DE2532420A1 - Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2532420A1 DE19752532420 DE2532420A DE2532420A1 DE 2532420 A1 DE2532420 A1 DE 2532420A1 DE 19752532420 DE19752532420 DE 19752532420 DE 2532420 A DE2532420 A DE 2532420A DE 2532420 A1 DE2532420 A1 DE 2532420A1
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH ' 2017
Phenylessiqsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
R2
-A-C-N-Y-/ Vc-COOH (I) ,
ti t
O H
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Alkyl-substituierte Amino- oder Aryloxy-Gruppen substituierten Aryl- oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituiertes heterocyclxsches Ringsystem,
Y einen Valenzstrich oder eine gegebenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen,
R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
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253242Ü
deren physiologisch unbedenkliche Salze und Ester, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypoglykämiseher und/oder hypolipidämiseher Wirkung.
Unter "Alkyl-" und "Alkenyl-" sind in allen Faellen Reste mit 1-5» vorzugsweise 1-3 C-Atomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem Alkylrest die Xethylgruppe, bei dem Alkoxyrest die Methoxy- bis Pentyloxygruppe Verwendung.Alkyl-substituiertes Amino soll insbesondere Dimethylamine sein. Unter dem Alkenyloxyrest versteht man vor allem den Allyloxyrest, unter dem Aryloxyrest vorzugsweise die Phenoxygruppe und unter Alkoxy-alkoxyrest einen Rest mit 2-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxyaethoxygruppierung. Unter "Arylrest" versteht man Aromaten mit 6-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Naphthyl- und Phenylrest.
Das gegebenenfalls substituierte heterocyclische Ringsystem soll vorzugsweise den Thienyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Chromanyl-, Chinolyl-, Indolyl- oder den gegebenfalls hydrierten Benzofuroylrest darstellen.
Unter Halogen versteht man bevorzugt Chlor und Brom.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Ester besitzen ueberraschend ausgepraegte hypoglykaemische und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I koennen nach an sich ■bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise indem man
a) ein Amin der allgemeinen Formel II
B2N-Y-/ Vc-COOH (ll)i
609885/121 1
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in der
Y, R1 und E2 die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, oder dessen Saeurederxvate,
mit einem reaktiven Derivat einer Säure A-COOH umsetzt, wobei A eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
A-C-N-Y-^ V?-B ί111)»
η ι
O H
in der
A, Y1 E1 und E2 die oben angegebenen Bedeutungen haben •und B einen oxidativ in die Carboxylgruppe ueberfuehr-"baren Best darstellt, oxidiert, oder
o) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
^ y (IV),
H
in der
A und Y die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und G eine
-^-Gruppe, eine -C-Gruppe oder eine -CR,-Gruppe bedeuten O CH2 L x '
• A
in der R, die oben aufgeführte Bedeutung hat und L die Hydroxygruppe oder Halogen darstellt,
reduziert, oder
d) fuer den Fall, daß E2 in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoff atom darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel V
A-C-N-Y-/ >
tt t \
0 H Λ
-C-CH3
tt
0
in der
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den Bedingungen einer gegebenenfalls modifizierten "Villgerodt-Kindler-Synthese" umsetzt, oder
e) fuer den Fall, daß E1 und E2 in der allgemeinen Formel I Wasserstoff atome darstellen, ein Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI
COOH ' (VI),
in der
A Txnd Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach "Arndt-Eistert" mit Diazomethan umsetzt, oder
B09Ö85/121 1
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII),
Ml
O H
in der
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
HaI-C-COO-R' (Viii),
in der
R1, R5 und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom vorstell^
oder
für den Fall, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I R1 und R_ jeweils eine Methylgruppe vorstellen, mit einem Acrylsaurederivat der allgemeinen Formel IX
CH2
C-COO-fi'· <IX) '
CH3
in der
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
η Λ O Ö C*
anschließend ein erhaltenes Säurederivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt oder eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert, gewünschtenfalls eine freie Säure der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und für den Fall, daß R1 und/oder R0 jeweils ein Wasserstoffatom vorstellt, gegebenenfalls nachträglich alkyliert.
Bei Verfahren a) finden als reaktive Säurederivate der Säure A-COOH vor allem Säurechloride Verwendung, die in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung der Carbonsäure mit Thionylchlorid,erhalten werden koennen. Ebensogut koennen aber auch deren Ester, Azide, Anhydride oder gemischte Anhydride eingesetzt werden. Die Reaktion mit dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II kann nach "Schotten-Baumann" vorgenommen werden. Will man unter wasserfreien Bedingungen arbeiten, werden vorzugsweise absolutes Pyridin oder ein anderes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Aoeton oder Dioxan, mit einem Zusatz an einem tertiären Amin (wie as.B. Triäthylamin) verwendet« Anstelle der freien Aminoverbindung kann man auoh deren Salze einsetzen.
