CH635336A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenen. Download PDF

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CH635336A5
CH635336A5 CH1355676A CH1355676A CH635336A5 CH 635336 A5 CH635336 A5 CH 635336A5 CH 1355676 A CH1355676 A CH 1355676A CH 1355676 A CH1355676 A CH 1355676A CH 635336 A5 CH635336 A5 CH 635336A5
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophene, die fertilitätshemmende Mittel darstellen, durch Umsetzen eines3-Halogencarbonylben-zothiophens oder eines Benzothiophens mit einem substituierten 5 Benzol oder Benzoylchlorid.
Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die die allgemeine Formel
10
/\—/r'
II 1
N/V\r"
R ' Wasserstoff, Hydroxy, Q - C5 Alkoxy oder p-Halogenphe-
nacyioxy bedeutet,
R'i Wasserstoff, Hydroxy, Q-C5 Alkoxy, Chlor, Brom, p-Ha'ogenphenacyloxy oder
20
25
30
r4
steht, wobei die Substituenten R3 und R4 unabhängig voneinander Q—C4 Alkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, und pharmazeutisch annehmbarer, nicht-giftiger Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, worin die Substituenten R, ' und/oder R-/ für
15 haben, worin Ar für Aryl steht und Y irgendeine aus verschiedenen Gruppen bedeutet, wie -CH2-, -CTL-CH;,-, -S-, -NH, -OCH2, -O-, -CH2S- oder -SCH2-, Eine Reihe von Verbindungen aus diesen allgemeinen Klassen verfügt über eine fertilitätshemmende Wirkung.
InJ. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 52 bis 57, werden 2,3-Diphenylindene und Derivate hiervon beschrieben, die fertili-tätshemmend sind.
Aus J. Med. Chem. 9 (1966), Seiten 172 bis 175; J. Med. Chem. 20 (1967), Seiten 78 bis 84, und J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 213 bis 214, gehen jeweils verschiedene 1,2-Diaryl-3,4-dihydro-naphthaline hervor, welche ebenfalls eine fertilitätshemmende Wirkung aufweisen. Aus US-PS 3 274213,3313 853,3 396169 und 3 567 737 sind verschiedene 1,2-Diphenyl-3,4-dihydronaph-thaline bekannt, die fertilitätshemmende Wirkung zeigen.
In anderen US-PS werden l,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline und 2,3-Diphenylindene als fertilitätshemmende Mittel beschrieben. Hierzu gehören die US-PS 3293263,3320271, 3483293, 3519675, 3804851 und 3862232.
Aus J. Med. Chem. 14(1971), Seiten 1185 bis 1190 gehen unter 35 anderem verschiedene 2,3-Diarylbenzothiophene mit fertilitäts-hemmender Wirkung hervor. Bestimmte Verbindungen hiervon werden in US-PS 3 413 305 beschrieben. Aus der obigen Literaturstelle J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, sind darüber hinaus auch andere Verbindungen bekannt, die unter 40 die eingangs genannten Verbindungsklassen fallen. 2,3-Diaryl-benzofurane, die den oben angegebenen Benzothiophenen allgemein entsprechen, werden in US-PS 3394125 beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, und zwar insbesondere 45 an Fertilitätshemmern, die keine Steroide sind. Diesem Bedarf werden die neuen Verbindungen der unten angegebenen Formel I gerecht. Es handelt sich dabei um 2-Phenyl-3-aroylbenzothio-phene, und diese Verbindungen sind strukturell von den oben erwähnten bekannten Verbindungen stark verschieden. Auf-50 gäbe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, die nicht der Klasse der Steroide angehören.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Phenyl-3-aroylbenzothio-55 phenen der Formel
60
65
635 336
4
worin
R Wasserstoff, Q-C? Alkoxy oderp-Halogenphenacyloxy bedeutet,
R! Wasserstoff, Q -C5 Alkoxy, Chlor, Brom, p-Halogenphe-nacyloxy oder
-0-CH->-CH->-N
/r
Y
R4
ist und
R2 für Wasserstoff, C,-C5 Alkoxy oder worin
R2 weiter oben definiert ist und T Wasserstoff oder s O
II
-C-Cl bedeutet,
mit der Massgabe, dass 10 (a) R| nicht für Chlor oder Brom steht, falls R2 Wasserstoff darstellt, und dass
(b) A sowie T ferner nicht gleich sind, in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators umsetzt, oder, wenn A
15
O
-O-CH-i-CH-i-N
-C-Cl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
Nu
20
steht, wobei die Substituenten R3 und R4 unabhängig voneinander Cf—C4 Alkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperi-dino, Hexamethylenimino oder Morpholino bilden, und pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, bei denen die Substituenten R, und/oder R-> für
/ v-< • «
I II #. »
V/
Cd
(lila)
-O-CTL-CHi-N
\
30
35
r4
stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Phenylbenzothiophen der Formel II 40
worin R2 weiter oben definiert ist, umsetzt, mit der Massgabe, dass mindestens ein Rest Rj in der Verbindung der Formel II und mindestens ein Rest R2 in der Verbindung der Formel III oder lila Alkoxy ist, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R
/\ A î II lì
o. e ® '
V V \
(II)
v/\
45
50
C
worin
R und R] weiter oben definiert sind und A Wasserstoff oder die Gruppe
O
II
-C-Cl darstellt,
entweder mit einer Verbindung der Formel worin
R' Wasserstoff, Hydroxy, C, —C5 Alkoxy oder p-Halogenphe-55 nacyloxy bedeutet,
R,' Wasserstoff, Hydroxy, C,-C5Alkoxy, Chlor, Brom, p-Halogenphenacyloxy oder
60
-0-CHi-CH->-N
\
r4
/
/V1
Ii e
s./
ist und
R2' für Wasserstoff, Hydroxy, Q-C, Alkoxy oder
(III)
65
R.
-O-CTL-CTL-N
\
R4
5
635 336
steht, wobei die Substituenten R3 und R4 unabhängig voneinander C|—C4 Alkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, und pharmazeutisch annehmbare, nicht-giftige Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, worin die Substituenten R|' und/oder R->' für
Rj
-O-CHT-CHT-N
steht.
Ri
-O-CHT-CHT-N
\4
Zu einer weiteren bevorzugten Unterklasse dieser Verbindungen der Formel (I) gehören die, bei denen R2' Hydroxy bedeutet und R, ' eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder C( — C5 io Alkoxy hat.
Eine weitere bevorzugte Unterklasse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 für Q - C5 Alkoxy steht, R Wasserstoff oder Q—Cj Alkoxy bedeutet und R) Wasserstoff oder stehen.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und dann mit einer Verbindung umsetzt, die aus der Gruppe Pyridin-Hydrochlorid. Natriumthioäthoxid oderBortribromid ausgewählt ist, wobei eine entsprechende Verbindung entsteht, worin mindestens einer der Reste R', R|' oder R2' mit der Bedeutung Q -C5 Alkoxy in Hydroxy überführt worden ist, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der Formel IA weisen die gleichen Eigenschaften wie die Verbindungen der Formel I auf.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), bei denen R, und/oder R2 für
15
20
'R3
-O-CHi-CHi-N
\
Ri ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Substituenten R oder R| Wasserstoff darstellt.
Eine andere bevorzugte Unterklasse sind diejenigen Verbin-2j düngen der Formel (IA), bei denen R2' für C, — C5 Alkoxy steht und beide Substituenten R' sowie R,' Hydroxy bedeuten.
In denjenigen Fällen, bei denen die Substituenten R, und/oder R2 bzw. R]' und/oder R2' für
30
✓R.i
/
R3
-O-CHi-CHi-N.
\
-O-CH-i-CH-i-N.
V
r4
steht, gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Säureadditionssalze von Chlor-wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Salpetersäure. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Salze der Zitronensäure. Die Herstellung dieser Salze kann nach üblichen Methoden erfolgen.
Die Angabe Q—C4 Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, nämlich Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder sec.-Butyl.
UnterQ—C5 Alkoxy werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste verstanden, nämlich Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxyx, sec.-Butyloxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, tert.-Amyloxy oder sec.-Amyloxy.
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Benzothiophenen gibt es mehrere bevorzugte Unterklassen.
Eine solche bevorzugte Unterklasse sind die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), bei denen R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R2 für r4
35 stehen, ist es ferner bevorzugt, dass beide Substituenten R3 und R4 Methyl bedeuten, beide Substituenten R3 und R4 Äthyl sind oder die Substituenten R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinoring bilden. Bestimmte neue Verbindungen lassen sich nach einer Reihe 40 verschiedener Reaktionsfolgen herstellen. Diese Verbindungen können erfindungsgemäss wiederum in andere Verbindungen überführt werden. Im allgemeinen werden hierzu folgende Methoden angewandt:
45 (A) Acylierung von 2-Phenylbenzothiophenen
Ein Benzothiophen der Formel VI
50
55
R /
' Vi
\ /V/\y"\
i!
(VI)
V
Y
Ri
/
R3
-O-CHt-CHT-N
V
worin
R für Wasserstoff, C, — C5 Alkoxy oder p-Halogenphenacy-loxy steht und
50 R| Wasserstoff, C[—C5 Alkoxy, Chor, Brom, p-Halogenphe-nacyloxy oder
JR3
steht.
Eine andere bevorzugte Unterklasse von neuen Verbindungen sind diejenigen, bei denen R2 Wasserstoff ist und entweder R' Hydroxy bedeutet oder R] für
65
-O-CH-r-CH-r-N
Y R4
bedeutet.
