DE2323193A1 - Pyrazolidinone - Google Patents
PyrazolidinoneInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27.4.1973 AvK/Ax
E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware 19898 (U.S.A.).
Pyrazolidinone
Die Erfindung "betrifft neue Pyrazolidinone, die am Ringstickstoff
verschiedene Sauerstoff enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffsubstituenten enthalten. Die
neuen Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, bei denen eine selektive ΐΓ-2-Alkylierung eines 3-Pyrazolidinons,
das bei N-1 eine entfernbare blockierende Gruppe
enthält, vorgenommen wird.
Es ist bekannt, daß 2-Methyl-3-pyra£olidinon hergestellt
■werden kann, indem zuerst das 1-Benzoylderivat gebildet,
dann mit Methylsulfat alkyliert und der Benzoylrest durch
Säurehydrolyse entfernt wird (Born und Zubeck, Z.Chem. f>, 218 (1968)). Die Verwendung anderer Scbutzcruppen, die
nach anderen Verfahren entfernt werden, um 2-substituierte
Gruppen, die hydrolytisch instabile Funktionen aufweisen, z.B. Carbalkoxygruppen, zu bilden, ist bisher nicht
beschrieben worden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
309847/1U9
Y
VcH2(A)1n(CH2
VcH2(A)1n(CH2
OH
Ά für CH=CH oder C=C steht,
R ein Wasserstoffatom, Alkalimetall, Aminsalz, Kohlenwasserstoff-
oder Chlorkohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 C-Atomen ist,
m den Wert 0 oder 1 hat,
η für eine Zahl von 0 "bis 6 steht, ρ eine Zahl von 0 Ms 6 ist und
Υ und Z für 0 oder H2 stehen mit der Maßgabe, daß in
Fällen, in denen einer dieser Reste für 0 steht, der andere ein Wasserstoffatom ist.
Bevorzugt werden Verbindungen der vorstehenden Struktur, in der m den Wert 0 oder 1, η den Wert 5, P den Wert 4
oder 6 hat und A eine Gruppe der Formel .CH=CH ist.
Die neuen Verbindungen, in denen Y für 0 und Z für Hp
steht, werden hergestellt, indem man a) ein 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eine Schutzgruppe enthält,
die unter milden Bedingungen beispielsweise durch Hydrierung entfernbar ist, mit einem uJ-Halogenalkansaureester
oder einem Alkensäureester oder einem Alkinsäuree3ter, worin das Halogenatom vorzugsweise ein Bromatom oder Jodatom
ist, umsetzt, b) die Schutzgruppe entfernt und c) die 1-Stellung mit einem Vinylketon oder mit einem acetyle™
nischen Keton alkyliert und anschließend eine Reduktion vornimmt. Durch Wahl der Reaktionsteilnehmer oder durch
weitere Umwandlungen werden die Produkte gemäß der Erfindung erhalten. ;
309847/1U8
Die neuen Verbindungen, in denen Z für O und Y für H2
steht, werden erhalten, indem man a) ein Vinylketon der Formel 0
CH2=GHC(CH2)pCH5
mit einem 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eine
Schutzgruppe enthält, die unter milden Bedingungen beispielsweise durch Hydrierung entfernbar ist, umsetzt,
b) die Schutzgruppe entfernt und c) das Pyrazolidon mit einer 0 -Halogenalkansäure oder deren Säurederivat, z.B.
dem Ester, der Formel p-XCH2(A)m(CHp)nCOOR, worin X ein
Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist und A, R, m und h die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. Durch Wahl
der Reaktionsteilnehmer'sowie einfache Umwandlungen.
werden verwandte Produkte erhalten, die in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die neuen Verbindungen ähneln den Prostaglandinen und
ihren Derivaten. Im Gegensatz zu den natürlichen Prostaglandinen der Reihen E, F und A (die schwierig zu synthetisieren
sind, weil sie mehrere Asymmetriezentren enthalten) enthalten die Verbindungen gemäß der Erfindung
nicht mehr als ein Asymmetriezentrum. An Stelle von asymmetrischen Ringkohlenstoffatomen enthalten sie zwei dreiwertige
Stickstoffatome. Veröffentlichungen, die über Stickstoff als Heteroatom im Ring einer prostaglandinartigen
Struktur berichten, sind nicht gefunden worden»
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind mit dem Pyrazolidinonring als wesentliches Merkmal bezeichnet
worden, jedoch kann beispielsweise eine Verbindung gemäß Beispiel 1 als Prostansäurederivat, z„B. d,l-15-Hydroxy-9-keto-8,12-diazaprostansäure,
oder als. das Prostaglandin d,l-Tetrahydro-8,12-diazaprostaglandin A- bezeichnet
werden.
In den folgenden Beispielen werden spezielle Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. In diesen Beispielen
309847/1149 ■
sind alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht bezogen,
falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1 a) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon
o 0 o
OCCl ^
Na2CO3,
Eine Lösung von 106 g (1 Mol) Natriumcarbonat in 1 1 Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit einem Paddelrührer
gerührt, während 124- g (1 Mol) 3-Pyrazolidinonhydrochlorid
portionsweise zugesetzt werden. Der erhaltenen Lösung werden innerhalb von 2 bis 3 Stunden unter ständigem
Kühlen und kräftigem Rühren 174 g (1»02 MqI) Benzylchlorformiat
zugetropft., Das Gemisch wird ohne Kühlung 2 Stunden gerührt, worauf es neutral ist. Der Feststoff
wird abfiltriert und mit 300 ml Wasser in einen 2 1-Erlenmeyerkolben
überführt. Der Aufschlämmung werden 800 ml 5?&ige NaOH-Lösung in etwa 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch
wird 30 Minuten gerührt. Fach dieser Zeit ist der größte Teil des Peststoffs gelöst, jedoch bleibt etwas
unlösliches Öl zurück. Das wässrige Gemisch wird zur Entfernung des unlöslichen Öls filtriert. Das klare Piltrat
wird dann in einem Eisbad gekühlt, -während unter kräftigem Rühren 100 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft
werden. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 750C unter hohem Vakuum 24 Stunden getrocknet.
Hierbei werden 141 g (64^) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon
(3-Oxopyrazolidin—1—carbonsäurebenzylester)
vom Schmelzpunkt 98 bis 98,50C erhalten.
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"— 5 —
Elementaranalyse: Berechnet für C1 Λ
Gefunden:
C | 5 | H | N | |
59 | ,99 | 5 | ,49 | 12,72 |
60 | ,35 | ,64 | 12,83 | |
: 2,94, 3,15, 3,28, 3,32, 5,85, 6,31, 6,67,
14,45
PMR (CDCl5, TMS)': 441 (5, Phenyl), 312 (2, s, Benzyl),
PMR (CDCl5, TMS)': 441 (5, Phenyl), 312 (2, s, Benzyl),
240 (2, t, J=8,5, CH2N), (2, t, J=8,5,
CH2CO) bei 60 MHz0
b) 1-Benzyloxycarbonyl-2(6'-tert.-butoxycarbonylhexyl)-·
3-pyrazolidinon
0 Br(CH2J6COiBu y\ ^CH2) gCOgtBu
Ein Gemisch von 53 g (0,2 Mol) tert.-Butyl-7-bromheptanoat,
48 g (0,21 Mol) i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon,
50 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumiodid in 200 ml trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wird
6 bis 7 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird in 1 1 Wasser gegossen und n?it Äther
extrahiert« Der Äther wird dreimal mit Wasser, einmal mit einer geringen Menge 5$iger NaOH-Lösung gewaschen, dann
über Na2SO, getrocknet und eingedampft, wobei 80,6 g
(100$) rohes Produkt als Öl erhalten werden. Das rohe Produkt (1-Benzyloxycarbonyl-2-(6 *-tert.-butoxycarbonylhexyl)-3-pyrazolidinon)
wird unmittelbar in der anschliessenden Hydrogenolyse verwendet.
Der in der gleichen Weise aus Äthyl-7-bromheptanoat hergestellte
entsprechende Äthylesfter hat die nachstehend genannten Kennzahlen. Die Destillation bis zur vollständigen
Verdampfung ergibt bei 175 bis 180°C/0,028 mm Hg 309847/1U8
C | 23231 | 93 | 7, | I | |
,81 | H | 7, | 44 | ||
63 | ,78 | 7,50 | 61 | ||
63 | 7,42 | ||||
ein farbloses Öl
Berechnet für C20H28N2°5:
Gefunden:
Gefunden:
HR-Massenspektrum: Berechnet 376, 1998, beobachtet 376,2031;
Xmax(0HCl3): 3,31, 3,47, 5,8-5,9, 6,12 (schwach),
6,29, 6,67 ya.
c) 2(;6t-tert<,-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon
f
o
^CH)COC(CH) Λ (CH2)6C02
C-O-CH-C7
Ä Λ
Der tert.-Butylester wird dem Äthylester vorgezogen, weil
der letztere während der Destillation bei hoher Temperatur etwas polymeres Amid oder Lactam zu bilden pflegt.
In eine 500 ml-Hydrierflasche werden 40 g (0,1 Mol) rohes
1-Be'nzyloxycarbonyl-2(6'-tert«-butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinoti,·
100 ml Äthanol, 8,0 ml Bisessig und 3,0 g 5$ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Das Gemisch
wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung 1,75 bis 2,0
Stunden hydriert. Der Gesamtdruckabfall in der Flasche (vom Parr-Bebälter isoliert) beträgt 3,16 bis 3,87 kg/cm
Die Flasche wird vorsichtig abgeblasen und der Inhalt durch einen Trichter der Porosität M-filtriert und unter
vermindertem Druck auf e twa 75 ml eingeengt (Temperatur unter 4O0C). Die als Rückstand verbleibende Flüssigkeit
wird in einen Scheidetrichter gegossen, der 13,0 ml konzentrierte HCl, 75 ml H2O und 250 g Eis enthält, und
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schnell mit 150 ml und dann mit 50 ml Äther extrahiert.
