DE2647864C2 - 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

ist, und R5, für Wasserstoff steht, wenn A Wasserstoff ist,
in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der Formel 15
worin R21 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Ci-C5-AIkOXy-, C5-C6-CyClOaIkOXy-, Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe bedeutet und T, das von A verschieden ist, für Wasserstoff oder die Gruppe
O ' 25
Il —c—ei
steht, umsetzt,
2) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel der Rest R3, für eine Hydroxylgruppe 30 steht, mit einer Verbindung Jer Formel
Z-CH2-CH2-N (IV) 35
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Halogen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt, 40
3) die so erhaltene Vtrbindung, in deren Formel R1, RIa oder R21 für einen Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxyrest steht, mit Zink und Essigsäure bei 600C zu der entsprechenden Verbindung, in deren Formel R, R1 oder R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt,
4) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel Ru oder R2, für eine Alkoxygruppe steht, mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid, Bortribromid oder Bromwasserstoffzu der entsprechen- 45 den Verbindung, in deren Formel R( bzw. R2 für eine Hydroxylgruppe steht, umsetzt und
5) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmitte! zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert.
50
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenen und 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophen-1 -oxiden, die als Antifertilitätsmittel Verwendung finden.
Es sind bereits verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die der folgenden allgemeinen Formel entspre- 55 chen:
Ar"
Ar" Ar bedeutet einen Arylrest und Y eine der folgenden Gruppen:
-CH2- -CH2-CH2- —S— -NH -OCH3- —O— -CH2S- und -SCH2-.
Von vielen Vertretern dieser Verbindungsklassen ist bekannt, daß sie Antifertilitätswirkung haben.
So berichtenLedniceret al in J. Med. Chem. 8 (1965) S, 52-57, über2,3-Diphenylindene und ihre Derivate als Antifertilitätsmittel.
Lednicer et al. in J. Med. Chem. 9 (1966) S. 172-175, und J. Med. Chem. 10 (1967) S. 78-84 sowie Bencze et al in J. Med. Chem. 8 (1965) S. 213 -214 berichten über verschiedene l,2-Diaryl-3,4-dihydronaphthaline als wfeksame AntifertilitätsmitteL Außerdem sind in den US-PS 32 74 213,33 13 853,33 96 169 und 35 67 737 verschiedene l,2-Diphenyl-3,4-dihydronaptathaline als brauchbare Antifertilitätsmittel bezeichnet
In anderen Patentschriften, z. B. US-PS 32 93 263,33 20 271,34 83 293,3519 675,38 04 851 und 38 62 232 sind l,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaIine und 2^-Diphenylindene als wirksame Mittel bezeichnet
Außerdem teilen Crenshaw et al in J. Med. Chem. 14 (1971) S. 1185-1190, mit, daß unter anderen verschiedene 2,3-Diarylbenzothiophene Antifertilitätswirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen gehören zum Gegenstand von US-PS 3413 305. Die oben genannten Autoren beschreiben auch noch andere Verbindungen, die zu den oben angegebenen Verbindungsklassen gehören. Den oben genannten Benzothiophenen entsprechende 2,3-Diarylbenzofurane finden sich in US-PS 33 94125.
Es besteht immer noch ein Bedürfnis nach weiteren Verbindungen, dis sich als Antifertilitätsmittel eignen, insbesondere nach solchen Mitteln, die eine andere als Steroidstruktur haben. Die neuen Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I helfen diesem Bedürfnis ab. Sie sind 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophene und 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophen-l-oxide und unterscheiden sich in struktureller Hinsicht auffallend von den iu der oben aufgeführten Literatur beschriebenen Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind n?ue 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenderivate der Formel
(D
worin bedeuten:
η die Zahl 0 oder 1,
R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,
R1 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder einen C)-C5-Alkoxyrest, wobei wenigstens einer der Reste R und R) Wasserstoff ist,
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Hydroxyl-, Q-C1-Alkoxy- oder Cs-Q-Cycloalkoxygruppe, wobei wenig-
stens einer der Reste R, Rt und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und
R3 Wasserstoff oder die Gruppe
R<
— O — CH7-CH2-N
R5
in der R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest stehen,
und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, falls R- die Gruppe
— O — CH2-CH2-1
bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenderivate der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
1) eine 3-Phenylbenzothiophenverbindung der Formel
(Π)
worin R, Wasserstoff oder eine Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe und Ru Wasserstoff oder eine C)-C5-AIkOXy-, Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste R, und R1, Wasserstoff ist, und R3, Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe
— O — CH2-CH2-N
R5
worin R, und R5 die in oben angegebenen Bedeutungen haben, und A Wasserstoff oder die Gruppe
Il —c—ei
bedeutet, wobei R,a Tür Wasserstoff steht, wenn A die Gruppe
O !
Il Ir
— C —Cl Ii
ist, und R, für Wasserstoff steht, wenn A Wasserstoff ist,
in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der Formel
worin R21 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine C,-C5-AIkOXy-, C5-C6-CyClOaIkOXy-, Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe bedeutet und T, das von A verschieden ist, für Wasserstoff oder die Gruppe
Il —c—ei
steht, umsetzt,
2) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel der Rest R3a für eine Hydroxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel
R«
Z-CH2-CH2-N (IV)
Rs
55
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Halogen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt,
3) die so erhaltene Verbindung, in deren Formel R2, R!a oder R23 für einen Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxyrest steht, mit Zink und Essigsäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 600C, zu der entsprechenden Verbindung, in deren Formel R, R, oder R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt,
4) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, in deren Formel R,a oder R2a für eine Alkoxygruppe steht, mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid, Bortribromid oder Bromwasserstoff zu der entsprechenden Verbindung, in deren Formel R1 bzw. R2 für eine Hydroxylgruppe steht, umsetzt und
5) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuresalzen der Verbindungen der Formel 1, in der R3 die Gruppe
R<
— Ο —CH2-CH2-N
R5
bedeutet, gehören sowohl organische als auch anorganische Säuresalze, z. B. die mit Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Salpetersäure hergestellten Salze. Die bevorzugten Säureadditionssalze sind die mit Zitronensäure hergestellten. Alle derartigen Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die Bezeichnung »C|-C5-Alkoxy« bezieht sich auf Gruppen, deren Alkylreste gerad- oder verzweigtkettig sein können und somit z. B. auf Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, sec.-Butyloxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, tert.-Amyloxy oder sec.-Amyloxy. Die Bezeichnung »Cs-Ci-Cycloalkoxy« bezieht sich auf Cydopentyloxy und Cyclohexyloxy.
Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I sind die Benzothiophene, d. h. die Verbindungen der obigen Formel I, in der η den Wert 0 hat.
innerhalb der Benzothiophene gibt es wiederum einige bevorzugte Untergruppen, bine davon besteht aus den 6-Hydroxybenzothiophenen, d. h. solchen Verbindungen der Formel I, worin η den Wert 0 hat und R| eine Hydroxylgruppe bedeutet.
Eine weitere derartige Untergruppe umfaßt die 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzothiophene, d. h. solche Verbindungen der Formel I, worin η den Wert 0 hat und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, die in p-Stellung zur Carbonylgruppe steht.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe umfaßt die 3-[4-(2-disubstituierte-Aminoäthoxy)-phenyl]-benzothiophene, d. h. Verbindungen der Formel I. in der π den Wert 0 hat und R5 die Gruppe
R<
— O — CH2-CH2-N
R5
bedeutet. Hat R3 diese Bedeutung, dann ist es wiederum bevorzugt, daß die Reste R4 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 soll noch ausführlich abgehandelt werden. Es werden mehrere Aüsfdhrüugsforrnen des Verfahrens, die sich nach den Bedeutungen von «, R und R, in Forms! I richten, beschrieben.
