TWI619697B - 亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提出一種亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物的方法。此亞碸化合物具有如式(I)所示之結構，其中R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，且X為鹵素原子。前述亞碸化合物與炔類化合物反應後，可有效提高苯並噻吩衍生物之合成效率。

Description

亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生 物之方法
本發明是關於一種亞碸化合物及其應用，特別是關於一種利用特定結構之亞碸化合物製造苯並噻吩衍生物的方法。
苯並噻吩衍生物為芳香族雜環化合物，是許多醫藥合成過程的重要中間體。舉例而言，雷洛昔芬(raloxifene)即為一種苯並噻吩衍生物，其係一種選擇性***受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，在骨骼及膽固醇的新陳代謝上有類似***的作用，又在***及子宮內膜組織的增生上有拮抗***的效果。目前已知***增加乳癌發生的機轉乃是***與接受器結合後，促使乳癌細胞增生及分化所導致，而選擇性***受體調節劑會拮抗***細胞上的***受體活化作用。雷洛昔芬對於細胞組織的作用，主要是先與***受體結合成一複合體，此複合體與不同基因結合，以啟 動或抑制基因的表現。因此，雷洛昔芬與第一代的選擇性***受體調節劑一太莫西芬(Tamoxifen)，同樣可減少侵襲性乳癌發生的機率。另外，雷洛昔芬可代替***提高骨質密度，改善骨質疏鬆，並降低血中的總膽固醇及低密度脂蛋白的濃度。因此，苯並噻吩衍生物的製程目前受到相當高的關注。
習知的苯並噻吩衍生物的製造方法可例如美國專利公告號US 6,458,811、US 4,133,814、US 4,418,068及US 4,380,635提供之方式進行，如反應式一所示。簡言之，習知製造方法先利用3-烷氧基苯硫酚(3-alkoxybenzenethiol)(如式(i)之化合物)與苯甲醯甲基溴(phenacyl bromide)(如式(ii)之化合物)在強鹼中反應，以形成芳基苯甲醯甲基硫醚(aryl phenacylsulfide)(如式(iii)之化合物)。接著，將芳基苯甲醯甲基硫醚在多聚磷酸(polyphosphoric acid，PPA)中加熱進行分子內環化(intramolecular cyclization)反應，以製得2-苯基苯並噻吩(2-phenylbenzothiophene)(如式(iv)之化合物)。然後，可再以上述之2-苯基苯並噻吩與具有不同取代基的苯甲醯氯化合物(例如：式(v)之化合物)進行傅里德-克拉夫茨反應(Friedel-Crafts reaction)，以製得具有苯甲醯基之苯並噻吩衍生物(例如：式(vi)之化合物)，例如雷洛昔芬(如式(vii)之化合物)。
然而，在上述習知製造方法中，分子內環化反應步驟易生成二種苯並噻吩衍生物的異構物，因而降低中間 產物的產率。其次，習知製造方法的反應步驟較為繁雜，合成效率不高。
有鑑於此，亟須提供一種苯並噻吩衍生物的製造方法，以避免因繁雜的反應步驟，而降低苯並噻吩衍生物的合成效率。
本發明之一態樣是提供一種亞碸化合物。
本發明之另一態樣是提供一種苯並噻吩衍生物的製造方法，利用上述態樣提供之起始物，與炔基化合物進行特定時間的反應，以提高苯並噻吩衍生物之合成效率。
本發明之再一態樣是提供一種苯並噻吩衍生物，其係利用上述態樣所提供之方法而製得。
根據本發明之上述態樣，提出一種如式(I)之亞碸化合物，其中R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，且X為鹵素原子。
根據本發明之一實施例，上述亞碸化合物之R1和R2皆為甲基，且X為溴原子。
根據本發明之另一態樣，提出一種苯並噻吩衍生物的製造方法，其係利用上述態樣提出之亞碸化合物與如式(II)所示之炔類化合物進行反應，以形成如式(III)所示之苯並噻吩衍生物。在式(II)中，A為氫原子或矽烴基，R4為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。在式(III)中，R1和R2 各自獨立為氫原子、苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，R3為氫原子或(1-哌啶基)-(C1-C4)烷基。
根據本發明一實施例，上述反應更包含令亞碸化合物與炔類化合物形成中間產物，其中此中間產物為第一中間產物或第二中間產物。然後，令前述中間產物形成苯並噻吩衍生物。
根據本發明一實施例，上述第一中間產物具有如式(IV)之結構，其中R1、R2和R4各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
根據本發明之上述實施例，前述反應之進行時間為24小時至72小時。
根據本發明之另一實施例，上述第二中間產物具有如式(V)之結構，其中R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
根據本發明之上述實施例，前述反應之進行時間為6小時至24小時。
