 6 oder 7 hat, n1 has the value 5, 6 or 7,
R*2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist, R * 2 is a hydrogen atom which is methyl, ethyl or phenyl group,
R24 ein Rest der allgemeinen Formel (IV) ist R24 is a radical of the general formula (IV)
¥ ¥
T T
in der in the
T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch eine oder zwei Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und T is a bond or an alkylene radical having 1 to 6 carbon atoms, which is straight-chain or branched by one or two methyl groups on the same carbon atom or on different carbon atoms, and
W, Y und Z jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-oder Isopropyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten und W, Y and Z each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, which mean nitro, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n or isopropyl, methoxy or ethoxy group and
Rx5 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenlylgruppe, einen Phenyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest C02A darstellen, wobei A ein Wasserstoff atom oder ein organischer Rest mit i bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salze. Rx5 represents an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the phenlyl group, a phenylalkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical or a radical C02A, where A is a hydrogen atom or an organic radical with i to 12 carbon atoms, and their salts .
In der allgemeinen Formel (III) hat n1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise ist auch der Rest X ein Sauerstoffatom. In the general formula (III), n1 preferably has the value 6. The radical X is also expediently an oxygen atom.
Rl2 ist insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe. Rl2 is in particular a hydrogen atom or the methyl or ethyl group, preferably the methyl group.
In der allgemeinen Formel (IV) ist häufig der Rest T ein Rest -(CH2)q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Zweckmässigerweise sind W und Y Wasserstoff atome. In the general formula (IV) the radical T is frequently a radical - (CH2) q-, where q has the value 0 to 4. Conveniently, W and Y are hydrogen atoms.
Zweckmässigerweise ist der Rest R^ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und Äthylgruppe. The R ^ radical is expediently an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as the methyl and ethyl group.
Eine weitere Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit besonderem Interesse sind Derivate der allgemeinen Formel (VII) Another group of derivatives of the general formula (I) with particular interest are derivatives of the general formula (VII)
0 0
l_/'^0E2^nl002El e1 -fl ,r1 2 "" l _ / '^ 0E2 ^ nl002El e1 -fl, r1 2 ""
x oh in der x oh in the
X und Rj die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, X and Rj have the meanings given in the general formula (I),
n1 den Wert 5, 6 oder 7 hat, n1 has the value 5, 6 or 7,
R*2 ein Wasserstoffatom, oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist, R * 2 is a hydrogen atom or the methyl, ethyl or phenyl group,
R44 einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) bedeutet in der R44 represents a radical of the general formula (VIII) in the
T die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt und r den Wert 0 bis 3 hat, und T has the meanings given in the general formula (IV) and r has the value 0 to 3, and
R^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest COaA darstellt, wobei A ein Wasserstoff atom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen ist, R ^ represents an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the phenyl group, a phenylalkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical or a radical COaA, where A is a hydrogen atom or an organic radical with 1 to 12 carbon atoms,
und deren Salze. and their salts.
In der allgemeinen Formel (VII) hat n1 vorzugsweise den Wert. 6. Zweckmässigerweise bedeutet der Rest X ein Sauerstoffatom. In the general formula (VII), n1 preferably has the value. 6. The radical X expediently denotes an oxygen atom.
Der Rest R'2 ist besonders zweckmässig ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe, jedoch vorzugsweise die Methylgruppe. The radical R'2 is particularly advantageously a hydrogen atom or the ethyl group, but preferably the methyl group.
In der allgemeinen Formel (VIII) ist der Rest T häufig der Rest -(CH2)q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Geeigneterweise hat r auch den Wert 1. In the general formula (VIII) the radical T is often the radical - (CH2) q-, where q has the value 0 to 4. Suitably r also has the value 1.
Zweckmässigerweise ist der Rest R*g ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und Äthylgruppe. The radical R * g is expediently an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as the methyl and ethyl group.
Eine Verbindung vorliegender Erfindung ist besonders bevorzugt infolge ihrer vorteilhaften Aktivität. Es handelt sich um die Verbindung l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)--3-methyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin. A compound of the present invention is particularly preferred due to its advantageous activity. It is the compound 1- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -3-methyl-5- (6 "-carboxy-n-hexyl) -hydantoin.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert. The method according to the invention is defined in claim 1.
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Die Reste Rx und/oder R3 und/oder R5 der erfindungs-gemäss erhaltenen Verbindungen können auch in andere variable Reste Rt, R3 und Rä umgewandelt werden. The radicals Rx and / or R3 and / or R5 of the compounds obtained according to the invention can also be converted into other variable radicals Rt, R3 and Rä.
Beim erfindungsgemässen Verfahren, worin beide Reste Rj und Rg bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) andere Reste als Wasserstoffatome darstellen, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) während der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5NCX, in situ hergestellt. Dieses Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder dergleichen, unter Rückfluss durchgeführt. Es wird darauf hingewiesen, dass, wenn bei dieser Reaktion der Rest Rg ein sterisch gehinderter Rest ist, die Umsetzung dann nur bis zur nichtcyclisier-ten Verbindung der allgemeinen Formel (IX) fortschreiten kann, wobei die erforderliche Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erreicht werden kann. Geeignete Reagentien sind Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.--butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethylphosphoramid. In the process according to the invention, in which both radicals Rj and Rg in the case of a compound of the general formula (IX) represent radicals other than hydrogen atoms, the compound of the general formula (IX) is reacted during the reaction of a compound of the general formula (X) with a compound of the general Formula R5NCX, made in situ. This process is conveniently carried out in an inert solvent, such as benzene or the like, under reflux. It is pointed out that if the Rg radical in this reaction is a sterically hindered radical, the reaction can then only proceed to the uncyclized compound of the general formula (IX), the required cyclization of the compound of the general formula (IX ) can be achieved with a strong base, such as sodium hydride or sodium ethoxide, in an anhydrous organic solvent. Suitable reagents are sodium ethoxide in benzene or potassium tert-butoxide in toluene, benzene or hexamethylphosphoramide.
Die Umwandlung eines Derivats einer Untergruppe einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Untergruppe kann in üblicher Weise erreicht werden. The conversion of a derivative of a subgroup of a compound of the general formula (I) prepared according to the invention into another subgroup can be achieved in a conventional manner.
Gegebenenfalls kann der Rest Ri bei einer Verbindung beispielsweise nach üblichen Veresterungs- und/oder Ver-seifungsverfahren variiert werden. In gleicher Weise können die Schutzgruppen von geschützten Hydroxylgruppen als Reste R3 in üblicher Weise abgespalten werden. Wenn beispielsweise der Rest Rs die Benzyloxygruppe ist, kann die Benzylgruppe glatt durch Hydrogenolyse abgespalten werden. Es ist ersichtlich, dass Derivate der allgemeinen Formel (I) mit geschützten Hydroxylgruppen wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel (I) mit freien Hydroxylgruppen sind. Auch wenn ein Derivat der allgemeinen Formel (I) ein saures Wasserstoff atom oder saure Wasserstoff atome enthält, können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen eines Derivats der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Base, dessen Salz hergestellt werden. If appropriate, the radical R 1 in a compound can be varied, for example, by customary esterification and / or saponification processes. In the same way, the protective groups of protected hydroxyl groups as radicals R3 can be split off in the usual way. For example, when the Rs group is the benzyloxy group, the benzyl group can be split off smoothly by hydrogenolysis. It can be seen that derivatives of the general formula (I) with protected hydroxyl groups are valuable intermediates in the preparation of the corresponding derivatives of the general formula (I) with free hydroxyl groups. Even if a derivative of the general formula (I) contains an acidic hydrogen atom or acidic hydrogen atoms, its salt can be prepared in a conventional manner, for example by reacting a derivative of the general formula (I) with a corresponding base.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IX) sind neu. The intermediates of the general formula (IX) are new.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (X) für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich nach dem in der BE-PS 835 989 beschriebenen Verfahren oder nach analogen Verfahren herstellen. The starting materials of the general formula (X) for the process according to the invention can be prepared by the process described in BE-PS 835 989 or by analogous processes.
Es ist klar ersichtlich, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Zentren besitzen, und dass diese Derivate in einer Anzahl von stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereoisomeren Formen sowie auf deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden. It is clearly evident that the derivatives of the general formula (I) have asymmetric centers and that these derivatives can exist in a number of stereoisomeric forms. The invention also extends to these stereoisomeric forms and to their mixtures. The various stereoisomeric forms can be separated from one another by customary methods.
Die Derivate der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie beispielsweise die Sekretion des Magensaftes, haben eine Anti-Ulkus-Aktivität und eine cardiovasculäre Aktivität, beispielsweise eine Wirksamkeit gegen hohen Blutdruck, hemmen die Blutplättchen-Aggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, und zeigen eine Anti-Fertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur und besitzen eine antiarrythmische Aktivität. The derivatives of the general formula (I) have valuable pharmacological activities. For example, they inhibit gastric juice secretion, have anti-ulcer activity and cardiovascular activity, for example an activity against high blood pressure, inhibit platelet aggregation, act on the respiratory tract, i.e. they have bronchodilator activity, and have an anti-fertility effect and a smooth muscle effect, and have an antiarrhythmic activity.
Im allgemeinen kann man sagen, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I) in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind. In general it can be said that the derivatives of the general formula (I) correspond in their pharmacological effects to natural prostaglandins, but that their effects are more selective.
Demzufolge können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe in Arzneipräparaten verwendet werden. Neben den Wirkstoffen enthalten solche Präparate üblicherweise pharmakologisch verträgliche s Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Excipien-tien. Accordingly, the compounds of formula I prepared according to the invention can be used as active ingredients in medicinal products. In addition to the active ingredients, such preparations usually contain pharmacologically acceptable carrier materials, diluents and / or excipients.