Der Äther wird verworfen. Die wässrige Schicht wird
schnell in ein 1 1-Becherglas in einem Eisbad überführt. Nach Zusatz von 200 ml frischem Äther werden 25 g Na2CO, unter Rühren in einigen Portionen zugesetzte Nach erfolgtem Zusatz wird die kalte alkalische Lösung 5 Minuten
gerührt und dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und beiseite gestellt. Die
wässrige Schicht wird erneut zweimal*mit je 100 ml
fri3chem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden über wasserfreiem Na2CO, getrocknet. Der Äther
wird unter vermindertem Druck abgedampft (Temperatur unter 35°C), wobei 19 g rohes 2(6f-tert.-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon als gelbes Öl erhalten werden.
Der Äther wird verworfen. Die wässrige Schicht wird
schnell in ein 1 1-Becherglas in einem Eisbad überführt. Nach Zusatz von 200 ml frischem Äther werden 25 g Na2CO, unter Rühren in einigen Portionen zugesetzte Nach erfolgtem Zusatz wird die kalte alkalische Lösung 5 Minuten
gerührt und dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und beiseite gestellt. Die
wässrige Schicht wird erneut zweimal*mit je 100 ml
fri3chem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden über wasserfreiem Na2CO, getrocknet. Der Äther
wird unter vermindertem Druck abgedampft (Temperatur unter 35°C), wobei 19 g rohes 2(6f-tert.-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon als gelbes Öl erhalten werden.
Der rohe Ester wird aus etwa 0,5 g MgO in einer Kugelrohr-Yerdampfungsdestillationsapparatur
(Kugel an Kugel) bei
etwa 150 bis 160°C/0,004 mm Hg destilliert, wobei eine
farblose Flüssigkeit erhalten wird, die unter Stickstoff gehalten wird. Die Ausbeute an reinem Ester beträgt etwa 13 g (48$) für die beiden Stufen, bezogen auf tert.-Butyl-7-bromheptanoat.
etwa 150 bis 160°C/0,004 mm Hg destilliert, wobei eine
farblose Flüssigkeit erhalten wird, die unter Stickstoff gehalten wird. Die Ausbeute an reinem Ester beträgt etwa 13 g (48$) für die beiden Stufen, bezogen auf tert.-Butyl-7-bromheptanoat.
Elementaranalyse;
Berechnet für C^H^NgO,:
Gefunden:
Die Flüssigkeitschromatographie (Äthanol-Wasser) ergibt, daß dieses Material eine Reinheit von 99,53$ hat. Die
Massenspektroskopie bestätigt die zugeordnete molekulare Zusammensetzung mit m/e von M bei 270; Hauptfragmentionen m/e 214 (M-56), m/e 196 (M-56-H20), m/e 57 (t-Bu+)
Massenspektroskopie bestätigt die zugeordnete molekulare Zusammensetzung mit m/e von M bei 270; Hauptfragmentionen m/e 214 (M-56), m/e 196 (M-56-H20), m/e 57 (t-Bu+)
C | 9 | H | 1 | 0 | N | |
62 | ,19 | 9 | ,69 | 1 | 0 | ,36 |
62 | ,40 | ,38 | ,49 | |||
*maxCHC13: 2'95 (NH)>
5'81' 5'95 (C0>' 8'05'
Mit p-Chlorphenylisothiocyanat reagiert das Amin zu einem festen Phenylharnstoffderivat in 96$iger Ausbeute. Durch zwei Kristallisationen aus Äthanol werden weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 114- bi3 1200C erhalten.
Mit p-Chlorphenylisothiocyanat reagiert das Amin zu einem festen Phenylharnstoffderivat in 96$iger Ausbeute. Durch zwei Kristallisationen aus Äthanol werden weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 114- bi3 1200C erhalten.
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Elementaranalyse t jC H N £1
Berechnet für C21H50ClN5O5S: 57,1 6,88 9,55 8,06
Gefunden: 57,14 6,84 9,42 8,59
d) 7/51-Oxo-1
heptansäure-terto-butylester, trans
ϊ. ο
Il
Ν - (CH2)6C02tBu HC=C-C-C5H1
Ν - (CH2)6C02tBu HC=C-C-C5H1
EtOH O
1-0ctin-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Acetylen wird zu Hexanal in Gegenwart von Kaliumhydroxydpulver
und Glyme gegeben (Verfahren von H.A„Stansbury jr., und
W.R. Proops,■J.Org.Chem. 27, 279 (1962)); wobei Amyläthinylcarbinol
vom Siedepunkt 80°C/13 mm Hg erhalten
v/ird, das dann mit Jones-Reagens oxydiert v/ird, wobei
1-0ctin-3-on vom Siedepunkt 66°C/15 mm Hg erhalten wird
(siehe KoBowden und Mitarbeiter, J.Chem.Soc«,^0/ (1946)).
Eine Lösung von 2,704 g (10 mMol) des gemäß Abschnitt(c)
hergestellten Amins 4 und 1,242 g (10 mMol) 1-0ctin-3-on in etwa 75 ml trockenem Äthanol (R.H.Manske, J.Am.Chemo
S0C.55, 1106 (1931)) wird 1,5 Stunden unter Stickstoff
bei der Rückflußtemperatur gehalten. Das Gemisch wird
gekühlt und in einem Meßkolben auf 100 ml verdünnt. Ein aliquoter Teil von 1 ,Ό ml wird für die UV-Analyse entnommen.
(Kz^T 322 nm; 16500; bei Verwendung von gewöhnlichern
"absolutem" Äthanol hat £ einen Wert von etwa
12000.)
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Durch Eindampfen der Äthanollösung unter vermindertem Druck wird ein dunkles rot-bernsteinfarbenes Öl erhalten«
Seine PMR-Spektren bei 220 und 60 MHz (CDCl , TMS) entsprechen
fast reinem vinylogem Hydrazid und zeigen zwei Dublettvinylprotonen bei 7,54 und 5,37 ppm (J=13Hz);
Massenspektrum mit hoher Auflösung: M m/e berechnet 394,2831, beobachtet 394,2870; ^m3x(CHCl3): 3,40, 3,49,
5,82, 5,92, 6,15 und 6,33 s (vinyloges Amid), 10,35 (trans-Doppelbindung) au
Die katalytisch^ Reduktion des Enaminoketons kann vorgenommen
werden, ohne es zu isolieren.
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-1ο-
Ce) 7^3'-Oxo-1 * P'OxooctylJpyrazolidin^'-yl/heptansäuretert.-butylester
und 7^3'-Oxo-1·(3"-hydroxyoctyl)-pyrazolidin-2'-yl7heptansäure-tert.-fautylester
\Α/γη
EtOH
EtOH
a-c5Hii
(1) Eine Lösung von 2r7o g (lomMol) des Amins £ und 1,24 g
(1o mMal) 1-0ctin-3-on in 75 ml trockenem Äthanol wird
1,75Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt
und dann gekühlt und mit 25 ml trockenem Äthanol in eine Hydrierflasche überführt, die 1,o g eines Katalysators aus
5 % Platin auf Aktivkohle enthält. Die Reduktion in einer Parr-Schütteivorrichtung mit Wasserstoff ist in etwa 25
Minuten beendet. Nach 2 Stunden unter Wasserstoff wird die Äthanollösung von 7/3*-Qxo-1'-(3"-oxooctyl)pyrazolidin-2'-yljheptansäure-tert.-butylester
(6) durch eine Glasfritte der Porosität M filtriert. Das hellgelbe Filtrat wird in
Eis gekühlt und sofort mit 1,5 g WaBH4 behandelt. Die Äthanollösung
wird 3o Minuten unter Kühlung und dann 1 S.tunde ohne Kühlung gerührt. Sie wird dann unter vermindertem Druck
auf etwa 3o ml eingeengt, in 2oo ml Wasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, über
* 309847/1U9
Na2SO. getrockent und eingedampft, wobei ein gelbes öl
erhalten wird, das gemäss Dünnschichtchromatographie (Benzol-Aceton 2 : 1 an Kieselgel) zu etwa 6o % aus dem
Hydroxyoctylpyrazolidinon der Formel 7 (Rf = o,38) besteht.
Der Pyrazolidinonalkohol wurde in der nachstehend beschriebenen
Heise unter Verwendung einer Probe aus einer anderen, in größerem Maßstab durchgeführten Probe, die jedoch das
gleiche Infrarotspektrum und den gleichen Rf-Wert hatte,
charakterisiert: Die Chromatographie von 5 g des rohen Aminoalkohole an 15o g basischem Aluminiumoxyd der Qualität
III und Elution mit Hexan-Benzol, Benzol und Äther-Benzol (1:1) ergab im letzten Eluat 2,41 g Aminoalkohol
mi- 9o % Reinheit. Eine Fraktion, die gemäss Dünnschichtchromatographie
eine Reinheit von fast 1oo % hatte, wurde analysiert. HRMS m/e von M+ berechnet für C22H42N2°4i
398,3144; beobachtet: 398,3146;* „(CHCl.)' 335o (an
innermolekularen Wasserstoff gebundenes OH), 238o ( ^NH )
172o (Ester CO), 1675 (Amid CO) cm"1.
(2) Alternatives Verfahren;
Eine Lösung von 1o,8 g des Amins (£) in 5o ml trockenem
Äthanol wird mit 6,ο g 1-0ctin-3-on 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf 1oo ml
verdünnt. Die dunkelrote Lösung wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung
über 3,ο g eines Katalysators aus 5 % Rhodium
auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und etwa 2,8 kg/cm
3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch eine Glasfritte
abfiltriert. Zum gelben Filtrat werden unter Rühren 3,5 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3 Stunden wird das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml eingeengt, in 2oo ml Wasser gegossen und 3 Mal mit Äther
extrahiert. Der Äther wird 3MaI mit Wasser gewaschen, das verworfen wird. Der Äther wird dann 2 mal mit insgesamt
2oo ml Eiswasser, das 16 ml konzentrierte Salzsäure enthält,
gewaschen, wobei die wässrige Extraktionsschicht unmittelbar in überschüssiges festes Natriumcarbonat, das
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mit Äther bedeckt ist, geleitet wird. Durch Abdampfen des Äthers, der das saure extrahierte Material enthält, werden
2,o7 g des eingesetzten Amins £ erhalten. Die nach der
Extraktion mit 2oo ml wässriger Säure verbleibende ursprüngliche Ätherschicht wird erneut 3 mal schnell mit insgesamt
16 ml konzentrierter Salzsäure in 2oo ml Eiswasser und dann mit gesättigter Natriumcarbonatlosung extrahiert.