根據本發明一實施例，上述苯並噻吩衍生物的製造方法中，其中式(III)之該苯並噻吩衍生物之R3為氫原子時，更包含：令該式(III)之該苯並噻吩衍生物與如式(VI)所示之哌啶化合物反應，以形成具有如式(VII)之苯並噻吩衍生物。在式(VI)中，X為鹵素原子。在式(VII)中，R1和R2各自獨立為氫原子、苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
根據本發明之再一態樣，提出一種苯並噻吩衍生物，其係利用上述態樣所提供之方法所製得。
應用本發明所提出之亞碸化合物做為製造苯並噻吩衍生物的起始物，將此亞碸化合物與炔類化合物反應，即可藉由簡單的製程製得苯並噻吩衍生物，且具有高合成效率。
以下說明書中，用於描述化合物、方法、化學式的一般用語係具有其通常的意義。舉例而言，「C1-C4烷基」(碳數1至4的烷基)表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丁基。「C1-C6烷基」(碳數1至6的烷基)除了包含上述「C1-C4烷基」所列出的官能基，尚有碳數5或6之一價、直鏈、具支鏈或環脂 肪鏈的官能基，包含戊基、環戊基、己基、2-甲基戊基、環己基及類似物。「C1-C4烷氧基」代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及環丁氧基。「C1-C6烷氧基」除了包含上述「C1-C4烷氧基」所列出的官能基，尚有透過與一價氧原子連接之碳數5或6的直鏈、具支鏈或環脂肪鏈的官能基，且包含但不限於戊氧基、環戊氧基、己氧基、2-甲基戊氧基、環己氧基及類似物。
用語「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。
用語「具取代基之芳基」表示芳基具有一至三個取代基，取代基包含C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯基、氟基或三氯(或氟)甲基。
術語「芳基」係指含有一個、兩個或三個環之芳族碳環系統，其中該等環可經稠合。若環經稠合，則環中之一者必須為完全不飽和的，且稠合環可為完全飽和、部分不飽和、或完全不飽和的。術語「稠合」等效於術語「縮合」。術語「芳基」涵蓋芳族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基及1,2,3,4-四氫萘基。
術語「雜芳基」係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子且具有一個、兩個或三個環之芳族碳環系統，其中該等環可經稠合，其中稠合如上文所定義。「雜芳基」包含但不限於呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、異噁唑基、 異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡二嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、噠嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。
術語「雜環基」係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子且具有一個、兩個或三個環之非芳族碳環系統，其中該等環可經稠合，其中稠合如上文所定義。雜環基亦包含本質上可為橋聯環或螺環之雙環結構，其中雙環內之各個環具有3-8個原子不等且含有0、1或2個N、O或S原子。「雜環基」包含但不限於內酯、內醯胺、環醚及環胺，包括以下例示性環系統：吡咯啶酮基、2,5-二氫-1H-吡咯基、哌啶酮基、嗎啉酮基、哌嗪酮基、噁唑啶酮基、1,3-氧氮雜環己-2-酮基、四氫嘧啶-2(1H)-酮基、環氧基(epoxidyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、1,3-氧氮雜環己烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮雜雙環[2,1,1]己基、5-氮雜雙環[2,1,1]己基、6-氮雜雙環[3,1,1]庚基、2-氮雜雙環[2,2,1]庚基、3-氮雜雙環[3,1,0]庚基、 2-氮雜雙環[3,1,1]庚基、3-氮雜雙環[3,1,0]己基、2-氮雜雙環[3,1,0]己基、3-氮雜雙環[3,2,1]辛基、8-氮雜雙環[3,2,1]辛基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3,3,1]壬基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3,3,1]壬基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2,2,1]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3,1,1]庚基、2-氮雜螺[3,3]庚基及2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚基。
用語「化合物」包括任何醫學上可接受之衍生物或變體，包括構形異構體(例如，順式異構體及反式異構體)及所有光學異構體(例如，對映異構體及非對映異構體)、外消旋體、非對映異構及該等異構體之其他混合物，以及溶劑化物、水合物、同形體、多形體、互變異構體、酯、鹽形式及前藥。上述「前藥」係指為藥物前驅物之化合物，其在投與之後經由一些化學或生理過程在活體內釋放藥物(例如，前藥在達至生理pH時或經由酶作用轉化成所需藥物形式)。
