CH637404A5 - Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnenderivaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Pregnenderivaten und zwar von 7e-(Alko-xycarbonyl)-6e-alkyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactonen, sowie auch der entsprechenden 21-Carbonsäuren, sowie der Salze und der Ester dieser Carbonsäuren.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactone, Carbonsäuren, Salze und Ester besitzen eine biologische Wirksamkeit und sind insbesondere als harntreibende Mittel geeignet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-a-Alkyllactonen der Formel I
COOR
I
Rf in welcher
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes sich entweder in der a-Konfigura-tion oder der ß-Konfiguration befinden kann. Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine ß-Diketonverbindung der Formel XXV
1. unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung der Gruppe COOR und eine Dehydrierung eintritt, spaltet und
2. das so erhaltene Produkt der Lactonisierung unterwirft.
Bei der Durchführung dieses Herstellungsverfahrens kann man das Produkt der ersten Reaktionsstufe ohne Isolierung direkt der Lactonisierung unterwerfen, vorzusweise durch Zugabe einer Mineralsäure. Vorzugsweise wird in der ersten Verfahrensstufe das ß-Deketon der Formel XXV mit einem Alkalimetallalkoholat umgesetzt und dadurch die Spaltung unter Durchführen der Veresterung und Dehydrierung erreicht, wobei das eingesetzte Alkalimetallalkoholat gegebenenfalls in situ unter Verwendung eines Alkalimetalles und eines Alkanoles hergestellt wird.
Als Beispiele für nach diesem Verfahren herstellbare 6-a-Alkyllactone der Formel I seien die folgenden Verbindungen genannt:
das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6a-methyl-3-oxo-
17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton das 6a-Äthyl-17-hydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)-carbonyl]-3-
oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton und das 6a-Äthyl-17 -hydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)-carbonyl]-3-
oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton.
Die zur Durchführung dieses erfindungsgemässen Verfah-. rens als Ausgangsmaterial benötigten ß-Diketonverbin-dungen der Formel XXV können hergestellt werden, indem man ein 4,6-Dien-3-on der Formel XXIII
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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(XXIII)
r'
a) einer Anlagerung von zwei Cyanidresten, also einer Bis-cyanierung unterwirft. Dabei bildet sich durch spontane intramolekulare Kondensation und Tautomerisierung das entsprechende Enamin der Formel XXIV
welches b) durch Hydrolyse in die entsprechende ß-Diketon-verbindung der Formel XXV
=0
SCO
umgewandelt werden kann.
Bei diesem Verfahren kann man in der Stufe (a) die Biscya-nierung durchführen, indem man die Verbindung der Formel XXIII mit einem Alkalimetallcyanid in wässrigem Methanol in Anwesenheit von Essigsäure-äthylester umsetzt.
Die Hydrolyse in der Verfahrensstufe (b) wird zweckmässigerweise durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel XXIV mit einer verdünnten Mineralsäure erhitzt.
Die bei diesem Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterial benötigten 4,6-Dien-3-one der Formel XXIII können nach dem folgenden fünfstufigen Herstellungsverfahren erzeugt werden:
1. ein 5a,6a-Epoxy-3ß-dihydroxyandrostan-17-propanol-a,3-diacetat (siehe J. Org. Chem., 26,3077 ( 1961 ) wird in einem Lösungsmittelmedium mit einem organometallischen Reagens zusammengebracht, das in der Lage ist
(a) einen nukleophilen Ersatz der Epoxygruppe durch eine Alkylgruppe, und
(b) eine Diesterifizierung hervorzurufen. Diese Umsetzung kann zum Beispiel unter s Verwendung von Alkylmagnesiumbromid in einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und 1,1 -Bis[2-metholyäthan] durchgeführt werden. Dabei bildet sich das entsprechende 6ß-Alkyl-tetraol der Formel XIX
---ch2ch2ch2oh
(xix)
in welcher R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel I, also eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt.
(xxiv)
25
In einer Verfahrensstufe (2) wird selektiv die primäre Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel XIX zur Car-boxylgruppe und die 3ß-Hydroxylgruppe dieser Verbindung zur Oxogruppe oxydiert, beispielsweise indem man eine 30 Lösung der Verbindung der Formel XIX in 2-Propanon mit einer Lösung von Chromoxyd in wässriger Schwefelsäure zusammenbringt, wobei sich bei dieser Oxydation das entsprechende y-Lacton der Formel XX
35
1=0
(XXV)
(xx)
bildet.