A. Herstellung von Verbindungen, in deren Formel η den Wert 0 hat und R Wasserstoff bedeutet Ein Thiol der Formel
(V)
worin Ru Wasserstoff oder eine Ci-C5-AIkOXy-, Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe bedeutet, wird mit einem alpha-Halogenacetophenon der Formel
(VI)
worin R3, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und Y Halogen bedeutet, zu der Verbindung
(VH)
umgesetzt.
Dieses Produkt wird einem Ringschluß in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Arylsulfonsäure, einer Alkansulfonsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure unterworfen, wodurch man das entsprechende Benzothiophen der Formel
(vim
erhält.
Das Benzothiophen VIII wird dann in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, z. B. Aluminiumchlorid, mit einem Benzoylchlorid der Formel
(IX)
worin R,„ Wasssrstoff, Chlor, Brom oder eine Ci-C5-AIkOXy-, Cs-Q-Cycloalkoxy-, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxygruppe bedeutet, zu
10
15
20
25
(X)
30
einer Verbindung der Formel I, umgesetzt.
Die Verbindung X IaBt sich ohne weiteres in andere Verbindungen, die im Rahmen der Erfindung liegen, überführen.
Soll R, 4 und/oder R2a eine Hydroxylgruppe bedeuten, dann läßt sich eine solche Verbindung aus der entsprechenden Aikoxyverbindung durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 200 bis 2500C erhalten. Weitere hierfür verwendbare Reagentien sind Bortribromid, Natriumthioäthoxid und Bromwasserstoff.
R,a und/oder R2a können auch eine Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe sein, z.B. die p-Chlorphenacyloxy- oder p-Bromphenacyloxygruppe. Diese Phenacylgruppen sind gut geeignete Schutzgruppe!/, da sie sich durch Behandlung mit Zink und Essigsäure bei etwa 600C während einer Stunde leicht unter Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung abspalten lassen. Die jeweilige Folge von Synthesestufen, mit der eine bestimmte Verbindung mit bestimmten Substituenten in bestimmten Stellungen erhalten wird, ist für den Fachmann offensichtlich und ohne weiteres erkennbar.
Verbindungen, in deren Formel R3 für die Gruppe
-Q-CH2-CH2-N
50
steht, lassen sich aus der entsprechenden Hydroxyverbindung durch deren Behandlung mit einer Verbindung der Formel
R4
Z-CH2-CH2-N
worin Z Halogen, insbesondere Brom oder Chlor, bedeutet, in Gegenwart einer mäßig starken Base, wie Natriumhydrid, erhalten.
B. Herstellung von Verbindungen, in deren Formel « den Wert 0 und R eine Hydroxylgruppe bedeutet
Die Herstellung der in 5-Stellung substituierten Benzothiophene der Formel I ist etwas komplizierter als die Herstellung der entsprechenden in 6-Stellung substituierten Verbindungen. Die erstgenannten Verbindungen können auf folgendem Wege hergestellt werden:
60
65
Ein Keton der Formel
(XI)
ίο worin R, b eine Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe und R3tl Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wird mit Ammoniak in Gegenwart von Titantetrachlorid zu dem entsprechenden Ketimin der Formel
Ib
NH
(ΧΠ)
3 b
umgesetzt. Das Ketimin wird unter sauren Bedingungen mit Rhodanin O
H2C NH
I '
S C=S
behandelt, wodurch ein Isomerengemisch einer Verbindung der Formel
:=c NH
I I
S C = S
(xm)
erhalten wird, das dann unter alkalischen Bedingungen in eine substituierte Zimtsäure der Formel
ib
COOH
(XIV)
SH
übergeführt wird.
Die Zimtsäure wird durch Behandlung mit Chlor einem Ringschluß zu einem in 5-Stellung substituierten 2-Carboxybenzothiophen der Formel
(XV)
COOH
unterworfen. Es ist offensichtlich, daß der beschriebene Ringschluß in zwei verschiedenen Richtungen verlaufen kann, so daß zwei verschiedene Produkte zugänglich sind. Das gewünschte Benzothiophen XV stellt jedoch eines der Produkte der obigen Reaktion dar und läßt sich leicht in an sich bekannter Weise von dem jeweils anderen Produkt trennen.
Das 2-CarboxybeBj-pthiophen XV läßt sich durch Umsetzung mit beispielsweiseThionylchlorid in sein Säurehalogenid überfuhren.
Bei der Behandlung des Säurehalogenids mit einer Verbindung der Formel
10
worin R2b Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Ci-C5-AIkOXy-, C5-C5-CyClOaIkOXy-, Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart von Aluminiumchlorid entsteht ein in 5-Stellung substituiertes Benzothiophen. is
Durch Anwendung der gleichen Reaktionen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, können die entsprechend substituierten Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
C. Herstellung von Verbindungen, in deren Formel η den Wert 1 hat
20
Diese Verbindungen lassen sich leicht durch Oxydation der wie oben beschrieben hergestellten Benzothiophene gewinnen. Die Oxydation kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Benzothiophen mit einem Oxydationsmittel, z.B. m-Chlorperbeonzoesäure, während einer zur Ausbildung der Sulfoxidgruppe ausreichenden Zeit behandelt. Der Verlauf der Reaktion kann durch übliche Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmazeutica. ,Sie zeigen Antifertilitätswirkung und sind besonders als oral wirksame Antifertilitätsmittel für Vögel und Sauger geeignet. Die Verbindungen der Formel I sind daher nützliche Mittel zur Regelung des Umfangs der tierischen Population und zur Empfängnisverhütung bei Lebewesen. Sie sind auch wertvolle Mittel zur Bekämpfung von Tierseuchen. Sie können beispielsweise zusammen mit Ködern und/oder Lockstoffen zubereitet und an Futterstellen gelegt werden, die für unerwünschte Nagetiere und andere kleinere Tiere sowie für Tiere der Familien Canidae, z. B. Koyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und Wildhunde, und für Vögel, z. B. Stare, Sumpfhordenvögel und Tauben, zugänglich sind, um die Population dieser Tiere in starkem Maße zu verringern. Aufgrund ihrer Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel 1 zur Verminderung der Gefahren für die Luftfahrt durch Verminderung der Zahl von Vögeln und Tieren auf Rollbahnen und in der Nachbarschaft von Flugplätzen eingesetzt werden. Die mit diesen Verbindüngen bewirkte Verkleinerung der Population von unerwünschten Vögeln und Tieren trägt auch zur Verhütung der Verbreitung von Krankheiten und zur Verringerung der Zerstörung von Gütern in Stadt- und Landgebieten bei.
Die Verbindungen der Formel I können als solche verabreicht werden. Sie können aber auch zu pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Dosiseinheiten zur oralen oder parenteralen Verabreichung verarbeitet wer- den, wofür organische oder anorganische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch annehmbare Träger darstellen, verwendet werden können. Geeignete Träger dieser Art sind allgemein bekannt. Bei den Zubereitungen kann es sich um Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Suspensionen und Lösungen handeln.
Die Folge der Verabreichung der Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen ist die Schwangerschaftsverhütung bei Säugern. Die Tagesdosis liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,04 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Empfängers. Die bevorzugte Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 0,04 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht.