表述「反應惰性溶劑」及「惰性溶劑」係指不以不利影響所需產物之產量的方式與起始物質、試劑、中間物或產物相互作用之溶劑或其混合物。
本發明之一實施例提出一種亞碸化合物，其係具有式(I)所示之結構，其中R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，且X為鹵素原子。在一實施例中，上述亞碸化合物係藉由例如反應式二所示之反應製備而得。在一例示中，上述亞碸化合物之R1和R2皆為甲基，且X 為溴原子。
在反應式二中，R1、R2及X係如上述所定義，而X1表示與X不同之鹵素原子。首先，以3-鹵基芳香醚(如式(x)之化合物)，例如3-碘苯甲醚，與例如N-溴代丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide，NBS)反應，以將溴原子接在苯甲醚的對位上。接著，進行碳-硫鍵形成反應，以4-烷氧基苄基硫醇(4-alkoxybenzyl mercaptan)取代式(xi)化合物的X1，以合成如式(xii)所示之硫醚化合物。須注意的是，X1須選擇為較X更容易發生取代反應的鹵素原子，例如：X1為碘原子，而X為溴原子。然後，將如式(xii)之硫醚化 合物以間-氯過氧苯甲酸(meta-chloroperoxybenzoic acid，mCPBA)氧化，而製得如式(I)之亞碸化合物。
本發明之另一實施例是提供一種苯並噻吩衍生物的製造方法，其係利用上述式(I)之亞碸化合物與炔類化合物反應。炔類化合物係具有如下式(II)之結構，其中A可例如為氫原子或矽烴基，R4為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。所製得之苯並噻吩衍生物具有如下式(III)之結構，其中R1和R2各自獨立為氫原子、苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，R3為氫原子或(1-哌啶基)-(C1-C4)烷基。
在本發明一實施例中，上述式(I)之亞碸化合物與式(II)之炔類化合物反應係進行24小時以上，較佳為24小時至72小時。在薗頭偶合(Sonogashira coupling)反應條件下，即利用鈀催化劑，進行一鍋化(one-pot)反應，生 成具有如式(IV)之結構的第一中間產物，其中R1、R2和R4各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
上述第一中間產物(式(IV))可再進行選擇性取代反應，將R4取代基反應為上述式(III)中的R3取代基(例如為氫原子)。在一例示中，如反應式三所示，將第一中間產物反應成式(III)之苯並噻吩衍生物，其中R3為氫原子(以式(III)-1表示)。舉例而言，當R4為甲基時，將第一中間產物與乙硫醇鈉進行選擇性去甲基化反應，以生成式(III)-1之苯並噻吩衍生物。若R4為乙醯基(acetyl)，則可利用氫氧化鋰或氫氧化鈉，將第一中間產物反應成(III)-1之苯並噻吩衍生物。若R4為矽烴基，則使用四正丁基氟化銨(tetra-n-butylammonium fluoride，TBAF)或碳酸鈣和甲醇，以將第一中間產物反應成(III)-1之苯並噻吩衍生物。
在本發明另一實施例中，將(I)之亞碸化合物與式(II)之炔類化合物的反應縮短為小於24小時，較佳為6小時至24小時。則上述反應在生成式(III)之苯並噻吩衍生物之前，會生成具有如式(V)之結構的第二中間產物，其中R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。第二中間產物須進行分子內環化反應(intramolecular cyclization)，以合成式(III)-1之苯並噻吩衍生物。此分子內環化反應須藉由添加特定催化劑始能進行，在一實施例中，上述催化劑為含汞之化合物，例如氯化汞、***及醋酸汞，又以氯化汞的催化效果為佳。在另一實施例中，除了添加催化劑以外，再加入氧化劑，可使產率更提高，上述氧化劑可例如為2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone，DDQ)。在一實施例中，反應惰性溶劑可選擇例如苯、二氯甲烷、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)或1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane，DCE)，其中以苯為溶劑的效果為佳，且此反應較佳是在惰性溶劑中進行回流(reflux)反應。
在上述二種反應條件下，在生成式(III)-1之苯並噻吩衍生物後，可進行如反應式四所示之反應，以製得雷洛昔芬。首先，將式(III)-1之苯並噻吩衍生物與式(VI)之1-(2-鹵乙基)哌啶化合物反應，以生成式(VII)之苯並噻吩衍生物，其中X為鹵素原子，R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。接著，再將式(VII)中的R1及R2取代基以氫原子取代，即生成如式(VII)-1所示之雷洛昔芬。
以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其 並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
實施例1：2-溴-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(2-bromo-5-methoxyphenyl-4-methoxybenzyl sulfoxide)的製備