Selbstverständlich hängt die Konfektionierung solcher Arzneipräparate von der Art der von dem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (I) gezeigten Aktivität ab, io sowie von anderen Faktoren, beispielsweise dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate, wie orale oder sterile parenterale Lösungen 15 oder Suspensionen, vorliegen. Of course, the preparation of such pharmaceutical preparations depends on the type of activity shown by the corresponding derivative of the general formula (I), as well as on other factors, for example the preference of a particular mode of administration for a particular therapy. The medicinal preparations can be in the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges or as liquid preparations, such as oral or sterile parenteral solutions 15 or suspensions.
Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch verträgliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel und ver-20 trägliche Anfeuchtemittel. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden. Flüssige orale Präparate der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind z.B. wäss-rige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser 25 oder einem anderen Verdünnungsmittel Vor Gebrauch rekonstituiert werden. Die flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspensionshilfsmittel, Emulgiermittel, nichtwässrige Trägermittel, die Speiseöle sein können, Konservierungsmittel und gegebenenfalls üb-30 liehe Geschmackskorregentien oder Farbstoffe. Tablets and capsules for oral administration can be in single doses and contain conventional pharmacologically acceptable excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants and compatible humectants. The tablets can be coated in a conventional manner. Liquid oral preparations of the medicinal preparations according to the invention are e.g. aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs or dry preparations that are reconstituted with water or another diluent before use. The liquid preparations can contain conventional additives, such as suspension aids, emulsifiers, non-aqueous vehicles, which can be edible oils, preservatives and optionally conventional flavoring agents or colorants.
Für eine paranterale Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Derivate der allgemeinen Formel (I) in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. 35 Die erfindungsgemäss erhaltenen Derivate können für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise können auch Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und/oder puf-40 fernde Substanzen, in dem Verdünnungsmittel gelöst werden. Parenterale Suspensionen werden in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die erfindungsgemäss erhaltene 45 Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten, so Man kann die genannten Arzneipräparate auch als Aerosol oder als feinteiliges Pulver für eine Insufflation herstellen. For paranteral administration, the derivatives of the general formula (I) obtained according to the invention are either suspended or dissolved in a sterile diluent, depending on the concentration and diluent. 35 The derivatives obtained according to the invention can be dissolved for injections and sterile filtered before they are filled into a suitable bottle or ampoule and sealed. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and / or puffing substances can also be dissolved in the diluent. Parenteral suspensions are prepared in the same way, but the compound obtained according to the invention is suspended in the diluent and is not sterilized by filtration. The compound obtained according to the invention can be sterilized by treating with ethylene oxide before suspending in the sterile diluent. Advantageously, a surface-active compound or a wetting agent is added to the suspension in order to ensure the uniform distribution of the compound. The medicinal products mentioned can also be prepared as an aerosol or as a finely divided powder for insufflation.
Wie allgemein üblich, werden die Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anweisung für die 55 Verwendung begleitet. As is common practice, medicinal products are accompanied by a written or printed instruction for use.
Die Dosierung der Arzneipräparate hängt natürlich von dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel (I) sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. The dosage of the medicinal preparations naturally depends on the derivative of the general formula (I) used and on the severity of the disease to be treated.
Die Arzneipräparate mit den Verbindungen der Formel I 60 oder deren Salzen als Wirkstoffe können zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen oder Tieren verwendet werden. The medicinal products with the compounds of formula I 60 or their salts as active ingredients can be used for the treatment or prophylaxis of diseases in humans or animals.
Gewöhnlich werden die Derivate der allgemeinen Formel (I) vorliegender Erfindung in der Therapie von men-65 schlichen Erkrankungen eingesetzt. The derivatives of the general formula (I) of the present invention are usually used in the therapy of human diseases.
Die Beispiele erläutern die Erfindung bezüglich der Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer pharmakologischen Eigenschaften. The examples illustrate the invention with regard to the preparation of the derivatives of the general formula (I) and their pharmacological properties.
7 7
639076 639076
Beispiel 1 Verbindung 1 Example 1 Compound 1
(CH2)6C02Me (CH2) 6C02Me
10 10th
9,6 g 2-(N-3'-Hydroxy-3'-methyl-n-decyl)-amino-azelaia-säuredimethylester werden mit 1,365 g Methylisocyanat in 80 ml wasserfreiem Benzol drei Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 10,2 g einer blassgelben gummiartigen Substanz, die an Kieselgel mit einem Packungsverhältnis von 30 : 1 unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 6 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-decyl)-3-methyl-5-(6"-methoxy-carbonyl-n-hexyl)-hydantoin als helles Öl. 9.6 g of dimethyl 2- (N-3'-hydroxy-3'-methyl-n-decyl) -amino-azelaia are allowed to reflux for three hours with 1.365 g of methyl isocyanate in 80 ml of anhydrous benzene. After evaporation of the benzene under reduced pressure, 10.2 g of a pale yellow, gummy substance is obtained, which is chromatographed on silica gel with a packing ratio of 30: 1 using chloroform as the eluent. 6 g of l- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-decyl) -3-methyl-5- (6 "-methoxycarbonyl-n-hexyl) hydantoin are obtained as a light oil.
Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden. The compounds listed in Table I below were prepared in an analogous manner.
TABELLE I TABLE I
15 15
20 20th
R, R,
_tfX/-<CH2>nC02Kl _tfX / - <CH2> nC02Kl
'I 'I
oh r, oh r,
Verbindg. Nr. Liaison No.
Ri ra Ri ra
R4 R4
Rs Rs
2 C2H5 CH3 C6H13 C2H5 6 2 C2H5 CH3 C6H13 C2H5 6
3 C2H5 CH3 C6H13 CH3 6 3 C2H5 CH3 C6H13 CH3 6
4 CH, j^) CH, 6 4 CH, j ^) CH, 6
5 CH3 CH3 (CH2)2Ph CH3 6 5 CH3 CH3 (CH2) 2Ph CH3 6
6 CH3 CH3 C6H13 CH3 6 6 CH3 CH3 C6H13 CH3 6
7 CH3 CH3 CH(CH3)C4H9 CH3 6 7 CH3 CH3 CH (CH3) C4H9 CH3 6
8 CH3 CH3 Ph CH3 6 8 CH3 CH3 Ph CH3 6
9 CH3 CH3 C6H13 Ph 6 9 CH3 CH3 C6H13 Ph 6
10 ch3 ch3 , . fOL ch3 10 ch3 ch3,. fOL ch3
(ch2)2j<>lCF3 (ch2) 2j <> ICF3
11 ch3 ch3 ch3 ch3 11 ch3 ch3 ch3 ch3
12 12
ch3 ch3
ch3 ch3
csh13 csh13
6 6
35 35
ch3 ch3
ch3 ch3
c6h13 c6h13
ph-ZX ph-ZX
6 6
36 36
c2h5 c2h5
ch3 ch3
ch3 ch3
7 7
37 37
c2h5 c2h5
ch3 ch3
c6h13 c6h13
ch3 ch3
5 5
38 38
ch3 ch3
ch3 ch3
CßHn ch3 CßHn ch3
1 1
639076 639076
8 8th
Beispiel 2 Verbindung 13 Example 2 Compound 13
MeOgC MeOgC
(ch3> 3c~ (ch3> 3c ~
(CH^Wyfe (CH ^ Wyfe
-NK^H -NK ^ H
■^^oìr^c ■ ^^ oìr ^ c
6=13 6 = 13
Verbindung 14 Connection 14
(ch3> 3^" (ch3> 3 ^ "
OOHjPh OOHjPh
20 g 2-(N-3'-Benzyloxy-n-nonyl)-amino-azelainsäure-di-methylester werden mit 2,46 g Methylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man ein dunkelgelbes Öl, das an Kieselgel mit einem Packungsverhältnis von 30: 1 unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 9 g l-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"--methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als farblose gummiartige Substanz. 20 g of 2- (N-3'-benzyloxy-n-nonyl) -amino-azelaic acid di-methyl ester are boiled under reflux with 2.46 g of methyl isocyanate in 200 ml of anhydrous benzene for 3 hours. After evaporating the benzene under reduced pressure, a dark yellow oil is obtained which is chromatographed on silica gel with a packing ratio of 30: 1 using chloroform as the eluent. 9 g of l- (3'-benzyloxy-n-nonyl) -3-methyl-5- (6 "- methoxycarbonyl-n-hexyl) -hydantoin are obtained as a colorless, rubber-like substance.
Beispiel 5 Example 5
20 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl)-n-nonyl]-amino-aze-lainsäuredimethylester werden mit 5,12 g tert.-Butylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 20 g einer blassgelben gummiartigen Substanz, die an 600 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 11,6 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-me-thyl-n-nonyl)-N-(N'-tert.-butyIformamido)]-amino-azelain-säure-dimethylester als klare gummiartige Substanz. 20 g of 2- [N- (3'-hydroxy-3'-methyl) -n-nonyl] -amino-aze-lainic acid dimethyl ester are refluxed with 5.12 g of tert-butyl isocyanate in 200 ml of anhydrous benzene for 3 hours . After evaporation of the benzene under reduced pressure, 20 g of a pale yellow, rubbery substance are obtained, which is chromatographed on 600 g of silica gel using chloroform as the eluent. 11.6 g of 2- [N- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -N- (N'-tert-butylformamido)] - amino-azelainic acid dimethyl ester are obtained as clear gummy substance.
Beispiel 3 Example 3
10 10th
15 15
Verbindung 16 Connection 16
°2H5 ° 2H5
(CH^COgMe (CH ^ COgMe
. 6H «6*15 . 6H «6 * 15
10 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-N-(N'-tert.--butylformamido)]-amino-azelainsäure-dimethylester werden mit 2,5 g Kalium-tert.-butoxid in 150 ml wasserfreiem To-luol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck wird die erhaltene gummiartige Substanz zwischen Äther und sehr verdünnter Salzsäure verteilt. Die ätherische Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,4 g einer gelben gummiartigen Substanz, die an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 5,2 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-tert.--butyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als klare gummiartige Substanz. 10 g of 2- [N- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -N- (N'-tert.-butylformamido)] - amino-azelainic acid dimethyl ester are mixed with 2.5 g of potassium Let tert-butoxide boil under reflux in 150 ml of anhydrous toluene for 3 hours. After the toluene has been evaporated off under reduced pressure, the rubber-like substance obtained is distributed between ether and very dilute hydrochloric acid. The ethereal solution is washed with brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 8.4 g of a yellow gummy substance is obtained, which is chromatographed on 250 g of silica gel using chloroform as the eluent. 5.2 g of l- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -3-tert-butyl-5- (6 "-methoxycarbonyl-n-hexyl) -hydantoin are obtained as a clear, rubber-like substance .