Beispiele fur die Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2-(2-M ethoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophent 2-(4-Chlorbenzoyl)-3-phenyIbenzothiophen,
2-(3-Brombenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2-(4-Isopropoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2~(3-terl.-Butyloxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2-(4-PentyloxybenzoyI)-3-phenylbenzothiophen, 2-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2-(4-Cyclohexyloxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2-(3-Äthoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen,
2-(2-Hydroxybenzoyl)-3-(4-(2-hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen,
2-(4*tert.«Butyloxybenzoyl)-3'[4-(2«pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen, 2-(3-Pentyloxybenzoyl)-3-[4-(2-piperidinoäthoxy)phenyl]-benzothiophen,
2-(4-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-[4-(2-morpholino'äthoxyphenyl]-benzothiophen,
2-(3-Cyclohexyloxybenzoyl)3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen,
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-phenyI]-benzothiophen,
2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-[4-(2-piperidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-[4-(2-morpholinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen,
2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-5-hydroxybenzothiophen,
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen,
2-{3-terL-Butyloxybenzoyl)-3-phenyI-6-propoxybenzothiophen,
2-BeIlzoyl-3-phenyl-6-methoxybenzothiopheα,
l-Benzoyl-S-phenyl-^-hydro^benzothiophen, l-Benzoyl-ä-i'Kl-hexametb.ylenioiinoäthoxyVpfaenylJ-o-metnoxybenzothiophen, 2-Benzoyl-3-{4^2-pyiToUdinoäthoxy>phenyl]-5-hydroxybenzothiophen, 2-Benzoyl-3-f4-(2-piperidinoäthoxy)-phenyl]-6-ätho^benzotbiophen, 2-Benzoyl-3-[4-(2-moiphpiinoäthoxy)-phenyll-6-methoxybenzotbJophen,
2-Benzoy^3-phenyl-6-penlyloxyben2othiophen, ίο 2-Benzoyl-3-phenyl-6-isopropoxybenzothiophen,
2-BenzoyI-3-phenyl-5-hydΓoxybenzotfaiophen,
2^-Hytoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid,
2-(2-Methoxybenzoyό-3-phenylbenzothiopheIl-l-oxid,
2-{4-Isopropoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid, 2-(3-terL-ButyloxybenOTyl>3-phenylbeiuotbJophen-l-oxid,
2-(4-PentyloxybenzoyI)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid,
2-(2-Chlorben2oyi)-3-phenylbenzotbJophen-l-oxid,
2-(4-Brombenzoyl)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid,
2-(3-Cyc!opentyloxybenzoyl)-3-phenylbenzothiopb.en-l-oxid, 2Q 2-i4-Cyc!ohexy!osybenzoy!)-3-pheny !bsnzothiophen-1 -oxid,
2-(3-Äthoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid,
2-(2-Hydroxyben2oyl)-3-[4-(2-hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl]-b€nzothiophen-l-ox!d, 2-(4-tert-Butyloxybenzoyl)-3-[4-(2-pyiTolidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen-l-oxid, 2-(3-Pentyloxybenzoyl)-3-[4-{2-piperidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen-l-oxid, 2-(4-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-[4-{2-moφholinoäthoxy>phenyl]-benzothiophen-l-oxid, 2-(3-Cyclohexyloxybenzoyl)-3-[4-(2-pynOlidinoäthoxy)-phenyl]-beiizothiophen-l-oxid, 2-{4-Methoxybenzoyl)-3-[4-<2-pyrroIidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen-l-oxid, 2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-[4-<2-piperidinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen-l-oxid,
2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-[4-{2-morpholinoäthoxy)-phenyl]-benzothiophen-l-oxid, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-5-hydroxybenzotbiophen-l-oxid, 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen-l-oxid, 2-{3-tert.-Butyloxybenzoyl)-3-phenyl-6~propoxyben2othiophen-l-oxid, 2-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-phenyI-6-hydroxybenzothiophen-l-oxid, 2-Benzoyl-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen-l-oxid, 2-Benzoyl-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen-1 -oxid,
2-Benzoyl-3-[4-(2-hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl]-6-methoxybenzothiophen-l-oxid, 2-Benzoyl-3-{4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-phenyI]-5-hydroxybenzothiophen-l-oxid, 2-Benzoyl-3-{4-(2-piperidinoäthoxy)-phenyl]-6-äthoxybenzothiophen-l-oxid,
2-BenzoyI-3-|4-(2-morpholinoäthoxy)-phenyl]-6-methoxybenzothiophen-l-oxid, 2-Benzoyl-3-phenyI-6-pentyloxybenzothiophen-l-oxid,
2-Beπzoyl-3-phenyI-6-isoproρoxybenzothiophen-l-oxid,
2-Benzoyl-3-phenyl-5-hydroxybenzothiophen-l-oxid.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und veranschaulichen die Herstellung und die pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I.
Herstellung typischer Schlüsselzwischenprodukte A. 3-Phenylbenzothiophen
ml Pyridin werden mit 150 g (0,75 Mol) alpha-Bromacetophenon und 83 g (0,75 Mol) Thiophenol versetzt. Die Mischung wird 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird das Pyridin verdampft, und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird gründlich mit 1 η Natriumhydroxid und 1 η SaIzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und bis zu einem braunen Öl eingedampft. Dieses Öl liefert beim Umkristallisieren aus Alkohol bei 00C 116 g (68%) alpha-(Phenylthio)-acetophenon als weiße Kristalle, F. = 52 bis 53°C.
Der Ringschluß dieses Produkts wird durch zweistündiges Erwärmen in Polyphosphorsäure auf einem Dampfbad bei 900C bewirkt. Aus dem Produktgemisch gewinnt man ein Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petroläther und Benzol Chromatographien, wodurch 3-Phenylbenzothiophen als reines Produkt erhalten wird.
Analyse, CMHUOS: 73,65; H 5,30; O 7,01; S 14,04;
berechnet: C 73,46; H 5,50; O 7,25; S 14,30.
gefunden: C
B. 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen
2OQ ml Pyridin werden mit 50 g (0,357 Mol) 3-Methoxythiophenol und 70,98 g (0,357 Mol) alpha-Bromacetophenon versetzt. Die Mischung wird 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die gebildete klare gelbe Lösung wird abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wifd in Athylacetat gelöst und gründlich mit 1 η Salzsäure, 1 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Dann wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zu einem gelben Öl eingedampft. Durch Kühlen einer alkoholischen Lösung dieses Öls erhält man 63 g (68 %) kristallines alpha-(3-Methoxyphenylthio)-acetophenon, F. = 46 bis 47°C. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur des Produkts überein.
Analyse, Co
berechnet:
gefunden:
C 69,74;
C 69,56;
H 5,46;
H 5,76;
0 12,39;
O 12,65;
S 12,41;
S 12,28.
300 ml konzentrierte Schwefelsäure werden mit 22 g des obigen Produkts versetzt Die Mischung wird 15 Minuten bei 25°C gehalten. Die gebildete rote Lösung wird auf Eis gegossen, und das Produkt wird mit Athylacetat extrahiert. Der Jsxtrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird, das beim Steheulassen kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 13 g (64%) 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen als weiße Kristalle; F. = 58 bis 59°C.
C. 3-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen
100 g (0,713 Mol) 3-Methoxythiophenol in 200 ml Äthanol werden mit 40,4 g (0,72 Mol) Kaliumhydroxid versetzt. Zu dieser Mischung wird rasch eine Lösung von 121,7 g (0,713 Mol) alpha-Chlor-4-hydroxyacetophenon in 700 ml Äthanol gegeben, und dann wird 30 Minuten gerührt. Der größte Teil des Äthanols wird verdampft, und der erhaltene braune Rückstand wird in 3 Liter Wasser gegossen. Beim kräftigen Schütteln der Mischung bilden sich braune Kristallklumpen, die in einem Mischer unter Zugabe weiteren Wassers homogenisiert werden. Die nun lederfarbenen Kristalle werden gewonnen, an der Luft getrocknet und zweimal aus 300 ml Methanol umkristallisiert. Durch Trocknen der schwach bräunlichen Kristalle im Vakuum bei 400C erhält man 147,2 g (76 %) alpha-(3-Methoxypi:inylthio)-4-hydroxyacetophenon, F. = 107 bis 1080C.