In einer Verfahrensstufe (3) wird dann diese Verbindung so der Formel XX einer Wasserabspaltung, also einer Dehydra-tisierung unterworfen, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel XX, gelöst in Benzol, mit aktiviertem Magnesiumsilikat zusammenbringt, wobei sich das entsprechende 4-En-3-on der Formel XXI
55
r
(XXI)
bildet.
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6
In einer Verfahrensstufe (4) wird dann die 6ß-Alkylgruppe der Verbindung der Formel XXI epimerisiert, beispielsweise indem man eine benzolische Lösung der Verbindung der Formel XXI mit neutralem Aluminiumoxyd erhitzt, wobei sich die entsprechende 6ct-Alkylverbindung der Formel XXII. s
io
(xxii) f
(XXV )
bildet.
In einer Verfahrensstufe (5) wird dann die so erhaltene Verbindung der Formel XXII einer Dehydrierung unterworfen, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel XXII mit 2,3,5,6-Tetrachlor-2,5-cyclohexandien-l,4-dion in Anwesenheit einer starken Säure, wie zum Beispiel 4-Methylbenzolsulfonsäure, unter Verwendung von Dimeth-ylbenzol als Lösungsmittel, erhitzt. Bei dieser Dehydrierung bildet sich dann aus der Verbindung der Formel XXII das entsprechende 4,6-Dien-3-on der Formel XXIII, das als Ausgangsmaterial benötigt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactone der Formel I können in Salze der entsprechenden Carbonsäuren, in die entsprechenden freien Carbonsäuren und in Ester dieser Carbonsäuren umgewandelt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel
II,
15 in welcher R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung einer Gruppe der Formel COOR worin R eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen 20 bedeutet und eine Dehydrierung eintritt, spaltet und 2. anschliessend das so erhaltene Produkt einer Lactonisierung unterwirft, wobei man ein 6-a-Alkyl-lacton der Formel I
25
30
(I)
-CHgC^COOR"
coor i
r'
35 0 ; cooR
t
Rf in welchem
40 R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II erhält und
3. dieses Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und so das Salz der Formel II herstellt.
45 Nach diesem Verfahren wird vorzugsweise ein Salz der Verbindung der Formel II hergestellt, in welcher R" ein Alkalimetall, beispielsweise Natrium oder Kalium ist. Als Beispiel für ein so hergestelltes Salz sei das Natriumsalz, bzw.
(II) das Kaliumsalz der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7a-[(l-methyl-
50 äthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure und das Natriumsalz, bzw. das Kaliumsalz der 6cc-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure genannt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 55 ein Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel IIa
OH.
in welcher
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R' einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen 60
darstellt,
R" ein Alkalimetall oder Vi Mol eines Erdalkalimetallatomes darstellt und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1. eine ß-Diketonverbindung der Formel XXV
- CHjCHJC00H
,ÏI a c00r
7
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in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
R' einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlestoffatomen bedeutet und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden kann. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1. ein ß-Diketon der Formel XXV
=0
OH
CD
0 i -COOR
w
- -CH2CH2C00RM#
IIb
(XXV )
*»co in welchem R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel IIa, unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung der Gruppe COOR, worin R die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel IIa, und eine Hydrierung eintritt, spaltet
2. das so erhaltene Produkt der Lactonisierung unterwirft, wobei sich ein 6-a-Alkyllacton der Formel I
ls in welchen
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt,
R'" eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet 20 und die Wellenlinie anzeigt, dass der Subsitituent in der Stellung 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 25 1. eine ß-Diketonverbindung der Formel XXV
(XXV)
CO
40
in welcher R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel IIb,
unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung einer Gruppe der Formel 45 COOR
worin R eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und eine Dehydrierung eintritt, spaltet und 2. anschliessend das so erhaltene Produkt einer Lactonisie-50 rung unterwirft, wobei man ein 6-a-Alkyl-lacton der Formel I _
in welcher R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IIa bildet und
3. das Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und das dabei gebildete Salz der Säure der Formel IIa mit einem Proton liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie Säure der Formel IIa isoliert.
