CH633522A5 - N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurealkylester und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurealkylester und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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CH633522A5
CH633522A5 CH1491577A CH1491577A CH633522A5 CH 633522 A5 CH633522 A5 CH 633522A5 CH 1491577 A CH1491577 A CH 1491577A CH 1491577 A CH1491577 A CH 1491577A CH 633522 A5 CH633522 A5 CH 633522A5
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Ester der N-(3-Trifluor-methyl)-anthranilsäure, ein Verfahren zur Herstellung derselben und Anti-Inflammationsmittel, die diese Ester als Wirkstoff enthalten.
In der US-PS 3 144 387 ist N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure als Anti-Inflammationsmittel angegeben, das besonders zur peroralen Applikation geeignet ist.
In der FR-PS 2 948 M werden der Methyl- und Äthylester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure ebenfalls als Anti-Inflammationsmittel vorgeschlagen, wobei jedoch die Effekte und die Toxizitäten nicht beschrieben werden.
Gemäss Untersuchungen der Patentinhaberin haben diese bekannten Verbindungen eine hohe Toxizität. Ausserdem wurde bisher im allgemeinen angenommen, dass diese Verbindungen durch die Körperhaut schwer resorbiert werden können.
Die Aufgabe der Erfindung ist deshalb, Verbindungen anzubieten, welche hohe Anti-Inflammationswirkung und niedrige Toxizität aufweisen und durch die Haut sehr gut resorbiert werden können.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der worin R eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindungen der Formel I werden gemäss den folgenden Methoden (i) und (ii) hergestellt:
(i) Es wird entweder ein Alkohol der Formel ROH mit N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, deren Säureanhydrid oder einem Halogenid davon umgesetzt, oder es wird ein Alkylhalogenid der Formel RX mit einem Alkalimetallsalz (z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz) der oben genannten Säure umgesetzt, wobei das Symbol R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet. Diese Reaktionen können in der an sich bekannten Weise zur Veresterung von Säuren ausgeführt werden.
30 Die Veresterung kann bei normaler Temperatur (ungefähr 25 °C) oder erhöhter Temperatur (80 bis 150 °C) in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Wasser- oder Säureabspaltungsmittels erfolgen. Jedes beliebige Lösungsmittel kann verwendet werden, soweit die Veresterung dadurch 35 nicht verhindert wird. Typische Beispiele von Lösungsmitteln sind n-Butanol, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylform-amid, Pyridin usw. Wasserabspaltungsmittel, die zur Veresterung zweckmässig verwendet werden können, sind z.B. konzentrierte Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid und p-40 Toluolsulfonsäure.
Geeignete Beispiele der Säureabspaltungsmittel sind tertiäre Amine, entwässertes Kalium- oder Natriumkarbonat, Pyridin usw.
(ii) m-Trifluormethylanilin wird mit einem entsprechen-45 den o-Halogenbenzoesäurealkylester umgesetzt, z.B. in Gegenwart eines Kupferkatalysators. Die Umsetzung kann durch Erhitzen auf ca. 100 bis 200 °C ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie z.B. Kupferpulver, Kupferoxid usw., erfol-50 gen. Um die während der Umsetzung entstehende Halogenwasserstoffsäure zu eliminieren, kann ein säurebindendes Mittel (z.B. Kaliumkarbonat usw.) verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen z.B. Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid und andere in Betracht.
55 Gegenstand der Erfindung ist auch ein Anti-Inflamma-tionsmittel, das eine der erfindungsgemässen Verbindungen enthält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können peroral oder parenteral und auch als äusserliches Mittel verabreicht 6o werden. Beim äusserlichen Gebrauch in Form von Salbe zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine höhere Anti-Inflammationswirkung als p-n-Butoxyphenylaceto-hydroxamsäure, die in der BE-PS Nr. 661 226 angegeben ist und bisher als beste Verbindung für Salben galt. 65 Bei der oralen Verabreichung weisen die erfindungsgemässen Verbindungen eine niedrigere akute Toxizität (LD50) als die bekannten Methyl- und Äthylester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure auf.