Als Saeurederivate der Verbindung der allgemeinen Formel II kommen vorzugsweise die Ester, vor allem die Methyl- und Aethylester, Nitrile, Saeureamide oder Saeureanhydride infrage, die dann nach erfolgter Umsetzung gegebenenfalls durch Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und koennen a.B. durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel X
In der
£09885/1211
Y, E1 und E2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, V einen Aryl-, niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest bedeuten soll und X ein durch Verseifung in eine Carboxylgruppe ueberfuehrbarer Rest ist, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man auch erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
t „ E2
Y-C-K-Y-/ Vc-X (XI) ,
ti I \ / I
O H COO-R'
in der
V, Y, R0, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, verseift und decarboxyliert.
Als oxidierbare Gruppe B in Substanzen der allgemeinen Formel III kommen vorzugsweise Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Pormylgruppen und, wenn E1 und/oder E2 eine Alkylgruppe ist, auch der Acetylrest , oder deren funktioneile Derivate infrage, die mit den ueblichen Oxidationsmitteln, wie z.B. Permanganaten oder Dichromateny im Falle der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff oder Silberoxid bzw. im Falle der Acetylgruppe auch durch Natriumhypobromit leicht zur Carboxylgruppe oxidiert werden können.
Me Verbindungen der allgemeinen Formel III,die als Ausgangsverbindungen in Verfahren b) verwendet werden, sind neu, wobei die Verbindungen der Formel III, in denen B eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe vorstellt, ebenfalls hypoglykaemische und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit besitzen. Sie werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, insbesondere analog Verfahren, a), vobei statt der Säure der allgemeinen Formel II die entsprechende
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Verbindung mit der oxidierbaren Gruppe B eingesetzt wird. Selbstverständlich können aber auch umgekehrt "Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säurederivate, wie z.B. Ester, Säurehalogenide und Säureamide, durch Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden.
Die beim Verfahren c) als Ausgangsmaterial verwendeten Substanzen der allgemeinen Formel IV, in der G eine -C-Gruppe vorstellt, kann man durch Umsetzung einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
C-COOR" , (XII), Hai
in der
Hai die oben genannte Bedeutung hat und R" niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeuten,
nach Friedel-Crafts-Bedingungen in an sich bekannter Weise darstellen. Die so enfallenden Ester koennen anschließend zur Saeure verseift werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit G = -C-Gruppe zu Verbindungen der allgemeinen Formel I
O
kann z.B. mit Hilfe von Zink/Salzsäure im Sinne einer "Clemmensen-Reduktion" oder nach "Wolff-Kishner" mit Hydrazin/ Alkali vorgenommen werden. Vorzugsweise wird sie jedoch katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen wie z.B. Palladium oder Platin durchgefuehrt. Das bevorzugte Loesungsmittel ist in diesem Fall Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder eine molare Menge Salzsäure beigefügt wird. Die Reaktionstemperatur liegt "bei 20-6O0C, der Druck zwischen 1 und 10 at. Wasserstoff.
809865/121 1
Verbindungen der allgemeinen Formel IY ait G = -CH- lassen sich
OH
E.B. durch Reduktion der entsprechenden Ketoderivate herstellen. Die Reduktion kann katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie z.B. Palladium oder Platin durchgefuehrt werden. Als Reduktionsmittel finden auch komplexe Metallhydride Verwendung. Vorzugsweise wird Natriunfaorhydrid eingesetzt. In diesem Fall kann die Umsetzung in einem Alkohol, insbesondere Methanol, oder auch in wässrig alkalischem Medium durchgeführt werden. Aus den Hydroxyverbindungen lassen sich die Halogenderivate nach allgemein bekannten Methoden darstellen. Die Reduktion dieser Halogenderivate zu Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchführen, beispielsweise mit nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der G eine -C(R.)-Gruppe vorstellt,können nach der "Isonxtrilmethode" OH
(vgl. CA. ^8, 68721v (1968)), beispielsweise aus einem Arylalkylketon hergestellt werden; falls G eine -C-Gruppe
CH2
bedeutet, so erhält man diese Substanzen
aus Verbindungen der Formel IV mit G = -C (CH.,) -Gruppe
OH durch Dehydratisierung.
Die bei Verfahren d) eingesetzten Acetophenon-Derivate der allgemeinen Formel V lassen sich leicht durch Acetylierung nach "Friedel-Crafts" darstellen. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom vorstellen, setzt man nach
b 0 9 8 8 5 / 1 2 ' '.
