DE1468902B1 - 25-Aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatriene und deren therapeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

25-Aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatriene und deren therapeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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DE1468902B1
DE1468902B1 DE19651468902 DE1468902A DE1468902B1 DE 1468902 B1 DE1468902 B1 DE 1468902B1 DE 19651468902 DE19651468902 DE 19651468902 DE 1468902 A DE1468902 A DE 1468902A DE 1468902 B1 DE1468902 B1 DE 1468902B1
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Daniel Bertin
Jacques Perronnet
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung betrifft 25-Aza-19-nor-l,3,5(10)-cholestatriene [oder 20a-(Dimethylaminopropyl)-19-nor-1,3,5(10)-pregnatriene] der allgemeinen Formel I
in der R hier und im folgenden Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Als Alkylrest wird vorzugsweise die Methyl- und Äthylgruppe gewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle physiologische und pharmakodynamische Eigenschaften und sind besonders mit einer ausgeprägten anticholesterinämischen Aktivität ausgestattet.
Außerdem rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen, zum Unterschied von anticholesterinämischen Verbindungen, die als Inhibitoren der Cholesterinsynthese wirken, wie z. B. l-[p-(2-DiäthyIaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-tolyl)-2-(p-chlorphenyl)-äthanoI oder 22,25-Diazacholestanol, weder Aplasie noch Hypertrophie der Nebennieren, die auf eine Veränderung des Corticalparenchyms schließen ließen, hervor. Experimentelle Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei erhöhter Dosis keine merkliche Änderung des Gewichtes der Nebennieren zur Folge haben.
Die hypocholesterinämische Wirkung des von Counsell (J. Med. Pharm. Chem., 5, 1962, 1224) beschriebenen 20,25-Diazacholesterins und des erfindungsgemäß hergestellten 3-Hydroxy-25-aza-19-norl,3,5(10)-cholestatriens wurde in einem Test der Cholesterinbiosynthese in vitro auf Leberhomogen isaten von Ratten mit Natriumacetat, das mit ^-Kohlenstoff markiert war, verglichen (gemäß der von R. E. R a η η e y, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 109,1962, 820, beschriebenen Methode).
Arbeitsweise
1. Man zerkleinert ganze Lebern normaler Ratten mit einem Gewicht von etwa 100 g in Anwesenheit von 2,5 Volumteilen einer Pufferlösung von pH 7,4. Diese Maßnahme ist dazu bestimmt, die Zellen aufzulösen, wobei die Cytoplasmakörner und einige Zellkerne erhalten bleiben.
Die Pufferlösung vom pH 7,4 ist eine Lösung von Natriumphosphat, die mit Nicotinamid, Magnesiumchlorid und Saccharose versetzt ist.
2. Man zentrifugiert sodann das zunächst erhaltene homogene zerkleinerte Material mit 500 UpM 3 bis 10 Minuten. Die obenstehende Flüssigkeit wird dekantiert.
3. Die Inkubationen der obenstehenden Flüssigkeit werden mit Versuchsproben von 2 cm3 durchgeführt, die mit Adenosintriphosphorsäure (ATP), Dihydropyridinnucleotid (DPN) sowie mit einer geringen Menge C14-Natriumacetat von 1 μΜοΙ pro Milliliter und einer spezifischen Aktivität entsprechend 0,435 [xC pro Milliliter versetzt wurden.
Das endgültige Volumen für die Inkubation beträgt etwa 2,5 cm3 pro Ampulle.
Die Inkubationsdauer bei 37° C unter Sauerstoff beträgt 30 Minuten. Das unter diesen Bedingungen gebildete Cholesterin wird in Form des Komplexes mit Digitonin ausgefällt. Die spezifische Aktivität des Digitoninniederschlags wird durch Vergleich mit Eichproben bestimmt.
Die Inkubationen werden in Anwesenheit einerseits von 20,25-Diazacholesterin und andererseits von 3 - Hydroxy - 25 - aza -19 - nor -1,3,5( 10) - cholestatrien durchgeführt.
Die Produkte werden zu den Inkubationslösungen
in Dosen von 0,5 μΜοΙ pro Ampulle in Form einer Suspension in einer l%igen Natriumalginatlösung zugegeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle I
Radioaktivität des Komplexes Cholesterin - Digitonin, ausgedrückt in Signal/Minute/Gramm Leber
(entsprechend dem inkubierten Homogenisat)
3° Versuchs-
Nr.		 35 2 Nullproben Versuche nheit von
B		 Unterschied
1 2210 in Anwese
A		 -17
3 1830 1690 -23
4630 -65,9
40 4 1580 1250 -73
71 -41
5 42 25 -64,3
1668 -52,6
792 760 -54,5
254 204 -20
A = 20,25-Diaza-cholesterin.