Durch Abdampfen des Äthers werden 9,6 g roher Aminoalkohol 7_ erhalten, der im wesentlichen frei vom Amin j[ ist. Der
Aminoalkohol lässt sich viel weniger leicht aus der Ätherphase extrahieren, weil vielleicht der basische Charakter
des Aminostickstoffs durch innermolekulare Wasserstoffbindung
mit der Hydroxylgruppe vermindert wird:
, CO2JbBu
Die chemische Entfernung des eingesetzten Amins A_ ist
wichtig, weil es sich durch Säulenchromatographie nur schwer vom Aminoalkohol T_ abtrennen läßt. Das eingesetzte
Amin 4 kann aus einer umgekehrten Mannich-Reaktion während der katalytischen Hydrierung (6_ -*■ £) und aus der Hydrogenolyse
des Aminoalkohols 1_ durch überschüssiges Natriumborhydrid in der Ketonreduktionsstufe stammen.
309847/1 US
co„tnu ζ
+ CH20 +
C O
Die 7,5 g Aminoalkohol T_ können durch Chromatographie .-
23o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV bei EIution mit Benzol, Äther und Äthylacetat weiter gereinigt
werden. Mit dem letztgenannten Lösungsmittel werden 3,4 g reiner Aminoalkohol 2 als dickes öl erhalten. HRMS berechnet
m/e von M+ für C22H42N3O4; 398,3142; beobachtet
398,3138; im wesentlichen kein 27o-Ion (Amin); Dünnschichtchromatographie
(Kieselgel, Aceton-Benzol 2:1, Sichtbarmachung durch Jod und Sichtbarmachung durch Verkohlen mit
Schwefelsäure) ergab die Anwesenheit nur einer Komponente.
(3) Andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen 5 und
C02t_Bu
H C=CHCOC5 H4^
BtOH
309847/1U9
EtOH
Amylvinylcarbinol (Siedepunkt 74°C/15 mm Hg) kann durch Umsetzung
von Amylmagnesiumbromid mit Acrolein hergestellt werden. Das Carbinol kann zu Amylvinylketon oxydiert
werden, zweckmässig nach der Oxydationsmethode von H.C.
Brown (J.Org.Chem. 3_6, 387 (1971)) mit wässriger Chromsäure/ Äther. Hierbei wird das Oxydationsmittel im Überschuss von
25 % verwendet. Die Reaktion wird bei 5 - 1o°C durchgeführt.
Das Keton wird der fraktionierten Destillation durch eine Drehbandkolonne unterworfen. Es siedet bei 64°C/16 mm. Ein
Polymerisationsinhibitor, z.B. o,2 Gew.-% p-Methoxyhydrochinon, wird dem Destillat zugesetzt, um Polymerisation
während der Lagerung zu verhindern.
Eine Lösung von 1o,8 g (4o mMol) des Amins _4 und 6,56 g
(52 mMol) Amylvinylketon in 5o ml trockenem Äthanol wird 4,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dann vorgenommene
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (2:1 Aceton/Benzol; Sichtbarmachung mit Jod) ergibt die Anwesenheit
des Ketons 5_ als Flecken bei. Rf ο,63 und weniger
als 1 % des eingesetzten Amins £. unter gutem Rühren werden dem Reaktionsgemisch 2,ο g Natriumborhydrid zugesetzt.
Nach 2,75 Stunden wird eine weitere Menge von 1 ,o g Natriumborhydrid
zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 3 Stunden wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen,
der 2oo g Eiswasser und etwas Äther enthält. Nach dem Mischen wird die Ätherschicht abgelassen und die wässrige
Schicht einmal mit frischem Äther extrahiert. Die vereinig-
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ten Ätherschichten werden drei mal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etwa 18g eines gelben Öls erhalten werden, das gemäss Dünnschichtchromatographie
aus im wesentlichen reinem Aminoalkohol T_ in Mischung mit nur wenig Amylvinylcarbinol besteht.
Eine Lösung des AminoalkohoIs im Hexan wird auf eine
Chromatographiesäule aufgegeben, die 5oo g basisches AIuminiumoxyd
der Aktivität IV enthält und mit Benzol, Äther und Äthylacetat in dieser Reihenfolge eluiert. Durch
Abdampfen des Äthylacetats werden 8,7 g reiner Aminoalkohol 7_ erhalten (Ausbeute 55 %, bezogen auf das Amin 4) .
In der gleichen Weise kann Heptyvinylcarbinol (Siedepunkt 94°C/5 mm Hg) durch Umsetzung von 1-Bromheptan mit Acrolein
hergestellt werden. Durch Oxydation des Carbinols mit Jones-Reagens wird Amylvinylketon (Siedepunkt 9o - 92°C/
1o mm Hg) erhalten. Die Behandlung von 5,4 g Amin £ mit 3,5 g Amylvinylketon in 75 ml Äthanol bei Raumtemperatur
für 18 Stunden ergibt 7^3'-Oxo-1·-(3"-oxodecyl)pyrazolidin-2'-yl2heptansäure-tert.-butylester.
Durch Reduktion dieses Ketons mit Natriumborhydrid in Äthanol und anschließende Chromatographie an 45o g basischem Aluminiumoxyd der
Aktivität IV wird nach Elution mit Äther der 7^3'-Oxo-1'-(3"-hydroxydecyl)pyrazolidin-2'-yl/heptansäure-tert.-butylester
erhalten. Die Behandlung dieses Esters mit überschüssigem Chlorwasserstoff in feuchtem Chloroform ergibt
die entsprechende Säure, nämlich 7^3*-Oxo-1'-(3"-hydroxydecyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure,
die durch Behandlung mit einem oder mehreren Äquivalenten von Natriumhydroxyd oder saurem Natriumphosphat in ihr Natriumsalz
umgewandelt wird.
309847/1149
— ID —
(f) -7^3'-OxO-I1 (3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl7heptan-
säurehydrochlorid
Etwa 3,5 g des Aminoalkohole T_ aus Beispiel e (2) werden
in 25 ml Chloroform gelöst. Durch die Lösung lässt man 5 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff perlen. Das Gemisch
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf 1 Tropfen Wasser zugesetzt wird. Hierbei erscheint
sofort eine ölige Phase. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf das Chloroform abgedampft wird. Hierbei
werden 4,ο g des Hydrochlorids iJ als braune glasförmige
Substanz erhalten, für die eine Reinheit von etwa 9o % ermittelt wird.
Diese brauna glasartige Substanz kann gereinigt werden,
indem sie auf dem Dampfbad mit 35 ml 2N Salzsäure bis zu einer Temperatur von 7o°C erhitzt und das Gemisch dann
mit 1oo ml destilliertem Wasser verdünnt, gekühlt und zwei mal mit Äther extrahiert wird. Die klare, farblose
wässrige Schicht wird zur Trockene.eingedampft, wobei 2,74 g des oben genannten Hydrochlorids (8) als farblose
glasartige Substanz erhalten wird. Durch Silylierung
3098A7/1U9
mit N-Triraethylsilylimidazol in Pyridin wird das Bis-trimethylsilylderivat
(des freien Amins) erhalten. Analyse durch Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: m/e M
berechnet für c 24H5oN2°4Si2 486'33°6? gefunden 486,3319.
(g) 7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure
Natriumsalz
H+Cl- OH 8
CO2 -Na+
In 29,6 ml 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat werden
1,56 g reines Säurehydrochlorid i| unter Mchcem Erwärmen
gelöst. Die Lösung wird gekühlt und zur Entfernung einer geringen Spur .von ausgeflocktem Material filtriert. Das
klare FiItrat enthält somit etwa 5 Gew.-% des vorstehend
genannten Natriumsalzes·(9) in einer mit Natriumbicarbonat gepufferten wässrigen Lösung.
Durch Verwendung von bekannten Homologen der Ester von 7-Bromheptansäure und von Homologen von Amylvinylketon
oder 1-0ctin-3-on und anschließende Reduktion können Homologe des Esters T_ un(* der Säure £ in der nachstehend
beschriebenen Weise hergestellt werden, wobei X(CH2) CO3
für X CH2(AJm (CH2JnCO2R steht, worin m = 0 und q =
309847/1149
_ 1 Q I Ö~
η + 1, hergestellt werden:
.ι · + X(CHO) CO R
N-(JOCH3Ji 2 «I
O π — 1 η -z ■ h
= Cl, Br oder I
■= Alkyl
C-0CIU9
H 2
O
H 2
O
309847/1149
ro
ο υ
Il O
309847/1149
Die nachstehend genannten halogenierten Ester sind typisch für die Ester, die für die Herstellung der 2-Alkanoatderivate
verwendet werden können. Der Rest R in X(CHJqCO2R
kann eine beliebige übliche hydrolysierbare Gruppe, z.B. ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, ein Cycloalkylrest
mit 3 bis 1ο C-Atomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis
C-Atomen sein einschließlich solcher mit einem Phenylrest, der mit 1 bis 3 Alkylresten oder 1 bis 3 Chloratomen
substituiert ist. Einige dieser Ester sind im Handel erhältlich. Andere können aus den entsprechenden omega-Bromsäuren
und dem entsprechenden Alkohol nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden (s. beispielsweise
C. Buehler, D. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience, N.Y. I97o, Kapitel 14).
X(CH2) CO2R
q = 1 Methyljodacetat
q = 2 Äthyl-ß-brompropionat
q = 3 tert.-Butyl-4-brompropionat
q = 3 tert.-Butyl-4-chlorpropionat
q = 3 p-Chlorbenzyl-4-brombutyrat
q s 4 Methyl-5-brombutyrat
q = 4 n-Octyl-5-bromvalerat
q = 4 Isooctyl-5-chlorvalerat
q = 5 Isopropyl-6-bromhexanoat
q = 5 Valeryl-6-bromhexanoat
q β 5 tert.-Butyl-6-bromhexanoat
q =6 Äthyl-7-bromheptanoat
q = 6 tert.-Butyl-7-jodheptanoat
q = 6 Cyclopentyl-7-bromheptanoat
q = 6 Cyclohexyl-7-bromheptanoat
q = 6 3-Phenylpropyl-7-bromheptanoat
q s= 6 n-Dodecyl-7-bromheptanoat
Die Jodester werden durch Finkelstein-Halogenid-Austausch
(Buehler und Pearson, loc.cit. S. 339) (NaI in
309847/1149
Acfeton) mit dem entsprechenden Bromester hergestellt,
oder die Bromester können direkt für die Herstellung der 2-Alkanoatderivate in Gegenwart von Natriumjodid verwendet
werden, wobei der reaktionsfreudigere Jodester in situ gebildet wird. Die Bromester alkylieren ebenfalls
die Verbindung 2 von Beispiel 1 in Abwesenheit
von Natriumjodid, jedoch langsamer. Als Lösungsmittel kann Dimethylsulfoxyd verwendet werden, jedoch wirr*
Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) bevorzugt, wenn die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse in der nächsten
Stufe entfernt werden soll.
von Natriumjodid, jedoch langsamer. Als Lösungsmittel kann Dimethylsulfoxyd verwendet werden, jedoch wirr*
Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) bevorzugt, wenn die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse in der nächsten
Stufe entfernt werden soll.