Bei diesem Verfahren kann man beispielsweise als Base Kaliumhydroxid verwenden und aus dem so erhaltenen Kaliumsalz durch Zugabe von Chlorwassertoffsäure die entsprechende freie Säure herstellen. Als Beispiel für eine so herstellbare freie Säure der Formel II sei die 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure genannt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel IIb
55
CD
0 i C00R
65
R!
in welchem
R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IIb erhält,
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8
3. dieses Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium zu dem Alkalimetallsalz der entsprechenden Säure verseift und dann
4. dieses Alkalimetallsalz verestert, indem man es mit einem Alkylhalogenid in Anwesenheit eines Puffers in einem Lösungsmittel zusammenbringt.
Man kann bei diesem Verfahren in der dritten Stufe als Base beispielsweise Kaliumhydroxid verwenden und das so erhaltene Kaliumsalz in der vierten Reaktionsstufe mit einem Alkyljodid in Anwesenheit des Puffers Kaliumbicarbonat und des Lösungsmittels N,N-Dimethylformamid umsetzen. Als Alkyljodid kann beispielsweise Methyljodid oder l-(Met-hyläthyl)-jodid verwendet werden.
Als Beispiel für einen so herstellbaren Ester sei der Methylester bzw. der 1 -(Methyläthyl)-ester der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[( 1 -methyIäthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure genannt.
In den Lactonen der Formel I, den Estern der Formel II, den Säuren derFormel IIa und den Estern der Formel IIb, muss der Rest R, wie bereits erwähnt wurde, ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen sein. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Butylrest, der Pentylrest, der Hexylrest und der Heptyl-
rest, wobei darunter sowohl die entsprechenden geradkettigen Reste, als auch die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren zu verstehen sind.
In den Estern der Formel IIb hat der Rest R'" ebenfalls die s Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen. Auch in diesem Fall sind typische Beispiele für derartige Alkylreste die oben genannten Reste.
In den Lactonen der Formel I, den Salzen der Formel II, den Säuren der Formel IIa und den Estern der Formel IIb, io hat ferner der Rest R' die Bedeutung einer geradkettigen Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind der Methylrest, der Äthylrest, der n-Propylrest, der n-Butylrest, der n-Pentylrest, der n-Hexylrest und der n-Heptylrest. Von diesen Alkylresten is sind der Methylrest und der Äthylrest speziell bevorzugt.
In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Salzen der Formel II muss der Rest R" ein Äquivalent eines Alkalimetalles oder ein halbes Äquivalent eines Erdalkalimetalles darstellen. Diese Metalle haben vorzugs-20 weise Atomzahlen von mehr als 4 und weniger als 37, das heisst die bervorzugten Alkalimetalle sind Natrium und Kalium und die bevorzugten Erdalkalimetalle sind Magnesium und Calcium. Die Calciumsalze weisen die folgende Formel III
OH
CH2CH2C00*
COOR
(III)
Ca++
auf, wobei in dieser Formel R, R' und die Wellenlinie die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen.
Wenn man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Säuren der Formel IIa mit Ammoniak in einem Lösungsmittelsystem zusammenbringt, dann erhält man die entsprechenden Ammoniumsalze, welche in ihrer pharmakologischen Wirkung den oben genannten Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen durchaus vergleichbar sind.
Als Äquivalent zu den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactonen der Formel I, den Salzen der Formel II, den entsprechenden Ammoniumsalzen, den Säuren der Formel IIa und den Estern der Formel IIb sind ferner die Solvate dieser Verbindungen zu betrachten, die bezüglich ihrer Wirkungsweise unbedeutende Mengen an Lösungsmitteln enthalten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactone der Formel I, die Salze der Formel II, die entsprechenden Ammoniumsalze, die freien Säuren der Formel IIa und die Ester der Formel IIb, sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften gut einsetzbar. Beispielsweise können sie als harntreibende Mittel, also als Diuretika eingesetzt werden. Sie kehren die Wirkungsweise des Desoxy-corticosteron-acetates, das mit DCA abgekürzt wird, auf die Ausscheidung von Natrium und Kalium mit dem Harn um.