步驟A：4-溴-3-碘苯甲醚(4-bromo-3-iodoanisole)的合成
將2.0克3-碘苯甲醚(3-iodoanisole)(式(1))溶於二甲基甲醯胺(dimethylforamide，DMF)(20mL)中，加入1.54克N-溴代丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide，NBS)。接著，將上述反應混合物加熱至80℃，並在此溫度下攪拌反應6小時。將反應後的混合物冷卻至常溫，然後，以氯化鈉(NaCl)飽和水溶液(100mL)及6N鹽酸水溶液(10mL)終止反應，再利用乙酸乙酯(50mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析(column chromatography)進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=20：1)。純化後得到2.4克的4-溴-3-碘苯甲醚(式(2))產物，產率為90%。以下表示分析值。
Rf=0.65(正己烷：乙酸乙酯=20：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.75(s，3H)，6.74(dd，J=9.0，3.0Hz，1H)，7.36(d，J=3.0Hz，1H)，7.44(d，J=9.0Hz，1H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 55.6，101.0，115.9，120.1，125.3，132.5，158.6。
MS(EI，m/z)：314(M++2，100)，312(M+，100)，297(14)，269(12)，185(12)，170(21)，78(16)，63(33)。
HRMS(m/z)：C7H6BrIO之計算值：377.8647；實驗值：311.8646。
步驟B：4-溴-3-(4-甲氧基苄基硫基)苯甲醚(4-bromo-3-(4-methoxybenzylmercapto)anisole)的合成
取0.183克的碘化亞銅(CuI)、0.124克的2-哌 啶酸(2-pipecolic acid)及4.18克的碳酸銫(Cs2CO3)溶於二甲基甲醯胺(DME)/1,4-二噁烷(1,4-dioxane)溶劑比例為1/9的溶劑(50mL)中。於上述溶液中加入1.07mL的4-甲氧基苄基硫醇(4-methoxybenzyl mercaptan)。接著，將上述反應混合物在室溫攪拌3分鐘後，再將於步驟A所得之4-溴-3-碘苯甲醚(式(2))2.0克加入其中。將上述混合物加熱到100℃，並在此溫度下攪拌24小時。待混合物冷卻至室溫，利用矽藻土(celite)過濾，再以乙酸乙酯(20mL)沖洗。接著，加入飽和氯化鈉水溶液(100mL)，並以乙酸乙酯(50mL×3)萃取有機層。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=10：1)。純化後得到1.6克的4-溴-3-(4-甲氧基苄基硫基)苯甲醚(式(3))產物，產率為75%。以下表示分析值。
Rf=0.30(正己烷：乙酸乙酯=10：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.10(s，2H)，6.58(dd，J=9.0，3.0Hz，1H)，6.78(d，J=3.0Hz，1H)，6.85(d，J=9.0Hz，2H)，7.29(d，J=9.0Hz，1H)，7.41(d，J=9.0Hz，1H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 37.3，55.2，55.4，112.3，113.6，113.9，114.4，127.8，130.0，133.2，138.9，158.9，159.0。
MS(EI，m/z)：340(M+，7)，338(6)，138(7)，121(100)，71(8)，57(8)。
HRMS(m/z)：C15H15BrO2S之計算值：339.9956；實驗值：339.9979。
步驟C：2-溴-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(2-bromo-5-methoxyphenyl-4-methoxybenzyl sulfoxide)的合成
取步驟B製得之4-溴-3-(4-甲氧基苄基硫基)苯甲醚(式(3))1.6克溶於二氯甲烷(40mL)中，再加入0.817克的間-氯過氧苯甲酸(meta-chloroperoxybenzoic acid，mCPBA)及0.395克碳酸氫鈉。接著，將反應混合物在冰浴環境下攪拌反應2小時，然後以100mL的飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O3)水溶液終止反應，再以二氯甲烷(30mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=1：1)。純化後得到1.35克的2-溴-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(式(4))產物，產率為81%。以下表示分析值。