Analyse, C15HmO3S:
berechnet: C 65,67; H fr,14; 0 17,50; S 11,69;
gefunden: C 64,65; H 5,30; 0 18,12; S 11,93.
20,0 g dieses Produkts werden zu 80 ml auf etwa 15°C gekühlter Methansulfonsäure gegeben. Nach zweistündigem Rühren dieser Mischung wird die dunkelrote Lösung auf etwa 2 Liter Eis gegossen. Die Mischung wird mit einem Liter Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 100 ml wäßriger Natriumc,hk>ridlösung und einmal mit 100 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösunggewaschen. Die ätherische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, das hinterbleibende Öl wird aus einer Äther-Hexaa-Mischung zur Kristallisation gebracht, und man erhält 12,0 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen als weiße Kristalle; F. = 140 bis 140,50C.
Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
Herstellung von 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiOphen
18,7 g (0,11 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid werden unter Rühren zu einer bei 00C gehaltenen Aufschlämmung von 14,6 g (0,11 Mol) Aluminiumchlorid in 1,2-Dichloräthan gegeben. Die Mischung wird noch 10 Minuten bei O0C gerührt und dann mit 21,0 g (0,1 Mol) 3-Phenylbenzothiophen in 1,2-Dichloräthan versetzt. Nach zweistündigem Rühren der Mischung bei 00C wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Salzsäure und Eis gegossen. Anschließend wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit Wasser, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, und die Lösung wird nach Filtrieren 3 Tage bei 50C gehalten. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol und Petroläther gewaschen. Man erhält so 23,7 g (70%) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 94 bis 95°C. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur dieser Verbindung überein.
Analyse, Cj2 H16O2S 76,72; H 4,68; O 9,29;
berechnet: C 76,54; H 4,74; O 9,25.
gefunden: C
Beispiel 2
Herstellung von 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid
5 8,2 g (0,0238 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in Chloroform gelöst und unter Kühlen in einem Eis-Äthanol-Bad tropfenweise mit 4,5 g (0,026 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform verseUt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird sie nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wäßrigerNatriumchloridlösung und Wassergewaschen. Dann wird die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Nach Zugabe von Äthanol zum Rückstand und Kratzen an der
ίο Gefaßwand kristallisiert das Produkt aus, das abfiltriert und mit einer Mischung aus Äthanol und Äther gewaschen wird. Nach Trocknen des Feststoffs an der Luft erhält man 7,2 g Produkt vom F. 118 bis 1200C. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß es noch eine Spur Ausgangsmaterial enthält.
Analyse, C22H16O3S:
15 berechnet: C 73,31; H 4,47; 0 13,32;
gefunden: C 73,58; H 4,41; 0 13,30.
If Beispiel 3
fi 2Q
jü Herstellung v-in 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen
'£ Eine Mischung aus 12,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 35 g Pyridinhydrochlorid wird 30 Mi-
A nuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, und diese
fij 25 Mischung wird in einer Mischvorrichtung homogenisiert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser
P gewaschen und im Vakuum bei 800C getrocknet. Man erhält so 11,0 g (96 %) der in der Überschrift genannten
|| Verbindung vom F. = 204 bis 2050C.
% Analyse, C2,HI4O2S:
Ai 30 berechnet: C 76,34; H 4,27; S 9,70;
Ιά gefunden: C 76,11; H 4,22; S 10,00.
;.λ Beispiel 4
i Herstellung von 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenylbenzothiophen-l-oxid
;' 5,0 g (0,0151 Mol) des nach Beispiel 3 erhaltenen Produkts und 2,8 g m-Chlorperbenzoesäure werden in
Chloroform gelöst. Die Mischung wird etwa 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die 40 Lösung zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösui-.g und schließlich mit Wasser gewaschen, über Magne- : siumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie des Rohprodukts zeigt
; die Gegenwart von Ausgangsmaterial, etwas Sulfon und des gewünschten Produkts. Die Mischung wird in heißem Benzol aufgeschlämmt, abkühlen gelassen und filtriert, wodurch 2,6 g einer Substanz vom F. 140 bis 145°C 7 erhalten werden. Die Dünnschichtchromatographie dieses Produkts zeigt, daß noch etwas Sulfon Zugegen ist.
45 De/ Feststoff wird in Benzol aufgeschlämmt, erwärmt und in der Wärme filtriert. Dann wird der Feststoff in Benzol, das eine kleine Menge Äthanol enthält, aufgeschlämmt, erwärmt und abkühlen gelassen. Die in der ■^ Überschrift genannte Verbindung kristallisiert aus und wifd durch FiUfieren gewonnen. Man erhält so 1,3 g Pro-
(U dukt, dessen Dünnschichtchromatographie zeigt, daß es nur noch Spuren der Sulfonverunreinigung enthält. Der
'; Schmelzpunkt des Produkts liegt bei 215°C. Das Produkt wird im Vakuum bei 12O0C über Nacht getrocknet, um
ι: 50 etwa noch vorhandenes Lösungsmittel zu entfernen.
Analyse, C21Hi4O3S:
berechnet: C 72,81; H 4,07; 0 13,86;
gefunden: C 73,06; H 4,21; 0 13,80.
55
Beispiel 5
Herstellung von 2-Benzoyl-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen
60
In 100 ml 1,2-Dichloräthan werden 5,0 g (0,021 Mol) 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen und 2,81 g (0,021 Mol) Benzoylchlorid eingeführt. Die Mischung wird auf 00C abgekühlt und mit 2,93 g (0,022 Mo!) Aluminiumchlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren wird Eis zugegeben. Die gebildete organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol und 10 ml 5 η Na-65 triumhydroxid versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther und Wasser versetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit 1 η Natriumhydroxid, I η Salzsäure und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Dann wird diese Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 3,77 g
12
(52%) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 94 bis 95,50C.
Analyse, CnH14O2S:
berechnet: C 76,72; H 4,68; 0 9,29; S 9,31; gefunden: C 76,51; H 4,90; 0 9,08; S 9,13.
Beispiel 6 Herstellung von 2-Benzoyl-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen
Eine Mischung aus 2,5 g (0,0073 Mol) des nach Beispiel 5 erhaltenen Produkts und 10 g Pyridinhydrochlorid wird in einem Ölbad von 2200C 1,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wird dann auf eine Eis-Wasser-Mischung in einer Mischvorrichtung gegossen, und die gebildeten gelben Kristalle werden gewonnen. Eine Äthylacetatlösung dieser Kristalle wird mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid· is lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird dann über Siliciumdioxid filtriert, und das Siliciumdioxid wird mit Äthylacetat gewaschen, das mit der zuerst erhaltenen Äthylacetatlösung vereinigt wird.. Der nach Verdampfen des Äthylacetats hinterbleibende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 2,1 g (88%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe Kristalle vom F. = 187 bis 1900C. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein gereinigtes Produkt vom F. 191 bis 191,5°C.
Analyse, CjiHMOjS: berechnet: C 76,34; H 4,27; gefunden: C 76,29; H 4,03.
Massenspektrum (MS): Theorie 330, gefunden 330. Beispiel 7 Herstellung von 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen
In 500 ml 1,2-Dichloräthan werden 24,0 g (0,10 Mol) 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen und 17,1g (0,10 Mol) P-Methoxybenzoylchlorid eingerührt. Die Mischung wird auf 00C abgekühlt und mit 13,4 g (0,10 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren wird Eis zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Eine Mischung des Rückstands mit Methanol und 5 η Natriumhydroxid wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser versetzt, und die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit 1 η Natriumhydroxid, 1 η Salzsäure und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen der ätherischen Schicht wird das erhaltene Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 34,2 g (91 %) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 127 bis 128°C.