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"Willgerodt-Kindler" Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Schwefel und einem sekundären Amin, vorzugsweise Morpholin^ um. Das bei der "Willgerodt-Kindler-Synthese" anfallende Thiomorpholid wird in an sich bekannter Weise zu einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I verseift.
Anstelle des Schwefels und des sekundären Amins kann zur gleichzeitigen Reduktion der Carbonylgruppe zum Methylenrest und Oxidation der Methyl-Gruppe zum Carboxylrest auch ein Thallium(III)-salz, vorzugsweise Thallium(III)-nitrat, und Perchlorsäure verwendet werden.
Für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R, = CH3 und R3 = H hergestellt werden sollen, kann man das Keton der allgemeinen Formel V zunächst mit Rhodanin kondensieren. Anschließend wird verseift und die a-Thiobrenztraubensäure unter "Willgerodt-Kindler"-Bedingungen zum Thiomorpholid umgewandelt, das schließlich zur Carbonsäure verseift wird.
Das Verfahren e) beinhaltet die "Arndt-Eistert"-Methode, bei der ein Derivat, insbesondere das Chlorid, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI mit Diazomethan in ein Diazoketon übergeführt wird. Durch Einwirkung von UV-Licht, Hitze oder Katalysatoren, wie z.B. Süberoxid, wird das Diazoketon in eine Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I umgewandelt.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Verfahren f) synthetisiert, so kondensiert man Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einem substituierten Halogenessigsäureester oder mit einem Methacrylsaurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel wie
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z.B. Äthylenchlor id7 bei Reaktionstemperaturen zwischen
0° und 80°C.
Für eine eventuell durchzuführende Veresterung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktioneilen Gruppen, wie Äthanolamin oder Glykoläther.
Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche Alkylierung von Verbindungen der Formel I, in der R.. und/oder R jeweils ein Wasserstoffatom vorstellt, kann in an sich bekannter Weise mit üblichen Alkylierungsmitteln, beispielsweise mit Alky!halogeniden oder Dialkylsulfaten, durchgeführt werden.
Als physiologisch "unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-1 Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Eiguaniden, infrage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch "Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als erfindungsgemaeße blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidaemische Zubereitungen kommen alle ueblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder fluessigen Traegerßtoffen und bringt sie anschließend in die gewuenschte Form. Feste Traegerstoffe sind z.3. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoeher-molekulare Pettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gevuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und/oder Puffer
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enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden:
4-[2-(3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]-phenylessigsäure
2- ^4-[2-^5-Chlor-2-(2-methoxyäthoxy)-benzamido> -äthyl]-phenylJ -propionsäure
2- f4-[2- (Naphthoyl- (2) -amino) -äthyl] -phenyl} -propionsäure 4-[2-(5-Chlor-indol-2-carboxamido)-äthyl]-phenylessigsäure 4-[2-(2-Butoxy-benzamido)-propyl]-phenylessigsäure
2- I 4-[2-(5-Chlor-2-pentyloxy-benzamido)-äthyl] -phenylj buttersäure
2- -[4-/2-(3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido)-ä^hyl_7-phenylj propionsäure
4-/2- (5-Chlor-2-methyl-benzo/b__7f uroy 1- (7) -amino) -äthy 1_7~ pheny!essigsäure
4-/2- (5-Fluor-2-methoxy-benZamido) -äthyl__7~phenylessigsäure
4-/2-(2-Methyl-chinolin-8-carboxamido)-äthyl_7~phenylessigsäure
2- -(_4-/2-(Chinolin-8-carboxamido)-äthyl_7-phenylJ propionsäure
.A
809885/121 1
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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2532^20
Beispiel
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-phenylessigsäure
8,9 g 4-AminophenyIessigsäureäthylester werden in 200 ml Toluol suspendiert. Nach Zusatz von 4 ml Pyridin tropft man eine Lösung von 10,2 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid in 10 ml Toluol zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende 4-(5-Chlor-2-methoxy benzamido)-phenylessigsäureäthylester wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 12,2 g (70 % d.Th.), Fp. 1040C
5,2 g des so erhaltenen Esters werden in 80 ml In Natronlauge 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wird mit Kohle filtriert, mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte 4- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-phenylessigsäure aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,8 g (58 % d.Th.), Fp. 199 - 201°C
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-Aminophenyless igsäureäthylesters
a) mit 2-Äthoxy-5-chlorbenzoylchlorid den 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-phenylessigsäureäthylester Fp. 121 - 1220C (Äthanol)
und daraus durch Verseifen die 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)- phenyless igs äure
Fp. 199 - 2OO°C (Äthanol)
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2532A2Ü
b) mit 2-Methoxy-5-methyl-benzoylchlorid
4- (2-Methoxy-5-methyl-benzainido) -phenylessigsäureäthylester Fp. 69 - 70°C (Äthanol)
und daraus durch Verseifen 4-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)- phenyless igsäure
Fp. 140 - 142°C (Äthanol)
c) mit 2-Pentyloxy-5-chlor-benzoylchlorid
4-(2-Pentyloxy-5-chlor-benzamido)-phenylessiqsäureäthylester Fp. 69 - 71°C (Roh-Schmp.)