Rf=0.65(正己烷：乙酸乙酯=1：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.66(s，3H)，3.77(s，3H)，3.95(d，J=13.5Hz，1H)，4.24(d，J=13.5Hz，1H)，6.78(d，J=8.5Hz，2H)，6.84(dd，J=8.5， 3.0Hz，1H)，6.90(d，J=3.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.5Hz，2H)，7.40(d，J=8.5Hz，1H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 55.2，55.6，58.9，108.5，110.8，113.6，119.8，121.1，131.6，133.3，143.1，159.6，159.7。
MS(EI，m/z)：235(7)，233(7)，121(100)，106(4)，91(11)，78(19)，77(15)。
HRMS(m/z)：C15H15BrO3S之計算值：355.9905；實驗值：355.9927。
實施例2：4-(叔丁基二甲基矽氧基)苯基-三甲基矽基乙炔(4-tert-butyldimethylsiloxyphenyl trimethylsilyl acetylene)的製備
步驟A：4-碘苯基叔丁基二甲矽基醚(4-iodophenyl tert-butyldimethylsilyl ether)的合成
將2.0克4-碘苯酚(式(5))溶於二氯甲烷(50mL)中，待冷卻至0℃後，依序加入60克叔丁基二甲基氯矽烷(tert-butyldimethylsilyl chloride，TBDMSCl)及0.68克咪唑(imidazole)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘後，使其溫度回到室溫，再攪拌24小時。藉由過濾移除其間產 生的白色沉澱固體。將濾液進行真空濃縮，接著，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷)。純化後得到2.90克的4-碘苯基叔丁基二甲基矽基醚(式(6))產物，產率為98%。
Rf=0.65(正己烷)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 0.21(s，6H)，0.99(s，9H)，6.63(d，J=9.0Hz，2H)，7.52(d，J=9.0Hz，2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 4.5，18.2，25.6，83.7，122.5，138.3，155.6。
MS(EI，m/z)：334(M+，34)，277(100)，150(68)，279(6)，135(27)。
HRMS(m/z)：C12H19IOSi之計算值：334.0250；實驗值：334.0252。
步驟B：4-(叔丁基二甲基矽氧基)苯基-三甲基矽基乙炔的合成
取步驟A合成之4-碘苯基叔丁基二甲基矽基醚 (式(6))2.0克溶於甲醚(50mL)中，加入0.35克的四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)。攪拌3分鐘後，再加入0.11克碘化銅、1.28mL三甲基矽基乙炔及2.0mL正丁胺(n-butylamine)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時後，以飽和氯化銨水溶液(100mL)終止反應，再以乙酸乙酯(50mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=10：1)。純化後得到1.67克的4-(叔丁基二甲基矽氧基)苯基-三甲基矽基乙炔(式(7))，產率為92%。以下表示分析值。
Rf=0.50(正己烷)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 0.19(s，6H)，0.25(s，9H)，0.98(s，9H)，6.76(d，J=9.0Hz，2H)，7.36(d，J=9.0Hz，2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ-4.5，0.1，18.2，25.6，92.6，105.2，115.9，120.1，133.4，156.1。
MS(EI，m/z)：304(M+，27)，247(100)，116(13)，73(34)。
HRMS(m/z)：C17H28OSi2之計算值：304.1679；實驗值：304.1679。
實施例3：2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6- methoxythiophene)的製備
步驟A：2-(2-(4-羥基苯基)乙炔基)-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(2-(2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl)-5-methoxyphenyl 4-methoxybenzyl sulfoxide)的合成