Analyse, Cj3H11O3S:
berechnet: C 73,77; H 4,85; 0 12,82; S 8,56;
gefunden: C 74,17; H 5,00; O 12,93; S 8,36.
Beispiel 8
so Herstellung von 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen
Eine Mischung aus 8,75 g (0,023 Mol) des nach Beispiel 7 erhaltenen Produkts und 25 g Pyridinhydrochlorid wird in einem Ölbad von 2200C 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt Das noch heiBs Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, und die erhaltene Mischung wird in eine Mischvorrichtung eingeführt Die gebil- deten gelben Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Diese Behandlung verursacht eine gewisse Verharzung der Probe. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthyiacetat und Benzol umkristallisiert, wodurch 5,3 g (65%) der in der Überschrift genannten Verbindung als glänzend gelbe Kristalle vcm F. = 198 bis 2000C erhalten werden.
Beispiel 9 Herstellung von 2-{4-MethoxybenzoyI)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen-l-oxid
Eine Lösung von 1,1g (0,0206 Mol) des nach Beispiel 7 erhaltenen Produkts in auf 00C abgekühltem Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 3,53 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt Die Temperatur wird während der Zugabe bei 00C gehalten. Dann wird die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt Durch
Dünnschichtchromatographie einer Probe des Reaktionsgemisches wird festgestellt, daß noch Ausgangsmaterial zugegen ist. Deshalb wird das Reaktionsgemisch noch drei weitere Tage lang gerührt. Die Mischung wird dann dreimal mit je 200 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird abgekühlt und mit einer kleinen Menge Aceton versetzt. Durch Abfiltrieren werden 3,6 g Produkt vom F. = 159 bis 1600C erhalten.
Ein Dünnschichtchromatogramm dieser Substanz zeigt drei Flecken, wovon einer dem Ausgangsmaterial entspricht. Deshalb wird das Produkt in warmem Benzol aufgeschlämmt, und die unlöslichen Anteile werden durch Filtrieren gewonnen. Die so isolierte Substanz stellt praktisch reines Sulfoxid, das gewünschte Produkt, dar. Nach Umkristallisieren aus Benzrl wird die in der Überschrift genannte Verbindung in hochreinem Zustand vom F. = 191 bis 1920C erhalten.
Analyse, Cj3HuO4S:
berechnet: C 70,75; H 4,65; O 16,39; gefunden: C 70,77; H 4,80; O 16,23.
Be·spie! !Q
Herstellung von 2-(4-Cyclopentyloxy)-benzoyl-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen A. Herstellung von p-Cyclopentyloxybenzoylchlorid
50 g Methyl-p-hydroxybenzoat werden mit 82 g Cyclopentylbromid versetzt. Nach Abkühlen der Mischung auf O0C werden 24 g Natriumhydrid (in einer 50prozentigen Mineralölsuspension) in kleinen Anteilen zugegeben. Das Kühlen mit einem Eisbad wird fortgesetzt bis das eingetretene Aufschäumen abgeklungen ist. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und tropfenweise mit 25 ml Äthanol versetzt. Die so erhaltene Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Äther gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit kaltem 5prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockne werden etwa 72 g des rohen Methylesters der p-Cyclopentyloxybenzoesäure erhalten.
Dieser rohe Ester wird zu 400 ml Äthylenglycol, die 100 g Kaliumhydroxid enthalten, gegeben. Die M ischung wird mehrere Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann in einem Gefäß mit einem Fassungsvermögen von 4 Liter mit einer Eis-Wasser-Mischung versetzt. Die so erhaltene Mischung wird dann in einem Trenntrichter mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 44,1 g p-Cyclopentyloxybenzoesäure vom F. 175°C.
8,7 g (0,024 Mol) p-Cyclopentyloxybenzoesäure werden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird
auf 5 bis 100C abgekühlt, worauf 8,85 g Thionylchlorid und dann 2 Tropfen Pyridin zugegeben werden. Man läßt die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Dann wird die Mischung zur
Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand von p-Cyclopentyloxybenzoylchlorid wird in 150 ml 1,2-Dichlor-
äthan zu der im folgenden beschriebenen Weiterverwendung gelöst.
B. Acylierung und Demethylierung von 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen
Die vorstehend beschriebene Lösung von p-Cyclopentyloxybenzylchlorid wird auf 00C gekühlt, worauf zunächst 10 g (0,0417 Mol) 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen und danach 5,7 g (0,043 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben werden. Nach einstündigem Rühren der Mischung wird Eis zugegeben. Die organische Schicht wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Methanoi und 5 η Natriumhydroxid vermischt, 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und eingedampft Nach Zugabe von Äther und Wasser zu dem Rückstand wird die Ätherschicht abgetrennt und nacheinander mit 1 η Natriumhydroxid, 1 η Salzsäure und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft Das so erhaltene rohe 2-(4-Cyclopentyloxy>benzoyl-3-phenyl-6-methoxybenzothJophen wird an Siliciumdioxid unter Verwendung von Benzol als EIu- tionsmittel Chromatographien. Man erhält etwa 6 g Produkt von genügender Reinheit für die nächstfolgende Reaktionsstufe.
In 100 ml trockenes Ν,Ν-Dimethylformamid werden 5,0 g (0,014 Mol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Benzothiophene und 1,2 g (0,05 MoI) Natriumhydrid eingeführt. Diese Mischung wird unter Stickstoff auf 00C abgekühlt, und mit Hilfe einer Spritze werden 3,1g (0,05 Mol) Äthylmercaptan eingeführt, was heftiges Auf schäumen verursacht Nach dem Abklingen des Schäumens wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf 900C erwärmt und danach tropfenweise mit 25 ml Äthanol versetzt Die so erhaltene Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Äther gelöst Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat
Analyse, Ca HMO3: 69,89; H 6,84; O 23,27;
berechnet: C 69,61; H 6,86; O 23,19.
gefunden: C
getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein gelbes Öl, das an Siliciumdioxid unter Verwendung von Benzol und anschließend von abgestuften Gemischen aus Benzol und bis zu 10% Äthylacetal als Elutionsmitlel chromatographiert. Etwa 3 g der in der Überschrift genannten Verbindung werden als blaßgelber Schaum erhalten.
Analyse, C26H22O3S /5,34; H 5,35; O 11,58; S 7 ,74;
berechnet: C 75,61; H 5,58; O 11,43; S 7 ,10.
gefunden: C
Analyse, C13 H11OjS 73,27; H 4,85; O 12,82; S 8,56;
berechnet: C 74,14; H 4,83; O 12,38; S 8,48.
gefunden: C
Analyse, C23 H14O3S 73,77; H 4,85; O 12,82;
berechnet: C 73,96; H 4,77; O 12,60.
gefunden: C
Beispiel 11
Herstellung von 2-(3-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen
In 100 ml Äther werden 3,18 g (0,0208 Mol) m-Methoxybenzoesäure eingeführt. Diese Mischung wird mit 4,70 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und einem Tropfen Pyridin versetzt. Die so erhaltene Mischung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und eingedampft, und 100 ml trockenes Benzol werden zu dem Rückstand gegeben. Nach Verdampfen des Benzols wird der Rückstand, m-Methoxybenzoylchlorid, in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst.
In diese Dichloräthanlösung werden 5 g (0,0208 Moi) S-Phcfiyi-o-meiiioxybcnzoihiGphcn si.ngefiihrt, worauf die Mischung auf 00C abgekühlt und mit 2,8 g (0,021 Mol) Aluminiumchlorid versetzt wird. Die Mischung wird eine Stunde bei 00C gehalten und dann wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 6,37 g (82%) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 101 bis 1030C erhalten.