45B = 3-Hydroxy-25-aza-19-nor-1.3.5(l())-cholestatrien.
Bei den Versuchen 1 und 2 wurden die Ergebnisse mit Trockengeweben erhalten, was die erhöhten Werte der Signalzählungen erklärt.
Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, inhibieren beide Steroide die Cholesterinsynthese in vitro, jedoch ist das erfindungsgemäße 3-Hydroxy-25-aza-19-norl,3,5(10)-cholestatrien bei gleicher Dosis deutlich aktiver als das bekannte 20,25-Diazacholesterin.
Die hypocholesterinämische Aktivität der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ist auch noch aus folgendem Versuch ersichtlich.
25-Aza-3-hydrorty-19-nor-1,3,5( 10)-cholestatrien in Form einer Suspension in einer wäßrigen Dispersionsflüssigkeit wurde während 10 Tagen oral an Gruppen weiblicher Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g in einer Dosis von 5 mg/kg pro Tag verabreicht. Am 11. Tag wurden die Tiere getötet, und von jedem Tier wurde zur Bestimmung des Blutsteringehalts eine Blutprobe entnommen. Nebennieren, Leber und Nieren wurden entfernt und gewogen. In der nachstehenden Tabelle II sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle II
Dosis Blutsterine Nebennieren Leb»r Nieren Gewichtswert
mg/kg g/'/oo mg g/%g mg, "·'„ g "/o
Unbehandelte Tiere 0 0,67 60,4 4,39 720 + 8
Behandelte Tiere 5 0,31 50,9 4,65 734 + 2
•(-54%)
Unter denselben Versuchsbedingungen wurde ein zweiter Test mit Dosen von 2 und 5 mg/kg durchgeführt, wobei die in Tabelle III angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle III
Dosis Blutsterine Nebennieren Leber Nieren Gewichtswert
Gruppe
mg/kg mg g/"/og mg/",, g Ό
Unbehandelte Tiere 0 0,53 54,0 4,62 740 +4,5
Behandelte Tiere 2 0,39 50,8 4,85 746 0
(-26%) (-6%)
5 0,24 67,2 4,69 779 + 2
. 1 D:> /ο) ( + 20%)
Die Tabellen II und III zeigen, daß 25-Aza-3-hydroxy-19-nor-l,3,5(10)-cholestatrien nach einer täglichen oralen Verabreichung während 10 Tagen in einer Dosis von 5 mg/kg eine bedeutende hypocholesterinämische Wirkung besitzt und auch in einer Dosis von 2 mg/kg aktiv ist. Andererseits beeinträchtigt diese Verbindung weder das Wachstum der Tiere noch das Gewicht der Nebennieren, Leber und Nieren.
Außerdem zeigt sich bei dem Test von Allen und Doisy, daß 25-Aza-3-hydroxy-l 9-nor-1,3,5(10)-cholestatrien nach der oralen Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 2 mg als wäßrige Suspension frei von östrogener Wirkung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Hypercholesterinämie, und zwar sowohl als Vorbeugungs- als auch als Heilmittel, von arteriellen Erkrankungen, Arteritis cerebralis, Aortitis, Coronaritis, Angina pectoris und Atheromatose verwendet werden.
So kann z.B. das 3-Hydroxy-25-aza-19-norl,3,5(10)-cholestatrien zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet werden.
Die der allgemeinen Formel I entsprechenden 20« - Dimethylaminopropyl -19 - nor- pregna -1,3,5( 10)-triene und deren therapeutisch verträgliche Salze werden buccal, perlingual, transkutan oder rektal angewandt.
Sie können vorliegen als Lösungen oder injizierbare Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder Fläschchen vielfältigen Fassungsvermögens, als Tabletten, überzogene Tabletten, sublinguale Tabletten, Kapseln und Suppositorien.