und daraus durch Verseifen 4-(2-Pentyloxy-5-chlor-benzamido) -phenyles s iqs äure
Fp. 144°C (Äthanol)
d) mit 2-Butyloxy-5-ehlor-benzoylchlorid
4-(2-Butyloxy-5-chlor-benzamido)-phenylessiqsäureäthylester Fp. 77 - 80°C (Roh-Schmp.)
und daraus durch Verseifen 4- (2-Butyloxy-5-chlor-benzamido)- phenylessigsäure
Fp. 158°C (Äthanol)
e) mit 3,5-Dichlor-benzoylchlorid
4-(3, 5-Dichlor-benzainido)-phenylessiqsäureäthylester Fp. 152°C (Roh-Schmp.)
und daraus durch Verseifen 4- (3,5-Dichlor-benzamido)-phenylessigsäure
Fp. 189°C (Äthanol-Wasser)
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2532A20
Beispiel
4-(4-Chlor-benzamido)-phenylessigsäure
7,6 g 4-Aminophenylessigsäure werden in 50 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst. Unter Rühren tropft man bei 0° C eine Lösung von 8,8 g 4-Chlor-benzoylchlorid in 10 ml Aceton
zu. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird über das Natrium-Salz umgefällt und aus Äthanol uirikristallisiert. Man erhält 4,2 g (29 % d.Th.) 4-(4-Chlor-benzamido)-phenylessiqsäure.
Fp. 252°C
Beispiel 3
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido-methyl)-phenylessigsäure
Zu einer Lösung von 5,0 g 4-Aminomethyl-phenylessigsäurehydrochlorid in 25 ml 2n Natronlauge und 25 ml Aceton gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 5,0 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid in 10 ml Aceton. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert mit Kohle und säuert mit 2n Salzsäure an. Nach dem Absaugen und
Trocknen wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (21 % d.Th.) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-phenylessigsäure,
Fp. 140 - 141°C
609885/1211
J-' OEi^/ O Γι
2 ο ο L· η Z J
Das als Ausgangsinaterial verwendete 4-Aminomethylphenylessigsäure-hydrochlorid (Fp. 220° C) wird durch katalytische Hydrierung des 4-Cyanphenylessigsäureäthylesters und anschließende Verseifung mit Salzsäure erhalten.
In analoger Weise erhält man aus 4-Aminomethyl-phenylessigsäure-hydrochlorid und 2-A"thoxy-5-chlor-benzoylchlorid 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido-methyl)-phenylessigsäure. Fp. 175°C (Äthanol)
Beispiel 4
4—(2-Butoxy-5-chlor-benzamidc—methyl)-phenylessigsäure
11,5 g 4-Aminomethyl-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid (Fp. 172° C, hergestellt durch katalytische Hydrierung von 4-Cyanphenylessigsäureäthylester) werden in 200 ml Toluol suspendiert. Nach Zusatz von 13,9 ml Triäthylamin tropft man unter Kühlung eine Lösung von 12,4 g 2-Butoxy-5-chlorbenzoylchlorid in 10 ml Toluol zu. Anschließend erhitzt man 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Nach dem Erkalten wird die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser behandelt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 2n Natronlauge auf dem Dampfbad erhitzt und die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
ι λ
Die ausgefallene 4-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido-methvl)-phenylessigsäure wird über das Natrium-Salz umgefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,9 g (20 % d.Th.), Fp. 198°C
Beispiel 5
4-(2-Benzamidoäthyl)-phenylessigsäure
In 15 g Morpholin werden 9,6 g 4-(2-Benzamidoäthyl)-acetophenon, gut vermischt mit 1,8 g Schwefel, suspendiert und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man in 50 ml Äthanol und filtriert; dann wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Äther gut gewaschen. Das entstandene 4- (2-Benzamidoäthyl)-phenylthioacetmorpholid wird aus Äther umkristallisiert. Ausbeute: 7,1 g (54 % d.Th.), Fp. 13O-132°C.
3,4 g des Thiomorpholids der substituierten Phenylessigsäure werden in 25 ml Äthanol mit 1 g Kaliumhydroxid 9 Stunden gekocht; dann wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. 4-(2-Benzamidoäthyl)-phenylessigsäure-morpholid vom Schmelzpu:
Ausbeute: 2,8 g (85 % d.Th.).
säure-morpholid vom Schmelzpunkt 122-123°C wird abgesaugt.