Beispiel 4 Verbindung 15 Example 4 Compound 15
0 0
.(CH^gCOgMe . (CH ^ gCOgMe
(ch2)6co2h (ch2) 6co2h
20 1,1 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-äthyl-5-(6"--äthoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin werden mit 7,5 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumcarbonatlösung und 30 ml Äthanol über Nacht unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure 25 angesäuert. Diese Lösung extrahiert man dreimal mit je 100 ml Äther. Die ätherische Lösung wird anschliessend mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässrige Phase wird mit Äther rückgewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die in dem Äther 30 extrahierte Substanz und die ätherische Lösung werden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 770 mg l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-no-nyl)-3-äthyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin als farblose 35 gummiartige Substanz. 20 1.1 g of l- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -3-ethyl-5- (6 "- ethoxycarbonyl-n-hexyl) -hydantoin are mixed with 7.5 ml of 10- percent aqueous potassium carbonate solution and 30 ml of ethanol are refluxed overnight. After cooling, the solution is acidified with concentrated hydrochloric acid 25. This solution is extracted three times with 100 ml of ether each. The ethereal solution is then extracted with 5 percent sodium bicarbonate solution. The aqueous solution obtained The phase is washed back with ether and then acidified with dilute hydrochloric acid, the substance extracted in ether 30 and the ethereal solution are washed with brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 770 mg of 1- (3'-hydroxy -3'-methyl-n-no-nyl) -3-ethyl-5- (6 "-carboxy-n-hexyl) -hydantoin as a colorless, rubbery substance.
Die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden. The compounds listed in Table II below were prepared in an analogous manner.
TABELLE II TABLE II
40 40
45 45
.(cl2)n002h . (cl2) n002h
R. R.
-/y - / y
50 50
55 55
60 60
65 65
Ver- Sales
bindg. binding
Nr. No.
R2 R2
R4 R4
Rs n Rs n
17 17th
ch3 ch3
c7h15 c7h15
ch3 ch3
6 6
18 18th
ch3 ch3
c2h5 c2h5
ch3 ch3
6 6
19 19th
0 0
ch3 ch3
6 6
20 20th
ch3 ch3
(CH2)2Ph ch3 (CH2) 2Ph ch3
6 6
21 21st
ch3 ch3
C6Hl3 C6Hl3
o sc o sc
CO CO
6 6
22 22
ch3 ch3
ch(ch3)c4h9 ch (ch3) c4h9
ch3 ch3
6 6
23 23
ch3 ch3
Ph ch3 Ph ch3
6 6
24 24th
H H
QH13 QH13
ch3 ch3
6 6
25 25th
ch3 ch3
£-6^13 £ -6 ^ 13
c(ch3)3 c (ch3) 3
6 6
639 076 639 076
TABELLE II (Fortsetzung) TABLE II (continued)
Ver- Sales
bindg. binding
Nr. No.
Ra Ra
R4 R4
Rs n Rs n
5 5
26 26
ch3 ch3
Ph Ph
6 6
27 27th
ch3 ch3
*ca2>2 * ca2> 2
3J_gf3 ch- 3J_gf3 ch-
6 6
10 10th
28 28
ch3 ch3
o O
SC SC
CO CO
ch3 ch3
6 6
29 29
ch3 ch3
QHl3 QHl3
n n
6 6
39 39
ch3 ch3
ceh13 ceh13
ph-Z-A ph-Z-A
6 6
40 40
ch3 ch3
c(jh13 c (jh13
ch3 ch3
7 7
41 41
ch3 ch3
qjhj;) qjhj;)
ch3 ch3
5 5
42 42
ch3 ch3
^-6^13 ^ -6 ^ 13
ch3 ch3
1 1
48 48
ch3 ch3
CeHi3 CeHi3
ch2och3 ch2och3
6 6
49 49
ch3 ch3
^6^-13 ^ 6 ^ -13
ch2co2h ch2co2h
6 6
Beispiel 6 Verbindung 30 Example 6 Compound 30
(CHgJgCOgMe c6e13 (CHgJgCOgMe c6e13
5 g l-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"-methoxy-15 carbonyl-n-hexyI)-hydantoin werden in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan in Gegenwart von 10-prozentigem Palla-dium-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches durch Kieseiguhr und nach Abdampfen des Di-20 methoxyäthans unter vermindertem Druck erhält man 3,8 g eines farblosen Öls, das an 110 g Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 2,48 g l-(3'-Hydroxy-n-nonyl)-3-me-thyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als farbloses 5 g of l- (3'-benzyloxy-n-nonyl) -3-methyl-5- (6 "-methoxy-15 carbonyl-n-hexyI) -hydantoin are dissolved in 50 ml of anhydrous dimethoxyethane in the presence of 10 percent palla dium charcoal catalyst at room temperature and normal pressure After filtering the reaction mixture by Kieseiguhr and after evaporating the di-20 methoxyethane under reduced pressure, 3.8 g of a colorless oil are obtained, which is added to 110 g of silica gel using chloroform as eluent 2.48 g of l- (3'-hydroxy-n-nonyl) -3-methyl-5- (6 "-methoxycarbonyl-n-hexyl) -hydantoin are obtained as colorless
25 öl. 25 oil.
Beispiel 10 Verbindung 50 Example 10 Compound 50
30 30th
35 35
CH3N CH3N
0 0
(CH2)6CO^Na© (CH2) 6CO ^ Na ©
a n, at,
10 g 2-(N-3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-amino-azelain-säure-dimethylester werden mit 1,89 g Methylisothiocyanat in 100 ml wasserfreiem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck erhält man 11,1g eines gelben Öls, das an 330 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 9,49 g l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"--methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-thio-hydantoin als hellgelbes Öl. 10 g of 2- (N-3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -amino-azelainic acid dimethyl ester are refluxed with 1.89 g of methyl isothiocyanate in 100 ml of anhydrous toluene for 3 hours. After evaporating the toluene under reduced pressure, 11.1 g of a yellow oil are obtained, which is chromatographed on 330 g of silica gel using chloroform as the eluent. 9.49 g of l- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -3-methyl-5- (6 "- methoxycarbonyl-n-hexyl) -2-thio-hydantoin are obtained as a light yellow oil .
Die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden. The compounds listed in Table III below were prepared in an analogous manner.
TABELLE III TABLE III
?h3 ? h3
<cv2f-C6H13 <cv2f-C6H13
OH OH
40 Zu einer 1-prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in wasserfreiem Methanol (1 Äquivalent) gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von l-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n--nonyl)-3-methyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin in wasserfreiem Methanol. Nach dem Abdampfen des Methanols 45 bei 30°C unter vermindertem Druck verreibt man die erhaltene Substanz mit Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60°C. Dann filtriert man die erhaltene Substanz ab, trocknet sie über Natriumhydroxid in einem Vakuumexika-tor und mahlt sie schliesslich zu einem feinen blassgelben 50 Pulver. 40 At room temperature, a solution of 1- (3'-hydroxy-3'-methyl-n-nonyl) -3-methyl-5- (6 "-carboxy-n-hexyl) -hydantoin in anhydrous methanol. After evaporating off the methanol 45 at 30 ° C. under reduced pressure, the substance obtained is triturated with petroleum ether with a boiling range of 40 to 60 ° C. Then the substance obtained is filtered , dries it over sodium hydroxide in a vacuum desiccator and finally grinds it to a fine pale yellow powder.
In analoger Weise wird das entsprechende Lithiumsalz hergestellt. The corresponding lithium salt is produced in an analogous manner.
J— J—
55 55
r, r,
4 4th
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
60 60
NMR (x): NMR (x):
Verbindung Nr. Connection no.
Ri Ri
Ra Ra
R4 R4
Rs Rs
31 31
c2h5 c2h5
ch3 ch3
c6h13 c6h13
ch3 ch3
32 32
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
65 65
Verbindung 1 3450, [OH]; 1760, 1700, [-N-C-N-C-]; Compound 1 3450, [OH]; 1760, 1700, [-N-C-N-C-];
II II II II
o o o o
1730, [-C02CH3]. 1730, [-C02CH3].
7,15, (s), [OH]; 7.15, (s), [OH];
7,05, (s), [-N-ŒJ 7.05, (s), [-N-ŒJ
6,95 - 6,35, (m), [-N-CH2-]; 6.95 - 6.35, (m), [-N-CH2-];
6,35, (s), [-C02£H3]; 6.35, (s), [-C02 £ H3];
6,0, (breites t), [-N-CH]. 6.0, (broad t), [-N-CH].
639076 639076
10 10th
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): (CC14) NMR (x): (CC14)
LR. (cm-1): LR. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
LR. (cm-1): LR. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
c23h42n2o5 c23h42n2o5
c 64,76 h 9,92 n 6,57% c 64,44 h 9,92 n 6,71% c 64.76 h 9.92 n 6.57% c 64.44 h 9.92 n 6.71%
C2sH42N205 C2sH42N205
426,3093 426,3065 426.3093 426.3065
Verbindung 2 Connection 2
NMR (x): NMR (x):
10 10th
3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; Massenspektrum: 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; Mass spectrum:
II II berechnet: II II calculated:
O O gefunden: O O found:
1730, [-COaEt]. 15 1730, [-COaEt]. 15
7,2, (s) [OH]; 6,2 - 6,8, (m), 7.2, (s) [OH]; 6.2 - 6.8, (m),
[CH3CH2N-; -N-QH2]; 5,9, (m) [-N-ÇH; C02£H2CH3]. [CH3CH2N-; -N-QH2]; 5.9, (m) [-N-ÇH; C02 £ H2CH3].