635 336
wobei R;, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Benzoylchlorid der Formel VII
aus. Die Verbindung der Formel (IX) lässt sich aus einem Thiophenol der Formel (X)
y
0 II
VC~C !
(vii)
-r2
Y/
/
/\ V
y
(X)
s h io worin nach zwei verschiedenen Verfahren herstellen. R2 Wasserstoff, Q—C5 Alkoxy, p-Halogenphenacyloxy oder Das erste Verfahren besteht z. B. darin, dassmanein Thiophenol dieser Art mit Bromessigsäure erhitzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (XI)
/ 15
-o-ch2-ch2-n /\
y
R4
20
r " \ /
/
©
E £h-cq0h
V
(xi :
darstellt,
wobei Rj und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt. erhält. Durch Ringschluss dieser Verbindung in Gegenwart von
Die Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung aquimola- Polyphosphorsäure bei mässig erhöhter Temperatur kann man das tautomere 3-Hydroxybenzothiophen der Formel (XII)
rer Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines Äquivalentes 25 Aluminiumchlorid oder eines sonstigen geeigneten Lewis-Säurekatalysators durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Kühlung, gewöhnlich bei etwa 0 bis 5°c, vorgenommen.
Das hierbei erhaltene Produkt ist eine Verbindung der Formel (I). Diese Verbindung ist entweder direkt fertilitätshemmend 30 wirksam oder sie stellt ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer wirksamen Verbindung dar. Die in obiger Weise hergestellte Verbindung entspricht der folgenden Formel (VIII)
/Y
/
.OH
r
/
V
(Xllj
Y/ V
erhalten, das dann durch Umsetzen mit p-Nitroso-N,N-dimethyl-anilin und Hydrolyse der dabei als Zwischenprodukt erhaltenen Schiff'schen Base, gewöhnlich eine Verbindung der Formel (IX) 35 überführt wird.
Das zweite bevorzugte Verfahren zur Herstellung eines Thio-phenols der Formel (IX) besteht darin, dass man ein Thiophenol der Formel (X) durch Umsetzen mit Oxalylchlorid in das Zwischenprodukt der Formel (XIII)
40
y \ orc-ci
'Y AA, (XIII)
45
s0
(viii)
worin die Substanzen R, Rt und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
überführt, durch dessen ohne vorherige Isolierung erfolgenden Ringschluss in Gegenwart von Aluminiumchlorid man eine 50 Verbindung der Formel (IX) erhält.
Die nach irgendeinem der beiden oben angegebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel (IX) kann dann in eine Verbindung der Formel (XIV)
55
(B) Ausgehend von 2,3-Dioxo-2,3-dihydrobenzothiophenen Eine andere bevorzugte Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (VIII) geht von einer Verbindung der Formel (IX) 60
r
./
' Y
0 II
-c-cooh
V
's-çh-c00h
/
.0
y r 1
0. Ov
V
o s
65
r'Y/Y/'V
(IX)
Y
(xiv)
7
635 336
überführt werden, indem man sie mit a-Chlorphenylessigsäure oder einem entsprechend substituierten Derivat hiervon umsetzt.
Das auf diese Weise erhaltene Diacid der Formel (XIV) cyclisiert man dann gewöhnlich mit einem Gemisch aus Natriu-macetai und Essigsäureanhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel (XV)
CH3
I
c=o
(XV)
durch deren anschliessende Hydrolyse in Gegenwart von Natriumhydroxid man eine Verbindung der Formel (XVI)
/
Ô
Ii
9 •
/
.cooh
R X \ / V/ \ / \
S ö
O
II
(XVI)
erhalten kann.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XVI) in das Säurechlorid durch Behandeln mit Thionylchlorid und die nachfolgende erfindungsgemässe Umsetzung des dabei erhaltenen Säurechlorids mit einer Verbindung der Formel
Rs-
I7 1
S_/
in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators, wie Aluminiumchlorid, oder mit einer Verbindung der Formel
Rs
A
V/'
i!
Cd
(C) Herstellung von Verbindungen, bei denen die Substituenten R, R| und/oder R2 für Hydroxy stehen
Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Verbindung der oben angegebenen Formel (VIII), bei der diejenigen Substituenten R, R| und R2, die schliesslich Hydroxylgruppen sein sollen, für Methoxy, Phenacyloxy oder p-Halogen-10 phenacyloxy stehen.
Durch bevorzugtes Behandeln einer Verbindung der Formel 15 (VIII) mit Pyridinhydrochlorid bei Rückflusstemperatur erhält man die entsprechende Hydroxylverbindung, bei der jede für die Substituenten R, Ri und/oder R2 im Ausgangsmaterial enthaltene Methoxygruppe zur entsprechenden Hydroxyfunktion gespalten werden kann.
20
Eine selektive Abspaltung der Methoxygruppen lässt sich unter Einsatz von Reagenzien erreichen, die eine an einer 25 bestimmten Stelle des Moleküls befindliche Methoxygruppe bevorzugt angreifen. Möchte man daher eine am Substituenten R2 vorhandene Methoxygruppe spalten und dabei gleichzeitig eine an den Substituenten R und/oder Rj, vorhandene Methoxygruppe intakt halten, dann lässt sich dies unter Verwendung von 30 Natriumthioäthoxid erreichen. Hierzu kann man das jeweilige Benzothiophen mit Natriumthioäthoxid in einem inerten Lösungsmittel bei mässig erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 80° C über eine zur Erzielung der gewünschten Reaktion ausreichende Zeitspanne umsetzen. Der Fortgang der Reaktion lässt 35 sich durch periodische dünnschicht-chromatographische Analyse (TLC) des Reaktionsgemisches verfolgen. Die Umsetzung'ist beendet, sobald nur mehr wenig oder überhaupt kein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzothiophen mehr vorhanden ist.
40
Befindet sich die zu spaltende Methoxygruppe in den Stellungen R, und/oder R), dann lässt sich eine solche Gruppe ohne Beeinflussung einer in der Stellung R2 vorhandenen Methoxy-45 gruppe erreichen, indem man das jeweilige Benzothiophen mit Bortribromid umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, vorgenommen. Werden z. B. als Ausgangsmaterialien Verbindungen verwendet, bei denen an beiden Stellungen Rund R( Methoxy-50 gruppen vorhanden sind, dann ist die Frage, welches Produkt man erhält, abhängig von der Reaktionszeit und der Umsetzungstemperatur. Führt man die Umsetzungz. B. über eine längere Zeitspanne, beispielsweise eine Zeitspanne von 20 bis 36 h, bei Raumtemperatur durch, dann werden beide Methoxy-ss gruppen unter Bildung der Dihydroxyverbindung gespalten. Diese Umsetzung lässt sich durch Verkürzen der Reaktionszeit modifizieren, und in diesem Fall erhält man dann in der Regel ein Gemisch aus Reaktionsprodukten, bei denen entweder die als Substituent R oder die als Substituent R| vorhandene Methoxy-60 gruppe abgespalten worden ist. Das jeweils gewünschte Produkt lässt sich aus einem solchen Gemisch dann unter Anwendung üblicher Techniken, wie beispielsweise einem chromatographischen Verfahren, abtrennen.
65
führt dann zu einer Verbindung der Formel (VIII).
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens schematisch dargestellt.
635 336
8
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-O-CH2-CH2-N. A ICI
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9 9
• S
\ ^ Verbindung XVII
Das Produkt kann in Form seiner freien Base isoliert werden. Durch Behandeln mit einer geeigneten Säure lässt es sich jedoch auch in ein entsprechendes pharmazeutisch unbedenkliches nichttoxisches Säureadditionssalz überführen. Dies lässt sich erreichen, indem man die freie Base entweder in isolierter Form oder im Reaktionsgemisch in üblicher Weise mit der Säure des jeweils gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Salzes behandelt. 40
Die Verbindung der Formeln (I) und (IA) sind wertvolle Heilmittel. Sie zeichnen sich vor allem durch eine fertilitätshemmende Wirkung aus und eignen sich daher insbesondere als oral wirksame fertilitätshemmende Mittel bei Vögeln und Säugetieren. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Steuerung der 45 Tierpopulation sowie als Contraceptiva bei Lebewesen. Ferner lassen sich diese Verbindungen auch zur Bekämpfung schädlicher Tiere verwenden. Hierzu kann man diese Verbindungen beispielsweise in Kombination mit Ködern und/oder Lockmitteln formulieren und an Futterstellen bringen, an die unerwünschte 50 Nagetiere oder sonstige Kleintiere gehen, beispielsweise Cani-dae, wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und wilde Hunde, sowie Vögel, wie Stare, Möwen, Sumpfhordenvögel oderTau-ben, um auf diese Weise die jeweilige Population hiervon stark zu verringern. Die neuen Verbindungen können aufgrund ihrer 55 Aktivität zur Verringerung der Gefahr für den Flugverkehr verwendet werden, indem man den Vogel- und Tierbestand auf Rollbahnen und in der Umgebung von Flugplätzen reduziert. Ferner lassen sich diese Verbindungen zur Verringerung der Population unerwünschter Vögel und Tiere verwenden, um auf 60 diese Weise Krankheiten und ihre Ausbreitung zu verhindern, und sie können zur Verringerung von Schäden an Bauwerken in Land und Stadt verwendet werden.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) können als solche verabreicht werden, oder sie lassen sich auch nach entsprechen- 65 der Kompoundierung und Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen in Einheitsdosierungsform oral oder parenteral verabfolgen. Zur Kompoundierung oder Formulierung können organische oder anorganische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, bei denen es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Träger handelt, eingesetzt werden. Hierzu geeignete Trägermaterialien sind dem Fachmann bekannt. Entsprechende Zubereitungen können zuTabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die beschriebenen Verbindungen führen bei Verabreichung in wirksamer Menge gewöhnlich zu einer Trächtigkeitsblockierung bei Säugetieren. Die übliche Tagesdosis beträgt etwa 0,04 bis 20 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers. Die bevorzugte Tagesdosis macht etwa 0,04 bis 0,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers aus.