Nach 50-stündigem Kochen von 2,8 g des Morpholids mit 0,8 g Natriumhydroxid in 20 ml Äthanol erhält man 1,2 g (53 % d.Th.) 4-(2-Benzamidoäthyl)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 157-158°C.
ORiOiNAL !NSPECTED
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Beispiel 6
4-/2-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl 7~pheny!essigsaure
Zu einer Lösung von 12,2 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureathylester-hydrochlorid in 40 ml Dioxan und 40 ml Aceton tropft man nach Zugabe von δ ml Pyridin eine Lösung von 12,3 g 2-Butoxy-5-chlor-benzoylehlorid in 10 ml Aceton. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluß nach und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgerührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 19 g Rohprodukt erhalten.Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz geringer Mengen Wasser schmilzt der 4-^2-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl.?- phenylessigsäureäthy!ester bei 80 C.
9,0g des Ester-Rohproduktes werden mit 2n Natronlauge nach Zusatz von wenig Äthanol bis zur völligen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,0 g (47 % d. Th.) 4-/2-(2-Butoxy-S-chlor-benzamido)-äthyl_7-phenylessigsäure; Fp. 131-132°C.
Die Herstellung des 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorids erfolgt auf folgendem Weg: 4-(2-Acetamidoäthyl)-acetophenon wird mit Morpholin und Schwefel zu dem Thiomorpholid der 4-(2-Acetamidoäthyl)-phenylessigsäure (Fp. 117-118°C) umgesetzt. Die anschließende alkalische Verseifung und nachfolgende Veresterung mit äthanolischer Salzsäure liefert das 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid (Fp. 177-178°C, aus Äthanol).
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorids
a) mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7~ phenyl-essigsäureäthylester (öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7~pneny!essigsäure Fp. 127°C (Essigester)
b) mit 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchlorid
über den 4-/2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl /-phenyl-essigsäureäthylester (öl) die 4-/2-(2-Äthoxy- 5-chlor-benzamido)-äthyl 7~phenylessigsäure Fp. 137-1380C (Äthanol-Wasser und Essigester-Petroläther)
c). mit 2-Allyloxy-5-chlor-benzoylchlorid über den 4-/2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl /-phenyl-essigsäureäthylester die 4-/2-(2-AlIyIoXy-S-ChIOrbenzamido)-äthyl /-phenylessigsäure Fp. 1O4-1O5°C (Essigester)
Beispiel
4-/2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl_7~phgnylessigsäure
3r4 g 2-Methoxy-5-methy!benzoesäure werden mit 6 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird eingeengt und der Rückstand in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung tropft man zu einer Suspension von 4,8 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid in 20 ml 2n Natronlauge unter Eiskühlung. Durch Zugabe
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253242Ü
von weiterer Natronlauge hält man den pH-Wert der Lösung bei 12. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachrühren. Dann wird die Methylenchloridphase abgetrennt und dreimal mit In Natronlauge ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der 4-/2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl_7~ phenylessigsäure-äthy!ester fällt ölig an (Ausbeute 3,6 g, 51 % d.Th.) und wird zur Weiterverarbeitung nicht weiter gereinigt.
3,6 g dieses 4-/2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl_7~ phenylessigsäure-äthylesters werden in 30 ml Alkohol gelöst, 0,8 g Natriumhydroxid zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und nach Zusatz von Aktivkohle filtriert. Durch Zugabe von 2n Salzsäure wird die 4-/2-(2-Methoxy-5~ methylbenzamido)-äthyl_7~phenylessigsäure ausgefällt. Nach dem Trocknen wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (55 % d.Th.), Fp. 83-85°C (Benzol).