Die schützende Benzyloxycarbonylgruppe der 2-Alkanoatderivate
kann zweckmässig durch Hydrierung in einem
Lösungsmittel wie Äthanol über Palladiumkohle als Katalysator unter milden Bedingungen entfernt werden.
Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe ist auch
durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig möglich, jedoch ist dies weniger zweckmässig, weil die
Estergruppe des Moleküls unter diesen Bedingungen hydrolysiert wird. Auch andere Schutzgruppen der in der Peptidchemie wohlbekannten Art können für die Umwandlung von Pyrazolidinonhydrochlorid in 2-Carbalkoxyalkyl-3-pyrazolidinone verwendet werden. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von 3-Pyrazolidinon mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat (Windholz und Johnston, Tet.Letters, 2555 (1967) unter Schotten-Baumann-Bedingungen
1-{ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon wie folgt;
Lösungsmittel wie Äthanol über Palladiumkohle als Katalysator unter milden Bedingungen entfernt werden.
Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe ist auch
durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig möglich, jedoch ist dies weniger zweckmässig, weil die
Estergruppe des Moleküls unter diesen Bedingungen hydrolysiert wird. Auch andere Schutzgruppen der in der Peptidchemie wohlbekannten Art können für die Umwandlung von Pyrazolidinonhydrochlorid in 2-Carbalkoxyalkyl-3-pyrazolidinone verwendet werden. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von 3-Pyrazolidinon mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat (Windholz und Johnston, Tet.Letters, 2555 (1967) unter Schotten-Baumann-Bedingungen
1-{ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon wie folgt;
CICOCH2CCl.
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49,6 g (o,4 Mol) 3-Pyrazolidinonhydrochloiid in 4oo ml
Wasser werden in einen Rundkolben gerührt, wobei 42,4 g (o,4 Mol) Natriumcarbonat portionsweise zugesetzt werden.
Der erhaltenen Lösung, die mit einem Eisbad gekühlt und mit einem Paddelrührer kräftig gerührt wird,
werden 86,4 g (4o8 Mol) β,β,β-Trichloräthylchloroformiat
in 3o Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht ohne Kühlung gerührt, worauf der Feststoff
abfiltriert wird. Der weisse Feststoff wird mit Wasser und dann mit Äther-Hexan (Volumenverhältnis 1:1) gut
gewaschen. Nach dem Trocknen werden 94 g (9o %) 1- (ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon erhalten.
Durch Kristallisation aus. Chloroform (etwa 35o ml) werden etwa 84 g der reinen Verbindung erhalten.
Eine in der gleichen Weise hergestellte andere Probe hatte einen Schmelzpunkt von 151 bis 152°C.
Elementaranalyse; berechnet für C6H
gefunden
^ max <CHCL3): 2'95 scharf (NH) und 5,84 u (C=O)
Durch Behandlung dieser Verbindung mit X(CH3J2CO2R wird
der Ester erhalten. Die Schutzgruppe wird durch Einwirkung von Zink in Essigsäure oder heissem Methanol
entfernt, wobei das Pyrazolidinon gemäss folgender Gleichung erhalten wird:
C | 55 | H | N |
27, | 34 | 2,7ο | 1ο,7ο |
27, | 2,64 | to, 9o | |
(CHa)qCO2R
C u
NC-OCHpCCl, u
3098.4771.Uft
Eine andere Schutzgruppe ist die p~Nitrobenzoylgruppe,
Diese Gruppe kann durch Verseifung mit 1 Äquivalent einer Base entfernt werden. R.Boissanas (Advances in Org.
Chem.3, 175 (1963)) und Fieser und Pieser (Reagents for.
Organic Synthesis, Wiley-Interscience, N.Y., Bd.I, II
und III) beschreiben eine Anzahl weiterer F-Sohutzgruppen,
von denen viele für die vorstehend beschriebene Umwandlung verwendet werden können.
Die N-Alkylierung der 2-substituierten Pyrazolidinone kann mit den in der folgenden Tabelle genannten-acetylenischen
Ketone durchgeführt werden. 0
It
■an =n_ri_
P=O Äthinylmethy!keton
ρ = 1 Äthyläthinylketon
ρ = 2 Äthinylpropylketon
ρ = 3 Äthinylbutylketon
ρ = 4 Amyläthinylketon
ρ = 5 Hexyläthinylketon
ρ = 6 Heptyläthinylketon
Diese Ketone werden nach der allgemeinen Methode von Bowden, Heilbrow, Jones und Wiedon, J.Chem.Soc. 1946, 39,
oder nach der allgemeinen Methode von Price, J.Am.Chem. Soc.72, 2613 (1950), hergestellt.
Als Beispiele typischer homologer 1,2-disubstituierter
Pyrazolidinonverbindungen, die durch Umsetzung der vorstehend genannten Ester und acetylenischen Ketone nach
den vorstehend beschriebenen und durch die Reaktionsschemas dargestellten Verfahren hergestellt werden können,
seien die folgenden Verbindungen der Pormel
(CH2)qC02R
-CH-CH -0(CH9) CH, 0
3088A7/1U8
2/5'-Οχο-Ι'(3H-oxooGt~1"-enyl)pyrazolidin-2'-yl7essigsäuremethylester
(q = 1, ρ = 4, R= CH,)
4/51-Oxo-1 · (3"-oxooct-1"-enyl)pyrazolidin-2t-y]-7t>uttersäure-tert.-butylester
(q = 3, P = 4, R= C(CH5)^)
6/5'-0xo-1-(3"-oxooct-1 H-enyl)p3'razolidin-2 »-yl/hexansaureisopropyleater
(q = 5, P = 4, R= CH(CH5)2)
3/3'-Oxo-1 f (3"-oxobut-1 n-enyl)pyra2olidin- -2'-yl/propionsäureäthylester
(q = 4, p=0, R= C2Hc)
7/3'-Oxo-1l(3tI-oxopent-1"-enyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäureäthylester
(q = 6, ρ = 1, R= C2Hc).
7/3'-Oxo-1 · (3"oxohex-1 "-enyl)pyrazolidin-2 •-yl.
säureäthylester (q = 6, ρ = 2, R= C2Hc)
7/3'-Oxo-1'(3"-oxohept-1"-enyl)pyrazolidin-2!-yl7heptansäure-tert.-tiutylester
(q = 6, ρ = 3, R =
Durch katalytische Reduktion der vorstehend genannten
Verbindungen über Pd/C oder vorzugsweise Rh/C werden die entsprechenden gesättigten Ketone erhalten. Die Reduktion
kann auch unter Verwendung eines Äquivalents von Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran oder Äther oder unter Verwendung anderer Aluminiumhydride, z.B. Natrium-bis(2-methoxyäthoxyAluminiumhydrid,
in Benzol oder Äther durchgeführt werden. Die bevorzugte Reduktion der Doppelbindung
an Stelle der Ketogruppe durch katalytische ' Reduktion oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ist
typisch für viele "vinyloge Amide" (Martin, J.Org.Chemo
21, 943(1966), Walker, loc.oit. 27, 4227 (1962)).
Die gesättigten Ketone oder ihre Weiterreaktionsprodukte können direkt durch Reaktion von 2-substituierten Pyrazolidinonen
mit Vinylketonen der Formel H2C=CHCO(CH2) CH-,
hergestellt werden.
309847/1149
p=0 Methylvinylketon
ρ'= 1 Xthylvinylketon
ρ = 2 Propylvinylketon
ρ = 3 Butylvinylketon
ρ = 4 Amylvinylketon
ρ = 5 Hexylvinylkaton
ρ = 6 Heptylvinylketon
Die beiden ersten Ketone sind im Handel erhältlich "!e
anderen lassen sich durch Oxydation der entsprechenden Vinylalkylcarbinole beispielsweise in der vorstehend für
die Herstellung von Amylvinylketon und Heptylvinylketon beschriebenen Weise leicht herstellen.