Verbindung 3 Connection 3
i i i i
3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-]; 3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];
II II II II
o o o o
1730, [-C02Et]. 1730, [-C02Et].
i i
7,2, (s), [OH]; 7, 0, (s), [-N-CH3]; 7.2, (s), [OH]; 7, 0, (s), [-N-CH3];
i i
6,2 - 7, (m), [-N-ÇHJ 6.2-7, (m), [-N-ÇHJ
i i
5,9, (m) [-N-QH; -CO,CH,CH,1. Verbindung 4 5.9, (m) [-N-QH; -CO, CH, CH, 1st Connection 4
i i i i
3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];
II II o o II II o o
1720, [-C02-CH3]. 1720, [-C02-CH3].
i i
7,05, (s), [-N-CH3; OH]; 7.05, (s), [-N-CH3; OH];
6,2 - 6,9, (m), [-N-ÇH,]; 6.2 - 6.9, (m), [-N-ÇH,];
6,35, (s), [-C02CH3] ; 6.35, (s), [-C02CH3];
6,0, (t), [-N-CH1. 6.0, (t), [-N-CH1.
^(jH^N^g ^ (jH ^ N ^ g
C 62,80 H 8,96 N 7,32% C 62,61 H 8,95 N 7,19% C 62.80 H 8.96 N 7.32% C 62.61 H 8.95 N 7.19%
C20H34N2O5 C20H34N2O5
382,2468 382.2468
382,2466 382.2466
Verbindung 5 Connection 5
LR. (cm-1): LR. (cm-1):
20 20th
NMR (x): NMR (x):
25 25th
30 30th
35 35
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
40 40
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
45 45
NMR (x): NMR (x):
50 50
Massenspektrum: berechnet: 60 gefunden: Mass spectrum: calculated: 60 found:
3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; 65 I.R. (cm-1): 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; 65 I.R. (cm-1):
II II II II
o o o o
1730, [-C02CH3]. 1730, [-C02CH3].
7,75, (t), [-CH2C02CH3]; 7,3, (m), [-CH2Ph]; 7,1, (s), [-OH]; 7.75, (t), [-CH2C02CH3]; 7.3, (m), [-CH2Ph]; 7.1, (s), [-OH];
i i
7,05, (s), [-N-ÇHJ; 7.05, (s), [-N-ÇHJ;
i i
6,5-7,0, (m), [-N-CHJ; 6,5, (s), [-C02CH3]; 6.5-7.0, (m), [-N-CHJ; 6.5, (s), [-C02CH3];
i i
6,05, (breites t), [-N-CH], 6.05, (broad t), [-N-CH],
C24H34N204[m*-H20] C24H34N204 [m * -H20]
414,2518 414.2518
414,2523 414.2523
Verbindung 6 Connection 6
i i i i
3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];
II II o o II II o o
1730, [-C02CH3]. 1730, [-C02CH3].
7,3, (s), [OH]; 7.3, (s), [OH];
i i
7,05, (s), [-N-CH3] ; 7.05, (s), [-N-CH3];
i i
6,3 - 7, (m), [-N-ÇHJ; 6.3 - 7, (m), [-N-ÇHJ;
6,35, (s), [-C02CH3]; 6,0, (m), [-N-ÇH]. 6.35, (s), [-C02CH3]; 6.0, (m), [-N-ÇH].
CaH(0N2Os CaH (0N2Os
C 64,05 H 9,77 N 6,79% C 64,14 H 9,68 N 6,62% C 64.05 H 9.77 N 6.79% C 64.14 H 9.68 N 6.62%
WA [m*-H20] WA [m * -H20]
394,2832 394.2832
394,2848 394.2848
Verbindung 7 Connection 7
i i i i
3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-]; 3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];
II II o o II II o o
1730, [-C02CH3]. 1730, [-C02CH3].
7,75, (m), [-CH2C02CH3]; 7,2, (s), [OH]; 7.75, (m), [-CH2C02CH3]; 7.2, (s), [OH];
i i
7,05, (s), [-N-CH3]; 7.05, (s), [-N-CH3];
i i
6,4-6,9, (m), [-N-ÇH,]; 6.4-6.9, (m), [-N-ÇH,];
6,35, (s), [-C02CH3] ; 6.35, (s), [-C02CH3];
6,05, (m), [-N-ÇH], 6.05, (m), [-N-ÇH],
0^33^04 [m*-H20] 0 ^ 33 ^ 04 [m * -H20]
394,2831 394.2831
394,2794 394.2794
Verbindung 8 Connection 8
i i i i
3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];
II II o o II II o o
1730, [-co-joty. 1730, [-co-joty.
11 11
639076 639076
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR Ou): NMR Ou):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Verbindung 9 3500 cm-1, [OH]; 1710, 1770, Compound 9 3500 cm-1, [OH]; 1710, 1770,
[-N-C-N-C-]; 1730, [-C02CH3]. [-N-C-N-C-]; 1730, [-C02CH3].
II II o o II II o o
7,75, (t), [-CH2C02CH,]; 7,45, (s), [OH]; 7.75, (t), [-CH2C02CH,]; 7.45, (s), [OH];
i i
6,2 - 7,0, (m), [-N-CH2]; 6,37, (s), [-C02CH3]; 6.2 - 7.0, (m), [-N-CH2]; 6.37, (s), [-C02CH3];
i i
5,95, (m), [-N-ÇH]; 5.95, (m), [-N-ÇH];
2,65, (s), [C6H5], 2.65, (s), [C6H5],
c27h42n2o5 c27h42n2o5
474,3094 474,3083 474.3094 474.3083
Verbindung 10 3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-]; Compound 10 3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];
ii ii o o ii ii o o
1730, [-C02CH3]. 1730, [-C02CH3].
7,8, (t), [-ÇH2C02CH3] ; 7.8, (t), [-ÇH2C02CH3];
7.3, (m), [-CH2-Ar]; 7.3, (m), [-CH2-Ar];
7,1, (s), [-N-ÇH,]; 7.1, (s), [-N-ÇH,];
6,5 - 7, (m), [-N-ÇH,]; 6.5 - 7, (m), [-N-ÇH,];
6,45, (s), [-C02CH3]; 6.45, (s), [-C02CH3];
i i
6,1, (m), [-N-ÇH]; 6.1, (m), [-N-ÇH];
2,65 (breites s), [-Ar]. 2.65 (broad s), [-Ar].
C25H33N204F5 [m*-H20] C25H33N204F5 [m * -H20]
482,2392 482.2392
482,2415 482.2415
Verbindung 11 Connection 11
i i i i
3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-]; 3500, [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];
II II O o II II O o
1730, [-C02CH3]. 1730, [-C02CH3].
7,75, (t), [-CH2-C02CH3] ; 7.75, (t), [-CH2-CO2CH3];
7,15, (s), [OH]; 7.15, (s), [OH];
7,1, (s), [-N-ÇH3]; 7.1, (s), [-N-ÇH3];
i i
6,2 - 7, (m), [-N-CH,!: 6.2 - 7, (m), [-N-CH,!:
6.4, (s), [-C02ÇH3]; 6.4, (s), [-C02ÇH3];
6.05, (m), r-N-CHl. 6.05, (m), r-N-CHl.
C17H30N2O5 C17H30N2O5
342,2154 342.2154
342,2144 342.2144
C17H23N204 [m*-H20] C17H23N204 [m * -H20]
324.2049 324.2049
324.2050 324.2050
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
10 10th
15 15
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
20 20th
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
25 25th
30 30th
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
35 35
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
40 40
NMR (x): NMR (x):
45 45
so Analyse für: berechnet: gefunden: so analysis for: calculated: found:
Massenspektrum: 55 berechnet: gefunden: Mass spectrum: 55 calculated: found:
Massenspektrum: berechnet: 60 gefunden: Mass spectrum: calculated: 60 found:
65 I.R. (cm-1): 65 I.R. (cm-1):
Verbindung 12 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; Compound 12 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];
II II II II
o o o o
1740, [-C02CH3]. 1740, [-C02CH3].
7,75, (t), [-CH2C02CH3]; 7,1, (s), [OH]; 7.75, (t), [-CH2C02CH3]; 7.1, (s), [OH];
6,2-7, (m), [-N-ÇHJ; 6,4, (s), [-C02CH3]; 6.2-7, (m), [-N-ÇHJ; 6.4, (s), [-C02CH3];
6.1, (m), [-N-QH], 6.1, (m), [-N-QH],
c27h48n2o5 c27h48n2o5
480,3564 480,3536 480.3564 480.3536
Verbindung 13 3400, [OH]; 1740, [-C02CH3]; Compound 13 3400, [OH]; 1740, [-C02CH3];
i i i i
1630, [-N-C-N-]. 1630, [-N-C-N-].
II II
o O
C26H50N2Oe C26H50N2Oe
C 64,16 H 10,36 N 5,76% C 64,22 H 10,69 N 5,43% C 64.16 H 10.36 N 5.76% C 64.22 H 10.69 N 5.43%
C25H44N204 [m* -H20-CH30H] C25H44N204 [m * -H20-CH30H]
436,3301 436.3301
436,3293 436.3293
Verbindung 14 3500, [OH]; Compound 14 3500, [OH];
1700, 1750, [-N-C-N-C-] ; 1700, 1750, [-N-C-N-C-];
II II o o II II o o
1735, [-C02CH3]. 1735, [-C02CH3].