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorids
a) mit 5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoylchlorid über den 4-/2-(5-Chlor-2-methy1-2,3-dihydro-benzo/b_7-furoyl-(7)-amino)-äthyl_7-phenylessigsäure-äthylester (Öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo/b /- furoyl-(7)-amino)-äthyl /-phenylessigsäure Fp. 145-148°C (Isopropanol)
b) mit 5-Chlor-2-phenoxy-benzoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure-äthylester (öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure Fp. 132-135°C (Isopropanol)
c) mit 5-Brom-2-methoxy-benzoylchlorid über den 4-/2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl "J phenylessigsäureäthylester (öl) die 4-/2-(5-Brom-2 methoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure Fp. 148-15O°C'(Isopropanol)
Beispiel Ö
4-/2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl 7~pheny!essigsäure
Zu einer Lösung von 11,0 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthylester in 90 ml absolutem Pyridin tropft man bei 5-lO°C innerhalb IO Minuten 8,3 g 4-Chlorbenzoylchlorid zu. Es wird 90 Minuten bei 1O°C nachgerührt, dann läßt man auf 20 C kommen und erwärmt anschließend 30 Minuten auf 4O-45°C. Danach wird abgekühlt und in 900 ml Eiswasser eingerührt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt. Den saugt man ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 14,5 g (94 % d.Th.), nach Umkristallisieren aus Isopropanol 10,9 g (70 % d.Th.) 4-^2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl_7-phenylessigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt
13,5 g des 4-^2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure-Sthylesters, gelöst in 110 ml Methanol und 39 ml 2n Kalilauge, werden 12 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Dann engt man im Vakuum ein. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase unter Zusatz von Aktivkohle filtriert und angesäuert. Es fallen 11,7 g (95 % d.Th.) Säure aus, die aus 25 ml Eisessig umkristallisiert werden. Ausbeute 8,2 g (66 % d.Th.) 4-^2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl_7-phenylessigsäure mit dem Schmelzpunkt 186-187°C, aus der Mutterlauge werden weitere 1,9 g dieser Säure (15 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 182-183°C erhalten.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäure-äthylesters mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2~methoxy-benzainido)-äthyl_/-phenylessigsäure-äthylester (öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl 7~pheny!essigsäure
Fp. 127-128°C aus 75 %iger Essigsäure.
Beispiel
4-/2- (2-Methoxy-nicotinoyl-amino)-äthyl /-phenylessigsäure
7,65 g 2-Methoxy-nicotinsäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zusatz von*22 ml Triäthylamin auf O0C abgekühlt. Unter Rühren setzt man bei 0°C tropfenweise 4,8 ml Chlorameisensäuremethylester zu und rührt 1/2 Stunde bei O C nach. Nun setzt man portionsweise 12,2 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid zu und rührt 1 Stunde bei 0 C und 3 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man engt im Vakuum ein und setzt 200 ml Wasser zu. Der Ester, der sich als öl abscheidet, wird in Essigester aufgenommen, die Essigester-Phase mit verdünnter Essigsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt und nach dem Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml 2n Natronlauge und 50 ml Äthanol 4 -Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird die Lösung filtriert und mit 2n Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 4-/2-(2-Methoxy-nicotinoylamino-äthyl_/-phenylessigsäure wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5,4 g (34 % d.Th.), Fp. 159-16O°C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthy lester-hydro'chlorid
6 0988 57 121 1
a) rait G-Chlor-chinolin-e-carbonsäure über den 4-/2-(6-Chlor-chinolin-8-carboxamido) -äthyl 7~phenylessigsäure-äthylester (öl) die 4-/2-(g-Chlor-chinolin-S-carboxamido)-äthyl /"Phenylessigsäure Fp. 185-187°C (Äthanol)
b) mit B-Chlor-S-methoxy-thiophen-S-carbonsäure über den 4-/2-(S-Chlor-S-methoxy-thenoyl-(2)-amino)-äthyl_/-phenylessigsäure-äthylester (öl) die 4-/2-(5-Chlor-3-methoxy-thenoyl-(2)-amino)-äthyl /"Phenylessigsäure Fp. 141 C (Essigester)
c) mit 5-Brom-2-methoxy-nicotinsäure über den 4-/2-(5-Brom-2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl_7"phenylessigsäure-äthy!ester (öl) die 4-/2-(5-Brom-2-methoxynicotinoylamino)-äthyl 7~phenylessigsäure Fp. 16O-162°C (Äthanol)
d) mit e-Chlor-chroman-S-carbonsäure über den 4-/2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl_7"phenylessigsäure-äthy1-ester (Öl) die 4-/2-(S-Chlor-chroman-S-carboxamido)-äthyl 7~pheny!essigsäure
Fp. 171-173°C (Äthanol)
e) mit 5-Chlor-2-methoxy-nicotinsäure über den 4-/2-(5-Chlor· 2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl_7"phenylessigsäureäthylester (öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl 7-phenylessigsäure Fp. 157-158°C (Äthanol).
Beispiel 10
4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl ^"phenylessigsäure
3,3 g 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-ben2amido)-äthyl_7-acetophenon (Fp. 100-101 C, hergestellt durch Umsetzen von 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid und 4-(2-Aminoäthyl)-acetophenonhydrochlorid)werden in 25 ml Methanol suspendiert.
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Nach Zugabe von 5 ml 70 %iger Perchlorsäure gibt man unter Rühren 3,9 g Thallium(III)-nitrat-Trihydrat zu. Nach kurzer Zeit fällt das gebildete Thallium(I)-nitrat aus. Man läßt 3 Tage stehen, saugt ab, verdünnt das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man ein und behandelt den verbleibenden Rückstand mit 2n Natronlauge. Nach dem Filtrieren und Ansäuern fällt die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_/-phenylessigsäure aus, die zweimal aus Essigester umkristallisiert wird.