Durch weitere Reduktion des Pyrazolidinone mit' einem
Ι-γ-Ketosubstituenten entweder durch längere Behandlung
unter Bedingungen der katalytischen Hydrierung oder vorzugsweise mit Natriumborhydrid wird die gesättigte
1-γ-Hydroxylverbindung erhalten. Als Beispiele typischer
Alkohole, die in dieser Weise hergestellt werden können, seien die folgenden Verbindungen der Formel
Ii
genannt:
2/3~'-Oxo-1 ' (3"-hydroxyoctyl)pyra2olidin-2!-yl7essigsäuremethylester
(q. = 1, ρ = 4, R = CH,)
4/3'-OxO-I ' (3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2f-yl.7buttersäure-tert.-butylester
(q = 3, ρ = 4, R = C(CH^)3)
6/3'-Oxo-1·(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-ylThexansäureäthylester
(q = 5, P = 4, R= C2H5)
3/3'-Oxo-1 · (3M-hydroxybutyl)pyrazolidin-2l-yl7pr°Pionsäureisopropyläster
(q = 4, P = O, R =
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7/5'-0xo-1'(3M-hydroxypentyl)pyrazolidin-2f-yl7heptansäureäthylester
(q = 6, ρ = 1, R = CpHc)
7/3'-Oxo-1f(3M-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-ylTheptansäure
äthylester (q = 6, ρ = 4, R = C2H5)
7/3 '-Oxo-1'(3"-hydroxyhexyl)pyrazoliäin-2l-yl7heptansäüx^
decylester (q = 6, ρ = 2, R = \nCjQHp..)
7/3'-Oxo-1'(3"-hydroxyheptyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure-tert.-butylester
(q = 6, ρ = 3, R = C
6/3'-Oxo~1'(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-y];7heptansäure
tert.-butylester (q = 5, P = 6, R =
Diese Ester lassen sich -leicht in die entsprechenden Metallsalze der Säuren durch Verseifung mit einem molaren
Äquivalent eines Alicalihydroxyds der Formel MOH, worin M ein pharmazeutisch unbedenkliches Metall, ζ.Bc Natrium,
ist, herstellen. Beispielsweise ergibt die Verseifung von 6/3 '-Oxo-1'(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2?-yl7hexansäureäthylester
mit 0,1N NaOH in Methanol das Natriumsalz von 6/3"'-0xo-1 ' (3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl.7hexansäure,
das durch Abdampfen'der Lösungsmittel unter vermindertem Druck isoliert werden kann.,
Durch Ansäuern des Säuresalzes mit 1 molarem Äquivalent einer starken Säure, z.B. Salzsäure, wird die Carbonsäure
erhalten. Aus Tert.-butylester können mit etwas mehr als 1 molarem Äquivalent einer starken Säure HY, z.B.
Salzsäure, in Wasser oder Chloroform zu Isobutylen-und dem Carbonsäureaminsalz zersetzt werden. Das letztgenannte
Salz von Pyrazolidinonstickstoff kann auch durch Umsetzung der überschüssigen Säure HY mit den Estern oder
Salzen erhalten werden, jedoch werden diese Methoden auf Grund niedrigerer Ausbeuten nicht bevorzugt. Carbonsäureaminsalze
können aus Säuren oder aus Säuren mit einer
0 9 8 4 7/1149
Salzgruppe am heterocyclischen Pyrazolidinonstickstoff mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen hergestellt
werden.
Unter Verwendung von Homologen des "bekannten acetylenischen
Esters Methyl-7-jodheptinoat XOH2CsC(CHg)nCO2CH5;
X = I, η = 3, R = CH^5) (Perdinandi und Just, Can0J.Chem.
49, 1070 (1971)) können die entsprechenden acetylenischen
und äthylenischen 2-substituierten Pyrazolidinonverbindungen hergestellt werden. Die Herstellung dieser Ester,
in denen η den Wert 1 bis 3 hat, wird durch die nachstehende Folge von Syntheseschritten dargestellt. Diese
Folge ist der von Perdinandi und Just (loc cito) für die Herstellung von Methyl-7-jodheptanoat (worin χ für Brom
oder Jod steht) beschriebenen Folge analog. ' ■
Br(CH2JnCH2OH
HOCH9CSCH * η 2 VX 2 LiNH,
Χ2
CH3SO2OCH2CSc(CH5JnCH0O
2JnCH2O 4 J ^5____v
Aceton
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ο+
XCH-CHC (au) CHo0-\ ) -^3
> XCH_C=C(CH_) CIUOH
RCIiN2 oder
Aceton
Ausgehend vom Ester I ergibt diese Folge den Ester II, worin das Halogenatom in Abhängigkeit davon, ob MX in der
fünften Stufe für LiBr oder ITaI steht, ein Bromatom oder
Jodatom ist.
I . II
η = 1 Äthylbromacetat Äthyl-5-halogenpent-3-inoat
η = 2 Äthyl-3-brompro-' Propyl-6-halögenhex-4-inoat
pionat
η = 3 Äthyl-4-brombutyrat Methyl-7-halogenhept-5-inoat
Für die Synthese von Äthyl-7-halogenbut-5-inoat, d.h.
dem Fall, wo η für 0 steht, kann ausgehend von Äthylpropionat die folgende Synthesesequenz angewandt werden:
λιττ ζ\ OTT QO Ol
HCSC-CO2Et
HOCH2-C=O-CO2Et 2—Z
CH3SO2OCH2CHC-CO2Et ^-
XCH2C=C-CO2Et
^ Aceton
(n = 0)
Acetylenische halogensubstituierte Ester der vorstehenden allgemeinen Struktur werden zur Herstellung der acetylenischen
und äthylenischen Analogen (die letzteren durch Reduktion über ITi2B oder dem Lindlar-Katalysator) oder
durch die nachstehende Reaktionsfolge (worin P eine Schutzgruppe ist) verwendet:
309847/1149
CN
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3098A7/1U9
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CM | |
O | co |
U | K |
CJ | |
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CM | |
K | CM |
CJ | E |
O | |
CJ | |
III | v |
U | > |
CM |
309847/1149
Der Lindlar-Katalysator (HoLindlar, Helv.Chim.Actä 35,
446 (1952)) "besteht aus Palladium auf Calciumcarbonat, das durch Zusatz von Bleiacetat und Chinolin deaktiviert
•worden ist. Dieser Katalysator ist inaktiv für die Hydrierung
von Olefinen. Die Hydrierung von Acetylenen über diesem Material hört nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff
praktisch auf« Palladium auf Bariumsulfat mit synthetischem Chinolin ist ein ähnlicher Katalysator, der jedoch
in Bezug auf Reproduzierbarkeit und leichte Herstellung etwas besser ist (D0J0 Cram und N0L0 Allinger, J„AnuChem.
Soc„78, 2518 (1956)). Beide Katalysatoren ergeben Olefine mit der cis-Konfiguration. Es ist auch möglich, Nickelborit
(Ni2B), insbesondere das als P-2 bezeichnete
(H.0. Brown und C0A. Brown, JACS 85., 1005 (1963)), als
Katalysator für die katalytische Reduktion der acetylenischen Verbindungen zu cis-Olefinen zu verwenden. Die
anderen vorstehend genannten Reaktionen werden in analoger Weise, wie für die bereits beschriebenen Herstellungen
angegeben, durchgeführt,.
Die im vorstehenden Schema dargestellten cis-äthylenischen
Analogen können durch eine Reihe von Reaktionen, die den in Beispiel I (a-g) beschriebenen analog sind, unter Verwendung
der cis-allylischen tv-Halogenester
XCH2CH=CH(CH2)nC02R an Stelle der gesättigten to-Halogenalkanoate
X(CH2) CO2R hergestellt werden» Beispielsweise
ergibt die Umsetzung von Pyrazolidinonhydrochlorid mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat 1-(ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon
(Schmelzpunkt 151-1520C, wie bereits beschrieben» Durch Behandlung der Verbindung
mit Ätbyl-7-brom-5-heptenoat (deutsche Auslegungsschrift 21 21 361) in Gegenwart von Natriumcarbonat in Hexamethylphosphorsäuretriamid
nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1b beschriebenen analog ist, wird 1-(ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-2(6'-äthoxycarbonyl-2'-hexenyl)-3-pyrazolidinon
als Öl erhalten.
309847/1U9
Die Schutzgruppe läßt sich durch Behandlung einer Lösung dieses Öls in 90$iger Essigsäure mit Zinkpulver bei
Raumtemperatur für 3 Stunden und anschließende Isolierung des 2(6l-Äthoxycarbonyl-2-hexenyl)-3-pyrazolidinons über
sein wasserlösliches Hydrochlorid glatt entfernen, wie in Beispiel 1c beschrieben. Das freie Amin wird durch
schonende Destillation unter hohem Vakuum erhalten, wie in Beispiel 1c beschrieben.
Dieses Amin kann dann mit 1 Äquivalent i-Octin-3-on in
Äthanol behandelt werden, wie in Beispiel 1d beschrieben, wobei 7/5'-Oxo-1 ' (3"-oxooct-1 »-enyl)pyrazolidin-2!-y]-7-hept-5-en-1-säureäthylester
als orange-bernsteinfarbenes Öl erhalten wird.
3098A7/1U9
CO2Et
NaBH^
Das entsprechende einfach ungesättigte Keton wird durch Behandlung des Amins mit Ämylvinylketon in Äthanol auf
die in Beispiel 1e-3 beschriebene Weise hergestellt, wobei 7/3'-0xo-1f(3H-oxooctyl)pyrazolidin-2-yl7hept-5-en-1-säureäthylester
als viskoses Öl, das im reinen Zustand farblos ist, erhalten wird. Dieses Öl wird mit Natriumborhydrid
in Äthanol reduziert, wie in Beispiel 1e-3 beschrieben, wobei der Alkohol 7/3"'-Oxo-1'-(3n-hydroxyoctyl)-pyrazolidin-2'-yl7hept-5-en-1-säureäthylester
'erhalten wird»
3098Λ7/1149
Dieser Ester läßt sich durch Behandlung seiner Lösung.1
in. Methanol mit genau 1 Äquivalent 1,ON Natriumhydroxyd quantitativ in das entsprechende Natriumsalz der Säure,
doh. der 7/3«-Oxo-1'-(3-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl·/-hept-5~en-1
-säure, umwandeln. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene nach Stehenlassen "bei Raumtemperatur
für einige Tage (unter Stickstoff) wird das reine Natriumsalz erhalten.