7.2, (s), [OH]; 7.2, (s), [OH];
i i
6,3 - 7, (m), [-N-CH2-]; 6.3 - 7, (m), [-N-CH2-];
6.3, (s), [-C02QH3] ; 6.3, (s), [-C02QH3];
6,2, (m), [-N-ÇH], 6.2, (m), [-N-ÇH],
C25H46N205 C25H46N205
C 66,05 H 10,20 N 6,16% C 66.05 H 10.20 N 6.16%
C 65,89 H 10,30 N 6,13% C 65.89 H 10.30 N 6.13%
c25h46n2o5 c25h46n2o5
454,3406 454,3451 454.3406 454.3451
C25H44N204 [m*-H2Oj C25H44N204 [m * -H2Oj
436,3301 436.3301
436,3317 436.3317
Verbindung 15 Connection 15
i i i i
1710, 1760, [-N-C-N-C-]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];
II II II II
o o 1730, [C02CH3]. o o 1730, [C02CH3].
639076 639076
12 12
NMR (x): NMR (x):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm4): I.R. (cm4):
NMR (x): NMR (x):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): (CD^CO NMR (x): (CD ^ CO
7.1, (d), [-n-çh3]; 7.1, (d), [-n-çh3];
i i
6,3-7, (m), [-N-QH2]; 6.3-7, (m), [-N-QH2];
6,35, (s), [-C02QH3]; 6.35, (s), [-C02QH3];
6.2, (m), [-n-çh]; 6.2, (m), [-n-çh];
5,5, (s, mit Schulter), [-OCELPh]; 2,75, (s), [-OCH2Ph]. 5.5, (s, with shoulder), [-OCELPh]; 2.75, (s), [-OCH2Ph].
c28h44n2o5 c28h44n2o5
c 68,82 h 9,08 n 5,73% c 68,62 h 9,21 n 5,66% c 68.82 h 9.08 n 5.73% c 68.62 h 9.21 n 5.66%
488,3250 488,3287 488.3250 488.3287
Verbindung 16 3700 - 2500, [-c02h; oh]; Compound 16 3700 - 2500, [-c02h; Oh];
1760, 1710, 1700 [-n-c-n-c-; c02h]. 1760, 1710, 1700 [-n-c-n-c-; c02h].
II II o o II II o o
7,0 - 5,9, (m), [(N-CH2)x2; -N-ÇH]; 4,4 (breites s), [-C02H; OH]. 7.0 - 5.9, (m), [(N-CH2) x2; -N-ÇH]; 4.4 (broad s), [-C02H; OH].
C22H40N2O5 C22H40N2O5
412,2937 412.2937
412,2917 412.2917
Verbindung 17 3700 - 2400, [-C02H; OH]; 1760, 1720, Compound 17 3700-2400, [-C02H; OH]; 1760, 1720,
i i i i
1700, [-N-C-N-C-; C02H]. 1700, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
7,05, (s), [-N-ÇHJ; 7.05, (s), [-N-ÇHJ;
6,95 - 6,35, (m), [-N-ÇHJ; 6.95 - 6.35, (m), [-N-ÇHJ;
i i
6, (breites s), [-N-ÇH]; 6, (broad s), [-N-ÇH];
3,15, (breites s), [C02H; OH] 3.15, (broad s), [C02H; OH]
c22h40n2o5 c22h40n2o5
C 64,05 H 9,77 N 6,79% C 64,36 H 9,99 N 6,99% C 64.05 H 9.77 N 6.79% C 64.36 H 9.99 N 6.99%
C22H38N204 [m*-H20] C22H38N204 [m * -H20]
394,2831 394.2831
394,2848 394.2848
Verbindung 18 3700 - 2500, [C02H; OH]; Compound 18, 3700-2500, [C02H; OH];
1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1700 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
7,05, (s), r-N-CH,l; 7.05, (s), r-N-CH, l;
i i
6,9-6,1, (m), [-N-CH2] ; 6.9-6.1, (m), [-N-CH2];
i i
5,9 - 5,7, (s+t), [-N-ÇH; C02H; OH]. 5.9-5.7, (s + t), [-N-ÇH; C02H; OH].
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
10 10th
NMR (x): NMR (x):
15 15
Analyse für: 20 berechnet: gefunden: Analysis for: 20 calculated: found:
Massenspektrum: berechnet: 25 gefunden: Mass spectrum: calculated: 25 found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
30 30th
NMR (x): NMR (x):
35 35
40 40
Analyse für: berechnet: 45 gefunden: Analysis for: calculated: 45 found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
50 50
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
55 55
NMR (x): NMR (x):
60 60
65 65
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
ci,h30n2o5 ci, h30n2o5
342,2155 342.2155
342,2174 342.2174
Verbindung 19 3700 - 2400, [C02H; OH]; Compound 19 3700-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1700 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o i II II o o i
7,1, (s), [N-CHg]; 7.1, (s), [N-CHg];
6,6, (m), [-N-ÇHJ; 6.6, (m), [-N-ÇHJ;
6,05 (breites s), [C02H; OH]; 6.05 (broad s), [C02H; OH];
i i
5,85, (t), [-N-CH]. 5.85, (t), [-N-CH].
Ci9H32N2O5 Ci9H32N2O5
C 61,93 H 8,75 N 7,60% C 61,99 H 8,97 N 7,64% C 61.93 H 8.75 N 7.60% C 61.99 H 8.97 N 7.64%
368,2311 368,2313 368.2311 368.2313
Verbindung 20 3700 - 2400, [C02H; OH]; Compound 20 3700-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760 -1700, [-N-C-N-C-; C02H]. 1760 -1700, [-N-C-N-C-; C02H].
II II II II
0 o 0 o
7,3, (m), [CH2Ph] ; 7.3, (m), [CH2Ph];
I I.
7,05, (s), [-N-®]; 7.05, (s), [-N-®];
1 1
6,8 - 6,1, (m), [-N-CHj]; 6.8 - 6.1, (m), [-N-CHj];
6,15, (s), [-C02H; OH]; 6.15, (s), [-C02H; OH];
I I.
5,8, (t), [-N-ÇH], 5.8, (t), [-N-ÇH],
C23H24N205 C23H24N205
C 66,01 H 8,19 N 6,69% C 66.01 H 8.19 N 6.69%
C 65,82 H 8,38 N 6,37% C 65.82 H 8.38 N 6.37%
WA [m*-H20] WA [m * -H20]
400,2362 400.2362
400,2323 400.2323
Verbindung 21 3700 - 2400, [C02H; OH]; Compound 21 3700-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
I I.
7,1, (s), r-N-CH,l; 7.1, (s), r-N-CH, l;
I I.
6,8 - 6,1, (m), [-N-CR2ÌI 6,1, (s), [C02H; OH]; 6.8 - 6.1, (m), [-N-CR2ÌI 6.1, (s), [CO 2 H; OH];
I I.
5,85, (t), [-N-ÇH]. 5.85, (t), [-N-ÇH].
C21H36N204 [m*-H20] C21H36N204 [m * -H20]
380,2675 380.2675
380,2672 380.2672
13 13
639076 639076
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): (CD3)2CO NMR (x): (CD3) 2CO
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Verbindung 22 3700 - 2500, [C02H; OH]; 1760, Compound 22 3700 - 2500, [C02H; OH]; 1760,
i i i i
1740 to 1690, [-N-C-N-C-; C02H]. 1740 to 1690, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o i II II o o i
7,1, (s), [-N-ÇH3]; 7.1, (s), [-N-ÇH3];
i i
6,9-6,1, (m), [-N-ÇH,]; 6.9-6.1, (m), [-N-ÇH,];
i i
5,9, (t), [-N-ÇH]; 5.9, (t), [-N-ÇH];
5 - 3, breit. Buckel [C02H; OH]. 5 - 3, wide. Hump [C02H; OH].
c2iH38n2o5 c2iH38n2o5
C 63,29 H 9,61 N 7,03% C 62,94 H 9,79 N 6,65% C 63.29 H 9.61 N 7.03% C 62.94 H 9.79 N 6.65%
C21H36N204 [m*-H20] C21H36N204 [m * -H20]
380,2675 380.2675
380,2641 380.2641
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
10 10th
Analyse für: berechnet: 15 gefunden: Analysis for: calculated: 15 found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden*. found*.
20 20th
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
nmr (x): nmr (x):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
Verbindung 23 3700 - 2500, [C02H, OH]; Compound 23, 3700-2500, [C02H, OH];
i i i i
1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1700 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o i II II o o i
7,25, (d), r-N-CH,l; 7.25, (d), r-N-CH, l;
1 1
6,9 - 6,1, (m), [-N-CH2]; 6.9 - 6.1, (m), [-N-CH2];
5,6 (breites s), [-C02H, OH]; 5.6 (broad s), [-C02H, OH];
2,65, (m), [Ph]. 2.65, (m), [Ph].
C21H30N2O5 C21H30N2O5
€ 64,60 H 7,74 N 7,17% C 64,83 H 7,96 N 6,91% € 64.60 H 7.74 N 7.17% C 64.83 H 7.96 N 6.91%
C21H28N204 [m*-H20] C21H28N204 [m * -H20]
372,2049 372.2049
372,2037 372.2037
25 25th
NMT (x): NMT (x):
30 30th
M assenspektrum: 35 berechnet: gefunden: Mass spectrum: 35 calculated: found:
40 I.R. (cmr1): 40 I.R. (cmr1):
45 45
Verbindung 24 3700 - 2500, [C02H; OH]; Compound 24 3700 - 2500, [C02H; OH];
i i i i
1760, 1710 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. so 1760, 1710 (broad) [-N-C-N-C-; C02H]. so
Il II o o nmr (x): Il II o nmr (x):
drdmso nmr (x): drdmso nmr (x):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
7,1, (s), [-N-çh3]; 7.1, (s), [-N-çh3];
6,8 - 6,1, (m), [-N-ÇHJ; 6.8 - 6.1, (m), [-N-ÇHJ;
i i
5,9, (t), [-N-ÇH]; 5.9, (t), [-N-ÇH];
4,5 (breit), [C02H; OH]. 4.5 (broad), [CO 2 H; OH].