Es wurde festgestelt, dass bestimmte neue Verbindungen ferner auch gegen Tumore wirksam sind. Eine solche antitumorale Wirksamkeit weisen im allgemeinen diejenigen neuen Verbindungen auf, bei denen der Substituent R2 für
-0-CH-.-CH.-N " \
R4
steht.
Einzelbeispiele für neue Verbindungen der Formeln (I) und (IA) sind folgende:
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen,
2-(4-Methoyxphenyl)-3-benzoylbenzothiophen,
2-(4-Isopropoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen,
2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen,
2-(4-Pentyloxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen,
2-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl]-3- benzoylbenzothio-
phen,
2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl]-3-benzoylbenzothiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-benzoylbenzothiophen,
2-[4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl]-3-benzoylbenzothiophen,
2-[4-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)phenyl]-3-benzoylbenzo-
thiophen.
2-[4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyI]-3-benzoylbenzothiophen,
2-(4-Äthoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-äthoxybenzothiophen,
2-Phenyi-3-benzoyl-o-isopropoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-n-propoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-n-butoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-isobutoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-tert.-butoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-benzoyl-6-pentyloxybenzothiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-benzoyl-6-methoxybenzo-
thiophen,
2-[4-(2-Dimethyiaminoäthoxy)phenyl]-3-benzoyl-6-hydroxy-benzothiophen,
2-[4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl]-3-benzoyl-6-äthoxybenzothio-piien,
2-(4-isopi opoxyphenyl)-3-benzoyl-6-propoxybenzothiophen,
2-ì iicnyl-3-(4-liydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-{ +-Hydïoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-i4-Meüiüxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-v+-Äthoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-tert.-Butoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-; l Formyloxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Propionoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Bromphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-hydroxybenzoyl)benzo-
thiophen,
2-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl]-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzothiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Propoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Bromphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)-ben-
zothiophen,
2-[4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)ben-zothiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)benzothiophen,
2-[4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)ben-
zothiophen,
2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)benzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-dimethyIaminoäthoxy)benzoyl]-
benzothiophen,
2-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyI]-3-[4-(2-dimethylaminoä-thoxy)benzoyl]benzothiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]benzothiophen,
2-Phenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-hydroxybenzo-thiophen,
2-PhenyI-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-methoxybenzo-thiophen,
2-Phenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-propoxybenzo-thiophen,
2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen,
9 635 336
2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-n-propoxybenzothiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-
thiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-5 thiophen,
2-(4-n-Propoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-thiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-thiophen,
10 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothio- ' phen,
2-(4-Formyloxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-thiophen,
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-15 thiophen,
2-(4-Propionoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-tert.-butoxy-benzothiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothio-phen,
20 2-(4-Bromphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothio-phen,
2-[4-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)phenyl]-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxy benzothiophen, 25 2-[4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-me-thoxybenzothiophen,
2-[4-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)phenyl]-3-(4-hydroxyben-zoyl)-6-methoxybenzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-30 thiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-thiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-thiophen,
35 2-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyI)-6-methoxyben-zothiophen,
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-äthoxybenzothio-phen,
2-(4-Bromphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-40 phen,
2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyI]-3-(4-methoxybenzoyl)-6-propoxybenzothiophen,
2-[4-(2-Dibutylaminoäthoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen, 45 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-phen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-thiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-pen-50 tyloxybenzothiophen,
2-[4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-n-propoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)-6-hydroxyben-zothiophen,
55 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-pentyloxybenzoyl(-6-methoxybenzo-thiophen,
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl]-6-hydroxybenzothiophen
2-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl]-6-60 methoxybenzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl]-6-methoxybenzothiophen,
2-(4-Formyloxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl]-6-hydroxy benzothiophen, 65 2-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl]-3-[4-(2-dimethylamino-äthoxy)benzoyl]-6-hydroxybenzothiophen, 2-[4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl]-3-[4-(2-dimethylamino-äthoxy)benzoyl]-6-methoxybenzothiophen,
635 336
10
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-hy-droxybenzothiophen,
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-me-thoxybenzothiophen,
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-6-propoxybenzothiophen,
2-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(2-diäthylaminoäthoxy)benzoyl]-6-hy-droxybenzothiophen,
'2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-diäthylaminoäthoxy)benzoyl]-6-tert.-butoxybenzothiophen,
2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl]-3-[4-(2-diäthylaminoätho-
xv)benzoyl]-6-pentyloxybenzothiophen,
2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl]-3-[4-(2-diäthylaminoätho-
xy)benzoyl]-6-methoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyI)-6-methoxybenzothiophen,
2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung typischer Schlüsselverbindungen
(A) 2-Phenylbenzothiophen 300 ml Pyridin werden mit 150 g (0,75 Mol) a-Bromacetophe-non und 83 g (0,75 Mol) Thiophenol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend verdampft man das Pyridin und löst den Rückstand in Äthylace-tat. Die Äthylacetatlösung wird gründlich mit 1-normaler Natriumhydroxidlösung sowie 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft. Durch Umkristallisieren des braunen Öls aus Alkohol bei einer Temperatur von 0° C erhält man 116 g (68 %) a-(PhenyIthio)acetophenon in Form weisser Kristalle, die bei 52 bis 53°C schmelzen.
Analyse für CI4Hi2OS:
ber.: C 73,65; H 5,30; O 7,01; S 14,04;
gef.: C 73,46; H 5,50; O 7,25; S 14,30.
Das obige Produkt cyclisiert man dann unter gleichzeitiger Isomerisierung der Phenylgruppe von Stellung 3 in Stellung 2 des Benzothiophens in folgender Weise:
Man gibt a-(Phenylthio)acetophenon (63,8 g) bei einer Temperatur von 100°Czu 450gPolyphosphorsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 h auf eine Temperatur von 190° C erhitzt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mitEis. Anschliessend wird das Produkt aus dem Gemisch mit Äther extrahiert. Der Äther wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Bildung eines lohfarbenen Feststoffes verdampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch aus Aceton und Alkohol erhält man 35,2 g (60 %) der Titelverbindung, die bei 171 bis 172° C schmilzt.
(B) 2-(4-Methoxyphenyl)benzothiophen Aus 145,8 g (0,2 Mol) p-Methoxyphenacylbromid und 22,0 g Thiophenol in Äthanol stellt man ein Gemisch her. Das Gemisch wird gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 12 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser versetzt. Nach etwa 30 min langem Rühren fällt ein Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert und in Äther gelöst. Die Lösung wird getrocknet, konzentriert, gekühlt und filtriert, wodurch man a-Phenylthio)-4-methoxyacetophenon erhält, das bei 83 bis 85°C schmilzt. Analyse für C^H^OiS:
ber.: C 69,74; H 5,46;
gef.: C 69,52; H 5,48.
Das in obiger Weise hergestellte Produkt wird dann unter gleichzeitiger Isomerisierung wie bei dem oben beschriebenen Verfahren A cyclisiert, indem man es in einem Ölbad mit Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von bis zu etwa 110° C erhitzt. Das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde auf etwa
100 bis 110°C gehalten. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformschicht abtrennt, trocknet und konzentriert. Der dabei aus dem Gemisch ausfallende Feststoff wird abfiltriert, wodurch man 6.0 gder Titelverbindung erhält, die bei 188 bis 190° C schmilzt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Analyse für C^HpOS:
ber.: C 74,97; H 5~,03; O 6,66;
gef.: C 74,69; H 5,19; O 6,75.
(C) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen 700 ml Äthanol werden mit 50,0 g (0,356 Mol) m-Methoxythio-phenol versetzt. Das Gemisch versetzt man zunächst mit 20 g (0,36 Mol) Kaliumhydroxidplätzchen und hierauf mit 82,5 g (0.36 Mol) a-Brom-4-methoxyacetophenon in kleinen Mengen. Die gesamte Zugabe wird bei einer Temperatur von etwa 25° C durchgeführt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur. Sodann verdampft man das Äthanol und nimmt das dabei als Rückstand erhaltene braune Öl in 21 Wasser und 1,51 Äther auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene kristalline Rückstand wird in einem Mischer unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Äther und Petroläther homogenisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des dabei erhaltenen Feststoffes gelangt man zu 78,5 g (76%) a-(3-Methoxyphenylthio)-4-metho-xyacetophenon in Form pinkfarbener Kristalle, die bei 53 bis 54° C schmelzen.
Analyse für C16H1603S:
ber.: C 66,64; H 5,59; O 16,64; S 11,12;
gef.: C 66,55; H 5,87; O 16,82; S 10,86.
Das obige Produkt wird dann unter gleichzeitiger Isomerisierung cyclisiert, indem man 50 g (0,173 Mol des Produktes zu 250 g Polyphosphorsäure gibt, die auf etwa 95° C vorerwärmt ist. Das Gemisch wird kräftig gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 115 bis 120° C steigt. Eine dünnschichtig-chromatograpische Überwachung zeigt, dass die Umsetzung innerhalb etwa 5 min beendet ist. Nach 30 min versetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis. Die Temperatur steigt hierauf auf etwa 130°C, und zu dieser Zeit gibt man weiteres Eis zu. Hierbei entstehen Kristalle. Im Anschluss daran versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und sammelt das entstandene Produkt durch Filtrieren. Der erhaltene lohfarbene Feststoff wird in heissem Methanol aufge-schlämmt, worauf man die Aufschlämmung abkühlt und filtriert. Durch anschliessendes Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Feststoffes aus 2,51 Äthylacetat erhält man 30 g der Titel Verbindung, die bei 193 bis 194° C schmilzt.