Die wirksame Dosierung bewegt sich zwischen 2 und 10 mg pro Dosis und zwischen 10 und 50 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dem Reaktionsschema, worin R' einen Esterrest bedeutet und R die vorgenannte Bedeutung hat, wiedergegeben und besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 5/J-CholansäurechIorid, das in 3-Stellung verestert ist, mit Dimethylamin kondensiert, das durch gleichzeitige Verseifung in 3-Stellung erhaltene 3«-Hydroxy-24-oxo-25-aza-5/?-cholestan mit Chromsäureanhydrid oxydiert, in das erhaltene 3,24-Dioxo-25-aza-5/i-cholestan durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung Doppelbindungen in 1- und 4-Stellung einführt, das erhaltene 3,24-Dioxo-25-aza-l,4-cholestadien durch Pyrolyse aromatisiert, das gebildete 3 - Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatrien durch Einwirkung eines Aluminiumhydrids reduziert und gegebenenfalls das erhaltene 3-Hydroxy-25-aza-l9-nor-l,3,5(10)-cholestatrien mit Hilfe eines Alkylierungsmittels in einen 3-Äther der Formel I und/oder in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt:
a) Man verwendet als Ausgangssteroid das Chlorid der 3«-Formyloxy-5/<-choIansäure
V II, R =
b) die Kondensation des Chlorids der 3«-Formyloxy-5/i-cholansäure
II, R =
mit Dimethylamin wird in einem Benzolkohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, bei einer Temperatur um 0°C durchgeführt;
c) die Oxydation mit Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart einer Säure, insbesondere Schwefelsäure, vorgenommen;
d) die Bromierung des erhaltenen 3,24-Dioxo-25-aza-5^-cholestans (IV) wird durch Einwirkung von Brom in Dioxan in Gegenwart eines Katalysators, wie Bromwasserstoffsäure, unter mäßigem Erhitzen durchgeführt;
e) die Bromwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen 2,4- Dibrom-3,24-dioxo-25-aza-5/i-cholestan (V) wird durch Einwirkung des Reagenzienpaares
Lithiumcarbonat und Lithiumbromid in zum Rückfluß erhitztem Dimethylformamid bewirkt;
0 die Pyrolyse des erhaltenen 3,24-Dioxo-25-aza-1,4-cholestadiens (VI) wird in Tetralin durch Erhitzen auf etwa 550 C bewirkt;
g) als Hydrid des Aluminiums wird Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Die hier nicht beanspruchte Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden 3ri-FormyIoxy-5/J-cholansäurechlorids
VlI. R = —C —H/
kann folgendermaßen durchgerührt werden:
Stufe A
3«-Formyloxy-5//-cholansäure
Man fügt 100 g 3«-Hydroxy-5/J-cholansäure zu 700 ml Ameisensäure von 98'V0 und erwärmt das Reaktionsgemisch auf 45 C. beendet dann das Erwärmen und rührt 2 Stunden. Man kühlt ab. saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 105 g 3«-FormyIoxy-5/i-cholansäure vom F. = 142 C.
Die Verbindung ist farblos, wenig löslich in Äthanol. Isopropyläther und Äthylacetat und löslich in Benzol und Chloroform.
Analyse: C25H40O4 = 404,57.
Berechnet ... C 74.21, H 9.97%;
gefunden .... C 74.2. H 9,7%.
Stufe B
3«-Formyloxy-5,f-cholansäurechlorid
VlI. R = —C —H/
Man Tügt 20 g 3«-Formyloxy-5/J-cholansäure zu 80 ml Thionylchlorid, rührt bei Zimmertemperatur 2 Stunden und läßt das Reaktionsgemisch dann 15 Stunden stehen. Danach destilliert man unter Vakuum und entfernt die Spuren von restlichem Thionylchlorid durch Abrauchen mit Benzol. Man erhält das 3«-Formyloxy-5/J-cholansäurechlorid
'Il
VlI. R = —C —H/
F. = i 135. C das so. wie es ist. für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird.
Beispiel
Herstellung des 3-Hydrox\-25-aza-19-nor-1.3.5(10)-cholestatriens (I. R = H)
Stufe A
3«-Hydroxy-24-o.\o-25-aza-cholestan (III)
Man fügt 21 g Su-Forrnyloxy-S/f-cholansäurechlorid (II) zu der folgenden Lösung:
Dimethylamin 50 g
Wasserfreies Benzol 200 ml
und läßt die erhaltene Suspension 64 Stunden bei 0 C stehen.
Man versetzt mit Eiswasser, saugt ab und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschwässer.
Man kristallisiert aus Benzol aus und erhält 16.8 g 3« - Hydroxy - 24 - oxo - 25 - aza - 5ß - cholestan (III), F. = 166 C, [«]? = +35,5 ± 2 (c = 0,8%, Äthanol).
Das Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser, wenig löslich in Benzol und löslich in Chloroform.
Analyse: C^H45O2N = 403,63.
Berechnet ... C 77,36, H 11,24, N 3,47%;
gefunden .... C 77,6, H 11.2, N 3,5%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
3,24-Dioxo-25-aza-5/i-cholestan (I V)
Man löst 1 g 3«-Hydroxy-24-oxo-25-aza-5/i-cholestan (III) in 6 ml Essigsäure und fügt dann tropfenweise 0,7 ml der folgenden Lösung zu:
Chromsäureanhydrid 2,70 g
Schwefelsäure 2,30 ml
Man füllt mit Wasser auf 10 ml auf und rührt 20 Minuten.