以實施例1的方式製得2-溴-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(式(4))，取1.0克上述式(4)化合物溶於DMF(20mL)中，再加入75毫克醋酸鈀(Pd(OAc)2)、349毫克三苯基膦(PPh3)及2.0克磷酸鉀(K3PO4)。接著，將裝有上述混合物的雙頸瓶抽真空並填充氮氣後，在室溫下攪拌3分鐘。然後，再加入1.5克4-(叔丁基二甲基矽氧基)苯基-三甲基矽基乙炔(式(7))。將反應混合物加熱到80℃後，攪拌6小時。待其冷卻到室溫後，以飽和氯化鈉水溶液(50mL)及6N鹽酸水溶液(10mL)終止反應，再利用乙酸乙酯(40 mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=1：1)。純化後得到775毫克的2-(2-(4-羥基苯基)乙炔基)-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(式(8))產物，產率為70%。以下表示分析值。
熔點(m.p.)：159℃~161℃。
Rf=0.40(正己烷：乙酸乙酯=1：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.75(d，J=4.0Hz，6H)，4.00(d，J=13.0Hz，1H)，4.33(d，J=13.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，6.75(d，J=9.0Hz，2H)，6.85(d，J=8.5Hz，2H)，6.94(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，6.98(d，J=8.5Hz，2H)，7.06(d，J=2.5Hz，1H)，7.41(d，J=8.5Hz，2H)，7.46(d，J=8.5Hz，1H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 55.3，55.7，60.0，83.0，96.8，108.5，111.9，113.8，114.3，115.8，117.9，121.6，131.7，133.1，133.3，145.6，156.7，159.7，160.2。
MS(EI，m/z)：394(M++2，1)，257(11)，111(21)，97(38)，85(64)，57(100)。
HRMS(m/z)：C23H20O4S之計算值：392.1082；實驗值：392.1082。
步驟B：2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩的合成
取步驟A製得之2-(2-(4-羥基苯基)乙炔基)-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苄基亞碸(式(8))0.78克溶於苯(20mL)，再加入53.6毫克氯化汞(HgCl2)及0.45克的2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(1,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone，DDQ)。將反應混合物加熱至迴流溫度並攪拌24小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，利用矽藻土進行過濾，再以乙酸乙酯(30mL)沖洗。在真空下移除有機溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=1：1)。純化後得到0.65克的2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(式(9))產物，產率為84%。以下表示分析值。
Rf=0.55(正己烷：乙酸乙酯=1：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.74(s，3H)，3.88(s，3H)，6.41(brs，OH)，6.67(d，J=9.0、2.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.33(d，J=8.5Hz，2H)，7.51(d，J=9.0Hz，1H)，7.70(d，J=8.5Hz，2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 55.2，55.6， 104.5，114.1，114.8，115.3，124.0，125.9，130.2，130.3，130.4，132.7，133.9，140.0，142.9，157.6，159.7，160.7，193.6。
MS(EI，m/z)：390(M+，12)，85(69)，71(98)，57(100)。
HRMS(m/z)：C23H18O4S之計算值：390.0926；實驗值：390.0925。
實施例4：2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxythiophene)的合成
以實施例1的方式製得2-溴-5-甲氧基苯基-4- 甲氧基苄基亞碸(式(4))，取0.5克上述式(4)化合物溶於DMF(10mL)，再加入60毫克醋酸鈀(Pd(OAc)2)、0.15克三苯基膦(PPh3)及0.36克磷酸鉀(K3PO4)。接著，將裝有上述混合物的雙頸瓶抽真空並填充氮氣後，在室溫下攪拌3分鐘。然後，將以實施例2的方式所製得之4-(叔丁基二甲基矽氧基)苯基-三甲基矽基乙炔(式(7))取0.28克加入反應混合物中。將反應混合物加熱到80℃後，攪拌反應72小時。待其冷卻到室溫後，以飽和氯化鈉水溶液(30mL)及6N鹽酸水溶液(10mL)終止反應，再利用乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=5：1)。純化後得到0.31克的2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(式(10))產物，產率為54%。以下表示分析值。