Die Fähigkeit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die Wirkungsweise von
DCA auf die Elektrolytabscheidung der Nieren umzukehren, bzw. diesem DCA-Effekt entgegenzuwirken, kann durch die 45 folgenden Standardtests veranschaulicht werden, die im wesentlichen so durchgeführt werden, wie dies von C.M. Kagawa im Kapital Nr. 34 des zweiten Bandes des Buches «Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics», welches von D.R. Laurence und A.L. Bacharach herausgegeben so wurde, beschrieben ist. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Eine Gruppe I von 8 männlichen Ratten der Rasse Charles River, von denen jede zwischen 150 und 200 g wog, wurde einer operativen Entfernung der Nebennieren, also einer ss Adrenalektomie, unterworfen, und dann beliess man diese Tiere über Nacht in einem Käfig, in welchem sie so viel Zuk-kerwürfel und Leitungswasser zu sich nehmen konnten wie sie wollten. Jedes Tier wurde dann anschliessend den in der Folge beschriebenen Behandlungen unterworfen:
60 a) 0,012 mg an DCA wurden in einem Milliliter Maisöl aufgelöst und subkutan injiziert.
b) 2,4 mg der zu testenden Verbindung wurden aufgelöst und in 0,5 ml Maisöl oder in einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einer wässrigen 0,9%igen
65 Natriumchloridlösung, suspendiert und entweder subkutan oder über den Magen-Darm-Trakt verabreicht.
c) 2,5 ml einer 0,9%igen wässrigen Natriumchloridlösung wurden subkutan injiziert.
9
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Die Ausscheidung von Natrium und Kalium über den Harn wurde nach üblichen Techniken getestet, indem man Harnproben während derjenigen 4 Stunden sammelte, die unmittelbar nach der Behandlung folgten. Vergleichsversuche wurden anhand der zweiten und dritten Gruppe durchgeführt, die jeweils 16 bzw. 8 Ratten eines Gewichtes von 150 bis 200 g umfasste. In diesen Gruppen wurden die Ratten gleichzeitig und identisch behandelt wie in Gruppe I, mit Ausnahme dessen, dass in der Gruppe II 0,33 mg an Spironolacton anstelle der erfindungsgemässen Testverbindung verwendet wurden, und dass die Lösung dieser Verbindung subkutan injiziert wurde. In der Gruppe III wurde weder die erfindungsgemäss zu testende Verbindung noch das Spironolacton verabreicht.
Das DCA führt dazu, dass Natrium, also Na+ Ionen zurückgehalten werden, und dass der Organismus einen Verlust an Kaliumionen, also K+, aufweist. Die entsprechende Verminderung wird als log Na x 10/K, ausgedrückt. Das Spironolacton dient als Index für die Gültigkeit des Testes,
wobei festgestellt worden war, dass eine Dosierung von 0,33 mg zu einer etwa 50%igen Umkehrung der Wirkung des DCA führt (es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Hofmann et al., Arch. intern, pharmacody-namie, 165,476 (1967) hingewiesen). In der Veröffentlichung von Kagawa in Endocrinology, 74,724 (1964) wird berichtet, dass ein Standardfehler von ± 0,84 pro 4 Ratten bezüglich des Ansprechens auftritt, wobei diese Standardfehler aus einer grossen Anzahl von Tests und basierend auf 60 Freiheitsgraden für einen Mittelwert der Bestimmung des log Na x 10/K bestimmt wurde. Aus diesen Ergebnissen kann man berechnen, dass der geringste signifikante Unterschied (P< 0,05) im Mittelwert des log Na x 10/K zwischen zwei Gruppen von 8 Ratten jeweils ±0,168 ist. Daraus folgt, dass wenn der mittlere log Na x 10/K für die Gruppe I gleich oder grösser ist als für die Gruppe II und dieser Wert wiederum mindestens 0,168 log-Einheiten grösser ist als der Wert der Gruppe III, die Entgegen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Elektrolytabscheidung der Nieren, die durch DCA hervorgerufen ist, deutlich feststellbar ist. Eine Verbindung, die bei einer Dosierungsmenge von 2,4 mg aktiv ist, wird bei einer tiefer liegenden Dosierung nochmals getestet, bis die mittlere wirksame Dosis, die als mittlere effektive Dosis bezeichnet werden kann, und mit MED abgekürzt wird, berechnet werden kann. Unter der mittleren wirksamen Dosis, also der MED versteht man eine Dosierung in Milligramm, die ausreichend ist, um eine 50%ige Hemmung des Einflusses auf die Elektrolytausscheidung durch die Nieren, der durch die Verabreichung von DCA hervorgerufen wird, zu erreichen.