25
Beispiel 12
30 Herstellung von 2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen
Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden 5,0 g (0,0134 Mol) des nach Beispiel 11 erhaltenen Produkts durch Behandlung mit 25 g Pyridinhydrochlorid in einem Ölbad von 22O0C während 3 Stunden demethyliert. Die aus Äthylacetat erhaltenen gelben Kristalle werden aus einer Mischung aus 20 ml Methanol und etwa 12 ml Wasser umkristallisiert, wodurch 4,184 g (91 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbiich braune Kristalle erhalten werden; F. = 202,0 bis 202,50C.
Analyse, C2iH14O3S:
berechnet: C 72,81; H 4,07; 0 13,86; S 9,26;
gefunden: C 72,70; H 3,94; O 13,57; S 9,50.
Massenspektrum: Theorie 346, gefunden 346.
45
Beispiel 13
Herstellung von 2-(2-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise werden 5,0 g (0,0208 Mol) S-Phenyl-o-methoxybenzethiophen mit 3,60 g (0,021 Mol) o-Methoxybenzoylchlorid und 2,80 g (0,021 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel behandelt. Das kristalline Produkt 2-(2-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen wird aus Methanol in einer Menge von 7,52 g (97 %) erhalten; F. = 111 bis 1120C. Das Produkt ist für die Verwendung in der nachfolgenden Stufe ausreichend rein. Zur Analyse wurdejedoch ein Teil des Produkts durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt.
60
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise werden 5,5 g (0,0147 Mol) des vorstehend beschriebenen Produkts durch 3stündige Behandlung mit 25 g Pyridinhydrochlorid in einem bei 2200C gehaltenen Ölbad demethyliert. Das aus der Athylacetatlösung erhaltene Produkt ist ein Öl, das im Dünnschichtchromatogramm zwei Flecken ergibt Deshalb wird das Produkt in 1 η Natriumhydroxid gelöst und mehrere Male mit Äther und Äthyiacetat gewaschen. Nach Ansäuern der Natriumhydroxidlösur.g erhält man 4,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl.
15
Analyse, C2IH14O3S 72,81; H 4.07; G 13,86; S 9.26;
berechnet: C 72,88; H 4,19; O 13,77; S 8,58.
gefunden: C
Massenspektrum: berechnet 346, gefunden 346.
Durch Kristallisieren aus Benzol und Umkristallisieren aus Benzol/Hexan (2:1) erhält man 3,57 g kristallines Produkt vom F. = 123 bis 1240C.
ίο Beispiel 14
Herstellung des Citratsalzes von 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-
6-methoxybenzothiophen
In 80 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) werden 10,0 g (0,039 Mol) 3-(4-HydroxyphenyI)-6-methoxybenzothiophen eingeführt. Nach Abkühlen der Mischung auf 00C werden zuerst 6,6 g (0,039 Mol) N-(2-ChIoräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und dann 2,81 g (0,117 Mol) Natriumhydrid in kleinen Anteilen zugegeben. Nach dem Abklingen des zunächst einsetzenden Aufschäumens wird die Mischung 14 Stunden auf 950C erwärmt. Die Mischung wird zunächst mit 10 ml Äthanol versetzt, und dann werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rück-
stanr* wird in einer Mischung aus Wasser und Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit 25 ml Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die Äthylacetatlösung zweimal mit 40 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt und durch Zugabe von 50 ml 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird dann mit 250 ml Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 3-[4-(2-
Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-6-methoxybenzothiophen als Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in Methanol gelöst
und mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure im Überschuß behandelt. Die Mischung wird eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 11,6 g (76%) des Hydrochlorids von 3-[4- (2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-6-methoxybenzothiophen, F. = 200 bis 2020C.
Durch Zugabe von 20 ml 2 η Natriumhydroxid von O0C zu 8,0 g (0,0205 Mol) dieses Hydrochlorids wird die
freie Base gebildet, die mit 250 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die hinterbleibende Base wird dann in 200 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, auf 00C abgekühlt und mit 2,80 g (0,021 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Zu dieser Lösung werden zunächst 3,58 g (0,021 Mol) p-Methoxybenzoylchlorid und dann weitere 2,80 g (0,021 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Die gebildete Mischung, eine dunkelrote Lösung, wird 72 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eis und 30 ml 5 η Natriumhydroxid wird die organische Schicht abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol und 25 ml 5 η Natriumhydroxid versetzt, 15Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und eingedampft. Nach Zugabe von Äthylacetat und Wasser zu dem Rückstand wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, zweimal mit je 100 ml wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dadurch erhält man etwa 11 g der freien Base der in der
Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl.
Das Öl wird in 20 ml warmem Methyläthylketon (MEK) gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 4,41 g (0,02 Mol) Zitronensäuremonohydrat in 50 ml warmem MEKgegeben. Es scheidet sich ein Öl aus. Äther wird bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 300 ml zugegeben, die Mischung wird über Nacht steh^ ι gelassen, und die gebildeten blaßgelben Kristalle werden abfUtriert, mit Äther gewaschen und durch Lösen in etwa 1400 ml warmem Aceton, Filtrieren und Einengen des Filtrats auf etwa 200 ml umkristallisiert. 11,4 g (82 %) der in der Überschrift genannten Verbindung werden als cremefarbene Kristalle vom F. 128 bis 131°C erhalten.
Massenspektrum: Theorie (freie Base) 487, gefunden 487. Analyse, C3JHj7NOnS:
berechnet: C 61,84; H 5,49; N 2,06; O 25,89; S 4,72; gefunden: C 62,56; H 5,72; N 2,19; 0 23,25; S 5,67.
Das Produkt wird durch Freisetzung der Base und Aufschlämmen von 11 g der freien Base in 200 ml 2 η Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur, Filtrieren der Mischung nach 15 bis 20 Minuten und mehrmaliges Waschen des Feststoffs mit Wasser und Trocknen im Vakuum über Nacht weiter gereinigt. Die Hälfte der freien Base wird in Aceton gelöst, und das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt. Nach Zugabe von
einem Äquivalent Zitronensäure in wannem Aceton zu dem Acetonfiltrat wird die Mischung gekühlt, und die in
der Überschrift genannte Verbindung wird durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet; F. = 126 bis 128°C.
Analyse, C35 H37NO uS: H 5,49; N 2,06; O 25,89; S 4,72;
berechnet: C 61,84; H 5,33; N 1,79; O 25,54; S 4,99.
gefunden: C 62,04;
Beispiel 15 Herstellung von 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-5-hydroxybenzothiophen
A. Herstellung von m-Methoxybenzophenon
In I Liter wasserfreien Äther werden 187 g (1 Mol) m-Bromanisol, 48 g (2MoI) Magnesium und 0,5 ml 1,2-Dibromäthan gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei eine beträchtliche Menge an unlöslichem Magnesiumbromid auftritt
In die Mischung werden dann tropfenweise 103 g (1 Mol) Benzonitril in 500 ml Äther eingeführt. Es erfolgt eine heftige Reaktion. Nach 16stündigem Rühren werden 500 ml Wasser allmählich zugegeben. Zur Entfernung von überschüssigem Magnesium wird das Reaktionsgemisch durch eine Schicht aus Glaswolle filtriert Der Äther wird verdampft, und die hinterbleibende wäßrige Phase wird mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt Die Mischung wird eine Stunde auf einem Dampfbad erwärmt, worauf das Produkt mitÄther extrahiert wird. Die ätherisch Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, wodurch 127 g (60%) m-Methoxybenzophenon als blaßgrüne Flüssigkeit vom Kp. = 135 bis 139°C/0,05 mm erhalten werden.