Rf=0.80(正己烷：乙酸乙酯=2：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，6.76(dd，J=9.0，3.0Hz，4H)，6.96(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，7.32(d，J=2.5Hz，1H)，7.35(d，J=9.0Hz，2H)，7.52(d，J=9.0Hz，1H)，7.78(d，J=8.5Hz，2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 55.2，55.4，55.6，104.5，113.6，114.0，114.7，124.0，126.0，130.2，130.4，130.5，132.3，134.0，140.0，142.4，157.6，159.7，163.7，193.2。
MS(EI，m/z)：404(M+，69)，389(18)，308(29)，251(68)，236(31)，135(100)，85(78)，71(81)，57(79)。
HRMS(m/z)：C24H20O4S之計算值：404.1082；實驗值：404.1082。
實施例5：雷洛昔芬(raloxifene)的製備
步驟A：2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-(2-pipperidinylethoxy)benzoyl)-6-methoxythiophene)的合成
以實施例3的方式製得2-(4-甲氧基苯 基)-3-(4-羥基苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(式(9))，取0.65克上述式(9)化合物溶於DMF(20mL)中，加入0.37克的1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽及0.55克的碳酸鉀。將反應混合物加熱至110℃，並攪拌6小時。待混合物冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液(100mL)終止反應，並利用乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=10：1)。純化後得到0.69克的2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(式(11))產物，產率為83%。以下表示分析值。
Rf=0.45(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.44(d，J=5.5Hz，2H)，1.57-1.62(m，4H)，2.48(s，4H)，2.74(t，J=6.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.88(s，3H)，4.09(t，J=6.0Hz，2H)，6.76(dd，J=9.0、3.0Hz，4H)，6.95(dd，J=9.0、2.5Hz，1H)，7.31(d，J=8.5Hz，1H)，7.34(d，J=9.0Hz，2H)，7.51(d，J=8.5Hz，1H)，7.75(d，J=9.0Hz，2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ 24.1，25.8，55.0，55.2，55.6，57.6，66.1，104.5，114.0，114.2，114.7，124.0，125.9，130.2，130.4，130.5，132.3，133.9，140.0，142.4，157.6，159.7，162.9，193.2。
MS(EI，m/z)：501(M+，5)，98(100)， 71(89)，57(86)。
HRMS(m/z)：C30H31NO4S之計算值：501.1974；實驗值：501.1976。
步驟B：雷洛昔芬的合成
將步驟A製得之2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醯基)-6-甲氧基苯並噻吩(式(11))取0.69克溶於除水二氯甲烷(40mL)中，在0℃下，緩慢加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液12mL，並攪拌30分鐘。接著，待反應混合物回到室溫，再攪拌24小時。然後，在反應混合物中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將溶液pH值控制在7.0。在攪拌30分鐘後，加入飽和氯化鈉水溶液(100mL)，再以乙酸乙酯(40mL×3)進行萃取。將有機萃取物收集後，以無水硫酸鎂乾燥。在過濾和移除溶劑後，將剩餘物以矽膠管柱層析進行純化(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=10：1)。純化後得到0.39克的雷洛昔芬(式(12))產物，產率為 60%。以下表示分析值。
熔點：120℃~125℃。