°2"MalHSl^
CO2H
OH
Durch Ansäuern des Natriumsalzes mit 1 Äquivalent Salzsäure wird die Carbonsäure erhalten» Bei Verwendung von
2 Äquivalenten der Säure wird das Carbonsäureaminsalz erhalten^ wie vorstehend beschrieben. Das Natriumsalz,
die Carbonsäure und die Carbonsäureaminsalze sind sich pharmakologisch im wesentlichen gleichwertigo
309847/1149
A) 1-Benzyloxycarbonyl-2(3'-oxo-n-octyl)-3-pyrazoliclinon
(10), 1-Benzyloxycarbonyl-2(3'-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(11), 2-(3l-Hy<3roxy-n-octyl)-3-pyrazo~
lidinon (12)
NH
N-C-OCH20
N-C-OCH20
It
■>
: EiOH
EtOH
309847/1U9
i-Octen-3-ol -wird mit dem CrO,-Reagens nach Jones in Aceton
zu Amylvinylketon (AVK) oxydiert. Es siedet bei 64°/ 16 mm Hg und wird zur Verhinderung der Polymerisation mit
einer Spur von p-Methoxyphenol aufbewahrt»
Zu einer Suspension von 22 g (0,1 Mol) Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon
in 75 ml wasserfreiem Äthanol werden bei 450C 13,0 g (15,6 ml, 0,103 Mol) Amylvinylketon und dann
0,20 ml 40?öiges Tetramethylammoniumhydroxyd (Triton-ß)
in Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt, worauf
2 Tropfen Eisessig zugesetzt werden« Diese äthanolische Lösung enthält die fast reine Verbindung K). Ein aliquoter
Teil zeigt nach Isolierung des Produkts durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Wasser, Äther und 5$igem NaHCO*
bei der Dünnschichtchromatographie eine einzelne Kompo^-
nente (Kieselgel, Entwicklung mit Aceton-Benzol 2:1,
R„ = 0,63 durch Sichtbarmachung mit Jod); K möV (ohne
χ λ max
Lösungsmittel) 1720 breit, 1500 cm" ; PIiR (CDCl5) 447 Hz
(Singlett, Phenyl) 316 (Singlett, Fläche 2, OCH20) usw.
bei 60 1(Hz; HRMS m/e berechnet für C1QH26N2O.: 346,1889,
gemessen 346,19333· Der Rest der äthanolischen Lösung der Verbindung 10 wird in einem Eisbad gerührt, während
1,6 g Natriumborhydrid1 zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Kühlung und dann 1 Stunde
ohne Kühlung gerührt und in 300 ml Eiswasser gegossen. Dieses wässrige Gemisch wird zweimal mit je 150 ml Äthylacetat
extrahiert, das seinerseits mit 5foigem NaHCO^ gewadchen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird, wobei 33 g'(96$) der fast reinen Verbindung JJ_
erhalten werden. Rf = etwa 0,58; Dünnschichtchromatographie
unter den vorstehend für die Verbindung 10 beschriebenen Bedingungen; Λ mQV(ohne Lösungsmittel 3400cm
(OH)); PMR stimmt mit dem erwarteten Spektrum überein;
HRMS m/e berechnet für C^HggNgO.: 348,2047, gefunden
348,2076, ohne '346-1.On0 Eine Lösung von 32 g dieses Öls
309847/1149
in 75 ml Äthanol wird dann mit 10 rnl Eisessig in einer
Parr-Schüttelvorrichtung über 3,0 g 5$iger Palladiumkohle
hydriert. Nachdem die schnelle V/asserstoffaufnehme aufgehört hat, wird die äthanolische Lösung filtriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck (Temperatur unter 400C) auf etwa 40 ml eingeengt. Die restliche Flüssigkeit
wird in 150 ml Eiswasser gegossen, das 10 ml konzentrierte HCl enthält, und zweimal mit Äther extrahiert, der verworfen
wird. Die kalte wässrige Phase wird dann mit etwa 100 ml Äthylacetat abgedeckt und durch Zusatz von Na2CO,
unter Rühren auf ρΗ 9 eingestellt. Das Äthylacetat wird
abgezogen und die wässrige Phase erneut zweimal mit insgesamt 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetatlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 13,6 g
(69$) der nahezu reinen Verbindung 1_2 als ein etwas luftempfindliches,
hellgelbes Öl erhalten werden. Dieses Öl ist in Äther unlöslich. Die reine Verbindung 12 wird
durch Destillation mit einem Kugelkühler isoliert, wobei 12 g eines dicken, farblosen oder sehr hellgelben Öls
bei 130-140°C/0,017 mm Hg erhalten werden.
Blementaranalyse:
Berechnet für C11H22N2O2:
Gefunden:
HRMS berechnet 214,1863, gemessen 214,1703» /Cfflax(CHCl3) 2,95, 3,09, 3,39, 3,49, 5,96 (C = 0), 9,25
(CHOH) u;
R„ =· 0*20 an Kieselgel, Aceton-Benzol 2:1, Sichtbarmachung
durch Jod,
Eine Lösung der Verbindung _12_ in Isopropanol reagiert mit
p-Chlorphenylisothiocyanat unter Bildung eines p-Chlorphenylthioharnstoffderivats
vom Schmelzpunkt 194-197 c*
Dieses Derivat ist identisch (gemäß Mischscbmelzpunkt und Ihfrarotspektrum) mit dem p-Chlorphenylthioureid von 4_,
das nach den im folgenden Teil (B) beschriebenen Synthese-
3098A7/1U9
C | 1 | 3 | H | 1 | 3 | N | |
61 | ,65 | 1 | 0 | ,07 | 1 | 3 | ,07 |
66 | ,69 | ,13 | ,29 | ||||
verfahren erhalten wird,
B) 1 (ß, ß, ß-Trichloräthoxycarbonyl)~2-(3 '--oxo-n-octyl·)-3-pyrazolidinon
(14), 1(ßJß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(15) und eine andere
Methode zur Herstellung der Verbindung (12) .
CH2=CH-C-C5H11(Ii)
13
II
C-OCKoGX3
Zn
X = Gl (15) or H (16)
■IT
\/NH
■34%847/1U9
Eine Lösung von 26,2 g (0,1 Mol) 1(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrazolidinon
(13) in 75 ml Äthanol wird mit 15,6 ml Amylvinylketon und Tetramethylammoniumhydroxyd
behandelt und 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,15 ml Eisessig "behandelt,
wobei eine Lösung von fast reinem 1(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3-oxo-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(14) erhalten wird. Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils
an Kieselgel, Aceton-Benzol (1:1); R^ = 0,67 unter Sichtbarmachung
durch Yerkohlen mit H2SO-. Die alkoholische
Lösung der Verbindung (14) wird gekühlt und bei 15 bis 200G gehalten, während 3,0 g Natriumborhydrid zugesetzt
weruen. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther
wird mit Wasser und 5$iger HOl gewaschen, über Natrium-Sulfat
getrocknet und eingedampft, wobei 22,5 g eines Öls, das aus einem Gemisch der Verbindungen 15 und 16 besteht,
erhalten werden. Dünnschichtchromatographie R^ = O..A7 und
0,54 unter den für die Dünnschichtchromatographie der Verbindung 14 beschriebenen Bedingungen.
HRMS: Berechnet für C14H25N2O4Cl5 388,0724, gemessen
388,0725; berechnet für C1-H26N2O. 286, gefunden 286
(intensiver). Durch Behandlung von 3j9 g der Verbindungen 15 und 16 mit 4,0 g Zinkstaub in 20 ml 90 %\ger Essigsäure
für 2 Stunden bei 250C werden 0,54 g (25#) der Verbindung
12 als Öl erhalten. Diese Verbindung wird als wasserlösliches Hydrochlorid isoliert und als ihr Derivat
mit p-Chlorphenylisothiocyani
(isopropanol) identifiziert.
(isopropanol) identifiziert.
mit p-Chlorphenylisothiocyanat vom Schmelzpunkt 106-110 C
Elementaranalyse: C_ H N
Berechnet für C18H26N5SO2Cl: 56,2 7,06 10,94
Gefunden: 56,15 7,18 11,10
1-(ß,ß,ß-'J}richloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon wird
in aer bereits beschriebenen Weise hergestellt«
309847/1U»
C) 7/5'-0xo-2'(5"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl7-heptansäureäthylester (17) und sein Hydrochlorid (17a)
!(CHpV.COpEt
Na2CO3
HCl
CO2Et
17a
Ein Gemisch von 8,56 g (40 mMol) Pyrazolidinon J_2,. 12,5 g
Äthyl-7-jodheptanoat .(44 mMol) und 10 £ wasserfreiem
Natriumcarbonat in 75 ml letramethylensulfon wird 7 Tage
in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf dem Dampfbad bei 80 bis 85°C
gehaltene Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 500 ml einer 5$igen NaHCO,-Lösung gegossen und zweimal mit Äther
extrahiert. Der Äther wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann, üb'er wasserfreiem Natriumsulfat gut getrocknete
Die trockene Ätherlösung (300 ml) wird in einen Scheidetrichter filtriert. Man läßt gasförmige HCl im Überschuß
durchperlen, wobei das Hydrochlorid von 7/3'-Oxo-2f-(3"-bydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1
'-yl/heptansäureäthylester
(17a) als unlösliches schweres Öl erhalten wird« Nach 5 Minuten wird die überstehende Ätherschicht durch
309847/1149
Dekantieren entfernt und zentrifugiert, um eine geringe
Menge des Hydrochloride zu entfernen, die zu dem Hauptteil des Hydx'ochlorids in den Scheidetrichter zurückgegeben
wird ο Das Hydrochlorid wird mit frischem Äther gewaschen
und der Äther durch Dekantieren entfernt und wie vorher zentrifugiert. Zum Hydrochlorid im Scheidetrichter werden
dann überschüssige gesättigte NaHCO^-Lösung/etwa 250 ml
frischer Äther gegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Ätherschicht abgezogen, mit 5$iger NaHCOyLosung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 8,37 g (Ausbeute 57$) der fast reinen Verbindung
erhalten werden. Dünnschichtchromatogrpahie (Kieselgel·, Aceton-Benzol 2:1, Sichtbarmachung mit Jod: Rf= 0,59?
für eine andere, im kleineren Maßstab hergestellte Probe: /„„„(ohne Lösungsmittel) 3400 (OH), 1725 (0O0Et),
1675 (CON) cm"1;
HRMS: berechnet für C20H58N2O.: 370,2829, gemessen 370,2824
HRMS: berechnet für C20H58N2O.: 370,2829, gemessen 370,2824
Nach einem anderen Verfahren wird die Verbindung 1_7 wie
folgt hergestellt: Ein Gemisch von 8,6 g (40 mMol) Pyrazolidinon 1_2, 13 g Äthyl-7-jodheptanoat (46 mMol),
10 g Natriumbicarbonat und 75 ml Tetramethylensulfon
wird 48 Stunden bei 60 + 1°C (Ölbad) gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird gekühlt, in 500 ml einer 5$igen NaHCO,-Lösung gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Der
Äther wird dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einen Scheidetrichter
filtriert. Man läßt trockene HCl im Überschuss durchperlen, wobei das Hydrocblorid (17a) des Esters J_7 als unlösliches
schweres öl erhalten wird. Nach 15 Minuten wird die überstehende Ätherschicht mit einer Injektionsspritze abgezogen
und das Öl auf 200 ml Äther und überschüssige gesättigte NaHCO -Lösung aufgeteilt. Der Äther wird über
getrocknet und eingedampft, wobei 7,37 g des
Esters r? erhalten werden. /C mQ„ 2,95, 3,40, 3,49, 5,78,
5,9, 6,OyUo
309847/1148
Natriumsalz (18) von 7/3'-Oxo-21 (3"-bydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl/heptansäure
Eine Lösung von 4,69 g (12,6 mMol) des Esters YJ.