Analyse, CmH I2O2:
berechnet: C 79,23; H 5,70; 0 15,08; g
gefunden: C 78,96; H 5,91; 0 14,93. 20 ^
B. Herstellung von Phenyl-m-methoxyphenylketimin ffl Zu 125 g (0,59 Mol) des nach Teil A erhaltenen Produkts in 3 Liter Benzol von etwa 100C werden tropfenweise %t
56,7 g (030 Mol) Titantetrachlorid gegeben. Es bildet sich ein rotorangefarbener Komplex in der Benzollösung. 25 ^
Dann wird wasserfreies Ammoniak rasch in die Mischung eingeleitet, worauf die Temperatur auf 300C ansteigt Während der Ammoniakeinführung ändert sich die Farbe der Mischung von rotorange über gelb und grün i\
schließlich in gelb. Dann wird die Ammoniakeinführung abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wird über '·
Nacht gerührt, wobei es farblos wird. Die gebildeten Feststoffe werden abfiltriert, und das Benzolfiltrat wird 'N
eingedampft. Man erhält so 125 g (100%) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgrünes Öl.
C. Herstellung von 5-(alpha-m-MethoxyphenyIbenzyliden)-rhodanin
Zu 1 Liter Toluol werden 125 g (0,59 Mol) des nach Teil B erhaltenen Produkts, 80 g (0,6 Mol) Rhodanin und 2 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird das Toluol verdampft, und der Rückstand wird in 1,5 Liter Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser und mehreren Anteilen von je 250 ml 1 η Natriumhydroxid bei 0°C gewaschen. Anschließend wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 176 g der in der Überschrift genannten Verbindung als rotes Öl erhalten werden. Dieses rote Öl kristallisiert nicht, ist jedoch zur Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein.
Eine kleine Probe des roten Öls wird durch Chromatographieren an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Systems von 100% Benzol bis zu einer Mischung von 10% Äthylacetat und 90% Benzol als Eluiermittel weiter gereinigt.
Analyse, Ci7H13NO Ä: H 4,00; N 4,28; O 9,77; S 19,56;
berechnet: C 62,36; H 4,24; N 4,21; O 10,03; 3 i9,2G.
gefunden: C 62,38;
Massenspektrum: Theorie 327, gefunden 327.
50 D. Herstellung von alpha-Thiol-j3-(3-methoxyphenyl)zimtsäure
175 g (0,53 Mol) des nach Teil C erhaltenen Produkts werden mit 5 η Natriumhydroxid und 400 ml Wasser auf einem Dampfbad erwärmt bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden ist, was durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wird. Die Gesamtzeit der Erwärmung beträgt etwa 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser auf 5 Liter verdünnt und mit einem Liter Äthylacetat gewaschen. Die wäßrig alkalische Schicht wird abgetrennt, auf O0C abgekühlt und mit einem Überschuß an SOprozentiger Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, das kristallisiert. Die Kristalle werden gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 96,3 g (64%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten werden. Eine Probe des Produkts wird Tür die Analyse aus einer Mischung von Methanol mit Wasser umkristallisiert; F.= 152 bis I53°C.
Analyse, C16HuO3S:
berechnet: C 67,11; H 4,93; 0 16,76; S 11,20; gefunden: C 67,09; H 4,99; 0 16,62; S 11,17.
Massenspektrum: Theorie 284, gefunden 284. E. Herstellung von l-Carboxy-S-phenyl-S-methoxybenzothiophen
35 g (0,122 Mol) des nach Teil C erhaltenen Produkts werden in der kleinsttnöglichen Menge Benzol von 25°C
gelöst und mit 122 ml einer 1,0 molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt Die Mischung wird 2 Tage lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft, wodurch ölige gelbe Kristalle erhalten werden, die mit
Äthylacetat verrieben werden. Dadurch erhält man Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert werden. Man
erhält so 4,8 g (14%) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 220 bis 221°C.
Analyse für Ci6HuO3S:
berechnet: C 67,59; H 4,25; 016,88; S 11,28; gefunden: C 67,60; H 4,42; 0 16,39; S 11,11.
Massenspektrum: Theorie 284; gefunden 284. is F. Herstellung von 2-(4-MethoxybenzoyI)-3-phenyI-5-methoxybenzothiophen
In 100 ml wasserfreiem Äther werden 4,53 g (0,016 Mol) des nach Teil E erhaltenen Produkts eingeführt. Dann werden 4,15 g (0,035 Mol) Thionylchlorid und 1 Tropfen Pyridin zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 12 Stunden bei 250C gerührt Nach Abdampfen des Äthers und des überschüssigen Thionylchlorids wird der Rückstand mit 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt Die Benzolmischung wird zur Trockne eingedampft, und die Benzolbehandlung wird noch einmal wiederholt
Der Rückstand, das Säurechlorid des Ausgangsmaterials, wird auf 00C abgekühlt und in. 100 ml 1,2-Dich!oräthan gelöst Dann werden zunächst 1,78 g (0,0165 Mol) Anisol und anschließend 2,20 g (0,0165 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde bei 0°C gerührt und dann mit Eis versetzt. Die orga- nische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Zurück bleibt ein Öl, das nicht kristallisiert, aber auf dem Dünnschichtchromatogramm nur einen Flecken ergibt Das Produkt wird chromatographiert. Die Fraktionen 10 bis 17 liefern 5,29 g (88 %) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 137 bis 138°C.
Analyse, C23HuO3S:
berechnet: C 73,77; H 4,85; O 12,82; S 8,56; gefunden: C 74,33; H 4,77; 0 12,65; S 8,31.
Massenspektrum: Theorie 374, gefunden 374. 35
G. Herstellung von 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-5-hydroxybenzothiophen
Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden 4,0 g (0,0107 Mol) des nach Teil F erhaltenen Produkts mit 20 g Pyridinhydrochlorid 3 Stunden in einem Ölbad von 2200C erwärmt Aus Methanol/Wasser (1:1) werden 3,30 g (89 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als bräunlich gelbe Kristalle vom F. = 231 bis 232°C erhalten.
Analyse, C2iHMO3S:
berechnet: C 72,81; H 4,07; 0 13,86; S 9,26; gefunden: C 72,83; H 4,11; 0 13,86; S 9,02.
!viassenspekirüiri: Theorie 346, gefunden 346.
so Beispiel 16
Herstellung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-phenyl-6-methoxybenzothiophen In 200 ml 1,2-Dichloräthan werden 10,0 g (0,042 Mol) S-Phenyl-o-methoxybenzothiophen und 6,5 g (0,042 Mol) 3-Chlorbenzoylchlorid eingeführt. Die Mischung wird gerührt und auf O0C abgekühlt und dann mit 5,73 g
(0,042 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Nach etwa lstündigem Rühren wird Eis zugegeben. Die organische
Schicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, und letztere wird mit Chloroform gewaschen, das dann mil
der organischen Schicht vereinigt wird. Die organische Schicht wird eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird in 2SO ml Methanol und IS ml 5 η Natriumhydroxid aufgenomnmen. Die Mischung wird 30 Minuten zum
Sieden unter Rückfluß erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man
erhält die in der Überschrift genannte Verbindung vom F. = 1050C.
Analyse, Cn H13O2SCl: H 3,99; O 8,45; S 8,46;
berechnet: C 69,74; H 3,91; O 8,60; S 8,96.
gefunden: C 70,01;
Beispiel 17 Herstellung von 2-{3-CKlöfbenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen
Eine Mischung aus 10,9 g des nach Beispiel 16 erhaltenen Produkts und 33,6 g Pyridinhydrochlorid wird in einem bei 2200C gehaltenen Ölbad 1,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt Das heiße Reaktionsgemisch wird in eine Eis-Wasser-Mischung gegössen, und die gebildete feste Substanz wird gewonnen. Sie wird mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatlösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und einer möglichst kleinen Menge Aceton umkristallisiert, und man erhält 5,07 g (39%) der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 215°C.