Ausbeute: 0,5 g (15 % d.Th.), Fp. 125-126°C.
Beispiel 11
2-<4-/2-(S-Chlor-^-methoxybenzamido)-äthyl 7~pheny1>-propionsäure
Zu einer Lösung von 3 g 2-/1-(2-Amino-äthyl)-phenyl_/-propionsäureäthylester-hydrochlorid in 12 ml In Natronlauge fügt man langsam 2,5 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid,gelöst in 20 ml Methylenchlorid, unter Rühren hinzu. Durch Zugabe von Natronlauge hält man die Lösung bei pH 10. Man läßt 2 Stunden nachrühren, trennt die organische Phase ab, schüttelt sie zweimal mit 2n Natronlauge und einmal mit 2n Salzsäure aus und engt dann ein. 4 g des öligen Rückstandes werden mit 14 ml 2n Natronlauge 2 Stunden zur Verseifung der Estergruppe gekocht. Nach Ansäuern der abgekühlten Lösung fällt die gewünschte 2- <4-/2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl7-phenyl> propionsäure aus. Zur Reinigung wird sie zunächst in Natriumcarbonatlösung gelöst, durch Zugabe von Salzsäure wieder ausgefällt und anschließend aus 70 %igem Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,9 g (47 % d.Th.), Fp. 143-144°C.
Zur Herstellung des 2-/4-(2-Aminoäthyl)~phenyl_7~propionsäure-äthylesters wird 2-Phenyl-propionsäureäthylester chlormethyliert; den 2-(p-Chlormethyl-phenyl)-propionsäureäthylester (Kpn « 12O-l22°c) setzt man mit Natriumcyanid zu 2-(4-Cyanomethyl-phenyl)-propionsäure-äthylester mit dem Kpn . 149-15O°C um. Durch katalytisches Hydrieren der Nitrilgruppe in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators in salzsaurer alkoholischer Lösung erhält man das Hydrochlorid des 2-/4"- (2-Aminoäthyl) -phenyl_/-propionsäure-äthylesters vom Fp. 124-125 C.
Beispiel 12
4-/2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure
5,5 g 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7-phenylglyoxylsäure werden in 100 ml Eisessig/0,5 ml Perchlorsäure mit 0,5 g Palladium/Kohle bei 40 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme saugt man ab, engt zur Hälfte ein, setzt 10 ml konzentrierte Salzsäure zu und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt« Den Rückstand löst man in 2n Natronlauge, gibt Aktivkohle zu, saugt ab und versetzt mit konzentrierter Salzsäure. Es scheidet sich ein öl ab. Nach Lösen dieses Öls in heißem Isopropanol und Zugabe von Wasser kristallisiert die gewünschte 4-/2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl 7~phenylessigsäure aus.
Ausbeute: 3,91 g (80 % d.Th.), Fp. 112-113°C.
Zur Herstellung der 4-/2-(5-Chlor-2~methoxy-benzamido)-äthyl_7~pheny!-glyoxylsäure werden 10 g des 4-^/3-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7-acetophenons (vgl. Beispiel 10)
in 100 ml Wasser suspendiert und auf 70 C erhitzt. Dazu gibt man in 3 Portionen eine 70 C warme Lösung von insgesamt 16 g Kaliumpermanganat und 6 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser. Man läßt noch 30 Minuten bei 70 C weiterrühren, saugt heiß ab und säuert an. Der Niederschlag wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5,5 g (49 % d.Th.), Fp. 154-155°C.
Beispiel 13
2-<4-/2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl 7-phenyl>-2-methylpropionsäure
Zu einer Lösung von 14 fl g 2-^4- (2-Aminoä thy I) -phenyl ~/-2-methyl-propionsäureäthylester-hydrochlorid in 90 ml absolutem Pyridin tropft man bei 5-10°C 9,6 g 4-Chlor-benzoylchlorid zu. Man hält 90 Minuten bei 10 C, läßt dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und erwärmt danach 10 Minuten auf 45 C. Es bleibt ein Teil ungelöst. Man rührt in 750 ml Eiswasser ein, saugt ab und wäscht den Filterkuchen. Man erhält 13,2 g (68 % d.Th.) 2- <4-^2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl_y-phenyl;'-2-methylpropionsäureäthylester, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1O8-1O9°C schmilzt.