Analyse für C^H^CKS:
ber.: C 71,08; H 5,22; O 11,84; S 11,86;
gef.: C 71,03; H 5,30; O 11,81; S 11,60.
Herstellung der Endprodukte Beispiel 1
2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen 75 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 7,0 g (0,033 Mol) 2-Phenylbenzothiophen und 5,80 g (0,034 Mol) 4-Anisoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und mit 4,65 g (0,035 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h gerührt und anschliessend mit Eis versetzt. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 250 ml Methanol und 10 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann eingedampft, worauf man den Rückstand mit Äther sowie Wasser versetzt. Die Äthers
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
635 336
schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit 1-normaler Natriumhydroxidlösung, 1-normaler Chlorwasserstoffsäure und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird die A .iierschìcht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch anschliessendes Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle erhält man 7,7 g (67 %) 2-PheRyl-3-(4-methoxybenzoyl)benzo-tniophen in Form heil lohfarbener Kristalle, die bei 107 bis 109°C schmelzen. Massenspektrum: berechnet 344, gefunden 344.
Beispiel 2
2-Phenyl-3-f4 hyd;oxybenzoyl)benz3thiophen Aus 4,0 g (0,012 Mol) des Produkts gemäss Beispiel 1 und 20 g Pyridinhydrochiorid wird ein Gemisch hergesteilt. Das Gemisch wird I h auf Rückflussteniperatur erhitzt. Das heisse Reaktions-
misch wird anschliessend über ein Eis-Wasser-Gemisch in einen Mische« gegossen, worauf man die erhaltenen Kristalle sammelt. Die 5n stalle werden in Äthylacetat gelöst und die À thylacecaticsung wird mit gesättigter wässriger Natriumchlo-: i ü,-.«ang gc u-asenen una über Magnesiumsulfat getrocknet. Anscliii ssseaci chromatographiert man die Äthylacetatschicht
:. :;ier Süeagd unter Verwendung von Äthylacetat als Liu.i-r'.itte Z>as Athylacetateluans wird eingedampft, wodurch ..'in iok .i heu. s Gl erhält, das beim Stehen langsam kristalli-rt. Durci. Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus i. nein Gemisch aus Methanol und Wasser und nachfolgendes
\ ikü'jmtrocknen erhält man 2,79 g (73 %) der Titelverbindung ii. Form fahl lohfarbener Kristalle, die bei 163 bis 165°C schmelzen.
Analyse für CiiH,402S:
ber.: C 76,34; H 4,27; O 9,68; S 9,70;
gef.: C 76,31; H 4,48; O 9,76; S 9,70.
Beispiel 3
2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen
Aus 100 g (0,788 Mol) Oxalylchlorid in 100 ml 1,2-Dichlor-äthan wird ein Gemisch hergestellt. Man hält die Lösung auf einer Temperatur von 25° C und versetzt sie dann tropfenweise mit einem Gemisch aus 25 g (0,179 Mol) m-Methoxythiophenol in 50ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 h auf Rückflusstemperatur, worauf man es über Nacht rührt. Im Anschluss daran verdampft man Lösungsmittel und Überschuss an Oxalylchlorid und gibt hierauf 100 ml frisches 1,2-Dichloräthan zu. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und in drei Portionen mit 23,8 g (0,178 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Hierauf wird das 1,2-Dichloräthan vom Gemisch abgedampft, wodurch gelborange Kristalle entstehen. Die Kristalle werden bei einer Temperatur von 40°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 31,2 g (89 %) 6-Methoxy-2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothiophen erhält. Eine analytische Probe dieses Materials wird aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zum reinen Produkt gelangt, das bei 165 bis 166°C schmilzt.
31,0 g (0,159 Mol) des obigen Dioxobenzothiophens und 24,8 g (0,234 Mol) Natriumcarbonat werden zu 350 ml siedendem Wasser gegeben. Das Gemisch wird in noch heissem Zustand mit einer Lösung von 79,4 g (0,466 Mol) a-Chlorphenylessigsäure und 37,0 g (0,349 Mol) Natriumcarbonat in 500 ml Wasser versetzt. Die letztgenannte Lösung stellt man vorher bei einer Temperatur von 0° C her. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 min erhitzt, mit Aktivkohle versetzt und dann auf 30° C abgekühlt. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat durch Zusatz von 100 ml 12-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es fällt ein gelbes Öl aus, das beim Stehen kristallisiert. Das Gemisch wird in einem Mischer homogenisiert, mit Wasser gewaschen, filtriert und bei einer Temperatur von 35
bis 40° C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 53,9 g (98 %) a-(2-Carboxycarbonyl-5-methoxyphenylthio)phenylessigsäure erhält.
Analyse für C17H14OtìS:
ber.: C 58,95; H 4,07; O 27,72; S 9,26;
gef.: C 58,83; H 4,13; O 27,89; S 9,03.
Aus 53 g (0,153 Mol) der obigen Phenylessigsäure und 63 g (0,765 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 780 g (7,65 Mol) Essigsäureanhydrid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird gerührt, langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann 15 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Im Anschluss daran hydrolisiert man das überschüssige Essigsäureanhydrid durch sorgfältige tropfenweise Zugabe von 11 Wasser. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis gegossen und durch Zusatz von Eis auf 3,51 verdünnt. Der entstandene braune Niederschlag wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Der hierbei erhaltene feuchte Feststoff wird ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet. Die Analyse einer Probe dieses Produktes zeigt, dass es sich dabei um ein Gemisch aus dem gewünschten 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothio-phen und seinem Vorläufer, nämlich 2-Phenyl-3-acetoxy-6-methoxy-2,3-dihydrobenzothiophen-2,3-dicarbonsäureanhydrki handelt.
Das in obiger Weise erhaltene feuchte Produkt wird dann in einem Gemisch aus 700 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung und 250 ml Äthanol 20 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf verdampft man das Äthanol, versetzt das erhaltene Material mit Eis und Wasser und säuert das Gemisch durch Zugabe von 250 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 0°C an. Der dabei erhaltene lohfarbene Feststoffwird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Methanol gelangt man zu 31,2 g (71 %) 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothiophen. Schmelzpunkt 196 bis 199° C. Analyse für Cl6H1203S:
ber.: C 67,59; H 4,25; O 16,88; S 11,28;
gef.: C 67,38; H 4,47; O 16,85; S 11,16.
Massenspektrum: berechnet 284, gefunden 284.
10,0 g (0,0352 Mol) des obigen Produktes werden in das entprechende Säurechlorid überführt, indem man dieses Material mit 8,3 g (0,07 Mol) Thionylchlorid Und 2 Tropfen Pyridin in 200 ml wasserfreiem Äther 12 h bei einer Temperatur von 25° C rührt. Äther und überschüssiges Thionylchlorid werden anschliessend verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Benzol versetzt, worauf man das Gemisch zur T rockne eindampft und die Behandlung mit Benzol wiederholt.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml trockenem Äther gelöst. Die Lösung versetzt man dann mit einer Suspension von Diphenylcadmium [hergestellt durch Zugabe von 5,7 g (0,031 Mol) Cadmiumchlorid zu 100 ml Äthyläther, der 0,07 Mol Phenylmagnesiumbromid enthält, bei einer Temperatur von 25° C). Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit Eis, trennt die erhaltene Ätherschicht ab und wäscht sie der Reihe nach mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 1-normaler Natriumhydroxidlösung und wässriger Natriumchloridlösung. Durch anschliessendes Trocknen der Ätherlösung über Magne-siumsulfat und nachfolgendes Verdampfen erhält man 12,3 g gelbe Kristalle. Die Kristalle werden aus einem Gemisch aus 200 ml Benzol und 40 ml Hexan umkristallisiert. Hierbei erhält man eine erste Ernte (6,4 g) und eine zweite Ernte (2,2 g), was insgesamt eine Ausbeute von 71 % ergibt. Durch entsprechendes Umkristallisieren stellt man eine analytische Probe von 2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen her, das dann bei 108 bis 110°C schmilzt.
Analyse für Ci2H16OiS:
ber.: C 76,72; H 4,68~; O 9,29; S 9,31;
gef.: C 76,65; H 4,92; O 9,56; S 9,33.
Massenspektrum: berechnet 344, gefunden 344.
5
10
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20
25
30
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40
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50
55
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65
635 336
12
Beispiel 4
2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen Aus 6,0 g (0,017 Mol) des Produkts gemäss Beispiel 3 und 25 g Pyridinhydrochiorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann, wie im 5
Beispiel 2 beschrieben, behandelt und chromatographiert,
wodurch man gelbe Kristalle erhält. Die Kristalle werden in heissem Aceton gelöst, worauf man die Lösung mit Methanol versetzt und das Aceton abdampft. Das zurückbleibende Gemisch wird auf ein Volumen von etwa 100 ml eingedampft und 10 dann mit 10 ml heissem Wasser versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und durch Kratzen an der Gefässwand angeimpft, wodurch man 4,4 g (76 %) 2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzo-thiophen in Form hell goldfarbener Kristalle erhält, die bei 221 bis 222°C schmelzen. 15
Analyse für Ct,H14OiS:
ber.: C 76,34; H 4,27; O 9,68; S 9,70;
gef.: C 76,18; H 4,39, O 9,40; S 9,85.
