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Verfahren zur Darstellung von Oxoverbindungen der Pregnanreihe Es
ist bekannt, daß Bleitetraacetat aktive Wasserstoffatome, sofern sie sich in Nachbarschaft
zu einer C O- oder C O O H-Gruppe befinden, in,Oxygruppen verwandeln kann. Ferner
ist bekannt, daß a-Oxycarbonsäuren durch das gleiche Oxydationsmittel leicht zu
den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen abgebaut werden.
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Es wurde gefunden, daß die Kombination beider Verfahren eine einfache
Methode zum oxy dativen Abbau von Carbonsäuren zu den entsprechenden Oxoverbindungen
der Pregnanreihe liefert, wenn gesättigte und ungesättigte Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindunzen
der Formel
in der R den Cyclopentanopoly'hydrophenanthrenrest und
die am Cl; befindliche Seitenkette bedeutet, mit Oxydationsmitteln, wie Bleitetraacetat,
behandelt werden und man ,die dabei erhaltenen Oxycarbonsäuren durch Oxydation unter
Kohlensäureabspaltung in die entsprechenden Oxoverbindungen überführt.
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Im Molekül -der Ausgangsstoffe vorkommende sonstige gegen Oxydation
empfindliche Gruppierungen, wie Hydroxyl-, Amino-, Ketogruppen, Doppelbindungen
u. dgl. können gegebenenfalls in geeigneter Weise, z. B. durch Acylierung, Ver=
äiberüng,
Halogenvierung bzw. Halegenwasserstoffanlagerung u. dgl., geschützt werden.
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Als Oxydationsmittel kommen insbesondere höhere Wertigkeitsstufen
von Schwermetallen in Form ihrer Oxyde, Salze u. dgl., z. B. die Acetate des vierwertigen
Bleis und Mangans,, Osmiumtetroxyd, .in Betracht.
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Die Reaktion wird beispielsweise in der Weise durchgeführt, daß man
die Komponenten in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.
Eisessig oder Chloroform, aufeinander einwirken läßt und gegebenenfalls die Reaktion
durch Erwärmen unterstützt. Die auf diese Weise gegebenenfalls primär entstehenden
"l#cyloxycarbonsäuren werden durch Verseifung in die freien Oxycarbonsäuren übergeführt
und diese erneut der Einwirkung des Oxydationsmittels ausgesetzt, wobei die Carbonylverbindungen
unter Abspaltung von Kohlensäure erhalten werden. Man kann die Umwandlung der Oxycarbonsäure
in die entsprechende Oxoverbindung auch in der Weise durchführen, daß man zunächst
Kohlensäure, z. B. durch Erhitzen, abspaltet und entweder gleichzeitig oder anschließend
den erhaltenen Alkohol in üblicher Weise mit den hierfür bekannten Oxydationsmitteln
in die Oxoverbindungen überführt.
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Die gegen den Angriff des Oxydationsmittels geschützten Gruppierungen
können dann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, Verseifung, Halogenwasserstoff-
bzw. Halogenabspaltung, Oxydation u. dgl., wieder in die gewünschten Gruppierungen
übergeführt werden.
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Das folgende Reaktionsschema der erfindungsgemäßen Umwandlung der
3-Oxybisnorcholensäure in Allopregnanolon soll zur Erläuterung der Erfindung dienen:
Die verfahrensgemäß erhaltenen Piodukte sind physiologisch von Bedeutung bzw. lassen
sich in physiologisch wertvolle Verbindungen überführen. Beispiel i i
g Acetoxybisnorcholensäure wird in 50 ccm Eisessig gelöst und im Glycerinbad
auf etwa ioo° erwärmt. Man setzt i Mol kristallisiertes Bleitetraacetat mit bekanntemGdhalt
in wenigEisessig gelöst zu und erwärmt unter häufigem Umschütteln so lange, bis
ein Tropfen,der Lösung, mit einem Glasstab herausgenommen, feuchtes jodkaliumstärkepapier
nicht mehr bläut. Während der ganzen Reaktion wird die Luftfeuchtigkeit möglichst
ausgeschlossen. Man gießt in überschüssige kalte Kalilauge ein und schüttelt wiederholt
erschöpfend mit Äther aus. Die extrahierte wäßrige Phase wird danach angesäuert
und ebenfalls erschöpfend ausgeäthert. Beim Eindampfen der gereinigten und getrockneten
Ätherextrakte findet man 300 mg
Neutralteile und
650 mg saure Anteile, die vom Ausgangsmaterial verschieden sind und in der
Hauptsache aus 3-Acetoxy-2o-oxybisnorcholensäure bestehen.