Die MED des 17-Hydroxy-7cc-(methocycarbonyl)-6a-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lactones bei subkutaner Verabreichung erwies sich nach den vorhin beschriebenen Tests als 0,20 mg. Diese Aktivität wird bloss zur Veranschaulichung angegeben und soll daher keinerlei Einschränkung des Erfindungsgegenstandes oder irdendeine Ausschliessung bedeuten.
Für den Fachmann ist es klar, dass Beobachtungen bezüglich der Aktivität bei diesen standardisierten Verfahren sehr spezielle biologische Wirksamkeiten von fundamentaler Bedeutung bei der Entwicklung von wertvollen neuen Mitteln sind, und zwar sowohl solchen, die für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin eingesetzt werden sollen.
Die Erfindung sei nun anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben. Alle relativen Mengen an Materialien und Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, beispielsweise gesagt wird, dass es sich um Volumenteile handelt. Der Zusammenhang zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist der gleiche, wie derjenige der zwischen Gramm und Millilitern besteht.
Spezifische Drehungen werden für Lösungen in Chloroform bei Zimmertemperatur angegeben, und sie beziehen sich auf die D-Linie des Natriums.
Beispiel 1
A) Zu einer Lösung aus 8 Teilen Äthylmagnesiumbromid in 16 Teilen an 1,1 '-Oxybis[2-methoxyäthan] gab man langsam unter Rühren eine Lösung aus 10 Teilen an 5a,6a-Epoxy-3ß-17ß-dihydroxyandrostan-17-propanol-a,3-dia-cetat in 60 Teilen Tetrahydrofuran zu. Das 5a,6a-Epoxy-3ß, 17ß-dihydroxyandrostan-17-propanol-a,3-diacetat ist in der Veröffentlichung in J. Org.. Chem., 26,3077 (1961) beschrieben. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und destilliert bis die Temperatur der austretenden Dämpfe 59°C erreicht hatte. Anschliessend wurde der Destillationsrückstand am Siedepunkt unter Rückfluss 18 Stunden lang gerührt. Dann kühlte man ab und vermischte das Material mit 500 Teilen Eis. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die so erhaltenen Dichlor-methanextrakte wurden anschliessend mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Von der getrockneten organischen Phase wurde dann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgedampft. Man erhielt dabei als Rückstand das 6ß-Äthyl-3ß,5a,17ß-trihydroxyandrostan-17-pro-panol, welches weiter gereinigt werden kann, indem man es aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
B) Zu einer Lösung aus einem Teil an dem 6ß-Äthyl-3ß,5a-17ß-trihydroxyandrostan-17-propanol in 40 Teilen Aceton gab man bei 0°C langsam und unter Rühren 4 Teile einer Mischung zu, welche hergestellt worden war, indem man 100 Teile Chromoxyd in 200 Teilen Wasser löste und anschliessend zu dieser Lösung 150 Teile Schwefelsäure und 200 Teile Wasser zusetzte. Die nach der Zugabe der Oxydationslösung erhaltene Mischung wurde dann mit 1 Volumen Wasser verdünnt. Die so erhaltene Mischung wurde von den Lösungsmitteln durch Vakuumdestillation befreit. In dem dabei erhaltenen Destillationsrückstand fiel ein farbloser Feststoff als Niederschlag aus und dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 6ß-Äthyl-5,17-dihydroxy-3-oxo-17a-pregnan-21-carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt werden kann.
C) Zu einer Lösung von 2 Teilen an dem 6ß-Äthyl-5,17-dihydroxy-3-oxo-17 a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton in 350 Teilen Benzol gab man 20 Teile aktiviertes Magnesiumsilikat zu. Die erhaltene Mischung wurde am Siedepunkt während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann filtriert. Man dampfte aus dem Filtrat das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Der so erhaltene Rückstand ist das 6ß-Äthyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton weiter gereinigt werden kann.
D) Eine Mischung aus 10 Teilen an neutralem Aluminiumoxyd und einer Lösung aus einem Teil 6ß-Äthyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton in 175 Teilen Benzol wurde am Siedepunkt unter Rückfluss während 30 Minuten gekocht und dann filtrierte man ab. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand war das 6a-Äthyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisierung aus wässrigem Methanol weiter gereinigt werden kann.