Beispiel 5 20
2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden 10,0 g (0,0352 Mol) 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothio- 2s phen hergestellt und in das entsprechende Säurechlorid überführt.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 150 ml 1,2-Dichloräthan gelöst. Die Lösung wird mit 3,89 g (0,036 Mol) Anisol versetzt. Das Gemisch wird auf 0° C gekühlt und mit 4,80 g (0,036 Mol) 30 Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei einer Temperatur von 0° C gerührt. Im Anschluss daran wird das Reaktionsgemisch mit Eis versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein gelbes Öl erhält, das aus 35 Methanol kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 1,60 g (88 % ) der Titelverbindung in Form nahezu farbloser Kristalle, die bei 132 bis 132,5°C schmelzen.
Analyse für C^Hifi03S: ~
ber.: C 73,77; H 4,85; O 12,82; S 8,56; 40
gef.: C 74,02; H 4,97; O 13,05; S 8,38.
Beispiel 6
2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Dimethylierungsverfah- 45 ren entmethyliert man 7,0 g (0,0187 Mol) des Produkts von Beispiel 5, wodurch man 5,72 g (88 %) der Titelverbindung erhält, die bei 245 bis 246°C schmilzt.
Analyse für CoiH^OjS:
ber.: C 72,81; H 4,07; O 13,86; S 9,26; 50
gef.: C 72,58; H 4,24; O 13,82; S 9,40.
Massenspektrum: berechnet 346, gefunden 346.
Beispiel 7
2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen 5S 300 ml 1,2-Dichloräthan werden bei einer Temperatur von 0°C mit 6,0 g (0,022 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzo-thiophen und 3,10 g (0,022 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird kräftig gerührt und dann in kleinen Anteilen mit 3,2 g (0,024 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Die erhaltene rote 60 Lösung wird 1 h gerührt und anschliessend mit Wasser versetzt. Die gelb-orange Schicht wird abgetrennt und dann mit 200 ml 1-normaler Natriumhydoxidlösung sowie mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Entfernung des 65
Lösungsmittels eingedampft, wodurch man einen fahl gelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Benzol und 5 % Äthylacetat im
Benzol als Eluiermittel gereinigt. Die jeweils geeigneten Fraktionen ergeben das gewünschte Produkt in Form gelber Kristalle. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol erhält man 3,5 g (42 % ) 2-(4-Methoxypheny l)-3-benzoyl-6-methoxy-benzothiophen, das bei 110,5 bis 111°C schmilzt.
Beispiel 8
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen
Durch Demethylieren von 2,5 g (0,0067 Mol) des Produktes von Beispiel 7 nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 10 g Pyridinhydrochiorid, erhält man 2,1 g (91 %) der Titelverbindung, die bei 203 bis 205°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für Ci,H|403S'.
ber.: C 72,81;~H 4,07; O 13,86; S 9,26;
gef.: C 72,54; H 4,09; O 13,80; S 9,23.
Massenspektrum: berechnet 346, gefunden 346.
Beispiel 9
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxvbenzo-thiophen
Aus 10,0 g (0,037 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxyben-zothiophen in 700 ml 1,2-Dichloräthan wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit einem Gemisch von 6,31 g (0,037 Mol) 4-Anisoylchlorid und 5,07 g (0,038 Mol) Aluminiumchlorid in 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Gemisch wird etwa 2 h bei einer Temperatur von etwa 0°C gerührt. Im Anschluss daran giesst man das Gemisch auf eine Mischung aus Eis und Wasser. Die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt, worauf man die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird zur organischen Schicht gegeben, die man zuerst mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser wäscht. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man das rohe Reaktionsprodukt in Form eines Öls erhält. Das Öl wird in 500 ml Methanol gelöst und mit 15 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das Methanol verdampft. Der Rückstand wird in Äther extrahiert, worauf man die Ätherschicht zuerst mit wässriger Natriumchloridlösung und anschliessend mit Wasser wäscht. Die Ätherschicht wird abgetrennt und eingedampft, wodurch man 14,6 g eines gelben öligen Rohprodukts erhält. Die chromatographische Reinigung dieses Produktes führt zul3,9g(93%) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-thiophen in Form eines gelben Öls.
Analyse für Co4£Lo04S :
ber.: C 71,25; H 4,98; O 15,82; S 7,93;
gef.: C 71,25; H 4,90; O 15,78; S 7,65.
Massenspektrum: berechnet 404, gefunden 404.
Beispiel 10
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-thiophen
Aus 53 g des Produkts von Beispiel 9 in trockenem Chloroform wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird auf 10° C gekühlt und mit 75 g Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird dann 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch in Wasser gegossen, worauf man die Chloroformschich abtrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Chloroform extrahiert, das zur abgetrennten Chloroformschicht gegeben wird. Das erhaltene Chloroformgemisch wird filtriert, und das Filtrat dampft man zur Trocknung ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, worauf man die Benzollösung filtriert, zur Trockne eindampft und den Rückstand über Silicagel unter Verwendung von 10 % Äther in Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen materialhaltigen Fraktionen, die den
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gleichen Rt-Wert haben, werden vereinigt und über Aluminiumoxid rechromatographiert, wozu man als Lösungsmittel zuerst Äther und anschliessend ein Gemisch aus 10 % Methanol in Äther verwendet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung (5,8 g) schmilzt bei 138 bis 140°C.
Analyse für C2:Hlfl04S:
ber.: C 70,20: H 4,28; O 17.00;
gef.: C 70,46: H 4.50; O 16,87.
Beispiel 11
2-Phenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]benzothiophen-ci-
trat
50 g (0,328 Mol) p-Hydroxybenzoesäuremethylester in 250 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) werden mit 68 g (0,4 Mol) N-(2-Chloräthyl)pyrrolidinhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird portionsweise mit 192 g (0,8 Mol ) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch schäumt auf. Sobald die Schaumbildung nachgelassen hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch 72 h auf eine Temperatur von 80° C. Durch anschliessende tropfenweise Zugabe von 50 ml Methanol wird überschüssiges Natriumhydroxid zersetzt. Hierauf verdampft man die Lösungsmittel vom erhaltenen Gemisch und löst den dabei anfallenden Rückstand in einem Gemisch aus Äthylacetat und Eiswasser. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 50 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines dunkelbraunen Öls eingedampft. Das Öl wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung extrahiert man mit 400 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure. Der Chlorwasserstoffsäureextrakt wird zweimal mit jeweils 500 ml Äther gewaschen, auf eine Temperatur von 0° C abgekühlt und durch Zusatz von 250 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert, und durch Trocknen des Ätherextrakts über Magnesiumsulfat und anschliessendes Destillieren erhält man 53 g (65 %) 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)benzoesäuremethylesterin Form eines nahezu farblosen Öls, das bei 151 bis 155°C/0,1 mm Hg siedet.
150 ml Methanol versetzt man mit 30,5 g (0,122 Mol) des obigen Esters und mit 61,2 ml 2-normaler Natriumhydroxidlö-sung. Das Gemisch wird 12 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und dann zurTrockne eingedampft. Der erhaltene weisse Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mehrmals in Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 42 ml (0,25 Mol) 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene saure Lösung wird auf etwa 300 ml eingeengt, auf einem Dampfbad bis zur Bildung einer klaren Lösung erhitzt und dann auf 5° C gekühlt. Die dabei anfallenden weissen Kristalle werden gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 29,1 g (87,5 %) 4-(2-Pyrrolidino-äthoxy)benzoesäurehydrochlorid gelangt, das bei 255 bis 260°C schmilzt.
Analyse für C|3H|SC1N03:
ber.: C 57,46; H 6,68; N 5,15; Cl 13,05;
gef.: C 57,24; H 6,75; N 5,11; Cl 13,07.
50 ml Benzol werden mit 5,0 g (0,018 Mol) der obigen Benzoesäure und mit 25 ml Thionylchlorid (0,35 Mol) versetzt. Das Gemisch wird unter Zugabe von zwei Tropfen Dimethylfor-mamid 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Säure geht unter Bildung einer fahl gelben Lösung in Lösung. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und den Rückstand versetzt man mit 50 ml 1,2-Dichloräthan. Das Gemisch wird erneut zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene weisse kristalline Hydrochlo-rid versetzt man mit 150 ml 1,2-Dichloräthan, 2,4g (0,018 Mol) Aluminiumchlorid und 3,78 g (0,018 Mol) 2-Phenylbenzothio-phen. Auf diese Weise gelangt man zu einer dunklen Lösung. Es werden weitere 2,4 g Aluminiumchlorid zugegeben, und das Gemisch wird über nacht gerührt. Aus der entstehenden rotbraunen Lösung entweicht Chlorwasserstoff. Das Gemisch wird mit Eis versetzt, worauf man es durch Zusatz von 5-normaler
Natriumhydroxidlösung alkalisch macht und anschliessend eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, worauf man die Äthylacetatlösung zuerst mit 2-normaler Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit Wasser wäscht. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wodurch man 6,2 g (81 %) der freien Base der Titelverbindung erhält. Die freie Base wird durch Zugabe von 3,05 g Zitronensäure in 60 ml Methyläthylketon in das entsprechende Citrat überführt, wobei man 8,23 g der Titelver-bindung erhält.