C20H36N2O5 C20H36N2O5
C 62,47 H 9,44 N 7,29% C 62,40 H 9,59 N 7,04% C 62.47 H 9.44 N 7.29% C 62.40 H 9.59 N 7.04%
C2oH36N205 C2oH36N205
384,2624 384,2640 384.2624 384.2640
55 Analyse für: berechnet: gefunden: 55 Analysis for: calculated: found:
Massenspektrum: 60 berechnet: gefunden: Mass spectrum: 60 calculated: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
65 65
Verbindung 25 3700 - 2400, [C02H; OH]; Compound 25 3700-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1700 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
6,7, (s), [C02H; OH]; 6.7, (s), [CO 2 H; OH];
i i
7 - 6,3, (m), [-N-CH2]; 7-6.3, (m), [-N-CH2];
1 1
6,1, (t), [-N-ÇH]. 6.1, (t), [-N-ÇH].
C24H44N205 C24H44N205
C 65,42 H 10,07 N 6,36% C 65.42 H 10.07 N 6.36%
C 65,21 H 10,29 N 6,08% C 65.21 H 10.29 N 6.08%
C24H44N205 C24H44N205
440,3250 440.3250
440,3280 440.3280
Verbindung 26 3200 - 2600, [C02H; OH]; Compound 26 3200-2600, [C02H; OH];
i i i i
1770, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1770, 1700 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o i II II o o i
7 - 6,1, (m), [-N-CH2]; 7-6.1, (m), [-N-CH2];
5,95, (breit), [C02H; OH]; 5.95, (broad), [C02H; OH];
i i
5,6, (t), [-N-ÇH]; 5.6, (t), [-N-ÇH];
2,6, (d), [Ph], 2,6, (d), [Ph],
C26H38N204 [m*-H20] C26H38N204 [m * -H20]
442,2832 442.2832
442,2841 442.2841
Verbindung 27 3200 - 2400, [C02H; OH]; Compound 27 3200-2400, [C02H; OH];
i i i i
1770, 1730- 1680, [-N-C-N-C-; C02H]. 1770, 1730-1680, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
7,8, (t), [-CH2-C02H] ; 7,4, (m), [-CH2-Ar]; 7.8, (t), [-CH2-CO2H]; 7.4, (m), [-CH2-Ar];
7,15, (s), [-N-ÇH3]; 7.15, (s), [-N-ÇH3];
i i
7 - 6, (m), [-N-ÇH,]; 7-6, (m), [-N-ÇH,];
i i
5,8, (m), [-N-ÇH]. 5.8, (m), [-N-ÇH].
C24H33N205F3 C24H33N205F3
C 59,25 H 6,83 N 5,76% C 59.25 H 6.83 N 5.76%
C 59,29 H 7,13 N 5,82% C 59.29 H 7.13 N 5.82%
C24H31N204Fs [m*-H20] C24H31N204Fs [m * -H20]
468,2236 468.2236
468,2245 468.2245
Verbindung 28 3200 - 2400, [C02H; OH]; Compound 28 3200-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760, 1730- 1690, [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1730-1690, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
639076 639076
14 14
NMR (x): (D6DMSO) NMR (x): (D6DMSO)
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): (CD3)2CO NMR (x): (CD3) 2CO
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cmJ): I.R. (cmJ):
NMR (x): NMR (x):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
7,75, (t), [-CH2-C02H]; 7.75, (t), [-CH2-CO2H];
i i
7,1, (s), [-N-CH3]; 7.1, (s), [-N-CH3];
7 - 6, (m), [-N-ÇHJ; 5,8, (t), [-N-QH]. 7-6, (m), [-N-ÇHJ; 5.8, (t), [-N-QH].
C16H28N2°5 C16H28N2 ° 5
C 58,52 H 8,59 N 8,53% C 58,59 H 8,71 N 8,70% C 58.52 H 8.59 N 8.53% C 58.59 H 8.71 N 8.70%
c16h28n205 c16h28n205
328,1998 328,1995 328.1998 328.1995
Verbindung 29 3200 - 2400, [C02H; OH]; Compound 29 3200-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760 - 1680, [-N-C-N-C-; C02H]. 1760-1680, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
7 - 6,2, (m), r-N-CH.1: 6,1, (breites s), [C02H; OH]; 7 - 6.2, (m), r-N-CH.1: 6.1, (broad s), [CO 2 H; OH];
6,0, (m), [-N-ÇH-C-]; 6.0, (m), [-N-ÇH-C-];
II II
o O
5,5, (m), [-C-N-ÇH]. 5.5, (m), [-C-N-ÇH].
ii i o 0=0 ii i o 0 = 0
c2ch4Gn205 c2ch4Gn205
C 66,92 H 9,94 N 6,00% C 66,57 H 10,06 N 6,25% C 66.92 H 9.94 N 6.00% C 66.57 H 10.06 N 6.25%
c26h45n205 c26h45n205
466,3406 466,3403 466.3406 466.3403
Verbindung 30 3510, [OH]; 1750- 1720, Compound 30 3510, [OH]; 1750- 1720,
i i i i
[-N-C-N-C-; C02CH3], [-N-C-N-C-; C02CH3],
II II II II
S o S o
7,75, (m), [OH, CH2-C02CH3]; 7.75, (m), [OH, CH2-CO2CH3];
6.8, (s), [-N-CH3]; 6.8, (s), [-N-CH3];
7 - 6,2, (m), [-N-CH2]; 7-6.2, (m), [-N-CH2];
6,35, (s), [-C02CH3] ; 6.35, (s), [-C02CH3];
5.9, (m), [-N-CH]. 5.9, (m), [-N-CH].
C22H40N2O4S C22H40N2O4S
C 61,64 H 9,41 N 6,53 S 7,48% C 61,71 H 9,51 N 6,54 S 7,34% C 61.64 H 9.41 N 6.53 S 7.48% C 61.71 H 9.51 N 6.54 S 7.34%
C22H38N203S [m*-H20] C22H38N203S [m * -H20]
410,2603 410.2603
410,2610 410.2610
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
10 10th
Analyse für: 15 berechnet: gefunden: Analysis for: 15 calculated: found:
Massenspektrum: berechnet: 20 gefunden: Mass spectrum: calculated: 20 found:
I.R. (cm4): I.R. (cm4):
25 25th
NMR (x): NMR (x):
30 30th
35 35
Massenspektrum: berechnet: 40 gefunden: Mass spectrum: calculated: 40 found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
45 45
NMR (x): NMR (x):
50 50
55 55
Analyse für: berechnet: gefunden: Analysis for: calculated: found:
6o Massenspektrum: berechnet: gefunden: 6o mass spectrum: calculated: found:
65 65
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
Verbindung 31 Connection 31
i i i i
3500, [OH]; 1740, [-N-C-N-C-; C02Et]. 3500, [OH]; 1740, [-N-C-N-C-; C02Et].
II II II II
S o S o
7.7, (s), [OH]; 7.7, (s), [OH];
i i
6.8, (s), [-N-ÇH3]; 6.8, (s), [-N-ÇH3];
6,9 - 6,2, (m), f-N-CH,]; 6.9 - 6.2, (m), f-N-CH,];
i i
5.9, (m), [-N-CH; -C02CH2CH3]. C23H42N204S 5.9, (m), [-N-CH; -C02CH2CH3]. C23H42N204S
C 62,41 H 9,56 N 6,33 S 7,24% C 62,54 H 9,85 N 6,05 S 7,35% C 62.41 H 9.56 N 6.33 S 7.24% C 62.54 H 9.85 N 6.05 S 7.35%
QANAS QANAS
442.2865 442.2865
442.2866 442.2866
Verbindung 32 3500, [OH]; 1740, 1720, Compound 32 3500, [OH]; 1740, 1720,
i i i i
[-N-C-N-C-; C02CH3]. [-N-C-N-C-; C02CH3].
II II II II
S o S o
7,45, (s), [OH]; 7.45, (s), [OH];
6.8, (s), [-N-ÇH3]; 6.8, (s), [-N-ÇH3];
I I.
6,9-6,2, (m), [-N-CTU; 6.9-6.2, (m), [-N-CTU;
6.4, (s), [-C02CH3]; 6.4, (s), [-C02CH3];
5.9, (m), [-N-QH], 5.9, (m), [-N-QH],
Cj.7H30N2O4S Cj.7H30N2O4S
358,1926 358,1956 358.1926 358.1956
Verbindung 34 3500, [OH]; 1760, 1710, Compound 34 3500, [OH]; 1760, 1710,
i i i i
[-N-C-N-C-] ; 1730, [-C02CH3]. [-N-C-N-C-]; 1730, [-C02CH3].
II II o o II II o o
I I.
7.05, (s), [-N-ÇH3]; 7.05, (s), [-N-ÇH3];
I I.
6,7 - 6,2, (m), [-N-ÇHJ; 6.7 - 6.2, (m), [-N-ÇHJ;
6,35, (s), [-C02QH3]; 6.35, (s), [-C02QH3];
i i
6,0, (s), [-N-ÇH]. 6.0, (s), [-N-ÇH].
C21H38N2Os C21H38N2Os
C 63,29 H 9,61 N 7,03% C 63.29 H 9.61 N 7.03%
C 63,61 H 9,83 N 7,34% C 63.61 H 9.83 N 7.34%
C2iH3BN2OS C2iH3BN2OS
398,2780 398,2769 398.2780 398.2769
Verbindung 35 3550, [OH]; 1770, 1730 (breit) [-N-C-N-C-; -C02CH3], Compound 35 3550, [OH]; 1770, 1730 (broad) [-N-C-N-C-; -C02CH3],
II II o o II II o o
15 15
639 076 639 076
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden found
7,75, (t), [CH2C02CH3]; 7,35, (m), [Ph-CH]; 7,35, (s), [OH]; 7.75, (t), [CH2C02CH3]; 7.35, (m), [Ph-CH]; 7.35, (s), [OH];
7,0-6,2, (m), [-N-CHJ; 6,4, (s), [-C02CH3] ; 7.0-6.2, (m), [-N-CHJ; 6.4, (s), [-C02CH3];
6,1, (m), [-N-QH] x 2; 2,7, (s), [Ph]. 6.1, (m), [-N-QH] x 2; 2.7, (s), [Ph].