E) Eine Lösung aus 43 Teilen an dem 6a-Äthyl-17-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
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10
hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton sowie 40 Teilen an 2,3,5,6-TetrachIor-2,5-cyclohexadien-1,4-dion und 1 Teil 4-Methylbenzolsulfonsäure-monohydrat in 3500 Teilen einer Mischung aus Dimethylbenzolen wurde auf den Siedepunkt der Mischung unter Rückfluss während 3 Vi 5 Stunden erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde auf Sili-cagel chromatographiert, indem man Benzol und Mischungen desselben mit ansteigenden Mengen an Essigsäureäthylester als Lösungsmittel zur Entwicklung verwendete. Aus einem Eluat, das 15% Essigsäureäthylester in 10 Benzol enthielt, gewann man beim Abdampfen des Lösungsmittels und nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthylester das 6a-Äthyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbon-säure-y-lacton. 15
F) Eine Lösung, die aus etwa 55 Teilen an dem 6-Äthyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21 -carbonsäure-y-lacton und 50 Teilen Kaliumcyanid sowie 72 Teilen Essigsäureäthylester, 454 Teilen Methanol und 160 Teilen Wasser bestand, wurde auf den Siedpunkt erhitzt und unter Rühren 20 während 4Vi Stunden unter Rückfluss gekocht und dann liess man die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Anschliessend wurden die organischen Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, und der verbleibende ölige Rückstand wurde mit 500 Teilen Wasser verdünnt und dann 2s wurde der pH-Wert der erhaltenen Mischung auf 7 eingstellt, indem man langsam eine 20%ige Chlorwasserstoffsäure zugab. Dabei entwickelte sich Cyanwasserstoff und es fiel ein Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und in Essigsäureäthylester aufgenommen. 30 Die Lösung in Essigsäureäthylester wurde mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Der restliche Essigsäureäthylester wurde aus dem Extrakt entfernt, indem man Stickstoff hindurchperlen liess. Anschliessend wurde der Extrakt auf 0°C gekühlt und unter Verwendung von Natriumhydroxyd 35 neutralisiert. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 7a,4-Aminomethylidin-5-cyano-6a-athyl-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton, welches weiter gereinigt werden kann, 40 indem man es aus Aceton umkristallisiert.
G) Eine Lösung, die aus 23 Teilen an dem 7cc,4-Amino-methyIidin-5-cyano-6a-äthyl- 17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17 a-pregnan-21-carbonsäure-y-lacton in 350 Teilen einer 3%-igen Chlorwasserstoffsäure bestand, wurde auf 90 bis 95°C unter 45 gelegentlichem Rühren während einer Zeit von 4 Vi Stunden erhitzt, und dann kühlte man ab. Dabei bildeten sich unlösliche Feststoffe, die durch Filtrieren abgetrennt wurden, und die bis zur Erreichung eines neutralen Filtrâtes mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet wurden. Das so so isolierte Produkt war das 4cc,7a-Carbonyl-5-cyano-6a-äthyl-
17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton, welches weiter gereinigt werden kann, indem man es aus 2-Propanol umkristallisiert.
H) Zu 185 Teilen an metallischem Natrium gab man 4200 ss Teile an 2-Propanol mit einer solchen Geschwindigkeit zu,
dass ein rasches Kochen der Mischung unter Rückfluss aufrecht erhalten werden konnte. Sobald die Zugabe des Propa-noles vollständig war, kochte man noch 3 Stunden lang unter Rückfluss, indem man das Reaktionsgefäss von aussen her 60 beheizte und anschliessend setzte man 14.200 Teile 2-Pro-panol und dann anschliessend 210 Teile an 4a,7a-Carbonyl-5-cyano-6a-äthyl-17-hydroxy-3-oxo-5ß,17a-pregnan-21-car-bonsäure-y-lacton zu. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 22 Stunden es beim Siedepunkt unter Rückfluss gekocht, und nach dieser Zeit wurde dann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Dabei erhielt man einen öligen Rückstand, der in 4000 Teilen Wasser aufgenommen wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 4000 Teilen Aceton verdünnt und die erhaltene Mischung unter Verwendung von einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 30 Minuten wurde das Aceton durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde unter Verwendung einer 5%igen wässrigen Kaliumbi-carbonatlösung gut gewaschen und anschliessend mit Wasser gewaschen. Dann trocknete man die organische Schicht über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat und dampfte schliesslich das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Das dabei als Rückstand erhaltene Öl wurde in einer minimalen Menge an heissem Methanol aufgelöst. Beim Kühlen kristallisierte dabei aus der Methanollösung des 6a-Äthyl-17-hydroxy-7cc-[(l -methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo- 17ct-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton in Form von farblosen Kristallen aus. Diese Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Die nach dem Abfiltrieren erhaltene Mutterlauge wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei man Benzol und Mischungen aus Benzol mit ansteigenden Mengen an Essigsäureäthylester als Lösungsmittel zur Entwicklung verwendete. Aus einem Eluat, das etwa 15% an Esigsäureäthylester in Benzol enthielt, erhielt man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstandes aus Methanol das 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton.