Analyse, C21H13O2SCl:
berechnet: C 69,13; H 3,59; 0 8,77; Cl 9,72; gefunden: C 68,90; H 3,77; 0 9,15; Cl 9,69.
Beispiel 18. Herstellung von 2-(4-Chlorbenzoyl)-3-phenyl-6-rnethoxybenzotbJophen
In 200 ml 1,2-Dichloräthan werden 10 g (0,042 Mol) 3-Phenyl-6-methoxybenzothiophen und 6,5 g (0,042 Mol) 4-ChlorbenzoyIchlorid eingeführt. Die Mischung wird auf 00C abgekühlt und mit 5,73 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht werden weitere 10 % 4-Chlorbenzoylchlorid und Aluminiumchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde stehengelassen, wonach Eis zugegeben wird. Die Schichten werden voneinander getrennt, die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und letzteres wird mit der organischen Schicht vereinigt die zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol und 15 ml 5 η Natriumhydroxid versetzt, und diese Mischung wird 40 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und diese Lösung wird nacheinander mit Wasser und wäßriger Ni?triumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getroci- net abfiltriert und eingedampft, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung vom F. = 115°C erhält.
Beispiel 19 Herstellung von 2-(4-Chlorbenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen
Eine Mischung von 7 g des nach Beispiel 18 erhaltenen Produkts mit 27 g Pyridinhydrochlorid wird in einem bei 22O°C gehaltenen Ölbad 1,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt Das heiße Reaktionsgemisch wird in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, und die gebildete feste Substanz wird abgetrennt und in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 3,59 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 222°C erhält.
Analyse, C21H13O2SCI: H 3,59; O 8,77; S 8,79; Cl 9,72;
berechnet: C 69,13; H 3,73; O 9,15; S 8,90; Cl 9,66.
gefunden: C 68,96;
Die Verbindungen der Formel I werden nach der im folgeiiden beschriebenen Arbeitsweise hinsichtlich ihrer Antifertilitätswirkung geprüft:
50 junge ausgewachsene unbegattete weibliche Ratten mit einem Gewicht von jeweils 200 bis 230 g werden in zehn Gruppen von jeweils 5 Tieren aufgeteilt Eine dieser Gruppen dient als Kontrollgruppe und die anderen neun als Experimentalgruppen, deren jede die Testverbindung in einer bestimmten Dosis erhält. Die Testverbindung für jede Gruppe von 5 Ratten wird mit Maisöl in der Weise vermischt, daß die täglich verabreichte Dosis in 0,1 ml Träger enthalten ist. Die Mischungen aus Testverbindung und Träger werden subkutan verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält nur den Träger. Die tägliche Verabreichung von Träger oder Testverbindung und Träger wird 15 Tage lang durchgeführt. Am 5. Tag der Behandlung werden in jede Gruppe zwei ausgewachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g eingeführt, und diese bleiben bis zum 15. Tag in dieser Gruppe. Dann werden sie herausgenommen. Sieben Tage später werden die weiblichen Ratten getötet und auf das Vorhandensein von lebensfähigen oder aufnehmenden Föten untersucht.
Die Zahl der Tiere mit Trächtigkeitsanzeichen im Verhältnis zu der Zahl von Tieren in der Gruppe ist das Trächtigkeitsverhältnis. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0/5 oder 1/5 beträgt. Ein Verhältnis von 2/5 entspricht einer geringen Wirksamkeit, und jedes höhere Verhältnis entspricht Unwirksamkeit.
Die folgende Tabelle zeigt die Antifertilitätswirkung von Verbindungen der Formel I.
Tabelle
Antifertilitätswirkung
Dosis mg/Tag
Trächtigkeilsverhällnis
P/5 P =
H -OCH3 H
H H -OCH3
— OH H
4-0 H
— OCH3 4-OCH3
-OCH3 3-OCH3
— OH 4-OH
— OH H
4-OH
H —OH 3-OH
H —OH 2-OH
H -OCH3 4-OCH3
H H
H H H
H H
-OC2H4-I
20
S 5,0 0,01 0,005 0
1,0 0,1 3
S 5.0 0,05 0a)
1,0 0,01 0
0,5 0,005 2
0,1 0,5 5
S 1,0 0,1 0
0,1 0,05 1
0,05 1,0 4
S 1,0 0,5 0
0,5 0,1 0
0,1 5
S 1.0 0
0,5 0
0,1 3
0,5 3
S 5,0 0
0,5 2
0,1
S 0,1 0
0.5 0
0,01 2
0,005 5
S 0,5 0
0,1 0b)
0,05 0
3
S 0
0
4
5
S 0
2
2C)
S 0
1
5
Hortsetzung
Dosis mg/Tag
0,05 0,01
Trächligkeitsverhältnis
P/S P -
0 4
0 4
4")
H —OH 4-O—«Τ H S
H H 4-OCH3 H SO
H H 4-OH H SO
H -OCH3 4-OCH3 H SO
H —OH 3-CI H S
H —OH 4-Cl H S
Fußnoten:
*) Das Trächtigkeitsverhältnis ist 0/10.
h) Das Trächtigkeitsverhältnis ist 0/4.
c) Das Trächtigkeitsverhältnis ist 2/4.
ü) Diese Verbindung erscheint zwar als unwirksam, doch würde eine Steigerung der Dosis eine Antifertilitätswirkung zur Folge haben. Die Prüfung der östrogenen Wirkung dieser Verbindung bei 5,0 mg/Tag ergibt eine starke Wirksamkeit, die aufgrund eines Vergleichs mit den Ergebnissen, die mit anderen wirksamen Verbindungen in der Reihe erhalten werden, ein Anzeichen Pt das Vorhandensein von Antifertilitätswirkung darstellt.
1,0 0
0,5 0
0,1 1
0,05 4
5,0 0
0,5 0
0,05 2
5,0 0
1,0 3
21

Claims (3)

  1. Patentansprüche: I. 2-Aroyl-3-phenylbeiizothiophenverbindungen der allgemeinen Formel
    R1 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder einen Q-Cs-Alkoxyrest, wobei wenigstens einer der Reste R
    und R, Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Hydroxyl-, Cj-C5-AIkOXy- oder C5-C6-CyClOaIkoxygruppe, wobei
    wenigstens einer der Reste R, Rj und R7 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und R3 Wasserstoff oder die Gruppe
    — O —CH2-CH2-N
    R5
    in der R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine)- oder Morpholinorest stehen,
    und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, falls R1 die Gruppe
    — O —CH2-CHj-N
    R5 bedeutet.
  2. 2. Als Verbindung nach Anspruch 1: 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxybenzothiophen,
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der ^-AroylO-phenylbenzothiophenverbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    1) eine 3-Phenylbenzothiophenverbindung der Formel
    (11)
    worin R1 Wasserstoff oder eine Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe und
    R1, Wasserstoff oder eine C,-C5-AIkOXy-, Phenacyloxy- oder p-Halogenphenacyloxygruppe mit der
    Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste R1 und Ru Wasserstoff ist, und
    R,a Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe
    R«
    — O — CHj—CH3-N
    worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und A Wasserstoff oder die Gruppe
    —C—Cl
    bedeutet, wobei R)a für Wasserstoff steht, wenn A die Gruppe
    O 10
    —C—Cl
DE2647864A 1975-10-28 1976-10-22 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2647864C2 (de)

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