Analyse für Cv,Hr,NOyS:
ber.: C 63,96; H 5,37; N 2,26;
gef.: C 63,67; H 5,25; N 2,18.
Beispiel 12
2-Phenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-methoxybenzo-thiophen-citrat
200 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 6,72 g (0,035 Mol) 2-Pyrrolidinoäthoxybenzol versetzt (hergestellt durch Behandeln von Phenol mit l-Pyrrolidino-2-chloräthanhydrochlorid in Gegenwart von Natriumhydrid und wasserfreiem Dimethylfor-mamid bei einer Temperatur von 0°C). Das erhaltene Gemisch wird auf 0° C gekühlt und dann zur Umwandlung des Amins in das Hydrochlorid mit überschüssigem Chlorwasserstoff versetzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft, und den hierbei anfallenden weissen kristallinen Rückstand suspendiert man in 200 ml 1,2-Dichloräthan. Zu diesem Gemisch gibt man anschliessend ein Säurechloridderivat, das man aus 10,0 g (0,035 Mol) 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothiophen herstellt. Das erhaltene Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit 4,8 g (0,036 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Die auf diese Weise erhaltene hellbraune Lösung wird mit weiteren 4,8 g Aluminiumchlorid versetzt. Unter Entweichen von Chlorwasserstoff entsteht eine gelb-braune Lösung. Das Gemisch wird über nacht gerührt, dann mit Eis versetzt und anschliessend durch Zugabe von 5-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das erhaltene Gemisch wird eingedampft, und den Rückstand löst man in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser mit Hilfe einer geringen Menge Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2-normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen. Das Produkt wird aus der organischen Schicht unter Verwendung von übschüssiger 0,05-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Chlorwasserstoffsäureextrakt wird mit Äther gewaschen und dann durch Zusatz 5-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das erhaltene Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, worauf man die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und eindampft. Auf diese Weise erhält man 6,75 g der Titelverbindung in Form der freien Base. Durch Behandeln mit 3,0 g Zitronensäure und 60 ml Aceton wird diese freie Base in das Citratsalz überführt. Durch Verdampfen des Acetons und Behandeln des Rückstands mit Äther erhält man sofort 8,85 g (39 %) der Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffs.
Analyse für C^II^NO^S:
ber.: C 62,85;H 5,43; N 2,16; S 4,94;
gef.: C 62,95; H 5,48; N 1,99; S 5,05.
Beispiel 13
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen
250 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 15,0 g (0,0625 Mol) 2-(4-MethoxyphenyI)benzothiophen, 10,74g (0,063 Mol) Anisoyl-chlorid und 8,4 g (0,063 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 h auf einer Temperatur von 0°C gehalten. Die dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches ergibt, dass noch eine Spur des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzothiophens vorhanden ist. Es werden weitere 1,1 g AnisoylchloridundO,8g Aluminiumchlorid zugesetzt, und
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das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Durch anschliessendes Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 22,7 g
(97 %) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothio-
phen, das bei 124 bis 126°C schmilzt.
Analyse für G>3Hi803S:
ber.: C 73,77; H 4,85; O 12,82; S 8,56;
gef.: C 73,68; H 4,95; O 13,01; S 8,38.
Massenspektrum: berechnet 374, gefunden 374.
Beispiel 14
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen
500 ml Chloroform werden mit 15,0 g (0,040 Mol) des nach Beispiel 13 erhaltenen Benzothiophens versetzt. Das Gemisch wird auf einer Temperatur von 25° C gehalten und mit 17,9 g (0,071 Mol) Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird dann 36 h gerührt und mit Wasser sowie Eis versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 15,2 g eines braunen Öls erhält. Das Öl wird über eine 2,5 x 30 cm messende Silicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten aus 1500 ml Benzol und 1500 ml 10%igem Äthylacetat in Benzol chromatographiert, wodurch man zu 9,21 g (64 %) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyben-zoyl)benzothiophen gelangt.
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Präparat 1
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)-ben-zothiophen-ritrat 100 ml Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von 30 0°C mit 9,2 g (0,0256 Mol) des nach Beispiel 14 erhaltenen Benzothiophens sowie mit 4,35 g (0,0256 Mol) N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidinhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 1,44 g (0,060 Mol) Natriumhydrid versetzt, worauf man das ganze 4 h auf eine Temperatur von 70°C erhitzt. Die dünnschicht- 35 chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, dass noch Ausgangsmaterial vorhanden ist. Das Gemisch wird anschliessend mit 0,72 gN^triumhydrid versetzt und 1 h auf 80° C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit Eis versetzt. Anschliessend verdampft man das Dimethylformamid 40 und versetzt den Rückstand mit Wasser sowie Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml 2-normaler Natriumchloridlösung gewaschen. Durch nachfolgendes Trocknen der Ätherschicht über Kaliumcarbonat und anschliessendes Eindampfen gelangt man zu 9,3 g (80 %) eines 45 gelben Öls. Das gelbe Öl wird in 50 ml heissem Methyläthylketon gelöst, und die Lösung versetzt man mit 4,28 g (0,02035 Mol) Zitronensäuremonohydrat in 50 ml heissem Methyläthylketon. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit400 ml Äther und lässt es bei einer Temperatur von 0°C stehen, worauf 11,0g 50 (64 %) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle gesammelt werden, die bei 86 bis 92°C schmelzen.
Analyse für C34H37NOnS:
ber.; C 61,16; H 5,59; N 2,10; O 26,36; S 4,80;
gef.: C 61,43; H 5,46; N 2,26; O 26,58; S 4,62.
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Beispiel 15
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-Methoxybenzoyl)benzo-thiophen
75 ml Wasser werden mit 3,33 g (0,005 Mol) des Produkts von Präparat 1 versetzt. Zusammen mit etwas Eis versetzt man das Gemisch dann mit 150 ml Äther und anschliessend allmählich unter Schütteln mit 10,0 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Durch Trocknen dieses Öls unter Vakuum bei einer Temperatur von 40° C erhält man 2,21 g (97 %) der Titelverbindung.
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Analyse für C^H^NOjS:
ber.: C 73,50; H 5,95; N 3,06; S 7,01;
gef.: C 73,35; H 5,96; N 3,00; S 7,06.
Beispiel 16
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)-ben-zothiophenhydrochlorid Das Produkt von Präparat 1 (3,33 g, 0,005 Mol) wird nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren in die entsprechende freie Base überführt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt löst man in 50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff versetzt. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, und den Rückstand trocknet man unter Vakuum bei einer Temperatur von 40°C, wodurch man 2,31 g (94 %) der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums erhält.
Beispiel 17
2-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl]-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzo-thiophen
50 ml trockenes Dimethylformamid werden mit 1,2 g (2,6 mMol) des Produkts von Beispiel 15 versetzt. Das Gemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (625 mg, 26 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch versetzt man dann langsam unter Verwendung einer Spritze mit 620 mg (10 mMol) Äthylmercaptan. Es kommt zu einem kräftigen Schäumen. Nach Aufhören des Schäumens erhitzt man das Reaktionsgemisch in einem Ölbad über eine Zeitspanne von 12 h auf eine Temperatur von 75° C. Sodann werden tropfenweise 5 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, worauf man sie zuerst mit 50 ml wässriger Natriumchloridlösung und anschliessend wiederholt jeweils mit 15 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure wäscht. Die Chlorwasserstoffsäureextrakte werden vereinigt, mit Äther gewaschen und durch Zugabe von 1-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf man den Äthyl-acetatextrakt über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Auf diese Weise erhält man 0,54 g eines gelben Öls. Durch Chromatographieren dieses gelben Öls gelangt man zu 400 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Schaums. Massenspektrum: berechnet 443, gefunden 443.
Beispiel 18
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen Aus 5,0 g (0,0134 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxy-benzoyl)benzothiophen (hergestellt gemäss Beispiel 13) und 20 g Pyridinhydrochiorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise behandelt, wodurch man 4,22 g (91 %) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-benzoyl)benzothiophen in Form lohfarbener Kristalle erhält, die bei etwa 90°C unter Erweichen schmelzen.
Analyse für C21H14O3S:
ber.: C 72,81; H 4,07; O 13,86; S 9,26;
gef.: C 73,05; H 4,27; O 14,10; S 8,95.
Beispiel 19
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen Eine Suspension von 2,9 g (0,12 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt man mit 13 g (0,035 Mol) 2-(4-Methoxyphe-nyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen (hergestellt nach Beispiel 13) in Form einer Lösung in Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch gibt man dann zu einer kalten Lösung von Dimethylformamid, die 7,5 g Äthylmercaptan enthält. Anschliessend wird das Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 70° C gerührt, wobei man das Reaktionsgemisch durch dünn
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schicht-chromatographische Untersuchung solange überwacht, bis nur mehr wenig oder überhaupt kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die gesamte Reaktionszeit beträgt etwa 2 h. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand mit Wasser versetzt und das wässrige Gemisch ansäuert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace-tatextrakt wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol gelangt man zu 9,1 g (73 %) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen, das bei 188 bis 189°C schmilzt.
Analyse für Ci2H1603S:
ber.: C 73,31; H 4,47; 0 13,32;
gef.: C 73,14; H 4,45; O 13,54.