13,9 g des 2-<4-1/2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl_?-phenyl>-2-methyl-propionsäureäthylesters, 100 ml Methanol und 37 ml 2n Kalilauge werden 9 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, dann destilliert man im Vakuum das Methanol ab, verdünnt mit Wasser und äthert aus. Die wäßrige Phase wird filtriert und angesäuert. 12,8 g (100 %) Rohprodukt. Aus 130 ml Eisessig umkristallisiert, erhält man 12,4 g (94 % d. Th.) 2-<4-/2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl_7-phenyl>2-methyl-propionsäure vom' Schmelzpunkt 234-235°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-/4- (2-Aminoä thy I) -phenyl "/-2-methyl-propionsäureäthylester-hydrochlorid (Fp. 15O-154°c) erhält man durch Umsetzung von 2-(4-Chlormethyl-phenyl)-2-methy!propionsäure (Fp. 121-122°C) mit Natriumcyanid. Die erhaltene 2-(4-Cyanomethyl-phenyl)-2-methy!propionsäure schmilzt bei 105-106 C. Diese wird in äthanolisch-salzsaurer Lösung zu 2-{\-(2-Aminoäthyl)-phenyl_7-2-methylpropionsäure-hydrochlorid katalytisch hydriert, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 247-248°C schmilzt. Durch Veresterung mit Äthanol in sal"zsaurer Lösung erhält man das gewünschte 2-/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl_7-2-methylpropionsäureäthylester-hydrochlorid.
In analoger Weise erhält man durch Reaktion von 2-1/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl_7~2-methyl-propionsäureäthylesterhydrochlorid mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid über den 2- C4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl /-phenyl>-2-methyl-propionsäureäthylester (öl) die 2-<4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_/-phenyl>-2-methy!-propionsäure Fp. 149-15O°C (Eisessig).
.A
609885/121 1
Patentansprüche
lJ Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
-A-C-N-Y-/ Vc-COOH (I) ,
η t
0 H
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Alkyl-substituierte Amino- oder Aryloxy-Gruppen substituierten Aryl- oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituiertes heterocyclisches Ringsystem,
Y einen Valenzstrich oder eine gegebenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen,
R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Ester.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
ßnQ8ftR/1211

Claims (1)

  1. -A-C-II-Y-/ Vc-COOH (I) ,
    ti t 0 H
    in der
    A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen/ Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy—, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Alkyl-substituierte Amino- oder Aryloxy-Gruppen substituierten Aryl- oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituiertes heterocyclxsches Ringsystem,
    Y einen Valenzstrich oder eine gegebenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen,
    R, und R2, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein Amin der allgemeinen Foriael II
    609885/1211
    in der
    Y, IL tmd R2 die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, oder dessen Saeurederxvate,
    mit einem reaktiven Derivat einer Säure A-COOH umsetzt, wobei A eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    -C-N-Y-/ Vc-B (III),
    η ι
    O H
    in der
    A, Y, PA und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben ■und B einen oxidativ in die Carboxylgruppe ueberfuehrtaren Rest darstellt} oxidiert, oder
    o) eine Verbindung der allgemeinen Formel IT
    A-C-N-Y-/ \-G-COOR« (!Υ),
    ti t
    Ή
    in der
    A und Y die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und G eine
    -C-Gruppe, eine -C-Gruppe oder eine -CR1-Gruppe bedeuten O CH2 £ X
    609885/121 1
    in der R, die oben aufgeführte Bedeutung hat und L die Hydroxygruppe oder Halogen darstellt,
    reduziert, oder
    d) fuer den Fall, daß E2 in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoff atom darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel Y
    in der
    A "und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den Bedingungen einer gegebenenfalls modifizierten "Villgerodt-Kindler-Synthese" umsetzt, oder
    e) fuer den Fall, daß B1 und R2 in ^er r.llgeaieinen Formel I Wasserstoff atome darstellen, ein Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI
    (VI),
    in der
    A "and Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach . "Arndt-Eistert" mit Diazomethan umsetzt, oder
    609885/12 1 1
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    ^ ^ (YII),
    Il I O H
    in der
    A "und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Friedel-Crafts-Bedingrangen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    HaI-C-COO-R» (VIII)f
    in der
    R,, R2 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom vorstellt^
    oder
    für den Fall, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I R, und R2 jeweils eine Methylgruppe vorstellen, mit einem Acrylsaurederxvat der allgemeinen Formel IX
    CH2
    C-COO-H'· <ΐχ) '
    CH3
    in der
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
    • A
    G09885/1211
    253242Q
    . anschließend ein erhaltenes Säurederivat der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt oder eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert, gewünschtenfalls eine freie Säure der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssal2 überführt und für den Fall, daß R1 und/oder R3 jeweils ein Wasserstoffatom vorstellt, gegebenenfalls nachträglich alkyliert.
    3. Verwendung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypoglykaemiseher und/oder hypolipidaemischer Wirkung.
    4. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
    609885/1211
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