Danach verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit
• Methylenchlorid, wäscht mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther ' und erhält 0,436 g 3,24-Dioxo-25-aza-5/*-cholestan (IV) vom F. = 115 C.
[„]g> = +37° ± 2 (c· = 0,8%. Äthanol).
Die Verbindung ist farblos, unlöslich in Wasser, wenig löslich in Heptan, etwas löslich in Cyclohexan, löslich in Äthanol, Äther, Benzol und Chloroform.
Analyse: C26H43O2N = 401,61.
Berechnet ... C 77,76, H 10,79, N 3,48%;
gefunden .... C 77.6. H 10,6, N 3,5%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
2,4-Dibrom-3,24-dioxo-25-aza-50-choIestan(V)
Man löst 0,5 g 3,24-Dioxo-25-aza-5/i-cholestan (IV) in 15 ml wasserfreiem Dioxan, erwärmt auf 58 C, gibt eine sehr geringe Menge Bromwasserstoffsäure zu und fügt dann innerhalb von 6 Minuten 4.4 ml Äthylacetat, das 0,44 g Brom enthält, zu und versetzt am Schluß der Reaktion mit Wasser.
Man saugt ab. wäscht mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschwässer, teigt mit Äthylacetat an und trocknet. Man erhält 0,527 g 2,4-Dibrom-3.24-dioxo-25-aza-5//-cholestan (V). F. = 283 C.
Die Verbindung ist farblos, unlöslich in Wasser. wenig löslich in Äthanol. Aceton und Äthylacetat und löslich in Chloroform.
Analyse: C26H41Br2NO, = 559,44.
Berechnet... C 55.82. H 7,38. N 2.50. Br 28,59%; ^0 gefunden.... C 55.7. H 7.4, N 2,4. Br 28.4%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
6s 3.24-Dioxo-25-aza-1.4-choIestadien (VI)
Man suspendiert 5.24 g Lithiumcarbonat und 2.62 g Lithiumbromid in 50 ml Dimethylformamid. Unter Rückfluß fügt man eine Suspension von 2.62 g 2.4-Di-
(V) in 50 ml Dimethylformamid zu, hält 1 Stunde unter Rückfluß lind schüttet dann das Reaktionsgemisch in Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur neutralen .s Reaktion der Waschwässer, trocknet bei 60 C und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält 1.5 g 3,24-Dioxo-25-aza-l,4-cholestadien (VI), F. = 180 C, [«]? = +34' ±2 [ν = 0.5%, Äthanol).
Die Verbindung ist farblos, unlöslich in Wasser |O und Isopropyläther, wenig löslich in Äthylacetat und löslich in Äthanol, Benzol und Chloroform.
Analyse: C26H39NO2 = 397.58.
Berechnet ... C 78.54, H 9,89, N 3,52%;
gefunden .... C 78.5, H 9,8. N 3,7%. '5
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe E
3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-l 9-norl,3,5(10)-cholestatrien (VII)
Man löst 2,855 g 3.24-Dioxo-25-aza-l,4-cholestadien (VI) in 290 ml Tetralin und unterwirft diese Lösung langsam in einem Ofen bei 550° C der Pyrolyse.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, kristallisiert nacheinander aus Benzol und Methanol um und erhält 1,132 g 3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-1.3.5(10)-cholestatrien (VII). F = 228 C. [ .1]
= +78.5 ±2 (C = 0.5"■„, Äthanol).
Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die sehr wenig löslich sind in Äthylacetat, wenig löslich in Äthanol. Benzol und Methanol und löslich in Chloroform.
Analyse: C25H3NO2 = 383.56.
Berechnet ... C 78.28. H 9.72, N 3.65%:
gefunden .... C 78.2. H 9.5. N 3.5"„.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe F
3-Hydroxy-25-aza-19-nor-l .3.5( 10)-cholestatrien
(I. R = H)
Man fügt 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid zu 85 ml wasserfreiem Dioxan. gibt eine Suspension von 2.30 g 3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-1.3.5(10)-cholestatrien (VII) in 50 ml wasserfreiem Dioxan zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß.