633 522
Der vorteilhafteste und überraschendste Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen ist die erhebliche Verminderung der Toxizität. Lediglich durch den Übergang von einem Methyl- oder Äthylester zu einem höheren (C4-C8) Al-kylester wird die LD50 bei den erfindungsgemässen Verbindungen bis auf ungefähr die Hälfte im Vergleich zu dem entsprechenden Methyl- oder Äthylester verringert.
Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung von Methyl-, Äthyl- und Butylester getrennt am ddY-Typ männlicher Mäuse überprüft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Tabelle 1
Verbindung ld50
mg/kg
(95% Konfidenzgrenzen)
I 1625
II 1825 Erfindungsgemässe Verbindung 3100
(1448 bis 1823) (1589 bis 2100)
(2262 bis 4249)
Vergleichsverbindungen
I: Methylester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure. II: Äthylester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure. Erfindungsgemässe Verbindung: n-Butylester der N-(3-Trifluor-methylphenyl)-anthranilsäure.
Durch die Ergebnisse in der obigen Tabelle wird nachgewiesen, dass die LD50 der erfindungsgemässen Verbindung um die Hälfte geringer ist als die LD50 des Methyl- oder Äthylesters.
5 Ferner wurde die Wirkung einer erfindungsgemässen Verbindung gegen das durch Karrageenin induzierte Ödem mit 5% Wirkstoff enthaltender Salbe untersucht.
Untersuchung io Die Salbe aus den Versuchsverbindungen wurde auf die Hinterpfoten-Sohlen von gesunden, weiblichen Wister-Rat-ten (zehn Ratten in einer Gruppe) dreimal (50 mg/Ratte per Aufstrich) im Zeitraum von 30 Minuten aufgetragen, bevor Karrageenin injiziert wurde. Nach der subkutanen Injektion ls von Karrageenin (1% Karrageenin; 0,1 ml/Ratte) in die mit Salbe bestrichene Stelle wurde das Volumen der Pfoten 5 Stunden lang jede Stunde gemessen, wobei jeweils eine bestimmte Menge der Salbe (50 mg/Ratte) nach 1-, 2-, 3- und 4stündiger Messung des Volumens aufgetragen wurde. So 20 wurde die Wirkung zur Verhinderung des Ödems im Vergleich zur bekannten Verbindung ermittelt. In der Tabelle sind die Volumenzunahme in % (Anschwellung in %) und in Klammer die Ödemverhinderung in %, welche bezogen auf die Kontrolle, in welcher lediglich Karrageenin verabreicht 25 wurde, berechnet wurden, angegeben.
Tabelle 2
Verbindung
Stunden 1
Kontrolle
37,1%
74,4%
83,9%
83,3%
80,8%
N-(3-Trifluormethylphenyl)-
anthranilsäure
28,4%
61,8%
62,3%
61,4%
61,2%
(Verhinderung in %)
(23,5)
(16,9)
(25,8)
(26,3)
(24,2)
n-Butylester der N-(3-Trifluormethyl-
phenyl)-anthranilsäure
23,5%
47,3%
54,8%
55,5%
50,0%
(Verhinderung in %)
(36,7)
(36,4)
(34,7)
(33,4)
(38,1)
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemässe Verbindung eine bessere Resorbierbarkeit durch die Körperhaut aufweist als die vorbekannte Verbindung N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, so dass eine bessere Ödemverhinderungswirkung entsteht.
Die folgende Untersuchung dient zum Vergleich einer erfindungsgemässen Verbindung (Butylester) mit handelsüblicher p-n-Butoxyphenylacetohydroxamsäure (Freiname: Bufexamac).