Rf=0.23(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.33(d，J=5.0Hz，2H)，1.45(t，J=6.0Hz，4H)，2.40(s，4H)，2.62(t，J=5.5Hz，2H)，4.06(t，J=5.5Hz，2H)，6.68(d，J=8.5Hz，2H)，6.86(dd，J=9.0、2.0Hz，1H)，6.89(d，J=9.0Hz，2H)，7.18(d，J=9.0Hz，2H)，7.26(d，J=8.5Hz，1H)，7.35(d，J=2.0Hz，1H)，7.65(d，J=8.5Hz，2H)，9.82(br，2OH)。
13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ 23.8，25.4，54.3，57.0，65.8，107.2，114.5，115.2，115.7，123.4，123.8，129.73，129.75，131.8，132.3，139.3，140.0，155.5，157.9，162.8，192.6。
MS(EI，m/z)：475(M++2，31)，474(M++1，100)。
HRMS(m/z)：C28H27NO4S之計算值：474.1734；實驗值：474.1731。
由上述數個實施例可知，以如上述實施例的方法先製得本發明提出之亞碸化合物及炔類化合物，再將上述二者進行反應，即可藉由簡單的製程製得苯並噻吩衍生物，例如雷洛昔芬，並且具有相當高的合成效率。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常 知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (9)

  1. 一種如式(I)之亞碸化合物： 在式(I)中，R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，且X為鹵素原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之亞碸化合物，其中R1和R2皆為甲基，且X為溴原子。
  3. 一種苯並噻吩衍生物的製造方法，包含以如申請專利範圍第1項所述之亞碸化合物與如式(II)所示之炔類化合物進行一反應，以形成如式(III)所示之該苯並噻吩衍生物： 在該式(II)中，A為氫原子或矽烴基，R4為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基；以及 在該式(III)中，R1和R2各自獨立為氫原子、苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基，R3為氫原子或(1-哌啶基)-(C1-C4)烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之苯並噻吩衍生物的製造方法，其中該反應更包含：令該亞碸化合物與該炔類化合物形成一中間產物，其中該中間產物為一第一中間產物或一第二中間產物；以及令該中間產物形成該苯並噻吩衍生物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之苯並噻吩衍生物的製造方法，其中該第一中間產物具有如式(IV)之結構： 在該式(IV)中，R1、R2和R4各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之苯並噻吩衍生物的製造方法，其中該反應之進行時間為24小時至72小時。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之苯並噻吩衍生物的製造方法，其中該第二中間產物具有如式(V)之結構： 在該式(V)中，R1和R2各自獨立為苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之苯並噻吩衍生物的製造方法，其中形成該中間產物之步驟的進行時間為6小時24小時。
  9. 如申請專利範圍第3項所述之苯並噻吩衍生物的製造方法，其中該式(III)之該苯並噻吩衍生物之R3為氫原子時，更包含：令該式(III)之該苯並噻吩衍生物與如式(VI)所示之哌啶化合物反應，以形成具有如式(VII)之苯並噻吩衍生物： 在該式(VI)中，X為鹵素原子；以及在該式(VII)中，R1和R2各自獨立為氫原子、苄基、直鏈或具支鏈之碳數1至6之烷基或醯基或矽烴基、或直鏈或具支鏈之碳數3至6之烯基。
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Lin, Cheng-Han et al.," Mercury(II)-catalyzed cyclization of 2-alkynylphenyl alkyl sulfoxides provides 3-acylbenzo[b]thiophenes", Chemistry - A European Journal (2013), 19(8), pp. 2578-2581 *
Lin, Cheng-Han et al.," Mercury(II)-catalyzed cyclization of 2-alkynylphenyl alkyl sulfoxides provides 3-acylbenzo[b]thiophenes", Chemistry - A European Journal (2013), 19(8), pp. 2578-2581。

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