Beispiel 2
Zu einem Brei aus 60 Teilen des nach Beispiel 1 hergestellten 6a-Äthyl-17-hydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)car-bonyl]-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lactones in 120 Teilen Methanol gab man 13 Teile einer 4%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu und erwärmte dann die erhaltene Mischung kurz, um eine Auflösung sämtlicher Materialien zu erreichen. Man liess diese Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre stehen und dampfte dann die grösste Menge der Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation ab. Eine ausreichende Menge an Äthanol wurde zugegeben und anschliessend wieder abdestilliert, um aus dem Destillationsrückstand zurückgebliebenes Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand ist das Natriumsalz der 6a-ÄthyI-17-hydroxy-7a-[(l-methyIäthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure, welches weiter gereinigt werden kann, indem man es unter Verwendung von Essigsäureäthylester zu einem Brei anschlämmt und dann an der Luft trocknet.
Beispiel 3
Es wurden 6 Teile des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y- . lactones und 18 Teile einer 4%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung anstelle des in Beispiel 2 verwendeten 6cc-Äthyl-17-hydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactones und der dort eingesetzten 4%igen Natriumhydroxydlösung verwendet. Ansonsten wurde jedoch nach demjenigen Verfahren gearbeitet, das in Beispiel 2 beschrieben ist, und man erhielt so das Kaliumsalz der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)car-bonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
Beispiel 4
Es wurde 1 Teil des nach Beispiel 3 erhaltenen Kaliumsalzes der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)car-bonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure zu 70 Teilen
11
637404
Wasser gegeben und man setzte 20 Teile an einer 5%igen Chlorwasserstoffsäure zu.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt so die 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure.
Beispiel 5
Zu einem Brei aus 49 Teilen des nach Beispiel 3 hergestellten Kaliumsalzes der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure und 63 Teilen Kaliumbicarbonat in 950 Teilen N,N-DimethyI-formamid gab man 228 Teile an Methyljodid zu. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann goss man sie in etwa 12.000 Teile Eiswasser ein. Dabei bildete sich ein gummiartiger weisser Niederschlag, der abgetrennt wurde, indem man die darüber stehenden Materialien abdekantierte. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und abdekantiert und dann in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die erhaltene Lösung des Produktes im Essigsäureäthylester wurde mit Wasser gewaschen und dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend dampfte man das Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation ab. Man erhielt als s Rückstand den Methylester der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbon-säure.
io Beispiel 6
Es wurden 49 Teile des nach Beispiel 3 hergestellten Kaliumsalzes der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)car-bonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure verwendet und man arbeitete nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verls fahren, wobei jedoch jetzt statt der 228 Teile an Methyljodid ebenfalls 228 Teile an 2-(Methyläthyl)-jodid verwendet wurde.
Ansonsten wurden die in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsbedingungen eingehalten. Man erhielt so den l-(Methyl-20 äthyl)-ester der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[( 1 -methyl-äthyl)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
B
Claims (10)
1. eine ß-Diketonverbindung der Formel XXV
=0
(XXV)
^\AA
0 ) .C00R
I
Rf
S»C0
in welcher R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel IIb,
65 unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung einer Gruppe der Formel COOR
worin Rein Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen
637404
1. unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung der Gruppe COOR und eine Dehydrierung eintritt spaltet und
1. eine ß-Diketonverbindung der Formel XXV
=0
(XXV
30
(XXV)
35
s co in welcher R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel
II,
unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung einer Gruppe der Formel COOR
worin R eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und eine Dehydrierung eintritt, spaltet und 2. anschliessend das so erhaltene Produkt einer Lactonisie-rung unterwirft, wobei man ein 6-a-Alkyl-lacton der Formel I
40
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt der ersten Reaktionsstufe ohne Isolierung direkt der Lactonisierung unterwirft, vorzugsweise durch Zugabe einer Mineralsäure.