14,0 ml wässrigem 1,ON Natriumhydroxyd in 75 ml Äthanol wird 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt
und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeddampft. Der Rückstand wird in 82 ml 0,1-molarem NaoHPO« aufgenommen
und der Pjr-Viert mit einigen Tropfen 2NHC1 auf etwa
8 eingestellt, wobei eine Lösung des für biologische Zwecke geeigneten Natriumsalzes J[8 erhalten wird»
5/5f-0xo-2' (3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1 f-yl7pentansäureäthylester
(19) und sein Hydrochlorid (19a)
Formeln s. Seite 42a
309847/1149
12
OH
HCl
H+Cl"
309847/1149
Ein Gemisch von 2,14 g (10 mMol·) des Amins VZ, 3,0 g „
(14,4 mMol·) Äthyl-5-t>romvalerat, T,Q g wasserfreiem
Natriumcarbonat und 20 ml· wasserfreiem Tetrametl^ensu^
fon wird 16,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt
und in 150 ml· 5$iges KaHCO, gegossen. Durch zweimalige
Extraktion mit je 100 ml· Äther, V/aschen des Äthers mit Wasser, Trocknen und Zugabe von gasförmiger HCl· auf die
für die Synthese des Esters 1_7 beschriebene Weise wird das Hydroci^orid (19a) al·s schweres Öl· erhaben. Dieses
Öl· wird zwischen überschüssigem gesättigtem KaHCO, und Äther aufgeteil·^ wobei in der Ätherphase nach der Trocknung
1,4 g des Esters _1_9 erhaitenwerden. Die Dünnschichtchromatographie
zeigt eine einze^e Komponente an (Kiesel·-
gel·, Aceton-Benzol· 2:1, Sichtbarmachung mit Jod). R= 0,5; X* mnv (ohne Lösungsmittel·) 2,95 (OH), 3,40,
X UicLX
3,49, 5,75 (Ester), 5,95 (OOji); HRMSi berechnet für
C18C34N2°4: 542,2250, gemessen 342,2547.
4/3'-Oxo-2' (3"-hydroxy-n-octyl·)pyrazol·idin-1 '-yl.7buttersaureath^ester (20) und sein Hydrochl·orid
OH
Na2CO3
S^
12
309847/1 U9
Der vorstehend genannte Ester (20) und sein Hydrochloride
werden aus 4,28 g des Amins j_2, 7,0 g Äthyl-4~brombutyrat,
0,5 g Natriumiodid, 40 ml Tetramethylensulfon und 4 g
wasserfreiem Natriumcarbonat durch Behandlung für 4 Tage bei 600C hergestellt, wobei 1,90 g des Esters 20 (28#)
erhalten werden. HRMS berechnet für C1^H53N2O4«328,2360,
gemessen 328,2370.
7/3'-Oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1 '-ylTbeptansäure-tert.-butylester (21) und sein Hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,14 g des Amins £, 2,9 g tert.~Butyl-7-bromheptanoat,
25 ml Tetramethylensulfon, 2,0 g Natriumcarbonat
und 0,5 g Natriumiodid wird in einem verschlosse
nen Kolben 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Ester 2J_ und das Hydrochlorid werden ebenso wie im
vorstehenden Beispiel (für 20) isoliert. Die Dünnsohichtchromatographie dea Esters an Kieselgel (Aceton-Benzol
(2:1) ergibt eine einzelne Komponente R^ = 0,6; HRMS m/e
von M : berechnet für 022^2^0^4 398,3142, gemessen
398,3142; /^00x(OHCl3) 2/93,"5',8I, 5,95, 7,17, 7,30,
8,68 u.
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Die folgenden Schemas veranschaulichen weiter die Herstellung der neuen 1-Kohlenwasserstoffester-2-(y-hydroxyalkyl-3~pyra2!olidinone)
gemäß der Erfindung. In diesen Schemas ist "P" eine Schutzgruppe. Die übrigen Variablen
haben die hier bereits genannten 2edeutungen, wobei R1 im
allgemeinen ein niederer Alkylrest ist.
Il
N-P
Base
Γη 7
Base
Entfernung von P
309847/1149
HX*
O OH
1ί/\Λ
OH
MOH
>PCH3
'CH2(A)n(GHa)nCOa M+
IHX"
H OH
H+
0 OH
0 OH
309847/1149
Die Verbindungen A v/erden durch Umsetzung von 3-Pyrazo_
lidinonhydrochlorid mit dem entsprechenden Schutzcruppenreagens beispielsweise der in der Peptidcheraie bekannten
Art (RoBoissanas, loc.cit«) Fieser und Fieser, (loco.cit.)
hergestellt. Die Verwendung in der Reaktionsfolge der
Synthese und die genaue Methode zur Entfernung der Schutzgruppe (P) hängen von der Art der Schutzgruppe ab, jedoch werden
im allgemeinen die Schutzgruppen, die durch Reduktion oder milde alkalische Hydrolyse entfernbar sind
(wenn beispielsweise P eine p-Nitrobenzoylgruppe ist),
am zweckmäßigsten nach der Michael-Addition des Vinylketone CH2=CHCO(CH2) CH* und Reduktion der Ketonseitenkette
entfernt.
Die Vinylketone H2C=CHCO(1CH2) CH5 sind entweder im Handel
erhältlich oder lassen sich durch Oxydation der entsprechenden Alkylvinylcarbinole leicht herstellen. Diese
Alkylvinylcarbinole sind ihrerseits entweder im Handel erhältlich oder lassen sich durch Umsetzung von Acrolein
mit den Grignardverbindungen aus Alkylhalogeniden in der oben beschriebenen Weise herstellen.
Die Michael-Addition von A an die Alkylvinylketone kann in einem Alkohol oder einem aprotischen Lösungsmittel,
z.B. einem Äther, unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Base, z.B. eines Hydroxydions oder tertiären
Amins, durchgeführt werden»
Die Reduktion der Ketone B wird mit einem Reduktionsmittel, ZoB. Bor- oder Aluminiumhydrid, das die Schutzgruppe vor
der Reduktion der Ketogruppe nicht abspaltet, durchgeführt . Bevorzugt für diesen Zweck wird Natriumborhydrid.
Wenn jedoch die Reduktion der Ketone B mit Wasserstoff beispielsweise über einem Rhodiumkatalysator durchgeführt
wird, findet. Hydrogenolyse der Schutzgruppe als konkurrierende
Reaktion mit der Reduktion der Carbonylgruppe und reduzierende Cycloalkylierung unter Bildung der Verbindung
309847/1 U9
statt.
Das nach der Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung C erhaltene Amin D wird dann der N-Alkylierung
mit der entsprechenden Halogenverbindung XCH2(A)1n(CIL))ß-CO2R,
worin X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist und R die oben genannte Bedeutung hat, jedoch vorzugsweise
ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist, unterworfen. Einige der Ester X (CH'2)qC02R, die verwendet werden können,
wurden bereits beschrieben.
Die Alkylierung des Amins D verläuft bei Raumtemperatur langsam. Bevorzugt werden erhöhte Temperaturen (50 bis
1250C). Die Alkylierung kann in Äthanol durchgeführt werden, jedoch wird Tetramethyleneulfon als.Lösungsmittel
bevorzugt. Durch die Anwesenheit einer Base, z.B. NaHCO·*
oder Na2CO.,, wird die Ausbeute an Alkylierungsprodukt E
erhöht.
Das Alkylierungsprodukt E wird zweckmäßig von den Nebenprodukten,
z.B. unverändertem Halogenester oder olefinischen! Ester, die bei der Dehydrohalogenierung des
Halogenesters gebildet werden, durch Ausfällung aus Äther als Hydrochloridsalz abgetrennt. Das Alkylierungsprodukt
E kann durch Behandlung mit wässrigem NaHCO, regeneriert und in ein neues Salz 3? beispielsweise durch Behandlung
mit Maleinsäure oder Perchlorsäure umgewandelt werden, oder es kann mit 1 Äquivalent eines Alkalihydroxyda zu
einem Carboxylat/hydrolyslert werden. Das Salz G kann
wiederum durch Neutralisation auf ρΗ 6 in einem wässrigen
System in die freie Säure H (inneres Salz) umgewandelt werden, oder es kann durch weitere Ansäuerung in die
309847/1149 ' .