C30H44N2O4 (m*-H20) C30H44N2O4 (m * -H20)
496.3301 496.3301
496,3303 496.3303
Verbindung 36 3550, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; Compound 36 3550, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-];
II II II II
o o o o
1730, [-cqahj. 1730, [-cqahj.
7,7 (t), [CH2C02C2H5]; 7.7 (t), [CH2C02C2H5];
7,5, (s), [OH]; 7.5, (s), [OH];
i i
7,0, (s), [-N-QÜ; 7.0, (s), [-N-QÜ;
7,0 - 7,2, (m), [-N-ÇH,]; 7.0 - 7.2, (m), [-N-ÇH,];
i i
6,05 (t), [-N-CH]; 6.05 (t), [-N-CH];
5,85, (q), [-C-0-CH2CH3]. 5.85, (q), [-C-0-CH2CH3].
II II
o O
C24H42N204 (m*-H20) C24H42N204 (m * -H20)
422,3144 422.3144
422,3156 422.3156
NMR (x): NMR (x):
10 10th
Massenspektrum: : Mass spectrum::
berechnet: calculated:
gefunden: found:
15 15
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
20 20th
NMR (x): NMR (x):
25 25th
30 30th
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
35 Analyse für: berechnet: gefunden: 35 analysis for: calculated: found:
40 I.R. (cm-1): 40 I.R. (cm-1):
Verbindung 37 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-]; Compound 37 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-];
II II II II
OO 45 NMR (x): OO 45 NMR (x):
1720, [-C02C2H5]. 1720, [-C02C2H5].
7,75, (t), [CH2C02C2H5] ; 7.75, (t), [CH2C02C2H5];
7,5, (s), [OH]; 7.5, (s), [OH];
7,05, (s), [-N-QHS]; 7.05, (s), [-N-QHS];
i i
6,9 - 6,2, (m), [-N-ÇHJ; 6.9 - 6.2, (m), [-N-ÇHJ;
i i
6,05, (m), [-N-CH]; 5,9, (q), [-C02CH2CH3], 6.05, (m), [-N-CH]; 5.9, (q), [-C02CH2CH3],
C22H38N204 (m*-H20) C22H38N204 (m * -H20)
394,2832 394.2832
394,2826 394.2826
50 50
Massenspektrum: 55 berechnet: gefunden: Mass spectrum: 55 calculated: found:
Analyse für: berechnet: 60 gefunden: Analysis for: calculated: 60 found:
7,75, (s), [OH]; 7.75, (s), [OH];
7,1, (m), [CH2C02CH3] ; 7.1, (m), [CH2C02CH3];
6,9 - etwa 6,3 (m), [-N-ÇHJ; 6.9 - about 6.3 (m), [-N-ÇHJ;
i i
6,95, (s), [-N-ÇH3]; 6.95, (s), [-N-ÇH3];
6,25, (s), [-C02CH3]; 6.25, (s), [-C02CH3];
5,7, (t), [-N-CH], 5.7, (t), [-N-CH],
C17H28N204 (m*-H20) C17H28N204 (m * -H20)
324,2048 324.2048
324,2056 324.2056
Verbindung 39 3700-2500, [-C02H; OH]; Compound 39 3700-2500, [-C02H; OH];
i i i i
1760, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1760, 1720 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II II II
o o o o
7,7, (m), [CH2C02H]; 7,3, (m), (Ph-CH]; 7.7, (m), [CH2CO2H]; 7.3, (m), (Ph-CH];
i i
7,0 - 6,1, (m), [-N-CHJ; 7.0 - 6.1, (m), [-N-CHJ;
i i
5,9, (t), [-N-ÇH] X 2; 5.9, (t), [-N-ÇH] X 2;
5,7, (breites s), [C02H; OH]; 5.7, (broad s), [C02H; OH];
2,75, (s), [Ph], 2.75, (s), [Ph],
^29^42N204 (m*-H20) ^ 29 ^ 42N204 (m * -H20)
482,3145 482.3145
482,3184 482.3184
c29h44n2o5 c29h44n2o5
C 69,57 H 8,86 N 5,60% C 69,83 H 9,05 N 5,32% C 69.57 H 8.86 N 5.60% C 69.83 H 9.05 N 5.32%
Verbindung 40 3800 - 2500, [-C02H; OH]; Compound 40 3800-2500, [-C02H; OH];
1770, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1770, 1720 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
7.7, (t), [CH2C02H]; 7.7, (t), [CH2C02H];
i i
7.1, (s), [-N-ÇH3]; 7.1, (s), [-N-ÇH3];
i i
7,0-6,1, (m), [-N-ÇHJ; 7.0-6.1, (m), [-N-ÇHJ;
6.2, (breites s), [-C02H; OH]; 6.2, (broad s), [-C02H; OH];
i i
5.8, (t), [-N-CH], 5.8, (t), [-N-CH],
C22H38N204 (m*-H20) C22H38N204 (m * -H20)
394,2831 394.2831
394,2823 394.2823
C22H40N2O5 C22H40N2O5
C 64,05 H 9,77 N 6,79% C 63,98 H 9,97 N 6,57% C 64.05 H 9.77 N 6.79% C 63.98 H 9.97 N 6.57%
Verbindung 38 Connection 38
i i i i
I.R. (cm-1): 3500, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; 65 I.R. (cm-1): 3500, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; 65
II II II II
o o o o
1740, [-C02CH3]. 1740, [-C02CH3].
Verbindung 41 I.R. (cm-1): 3700 - 2500, [-C02H; OH]; Connection 41 I.R. (cm-1): 3700-2500, [-C02H; OH];
1760, 1710 (breit) [-N-C-N-C-; -C02H]. 1760, 1710 (broad) [-N-C-N-C-; -C02H].
II II II II
o o o o
639 076 639 076
NMR (x): NMR (x):
16 16
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
NMR (x): NMR (x):
Massenspektrum: Mass spectrum:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
I.R. (cm-1): I.R. (cm-1):
Analyse für: Analysis for:
berechnet: calculated:
gefunden: found:
7,8, (t), [CH2C02H]; 7.8, (t), [CH2C02H];
i i
7,2, (s), [-N-CHj]; 7.2, (s), [-N-CHj];
i i
6,9 - 6,1, (m), [-N-ÇH,]; 6.9 - 6.1, (m), [-N-ÇH,];
i i
5,95, (t), [-N-CH]; 5.95, (t), [-N-CH];
4,6 - 3,3, (br. Buckel) [-C02H; OH]. 4.6 - 3.3, (br. Hump) [-C02H; OH].
C20H34N2O4 (m*-H20) C20H34N2O4 (m * -H20)
366.2518 366,2513 366.2518 366.2513
Verbindung 42 C16H26N204 (m*-H20) Connection 42 C16H26N204 (m * -H20)
310,1892 310,1891 310.1892 310.1891
Verbindung 48 3200 - 2600, [-C02-H; OH]; Compound 48 3200-2600, [-C02-H; OH];
i i i i
1770, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; C02H]. 1770, 1700 (broad) [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
7,7, (t), [-CH2C02H] ; 7.7, (t), [-CH2C02H];
i i
7 bis etwa 6,1 (m), [-N-CH2]; 7 to about 6.1 (m), [-N-CH2];
6,65, (s), [-OCHs]; 6.65, (s), [-OCHs];
i i
5,95, (m), [-N-CH]; 5.95, (m), [-N-CH];
5,15, (s), [-N-CH2OCH3]; 5.15, (s), [-N-CH2OCH3];
4,3 (breites s) [C02H; OH]. 4.3 (broad s) [CO 2 H; OH].
C21H34N204 (m*-H20-Me0H) C21H34N204 (m * -H20-Me0H)
378.2519 378,2507 378.2519 378.2507
Verbindung 49 3600 - 2400, [C02H; OH]; Compound 49 3600-2400, [C02H; OH];
i i i i
1760-1690, [-N-C-N-C-; C02H]. 1760-1690, [-N-C-N-C-; C02H].
II II o o II II o o
Verbindung 50 C21H3,N205Na Compound 50 C21H3, N205Na
C 59,98 H 8,87 N 6,66 Na 5,47% C 59.98 H 8.87 N 6.66 Na 5.47%
C 60,15 H 9,19 N 6,71 Na 5,52% C 60.15 H 9.19 N 6.71 Na 5.52%
angegeben. Diese Ergebnisse sind Mittelwerte von mehreren Versuchen. specified. These results are averages of several experiments.
TABELLE A TABLE A
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
Verbindung des Beispiels Connection of the example
ID50 gegenüber einer durch 5-Hydroxy-tryptamininduzierten Konstriktion Hg/kg, i.v. ID50 against a 5-hydroxy-tryptamine-induced constriction Hg / kg, i.v.
1 1
4,5 4.5
2 2nd
6,8 6.8
3 3rd
0,4 0.4
4 4th
220 220
6 6
1,5 1.5
7 7
3,3 3.3
16 16
5,8 5.8
17 17th
8,5 8.5
19 19th
>220 > 220
21 21st
0,6 0.6
22 22
3,2 3.2
23 23
60 60
24 24th
6,0 6.0
27 27th
30 30th
31 31
4,2 4.2
40 40
Ähnliche Ergebnisse werden gegenüber einer durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion erhalten. Beispielsweise besitzt die Verbindung Nr. 21 bei intravenöser Verabreichung einen ID50-Wert von 0,6 [Ag/kg Körpergewicht gegen eine durch Histamin induzierte Konstriktion. Similar results are obtained compared to bronchoconstriction induced by histamine. For example, compound no. 21, when administered intravenously, has an ID50 value of 0.6 [Ag / kg body weight against a histamine-induced constriction.
