DE2661027C2 - - Google Patents

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DE2661027C2
DE2661027C2 DE19762661027 DE2661027A DE2661027C2 DE 2661027 C2 DE2661027 C2 DE 2661027C2 DE 19762661027 DE19762661027 DE 19762661027 DE 2661027 A DE2661027 A DE 2661027A DE 2661027 C2 DE2661027 C2 DE 2661027C2
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DE
Germany
Prior art keywords
dioxatricyclo
decane
methoxy
azidomethyl
acetoxy
Prior art date
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Expired
Application number
DE19762661027
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Willibrord Dipl.-Chem. Dr.Phil. 3000 Hannover De Thies
Akiji Goodna Queensland Au Asai
Samuel Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 3000 Hannover De David
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
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Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma GmbH filed Critical Kali Chemie Pharma GmbH
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Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decane der allgemeinen Formel I
in der R³ Hydroxy oder Acetoxy bedeutet, wobei die 10,11-Stellung auch hydriert sein kann.
Die 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decanen der allgemeinen Formel III
in der R1′ und R1′′ Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl bedeuten, einer der beiden Reste R⁴ und R⁵ Wasserstoff und der andere Methoxy bedeutet, die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
Diese pharmakologisch wirksamen 2,9-Dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan-Endprodukte sind Gegenstand des Stammpatents 26 07 106.
Die Herstellung der 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan-Zwischenprodukte erfolgt durch Umsetzung eines 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decans der allgemeinen Formel IV
in der X Jod, Chlor oder Brom und R³ Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Hydrierung der 10,11-Doppelbindung erfolgt mit Wasserstoff an Platinoxid vor der Umsetzung der 3-Halogenmethyl-Verbindung IV mit dem Alkaliazid.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zu den pharmakologisch wirksamen Endprodukten ist in der Patentschrift 26 07 106 beschrieben.
Beispiel 1 3-Azidomethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
14 g 3-Jodmethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan wurden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 30 g Natriumazid versetzt. Unter starkem Rühren wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Zu der Lösung wurden 600 ml Äther hinzugegeben und die organischen Phasen 5mal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit Äther gegengeschüttelt. Die dann vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren und Nachwaschen des Rückstandes mit Äther wurde das Filtrat im Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt.
Es wurden erhalten 11,5 g farbloses Öl.
Summenformel: C₁₃H₁₇O₅N₃
Molekulargewicht: 295,33
[α] = -57° (in Methanol)
Beispiel 2 3-Azidomethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
10,55 g 3-Azidomethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methylen- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan wurden in 250 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 70 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eisessig auf pH 7 gebracht und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, die Wasserphase mit Ammoniumsulfat ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt.
Es wurden erhalten 7,9 g farbloses Öl, das entspricht 87,2% der Theorie.
Summenformel: C₁₁H₁₅N₃O₄
Molekulargewicht: 253,26
[α] = +10° (in Methanol)
Beispiel 3 3-Azidomethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan a) 3-Jodmethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
38 g 3-Jodmethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan in 250 ml Methanol wurden mit 4 g Natriumhydroxid in 50 ml Methanol versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde mit Eisessig neutralisiert, bis zur Sättigung mit Ammoniumsulfat versetzt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Auswaschen des Rückstandes mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum bei 50°C eingeengt.
Es wurden erhalten 36,64 g farbloses Öl, das sind 94,5% der Theorie.
Summenformel: C₁₁H₁₅O₄J
Molekulargewicht: 338,15
[α] = +13° (in Methanol)
b) 3-Jodmethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
75 g 3-Jodmethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan in 250 ml Äthanol wurden mit 6 g Platin(IV)oxid in 100 ml Äthanol versetzt und bei Raumtemperatur hydriert (Wasserstoffaufnahme 5 Liter). Nach Absaugen des Katalysators wurde die Lösung im Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther gereinigt und dann aus n-Hexan/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 69,9 g, das sind 92,8% der Theorie.
Summenformel: C₁₁H₁₇O₄J
Molekulargewicht: 340,166
Fp.: 92-93°C
[α] = -35,3° (in Methanol)
c) 3-Jodmethyl-4b-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
20 g 3-Jodmethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan wurden in 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 15,4 g Substanz, das sind 68,5% der Theorie.
Summelformel: C₁₃H₁₉O₅J
Molekulargewicht: 382,202
Fp.: 120-123°C
[α] = +24,8° (in Methanol)
d) 3-Azidomethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
15,4 g 3-Jodmethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan wurden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 31 g Natriumazid versetzt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde bei 100°C gerührt. Es wurden dann 600 ml Äther hinzugegeben und 5mal mit je 150 ml Wasser geschüttelt. Die Wasserphasen wurden 2mal mit Äther geschüttelt und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 50°C eingeengt. Es resultierten 12 g farbloses Öl (entsprechend 100% der Theorie).
Summelformel: C₁₃H₁₉O₅N₃
Molekulargewicht: 297,32
[α] = +31° (in Methanol)
Beispiel 4 3-Azidomethyl-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan
Zu 12 g 3-Azidomethyl-4β-acetoxy-8-methoxy-10-methyl- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan in 200 ml Äther werden 1,5 g Natriumhydroxid in 20 ml Methanol hinzugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in 200 ml Eiswasser gegeben, mit Eisessig neutralisiert und mit Ammoniumsulfat bis zur Sättigung versetzt. Nach Extrahieren mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es resultierten 10,7 g farbloses Öl, das entspricht 100% der Theorie.
Summenformel: C₁₁H₁₇N₃O₄
Molekulargewicht: 255,28
[α] = -51° (in Methanol)

Claims (2)

1. 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane der allgemeinen Formel I in der R³ Hydroxy oder Acetoxy bedeutet, wobei die 10,11-Stellung auch hydriert sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung der 3-Azidomethyl-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo­ [4,3,1,03,7]decan der allgemeinen Formel IV in der X Jod, Brom oder Chlor und R³ Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt, wobei gewünschtenfalls zuvor die 10,11-Doppelbindung mittels Wasserstoff an Platinoxid in einem Lösungsmittel hydriert wird.
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DE2607106A DE2607106C2 (de) 1976-02-21 1976-02-21 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2730988A1 (de) 1977-07-08 1979-01-25 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung

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NICHTS-ERMITTELT *

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DE2730988A1 (de) 1977-07-08 1979-01-25 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung

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