- m ■-
Verbindung J, das HX-SaIz der Carbonsäure, atagewandelt
werden» Wenn R für einen tert.-Butylrest steht, kann das
Alyklierungsprodukt E durch Behandlung mit 1 oder mehreren
Äquivalenten einer starken Säure HX in Wasser oder Chloroform
in die entsprechende Säure oder die Hydrohaloge'nide
der Säure umgewandelt werden. Aminsalze können durch Umsetzung
der Säuren H mit pharmazeutisch unbedenklichen
Aminen hergestellt werden»
Durch Verwendung von Homologen des acetylettischen Esters»
d.h. Methyl-7-jodhept-5-inöat XCH2CSC(CH2JnCO2CH5
(X =1, η = 3, R= CH,) (Ferdinand! und Just, loc.cit.),
können die analogen acetylenischen und ätbylenischen /~
Pyrazolidinonverbindungen hergestellt werden. Die Herstellung
dieser Ester, in denen η den Wert 1 bis 3 hat, wurde
bereits oben beschriebene /~1-substituierten
Die ^-Alkylierung der Amine D mit XCH2(A)m(CH2)nCO2R
zu den Verbindungen E kann ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln, z.B. Äthanol, Dimethylformamid oder Hexamethylphospborsäuretriamid,
durchgeführt werden. Bei Verwendung von Tetramethylensulfon für diesen Zweck werden
jedoch insbesondere bei erhöhten !Temperaturen, z.B. 50 bis 11O0C, und in Gegenwart von Protonenakzeptoren wie
NaHCO, oder ITa2CO,, gute Ergebnisse erhalten. Die Verbindungen
E werden zweckmäßig durch Ausfällung aus Äther als Hydrochloride gereinigt. Die freien Amine E können durch
Behandlung mit einer wässrigen Base, z.B. NaHCO,, regeneriert,
werden. Die Verseifung der Arainoester von E wird in Gegenwart von 1 Äquivalent einer wässrigen Base durchgeführt,
wobei die Carboxylatsalze G erhalten werden, die ihrerseits in die Säuren (inneres Salz) H oder durch Umwandlung
mit 1 oder 2 Äquivalenten der Säure HX in das Säurehydrohalogenid umgewandelt werden können. Durch Behandlung
der Carboxylate G mit einem physiologisch unbedenklichen Amin, z.B. Iriäthanolamin, werden die Aminsalze
K erhalten.
30S847/1U9
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben ähnliche biologische Eigenschaften wie Prostaglandine oder sind Antagonisten
von Prostaglandinen.
Die Verbindung von Abschnitt (g) von Beispiel 1, d.h. das Natriumsalz der 7/3 '-Oxo-1 '-(3"-hydroxyoctylpyrazolidiri-2 '-yl/heptansäure,
auch als Natriumsalz von 8,12-Diaza-9-keto-15(+)hydroxyprostansäure
bezeichnet, hat eine prostaglandinartige Wirkung. Beispielsweise fand Stimulierung
des Ileums der Ratte (glatter Muskel) statt, wenn die Verbindung in einer Konzentration von mehr als etwa 50 «g/ml
des Perfusionsbades vorhanden war, wobei alle zwei bis
drei Sekunden rhythmische Kontraktionszuckungen stattfanden. Acetylcholin (10 Mol) induziert eine starke
Kontraktion, die in 2 bis 3 Sekunden auf eine maximale Spannung steigt, und erhält diese Spannung 1 bis mehrere
Sekunden vor der Entspannung aufrecht. Wenn das vorstehend beschriebene Pyrazolidinonderivat mit Acetylcholin verwendet
wird, fällt die Spannung auf die Hälfte des Spitzenwertes und bleibt dort für eine lange Zeit. Über diesen
Effekt wurde für die Prostaglandine PG-E und PGF2a von
Horton, British Journal of Pharmacology 24, 472 (1965) berichtet. Die Stimulation der glatten Muskulatur durch
Prostaglandine behandeln auch J.E. Pike und Mitarbeiter in "Prostaglandins", Nobel Symposium Nr.2, S.Bergstrom
und B. Samuelsson, Interscience, Stockholm 1967, Seite 161. Die Steigerung des !onus der glatten Muskulatur durch
diese Diazaprostansäure wird nicht durch Verbindungen gehemmt, die die Rezeptoren für Neurotransmitter blockieren,
wenn diese Verbindungen in Konzentrationen verwendet werden, die zur Blockierung der Neurotransmitter genügen.
Bei viel höheren Konzentrationen blockieren jedoch einige der Neurotransmitterblocker die Wirkungen der Diazaprostansäure
.
309847/1149
Die Senkung des Blutdrucks ist ebenfalls typisch für die
Prostaglandine, insbesondere die Prostaglandine der Reihen E (Pike, loccit») und A (J0Lee und Mitarbeiter
in Ann.N.YoAcad-Sciences, Volo180, Ramwell und Shaw,
N.Y. Acad,Sciences, 1971, 218). Wenn die in Abschnitt (g)
von Beispiel 1 beschriebene Verbindung anästhesierten bypertensiven Ratten, die. mit Desoxycorticosteronacetat
behandelt worden sind, intravenös injiziert wird, beträgt die SD™ 0,2 mg/kg, wobei die ED50 die Dosis ist, die zur
Senkung des Blutdrucks bei einer Gruppe von Ratten um den Mittelwert von 30 mm Hg notwendig ist.
Einige der Ester sind Prostaglandin-Antagonisten bei Invitro-Tests
unter Verwendung von Streifen des Rattenuterus. Beispielsweise bewirkt der Äthylester YJ_-in einer ■
Konzentration von 80 ug/ml eine 50$ige Hemmung der durch
eine Testdosis eines natürlichen Prostaglandins PGE., oder
verursachten Kontraktion. Die Testdosis des natürlichen Prostaglandins wird auf die Konzentration eingestellt,
die erforderlich ist, um etwa 755^ der maximalen
Stimulation der glatten Muskulatur zu erzielen. Unter ähnlichen Bedingungen bewirkt der entsprechende tert„- ..
Btftylester 2J[_ eine 50^ige Hemmung bei 40 lig/ml. Die
Inhibierung der Prostaglandine ist pharmakologisch von Bedeutung, weil angenommen wird, daß .die Prostaglandine
an Entzündungs-, Fieber- und Schmerzprozessen beteiligt sind. Aspirin übt beispielsweise seine günstigen Wirkungen
auf diese Prozesse offensichtlich auf Grund seiner Fähigkeit
aus, die Synthese von Prostaglandinen in vivo zu hemmen» Prostaglandin-Antagonisten wird daher ein potentieller
Wert als entzündungshemmende Mittel oder An.tipyretika oder Analgetika oder für die Behandlung gewisser
Formen von Diarrhöe oder Schock zugeschrieben»
Einige der Ester und Säuren gemäß der Erfindung hemmen oder verhindern experimentell erzeugte Ulzer bei Ratten.
309847/1 149
"Die Säuren gemäß der Erfindung, ihre Metallsalze oder Aminsalze und ihre Hydrohalogenide haben andere prostaglandinartige
Eigenschaften. Das Salz Jj3 "bewirkt "bei
25 ug/ml eine Steigerung des Tonus der glatten Muskulatur
in vitro am Uterus der Ratte. Bei niedrigeren Konzentrationen sensibilisiert es den Muskel für die stimulierenden
Wirkungen des Prostaglandins E., <>
Dar pharmakologische Wert von prostaglandinartigen Verbindungen "beispielsweise
als Mittel zur Anschwellung der Nasenschleimhäute, als Bronchodilatatoren, Abortivmittel, geburtseinleitende
Mittel, Antihypertonika usw„, ist allgemein erkannt«
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in polymeren Einbettmitteln für die Freigabe über lange Zeit einge-.
arbeitet werden. Besonders vorteilhaft sind biologisch abbaubare polymere Stoffe, z.B. Homopolymerisate von
Milchsäure oder Glykolsäure, ihre Gemische oder Copolymerisate. Diese aus Wirkstoff und Polymerisat bestehenden
Arzneistoffe können als kleine Teilchen in Suspension injiziert, als Korn implantiert oder als Eilme auf die
Haut oder Wunden gesprüht werden. Der Wirkstoff, entweder ein Prostaglandin-Antagonist oder eine Verbindung mit
Prostaglandinwirkung, wird dann langsam freigegeben, und das Polymerisat wird auf physiologisch normale Substanzen
abgebaut.
309847/1149
Claims (22)
- Paten tans priiche !/Verbindungen der Formel-CH2-CH2CH(GH2)p3OH
ZworinA für CH=CH oder C^c steht,Aminsalz,R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetalle/ein Kohlenwasserstoff- oder Chlorkohlenwasserstoffrest mit bis zu ; 12 C-Atomen ist,m für 0 oder 1 steht,η für 0 bis 6 steht,ρ für 0 bis 6 steht undY und Z für 0 oder H2 stehen mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen einer dieser Reste für 0 steht, der andere für Hp steht. - 2. 7/5' -Oxo-1' -(3" -hydroxy-n-oetyl) pyrazolidin-2' -y_l7*ieptansäure.
- ;5. Der tert.-Butylester der Verbindung nach Anspruch
- 4. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 2
- 5· 7Z51 -Oxo- !'.-( 3" -hydroxy-n-decyl) pyrazolidin-21 -yljhe pt ansäure .
- 6. Der tert.-Butylester der Verbindung naeh Anspruch 5·
- 7. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 5·
- b.' 7/51 -Oxo-1 ' (3"-hydroxy-n-octyl) -pyrazolidine1 -y_l7keptcis-5-en-l-säure,
- 9. Der Ä'thylester der Verbindung nach Anspruch 8. 10. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 8.
- 309847/1 U9
- 11. 7/3'-OxO-I1 (3"-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-2'-y>l7hept-5-in-l-säure.
- 12. Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 11. IJ.
- Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch
- 14. γ/?1-Oxo-21(3"-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-1'-yl?- heptansäure.
- 15· Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 14.
- 16. Der tert.-Butylester der Verbindung nach Anspruch
- 17. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch
- 18. 7/31 -Oxo-21 (3"-hydroxy-n-decyl) pyrazolidin-1' -yjL7pentansäure.
- 19. Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 18.
- 20. 7.Z3f -Oxo-2' (3" -hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1 * -yl/Wpt~ cis-5-en-l-säure.
- 21. Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 20.
- 22. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch23· Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenirstsns eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 22 mit Trägern.309847/1 149
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