Präparat 2
2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]benzo-thiophen-citrat
100 ml wasserfreies Dimethylformamid werden mit 10,0 g (0,028 Mol) des Benzothiophens von Beispiel 22 sowie mit 4,76 g (0,028 Mol) N-(2-Chloräthyl)pyrrolidinhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gehalten und hierauf mit i ,7 g (0,07 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch schäumt auf. Nach Aufhören des Schäumens erhitzt man das Gemisch und setzt das Erhitzen über Nacht bei einer Temperatur von 80° C fort. Die dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches ergibt, dass noch Äus-gangsmaterial vorhanden ist, und es werden daher anschliessend 0,48 g (0,024 Mol) Natriumhydrid sowie 1,70 g (0,01 Mol) des Aminhydrochlorids zugegeben. Das Gemisch wird 1 h auf einer Temperatur von 80° C gehalten, worauf man es mit 50 ml Äthanol versetzt und anschliessend das Dimethylformamid verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Äther gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt und wiederholt mit 0,5-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureextrakte werden vereinigt, mit Äther gewaschen und anschliessend durch Zugabe einer Base alkalisch gestellt. Die hierbei erhaltene freie Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man etwa 10,5 g (83 %) zu der Titelverbindung als freie Base erhält. Durch Behandeln dieser freien Base mit Zitronensäure gelangt man zu 15,0 g (83 %) der Titel Verbindung, die bei 97 bis 98° C schmilzt.
Beispiel 20
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-ben-
zothiophen
10 g (0,015 Mol) des Produkts von Präparat 2 werden unter Verwendung 2-normaler Natriumhydroxidlösung in die freie Base überführt. Die dabei erhaltene freie Base extrahiert man in Äther. Der Äther wird verdampft, worauf man die freie Base unter Vakuum trocknet und dann in 100 ml Dimethylformamid löst. Die Lösung versetzt man mit 3,6 g (0,149 Mol) Natriumhydrid und spritzt anschliessend unter Stickstoff bei Raumtemperatur in das Reaktionsgemisch 4,65 g (0,075 Mol) Äthylmercaptan ein. Das Reaktionsgemisch schäumt auf. Nach Aufhören des Schäumens wird das Reaktionsgemisch 4 h auf 100° C erhitzt. Die sich daran anschliessende dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, dass eine gewisse Menge der Aminseitenkette abgespalten worden ist. Man unterbricht die Umsetzung daher und dampft das Reaktionsgemisch ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst, worauf man das erhaltene Gemisch auf pH 4 ansäuert und anschliessend durch Zusatz einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch stellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Durch chromatographische Reinigung des dabei erhaltenen braunen Öls gelangt man zu etwa 3 g (14 %) der Titelverbindung.
Beispiel 21
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-thiophen
19,8 g (0,049 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxyben-s zoyl)-6-methoxybenzothiophen (hergestellt nach Beispiel 9) in Dimethylformamid wird mit 10 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid (0,2 Mol) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird dann zu einer kalten Lösung von 12,4 g Äthylmercaptan in Dimethylformamid gegeben. Anschliessend erwärmt man das io Reaktionsgemisch auf 65 bis 70° C und hält es so lange auf dieser Temperatur, bis eine dünnschicht-chromatographische Untersuchung die Abwesenheit von Ausgangsmaterial zeigt. Das Gemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, worauf man das wässrige Gemisch ansäuert und mit 15 Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromato-graphiert, wobei man unter Verwendung von 1500ml Benzol beginnt, dann unter Verwendung von 1 % Äthylcetat enthaltendem Benzol weiter arbeitet und schliesslich mit 3 % Äthylacetat 20 enthaltendem Benzol das gewünschte Produkt eluiert. Durch Sammeln und Umkristallisieren dieses Produktes aus Benzol gelangt man zu 10,7 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyben-zoyl)-6-methoxybenzothiophen, das bei 114 bis 116°C schmilzt. Analyse für C23H1804S:
25 ber.: C 70,75; H 4,65; O 16,39;
gef.: C 70,88; H 4,50; O 16,11.
Beispiel 22
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-6-hy-30 droxybenzothiophen
Aus 16,5 g2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen und 50 g Pyridinhydrochiorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 6 h auf220° C erhitzt. Anschliessend giesst man das Gemisch in eine Mischung aus Eis und Wasser. Das Gemisch wird dann filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff an der Luft trocknet und aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 10,5g2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzothio-phen mit einem Schmelzpunkt von 305 bis 306° C.
Analyse für Q4H10O2S:
40 ber.: C 69,40; H 4,16; O 13,21; S 13,23;
gef.: C 69,68; H 4,41; O 12,29; S 12,90.
300 ml Aceton, die 50 mg 18-Kronen-6-äther enthalten, werden mit 10,0 g (0,041 Mol) des obigen Diphenols, 21,0 g (0,09 Mol) a-Brom-p-chloracetophenon und 13,8 g (0,1 Mol) pulveri-45 siertemKaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, und nach dieser Zeit ist es zu einer unvollständigen Reaktion gekommen. Anschliessend versetzt man das Gemisch dann mit 4,2 g a-Brom-p-chloraceto-phenon sowie 2,76 g Kaliumcarbonat in 200 ml N,N-Dimethyl-50 formamid und erhitzt das Ganze dann über Nacht auf eine Temperatur von 100° C. Das erhaltene Gemisch wird sehr dunkel. Man dampft es anschliessend zur Trockne ein, worauf man den Rückstand mit Wasser versetzt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser sowie Methanol 55 gewaschen. Der dabei anfallende gelb-braune Rückstand wird mit 300 ml heissem Aceton extrahiert, und durch zweimaliges Umkristallisieren dieses Rückstandes aus siedendem N,N-Dime-thylformamid gelangt man zu 9,1 g (41 %) 2-[4-(p-Chlorphenacy-loxy)phenyl]-6-(p-chlorphenacyloxy)benzothiophen in Form 60 nahezu weisser Kristalle, die bei etwa 210°C schmelzen. Analyse für C30H20CI2O4S:
ber.: C 65,82; H 3,68; O 11,69; S 5,86; Cl 12,95;
gef.: C 66,04; H 3,55; O 11,52; S 5,77; Cl 13,19. Massenspektrum: berechnet 547, gefunden 547.
65 500 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 9,0 g (16,4 mMol) des obigen Bisphenacyläthers, 16,4 mMol 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoylchlorid und 8,8 g Aluminiumchlorid versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird 24 h gerührt und dann 1 h auf
35
635 336
16
Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das 50 ml 2-normale Natriumhydroxidlösung enthält. Hierauf filtriert man das Gemisch zur Entfernung von unlöslichem Ausgangsmaterial durch eine Filterhilfe und wäscht den anfallenden Filterkuchen mit Methanol, das zum Filtrat gegeben wird. Das Filtrat wird eingeengt, und den Rückstand löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthylace-tats erhält man 7,6 g eines halbfesten gelben Öls, dessen NMR-Analyse zeigt, dass es sich dabei um ein Gemisch aus etwa 80 % 2-[4-(p-Chlorphenylacyloxy)phenyl]-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-6-(p-chlorphenacyloxy)benzothiophen und 20 % Ausgangsmateria! handelt. Dieses Gemisch wird direkt ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
200 ml Eisessig werden mit 7,6 g des obigen Rohprodukts versetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 60° C erwärmt und mit 20 g Zinkpulver versetzt, wobei man die Temperatur bei 60°C hält. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h gerührt. Hierauf filtriert man das Gemisch durch eine Filterhilfe und dampft das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbo-natlösung gelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Eindampfen des Gemisches erhält man etwa 5 g eines gelben Öls. Das Öl wird über Silicagel unter Verwendung eines Eiuiermittels Chromatographien, das zuerst aus 100 % Äthylacetat besteht und dann allmählich in ein 1:1 -Gemisch aus Äthylacetat und Methanol übergeht. Auf diese Weise erhält man 2,6 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
Analvse für C27H2sN04S-H20:
ber.: C 67,90; H 5.70; N 2,93; O 16,75;
gef.: C 68.56; H 5,80; N 3,32; O 16,87.
Im Anschluss daran wandelt man das Hydrochlorid von 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)benzoesäure (7,77 g, 0,028 Mol) zum entsprechenden Säurechlorid um. Das Säurechlorid wird dann mit 7,0 g (0,028 Mol) des obigen Benzothiophens sowie mit 250 ml 1,2-5 Dichloräthan versetzt. Man erhält eine weisse Suspension. Das Gemisch wird auf 0° C bis 10° C gekühlt und allmählich mit 7,6 g (0,57 Mol) Aluminiumchlorid behandelt, wodurch sich eine bräunlich gelbe Lösung ergibt. Das Gemisch wird dann über Nacht bei einer Temperatur von 0° C bis 25° C gerührt und 10 anschliessend auf eine Mischung aus 200 ml Eis und 75 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird nahezu zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, worauf man den Rückstand 15 mit einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 15 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung erhitzt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löstman in einem Gemisch aus Chloroform und Wasser. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem 20 Öl eingedampft. Das Öl wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch zum Kristallisieren ankratzt. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat der Mutterlauge wird konzentriert und chroma-tographiert, wodurch man zu 11,5 g Kristallen gelangt. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthyläther erhält man 6,63g (50%) der Titelverbindung, die bei 97 bis 98°C schmilzt. Analyse für C27H->4ClNO->S:
ber.: C 70,19; H 5,24; Cl 7,67; N 3,03; O 6,93; S 6,94;
gef.: C 70,30; H 5,48; Cl 7,73; N 2,93; O 6,92; S 6,85.