TABELLE B TABLE B
, Verbindung des , Connection of the
Beispiels Example
Verabreichung in Form eines Aerosols, Aktivität; [ig/ml Administration in the form of an aerosol, activity; [ig / ml
Orale Verabreichung Oral administration
Aktivität; mg/kg Activity; mg / kg
Pharmakologische Versuche Pharmacological experiments
Wirkung als Bronchodilator: Effect as a bronchodilator:
1. Die Verbindungen nach vorliegender Erfindung werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy--tryptamin oder durch Histamin induzierte Bronchokonstriktion bei anästhesierten, künstlich beatmeten Merrschwein-chen zu hemmen (vgl. H. Konzett und R. Rossler in Arch. Exp. Arth. Pharmak. 195 (1940), Seite 71). Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle A angegeben. 1. The compounds of the present invention are examined for their ability to inhibit bronchoconstriction induced by 5-hydroxy-tryptamine or by histamine in anesthetized, artificially ventilated merging pigs (cf. H. Konzett and R. Rossler in Arch. Exp Arth. Pharmak. 195 (1940), page 71). The compounds are administered intravenously. The results obtained are shown in Table A below.
2. Die Verbindungen vorliegender Erfindung werden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, bei Bewusstsein befindliche Meerschweinchen gegen eine durch ein Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion (Herxheimer-Test) zu schützen. Bei diesen Versuchen werden die Verbindungen mittels eines Aerosols oder auf oralem Wege verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle B 2. The compounds of the present invention are also tested for their ability to protect conscious guinea pigs against bronchoconstriction induced by a histamine aerosol (Herxheimer test). In these experiments, the compounds are administered by aerosol or orally. The results obtained are shown in Table B below
55 55
1 1
A A
10 10th
— -
2 2nd
A A
10 10th
— -
3 3rd
A A
1,0 1.0
A ; A;
0,25 0.25
16 16
A A
10 10th
— -
17 17th
A A
10 10th
— -
21 21st
A A
0,25 0.25
A ; A;
0,25 0.25
aktiv active
60 60
Wirkung gegen Magengeschwüre Effect against stomach ulcers
Die Aktivität gegen Magengeschwüre wird durch die Hemmung einer durch Indomethacin induzierten Magenschädigung bei Ratten nach der Methode von Eleghe iru «Israeli 65 J. Med. Sei.* 10 (1974), Seite 1451, beurteilt. Man lässt die Ratten über Nacht hungern und verabreicht ihnen dann subcutan 15 mg/kg Körpergewicht Indomethacin und tötet die Tiere 4 Stunden später. Die Mägen werden in n-Kochsalz- The activity against gastric ulcers is assessed by the inhibition of indomethacin-induced gastric damage in rats according to the method of Eleghe iru «Israeli 65 J. Med. Sei. * 10 (1974), page 1451. The rats are left to starve overnight and then given subcutaneously 15 mg / kg body weight indomethacin and the animals are killed 4 hours later. The stomachs are in n saline
17 17th
639076 639076
lösung aufgeschlämmt, entlang der festgesteckten grossen Kurvatur geschnitten und auf Magenschädigungen nach dem folgenden System eingestuft: Slurried solution, cut along the stuck large curvature and classified for gastric damage according to the following system:
1-3 Punkte: nach dem Grad einer Rötung und einer schwachen Blutung; 1-3 points: according to the degree of redness and slight bleeding;
4-6 Punkte: nach dem Grad eines Angriffs auf die Schleimhaut; 4-6 points: according to the degree of attack on the mucous membrane;
7-9 Punkte: gemäss der Tiefe der Magenschädigung. 7-9 points: according to the depth of the stomach damage.
Es werden für jede Behandlung Gruppen von jeweils 7 Ratten verwendet. Die zu untersuchende Verbindung oder das blosse Lösungsmittel (Blind-Versuch) werden 30 Minuten vor einer Verabreichung von Indomethacin verabfolgt. Die Dosis für die zu untersuchende Verbindung beträgt 100 mg/kg Körpergewicht und wird oral verabreicht. Die Kontrollgruppen erhalten nur das Lösungsmittel, das gleichzeitig mitverabreicht wird. Für jede Behandlung werden unter Anwendung des vorgenannten Bewertungssystems Mittelwerte erhalten, und man wendet den Mann-Witney-Test für die Signifikanz des Unterschieds zwischen den bei den Behandlungen erhaltenen Werten an. Groups of 7 rats are used for each treatment. The compound to be tested or the bare solvent (blind test) is administered 30 minutes before indomethacin administration. The dose for the compound to be tested is 100 mg / kg body weight and is administered orally. The control groups receive only the solvent that is co-administered at the same time. Averages are obtained for each treatment using the aforementioned rating system, and the Mann-Witney test is used for the significance of the difference between the values obtained in the treatments.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle C angegeben. The results obtained are shown in Table C below.
TABELLE C TABLE C
Verbindung des Beispiels Connection of the example
Blindversuch (nur Lösungsmittel); gemittelte Punktzahl ± Fehlerbreite der gemittelten Punktzahl Blind test (solvent only); averaged score ± error range of the averaged score
17 17th
4,86 ± 0,77 4.86 ± 0.77
0,43 ± 0,30 (P < 0,01) 0.43 ± 0.30 (P <0.01)
22 22
2,29 ± 0,87 2.29 ± 0.87
0,00 =fc 0,00 (P < 0,05) 0.00 = fc 0.00 (P <0.05)
25 25th
3,86 ± 0,74 3.86 ± 0.74
1,14 ± 0,74 (P < 0,05) 1.14 ± 0.74 (P <0.05)
30 30th
2,86 ± 0,83 2.86 ± 0.83
0,14 ± 0,14 (P < 0,05) 0.14 ± 0.14 (P <0.05)
31 31
2,00 ± 0,79 2.00 ± 0.79
0,00 ± 0,00 0.00 ± 0.00
Im Vergleich zum Blindversuch, also bei einer Behandlung nur mit dem Lösungsmittel, senken die Verbindungen vorliegender Erfindung die gemittelte Punktzahl bei Magengeschwüren und besitzen deshalb eine signifikante Wirksam-5 keit gegen Magengeschwüre. Compared to the blind test, that is to say treatment with only the solvent, the compounds of the present invention lower the mean score for gastric ulcers and therefore have a significant activity against gastric ulcers.
Wirkung gegen eine Sekretion des Magensaftes: Effect against gastric juice secretion:
Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die pentagastrin-stimulierte Sekretion des Magensaftes bei anästhesierten perfundierten Mägen von io Ratten zu hemmen (vgl. M.N. Ghosh und H.O. Schild in "Brit. J. Pharmak." 13 (1958), Seite 54). The compounds of the invention are tested for their ability to inhibit pentagastrin-stimulated gastric juice secretion in anesthetized perfused stomachs of io rats (see MN Ghosh and HO Schild in "Brit. J. Pharmak." 13 (1958), page 54) ).
Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. The compounds are administered intravenously.
Die Verbindung Nr. 17 hemmt die Magensaft-Sekretion bei intravenöser Verabreichung von Dosen von 5 bis 10 mg/ 15 kg Körpergewicht. Compound No. 17 inhibits gastric juice secretion when doses of 5 to 10 mg / 15 kg body weight are administered intravenously.
Wirkung gegen eine Blutplättchenaggregation: Effect against platelet aggregation:
Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Blutplättchenaggregation zu hemmen, die in vitro durch Kollagen in einem menschlichen, blutkörperchenreichen 20 Plasma induziert worden ist. The compounds are tested for their ability to inhibit platelet aggregation induced in vitro by collagen in a human plasma rich in blood cells.
Die Verbindungen Nr. 18 und Nr. 17 hemmen die Aggregation lOOprozentig bzw. 34-prozentig bei einer Konzentration von 100 [JiMol. Der IC60-Wert für die Verbindung Nr. 18 gegen eine durch Kollagen induzierte Aggregation 25 beträgt 7 [iMol. Compounds No. 18 and No. 17 inhibit aggregation 100% and 34% at a concentration of 100 [JiMol. The IC60 value for compound no. 18 against collagen-induced aggregation 25 is 7 [mol.
Anti-arrhythmische Aktivität: Anti-arrhythmic activity:
Die Verbindungen werden auf ihre anti-arrhythmische Aktivität geprüft, indem ihre Fähigkeit bestimmt wird, das Herzflimmern bei Mäusen, die Chloroform ausgesetzt sind, 30 zu verhindern. The compounds are tested for their anti-arrhythmic activity by determining their ability to prevent cardiac fibrillation in mice exposed to chloroform.
Die Verbindung Nr. 17 verhindert bei einer intraperitonealen Verabreichung von 100 mg/kg Körpergewicht das mittels Chloroform hervorgerufene Herzflimmern bei einer Gruppe von 3 Mäusen. Compound No. 17 prevents intraperitoneal administration of 100 mg / kg body weight from chloroform-induced cardiac fibrillation in a group of 3 mice.
35 Toxizität: 35 Toxicity:
Die Verbindungen vorliegender Erfindung scheinen keine akute Toxizität zu besitzen. Beispielsweise zeigt die Verbindung Nr. 17 bei Mäusen keine Toxizität bei Dosen bis zu 300 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung oder 40 bei Dosen bis zu 100 mg/kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung. Die Verbindung Nr. 21 beispielsweise zeigt bei Mäusen keine Toxizität bei Dosen bis zu 900 mg/ kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. The compounds of the present invention do not appear to have acute toxicity. For example, Compound No. 17 shows no toxicity in mice up to 300 mg / kg body weight when administered orally or 40 at doses up to 100 mg / kg body weight when administered intraperitoneally. Compound No. 21, for example, shows no toxicity in mice at doses up to 900 mg / kg body weight when administered orally.
v v
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