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Beispiel e i g 3-Acetoxybisnorcholensäure wird, wie im Beispiel i
angegeben, mit Bleitetraacetat oxydiert. Danach wird das erhaltene Produkt in die
iaofache Menge Wasser gegossen, erschöpfend ausgeäthert und der Äther durch wiederholtes
Waschen mit Wasser von der Essigsäure befreit. Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet und danach eingedampft. ggo mg des erhaltenen hell-' gelben Öles werden
mit 1100 ccm 12 n-methylalkoholischer Kalilauge aufgenommen und in einer
Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird in
500 ccm 2 n-Salzsäure eingegossen, ausgeäthert und der gewaschene und getrocknete
Ätherextrakt abgedampft. Man erhält 75o mg einer gelblichweißen amorphen Substanz.
Dieses Rohprodukt wird in einer hinreichenden Menge Eisessig gelöst und mit einem
in Eisessig gelösten Überschuß, etwa 11,5 bis 2 rMol, von Bleitetraacetat, berechnet
auf das Ausgangsmaterial, versetzt und bei Zimmertemperatur 2 Tage sich selbst überlassen.
Es wird mit der 5fachen Menge Wasser verdünnt und etwas verdünntes Wasserstoffsuperoxyd
zur Zerstörung des überflüssigen Bleitetraacetats zugefügt und die Mischung mit
Äther erschöpfend extrahiert. Der Äther wird durch wiederholtes Waschen mit verdünnter
Kalilauge von sauren Bestandteilen befreit und mit Wasser gewaschen. Aus dem öligen
Abdampf rückstand des gewaschenen und getrockneten Ätherauszuges wird in bekannter
Weise mit Girard-Reagens das gebildete Keton abgetrennt und aus dieser Fraktion
durch Hochvakuumdestillation und wiederholtes Umlösen aus Aceton-Wasser Pregnenolon
vom Schmelzpunkt 1920- gewonnen; Ausbeute 8o mg.
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Beispiel 3 i g 3-Acetoxybisnorcholensäure wird, wie im Beispiel i,
mit Mangantetraacetat oxydiert. Danach wird das erhaltene Produkt in die 2ofache
Menge Wasser gegossen, erschöpfend ausgeäthert und der Äther durch wiederholtes
Waschen mit Wasser von der Essigsäure befreit. Der Ätherextrakt wird tnit Magnesiumsulfat
getrocknet und danach eingedampft. 82o mg des erhaltenen hellgelben Öles «erden
mit 100 ccm 2 n-methylalkoholischer Kalilauge aufgenommen und in einer Stickstoffatmosphäre
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird in 5oo ccm 2 n-Salzsäure eingegossen.
ausgeäthert und der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt abgedampft. Man erhält
6'3o mg einer gelblichweißen amorphen Substanz. Dieses Rohprodukt wird in einer
hinreichenden Menge Eisessig gelöst und mit einem in Eisessig gelösten Überschuß,
etwa 1,5 bis 2 Mol, von Mangantetraacetat, berechnet auf das Ausgangsmaterial, versetzt
und bei Zimmertemperatur 2 Tage sich selbst überlassen. Es wird mit der 5fachen
Menge Wasser verdünnt und etwas verdünntes Wasserstoffsuperoxyd zur Zerstörung des
überflüssigen Mangantetraacetats beigefügt und die ,Mischung mit Äther erschöpfend
extrahiert. Der Äther wird durch wiederholtes Waschen mit verdünnter Kalilauge von
sauren Bestandteilen befreit und mit Wasser gewaschen. Aus dem öligen Abdampfrückstand
des gewaschenen und getrockneten Ätherauszuges wird in bekannter Weise mit Girard-Reagens
das gebildete Keton abgetrennt und aus dieser Fraktion durch Hochvakuumdestillation
und wiederholtes Umlösen aus Acetonwasser Pregnenolon vom Schmelzpunkt lig2° gewonnen;
Ausbeute 65 mg.