Man fügt dann langsam und unter Kühlung 20 ml Dioxan mit 10",, Wasser, anschließend 3,4 ml konzentrierte Salzsäure und schließlich 8 ml Triäthylamin zu, saugt die Mineralsalze ab und wäscht mit Dioxan nach. Man destilliert die Dioxanlösungen zur Trockne. nimmt mit Benzol auf. filtriert, destilliert dann zur Trockne, kristallisiert aus Methanol und erhält 1.45 g 3-Hydroxy-25-aza-19-nor-l,3.5(10)-cholestatrien (I). F. = 192°C, [«]:· = +82 ±1.5 (<- = 0,75%, Äthanol).
Die Verbindung ist farblos, wenig löslich in Äthanol. Isopropyläther und Methanol, etwas löslich in Benzol &° und löslich in Chloroform.
Analyse: C25H3yNO = 369,57.
Berechnet ... C 81.25, H 10.63. N 3.79%,:
gefunden .... C 81.3. H 10.6. N 3.9%. 6s
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Bildung des Chlorhydrats der Verbindung I (R = H)
Man löst 1,45 g 3-Hydroxy-25-aza-l 9-nor-l,3,5(10)-cholestatrien in 30 ml Benzol und 5 ml Isopropanol und fügt 0,5 ml Salzsäure zu.
Man verjagt das Isopropanol und das Wasser durch Destillation, kühlt die Suspension ab, saugt ab, wäscht mit Benzol und anschließend mit Äther, trocknet und erhält 1,56 g des Chlorhydrats von 3-Hydroxy-25-aza-19-nor-l,3,5(10)-cholestatrien, F. = >26O C.
Die Verbindung ist farblos, unlöslich in Wasser und Benzol, sehr wenig löslich in Äthanol und Isopropanol.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Bildung des 3-MethyIäthers der Verbindung I
Man führt 0,75 g 3-Hydroxy-25-aza-19-norl,3,5(10)-cholestatrien in 25 cm3 Benzol und 2 cm·3 einer methanolischen Natriummethylatlösung ein. Nach Auflösen destilliert man das Methanol ab. fügt 10 cm3 Tetrahydrofuran, dann 2 cm3 einer Lösung von 1,1 cm3 Methylsulfat in 8,9 cm3 Benzol zu. Man erhitzt 40 Minuten zum Rückfluß, kühlt und gießt in 150 cm' einer Sn-Natronlauge. Man extrahiert mit einer Mischung Benzol· Äther (1:1). wäscht die organischen Phasen und dampft zur Trockne ein. Man erhält das 3-Methoxy-25-aza-19-nor-l,3.5(IO)-cholestalrien. das man durch Umkristallisieren reinigt. F. = 155 C.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. 25-Aza-I9-nor-1.3.5(I())-cholestatriene der allgemeinen Formel
RO
H3C
CH3
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssal/e.
2. 25-Aza-3-hydro\y-19-nor-1.3.5( IOl-cholestatrien und sein Chlorhydral.
3. Verfahren zur Herstellung von 25-Aza-l 9-nor-1.3.5(10)-cholestatrienen der allgemeinen Formel I
RO
H,C
CH3
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, bzw. deren therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzen.dadurchgekennzeichnet.daß man in an sich bekannter Weise 5/i-Cholansäurechlorid. das in 3-Stellung verestert ist. mit Dimetlnlamin kondensiert, das durch gleichzeitige Verseifung in 3-Stellung erhaltene 3<«-Hydrox>24-o\o-25-aza-5,;-cholestan mit Chromsäureanln-
009 517194
drid oxydiert, in das erhaltene 3,24-Dioxo-25-aza-5/i-cholestan durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung Doppelbindungen in 1- und 4-Stellung einführt, das erhaltene 3,24-Dioxo-25-aza-1,4-cholestadien durch Pyrolyse aromatisiert, das gebildete 3 - Hydroxy- 24 - oxo - 25 - aza -19 - nor-1,3,5( 10)-cholestatrien durch Einwirkung eines Aluminiumhydrids reduziert und gegebenenfalls das
10
erhaltene 3- Hydroxy-25-aza-19-nor-1,3,5( 10)-cholestatrien mit Hilfe eines Alkylierungsmittels in einen 3-Äther der Formel I und oder in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangs verbindung 3</-Formyloxy-5/f-cholansäurechlorid verwendet.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
DE19651468902 1964-03-27 1965-03-10 25-Aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatriene und deren therapeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen Pending DE1468902B1 (de)

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FR968943A FR1512326A (fr) 1964-03-27 1964-03-27 Nouveaux stéroïdes azotés et procédé de préparation
FR978629A FR3851M (fr) 1964-03-27 1964-06-17 Nouveau médicament notamment pour le traitement de l'hypercholestérolémie et des troubles en résultant.

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