2. das so erhaltene Produkt der Lactonisierung unterwirft.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-a-AlkylIactonen der Formel I
(I)
10
o ; coor r»
in welcher
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes sich entweder in der «-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ß-Diketonverbindung der Formel XXV
=0
in welcher
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt,
R" ein Alkalimetall oder Vi Mol eines Erdalkalimetallatomes darstellt und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfigura-tion oder der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man
3. dieses Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium zu dem Alkalimetallsalz der entsprechenden Säure verseift und dann
3. das Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungs-s mittelmedium behandelt und das dabei gebildete Salz der Säure der Formel IIa mit einem Proton liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die frei Säure der Formel IIa isoliert.
3
637404
Mineralsäure des 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses dann durch Umsetzung mit Kaliumhydroxid in das Kaliumsalz der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-3 -oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure überführt.
3. dieses Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und so das Salz der Formel II herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Verfahrensstufe das ß-Diketon der Formel XXV mit einem Alkalimetallalkoholat so umsetzt und dadurch die Spaltung unter Durchführung der Veresterung und Dehydrierung erreicht, wobei das eingesetzte Alkalimetallalkoholat gegebenenfalls in situ unter Verwendung eines Alkalimetalles und eines Alkanoles hergestellt wird. ss
4. dieses Alkalimetallsalz verestert, indem man es mit einem Alkylhalogenid in Anwesenheit eines Puffers in einem Lösungsmittel zusammenbringt.
4
bedeutet und eine Dehydrierung eintritt, spaltet und 2. anschliessend das so erhaltene Produkt einer Lactonisierung unterwirft, wobei man ein 6-a-Alkyl-lacton der Formel I
COOR
Rf in welchem
R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen,
wie in Formel IIb erhält
4. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel II,
.ch0ch5coor"
C 6 60
=i0
(i)
coor r>
(IX)
65
coor in welchem
R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel II erhält und
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Formel II herstellt, in welchem R" ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium ist.
6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem 4a, 7a-CarbonyI-5-cyano-6a-äthyl-17-hydroxy-3-oxo-5ß-17a-pregnan-2I-carbonsäure-Y-lacton durch Umsetzung mit einem Alkalialkoholat des 2-Propanoles und anschliessende Lactonisierung mit einer
7. Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel IIa
011.
- ch2ch2oooh
IIa
COOR
R1
in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist
R' einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man 1. ein ß-Diketon der Formel XXV
=0
in welcher R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IIa bildet und
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-10 zeichnet, dass man aus dem 4a, 7a-Carbonyl-5-cyano-6a-
äthyl-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-Alkoholat des 2-Propanoles und anschliessende Lactonisierung mit einer Mineralsäure des 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-15 äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses dann mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und das dabei gebildete Salz der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)-car-bonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure mit einem Pro-20 tonen liefernden Material behandelt, wodurch die freie 6a-Äthyl-17-hydroxy-7 ß-[( 1 -methyläthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure gebildet wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel IIb
- CHgCHgCOOR'"
IIb
(XXV
^co in welchem R' die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel IIa unter Bedingungen, bei welchen eine Veresterung unter Bildung der Gruppe COOR, worin R die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel IIa, und eine Hydrierung eintritt, spaltet 2. das so erhaltene Produkt der Lactonisierung unterwirft, wobei sich ein 6-a-Alkyllacton der Formel I
C00R
in welchen
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, 40 R' einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt,
R'" eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 45 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem 4a,7a-Carbonyl-5-cyano-6a-äthyl-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-Alkoholat des 2-Propanoles und anschliessende Lactonisierung mit einer Mineralsäure des 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses dann mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium zu einem Alkalimetallsalz der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure verseift und dieses Alkalimetallsalz mit 1-Methyläthyl-jodidzudem l-(Methyläthyl)-ester der 6a-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthyl)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure umsetzt.
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