25
30
35
45
Beispiel 23
2-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl]-benzo- 40 thiophen
400 ml Äthanol werden mit 47,2 g (0,428 Mol) Thiophenol und 24,0 g (0,428 Mol) Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 5°C gekühlt und mit 100 g (0,428 Mol) a-Brom-4-chloracetophenon in klkeinen Anteilen versetzt. Anschliessend rührt man das Gemisch und lässt es auf Raumtemperatur kommen, worauf man es über Nacht weiterrührt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit 0,5 Mol 1-normaler Chlorwasserstoffsäure sowie 21 Wasser versetzt. Die hierbei anfallenden fahl gelben Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkri- 50 stallisiert, wodurch man zu 87,5 g (78 %) a-(Phenylthio)-4-chlor-acetophenon gelangt, das bei 52 bis 54° C schmilzt.
Analyse für Ci4HnC10S:
ber.: C 64,00; H 4,22; O 6,09; S 12,20; Cl 13,49;
gef.: C 64,01; H 3,93; O 6,22; S 12,52; Cl 12,94.
55
Aus 70 g (0,267 Mol) der obigen Phenylthioverbindung und 450 g Polyphosphorsäure wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 100°Cgerührtunddann auf 190°C erhitzt und 3 h auf dieserTemperatur belassen.
Hierauf giesst man das Gemisch auf 21 einer Mischung aus Eis und Wasser. Die anfallenden öligen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 21,30 g (33 %) 2-(4-Chlorphenyl)benzothiophen gelangt, das bei 193 bis 194° C schmilzt.
Analyse für C^HqCIS:
ber.: C 68,71; H 3,71; S 13,10; Cl 14,49;
gef.: C 68,45; H 3,93; S 13,16; Cl 14,23.
Die hergestellten neuen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hinsichtlich ihrer fertilitätshemmenden Wirkung untersucht:
Die Untersuchung der präcoitalen fertilitätshemmenden Wirkung erfolgt unter Verwendung von 50 jungen erwachsenen virginalen weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g, die man jeweils in 10 Gruppen aus je fünf Tieren unterteilt. Eine dieser Gruppen dient als Kontrollgruppe, während die anderen neun Tiergruppen als Versuchsgruppen verwendet werden, wobei man jeder dieser Versuchsgruppen eine bestimmte Wirkstoffdosis verabreichte. Die einer jeden Gruppe aus jeweils fünf Ratten zu verabreichenden Wirkstoffe werden derart in Maisöl zubereitet, dass die täglich zu verabreichende Menge hiervon in 0,1 ml Träger vorhanden ist. Die Verabfolgung der jeweiligen Wirkstoffmenge im Träger an jede Ratte innerhalb der jeweiligen Gruppe erfolgt täglich auf subcutanem Weg. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger. Träger oder Kombination aus Wirkstoff und Träger werden insgesamt 15 Tage lang täglich verabreicht. Am fünften Tag der Behandlung gibt man zu jeder Tiergruppe zwei erwachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g und lässt diese Tiere dann bis zum 15. Tag mit den weiblichen Tieren zusammen, worauf man die männlichen Tiere wieder von den einzelnen Tiergruppen entfernt. Jede Gruppe der weiblichen Ratten hebt man dann noch weitere sieben Tage auf, worauf die Ratten getötet und bezüglich lebender oder resorbierender Föten untersucht werden.
60
65
Aus der Anzahl der trächtigen Tiere zur Gesamtzahl der Tiere ergibt sich das Trächtigkeitsverhältnis .Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0:5 oder 1:5 beträgt. Ein Verhältnis von 2:5 bedeutet eine marginale Wirksamkeit, und jeder höhere Wert wird als inaktiv angesehen.
Die bei obigen Untersuchungen unter Verwendung von genannten neuen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
17 635 336
Tabelle Fertilitätshemmende Wirkung o \
II® ■>—R£
/ \. / _
4' ® «
r vvyv
>—Ri
Verbindung
R
R.
R,
X
Dosis mg/Tag
Träc'ntigkeits-verhiütnis P/5 P =
s
5.0
0
1.0
3
0.5
2
0,1
3
s
5,0
0
1,0
0
0,5
3
0,1
4
s
5,0
1
s
5,0
0
- 1,0
3a s
5,0
0
- 1,0
0
0,5
0
0,1
0
0,05
5
s
5,0
0
1,0
3
s
1,0
0
0,5
0
0,1
5
0,05
4
s
5,0
0
1,0
2
0,5
2
0,1
3
s
1,0
0
0,5
4
0,1
5
s
1,0
0
0,5
0
0,1
0
0,05
5
0,01
2
s
1,0
0
0,5
0
s
1,0
0
0,5
0
0,1
1"
0,05
4
0,01
3"
-OH
H
-OH
H
H
H
H
H
H
H
H
-OCH, H -OH H
-OH
H
-OH
-OCH, -OH
H
-OH -OH
■oc2h4-<
.•—p b s ö
-OC2H4N(C2H5):
o—o
-°c2h 4<
C- »
-OCH, -OCH,
-OCH,
■oc2h4<
• • C
-OCH.,
■°c2h4n(
o—• b
9— e b
H
-oc2h4nn o-
/ 1
■OC H N i
? U
e o
-OCH,
635 336
18
Verbindung R
F!
7H-
H h h
h h
h a-
/- -r oc,H,M, • j
®—e
-(X H,
-Q-CO-CHj H
—och.i
-och,
-OCH,
Cl
-o-co-ch2ch,
-o-co-o-ch2ch.,
-o-co-(ch2)3ch,
/° "\
-o-co-v /
0 •
-O-CO-Adamantyl
RT
-och,
-°C2H4<
0 9 b
•°C2H4<
9 «
S B
-oc2H4LSI^
e-•—9 d
-°c2h4n(
-9
e—a b
/
s—
• b
-OC2H4N\ /
• " u
- — .s b
-OC2H4\ >
-oc~h4n-[ch(ch,)2]2b
» 9
"OC2H4\ „
• o
,•—9 d -°C2H4N\
•—é
-°C2H4<
0 9
o—s d a—n
-0coh 2 4 \
-°C2H4<
-oc2h4<
a—9 d O 9
e—a d a—8
Dosis mg/Tag
Trächtigkeitsverhältnis P/5P =
1,0
0
0,5
0*
0,1
3
0,1
2
0,05
5
0,5
0
0,1
0
0,05
0
0,01
4
0,1
2
0,05
2
0,5
0
0,1
4
0,1
2
0,05
1
0,01
3
0,1
1
0,01
2
0,05
3
0,01
4
0,1
1
1,0
0
0,1
0
0,05
0
1,0
0
0,1
0
0,05
1
1,0
0
0,1
0
0,05
3
1,0
0
0,1
0
0,05
2
1,0
0
0,1
0
0,05
0
a = Trächtigkeitsverhältnis = P/4 b =CitratsaIz c = Dicitratsalz d = Hvdrochloridsalz
M

Claims (5)

635 336 ? PATENTANSPRÜCHE
1 II \/\
(11)
R3
65
-0-CH->-CHi-N
\
Ru stehen, in das Citrat überführt.
1 Ü \/
(lila)
Cd
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Phenyl-3-aroylben-zothiophenen der Formel worin
R und Ri weiter oben definiert sind und A Wasserstoff oder die Gruppe
5 O
II
-C-Cl darstellt,
entweder mit einer Verbindung der Formel
10
15
r
/\ /
V/
cui)
worin
R2 weiter oben definiert ist und 20 T Wasserstoff oder worin
R Wasserstoff, C i - C5 Alkoxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet,
Rt Wasserstoff, Q—C5 Alkoxy, Chlor, Brom, p-Halogenphe-nacyloxy oder
25
o ~
II
-C-Cl bedeutet,
-0-CHi-CH->-N
mit der Massgabe, dass
(a) R, nicht für Chlor oder Brom steht, falls R2 Wasserstoff darstellt, und dass
(b) A sowie T ferner nicht gleich sind, in Gegenwart eines 30 Lewis-Säurekatalysators umsetzt, oder, wenn A
R4
ist und
R2 für Wasserstoff, C|—C5 Alkoxy oder
35
O
II
-C-Cl,
bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel
-O-CH-i-CH-i-N
\
r4
40
steht.
wobei die Substituenten R3 und R4 unabhängig voneinander C| —C4 Alkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, und pharmazeutisch annehmbarer, nicht-giftiger Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, worin die Substituenten Ri und/oder R-> für
45
/\A
2
50
/R,
-O-CIIO-CHT-N
\
r4
stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Phenylbenzo-thiophen der Formel
/\ I II
/
worin R2 weiter oben definiert ist, umsetzt, mit der Massgabe, dass mindestens ein Rest R, in der Verbindung der Formel II und mindestens ein Rest R2 in der Verbindung der Formel III oder lila Alkoxy ist, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
55 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothio-phen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen mit 4-Methoxybenzoy lchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.
60 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in welcher R, und/oder R2 für
R
A,/\/\/\
3
635 336
4. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Phenyl-3-aroylben-zothiophenen der Formel worin
A
-O-CHI-CHT-N
N
R4
ist und
R': für Wasserstoff, Hydroxy, C, -C5 Alkoxy oder
R3
-O-CH-r-CHi-N
V
,R.
-O-CH-i-CH-i-N
\
R4
stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und mit einer Verbindung umsetzt, die aus der Gruppe Pyridin-Hydrochlorid, Natriumthioäthoxid oder Bortribromid ausgewählt ist, wobei eine entsprechende Verbindung entsteht, worin mindestens einer der Reste R', R, ' oder R2' mit der Bedeutung Q — C5 Alkoxy in Hydroxy überführt worden ist, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothio-phen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen mit 4-Methoxybenzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt, gefolgt von der Umsetzung mit Natriumthioäthoxid.
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