Untersuchung Die Untersuchung wurde mit acht männlichen Wister-Ratten, Körpergewicht 120 bis 140 g, pro Gruppe vorgenommen. Nach Messung des Volumens einer Pfote wurden
45 je 50 mg der Salbe jeweils 3,2 und 1 Stunde vor Injektion der die Inflammation induzierenden Substanz aufgetragen. Karrageenin (1% :0,1 ml) wurde subkutan als die Inflammation induzierende Substanz injiziert. Das Pfotenvolumen wurde danach 5 Stunden lang jede Stunde ermittelt. Die Volumen-50 zunähme in % (Anschwellung in %), bezogen auf das Pfotenvolumen vor Injektion der die Inflammation induzierenden Substanz, wurde berechnet. Der in Klammer gesetzte Wert ist die Ödemverhinderung in %.
Ergebnisse:
Stunden
Verbindung
1
2
3
4
5
Kontrolle
48%
90%
95%
91%
88%
Salbengrundlage
43%
85%
89%
84%
78%
Butylester der Erfindung
43%
63%**
68%*
69%
68%
(Verhinderung in %)
(10,4)
(30,0)
(28,4)
(24,2)
(22,7)
Bufexamac
43%
73%
76%
76%
72%
(Verhinderung in %)
(10,4)
(18,9)
(18,9)
(16,5)
(17,2)
*p <0,05 **p <0,02
633 522
Aus der Tabelle ergibt sich, dass die erfindungsgemässe Verbindung eine erheblich höhere Ödemverhinderungswirkung als Bufexamac aufweist, besonders 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung des die Inflammation induzierenden Mittels.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
n-Butylester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
Zu einer Lösung von 3,2 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure in wasserfreiem Dimethylformamid wurden 5,0 g n-Butylbromid zugesetzt und unter Rühren 5 Stunden lang auf 100 bis 120 °C erhitzt. Das ausgeschiedene Kalium-bromid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei 3,1 g einer schwach gelblichen Flüssigkeit vom Siedepunkt 190 bis 192 °C (5 mm Hg) erhalten wurden.
IR-Spektrum (cnr1): 3300 (NH), 1685 (-COO-).
Massenspektrum (m/e): 337 (M+), 281,263 (Grund-peak).
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 3,0 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, 23 ml n-Butanol und 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das überschüssige n-Butanol wurde durch die Destillation unter Vakuum beseitigt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit einer wässrigen Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit n-Hexan extrahiert. Die n-Hexan-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand wieder mit n-Hexan versetzt und dann mit Aktivkohle behandelt. Die Abdestillation des Lösungsmittels und die Destillation des Rückstandes gaben 3,3 g schwach gelbliche Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 169 bis 170 °C (1 mm Hg).
Die analytischen Daten des Produktes waren mit den Daten des Produktes gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 21,25 g m-Trifluormethylanilin, 5,0 g o-Jod-benzoesäure-n-butylester, 3,0 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 0,2 g Kupferoxid wurde bei 140 bis 160 °C
6 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert und die auf dem Filter zurückbleibende Substanz mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde 5 mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestil-iation des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wobei 1,73 g schwach gelbliche Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 169 bis 170 °C (1 mm Hg) erhalten wurden.
Die analytischen Daten des Produktes waren mit den io Daten des Produktes gemäss Beispiel 1 identisch.
In einem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
/"\ NH ff \
20
CF3
COOR
Beispiel
R
Siedepunkt bzw. Schmelzpunkt
25 Nr.
Massenspektrum (m/e)
4
iso-Butyl
Siedepunkt 152-154 °C (1,5 mm Hg)
337 (M+), 281,263
5
sec-Butyl
Siedepunkt 147-148 °C (1 mm H'g)
30
337 (M+), 281,263
6
tert-Butyl
Schmelzpunkt 60-61 °C
337 (M+), 281,263
7
n-Pentyl
Siedepunkt 170-171 °C (1 mm Hg)
351 (M+), 281,263
35 8
iso-Pentyl
Siedepunkt 168-169 °C (2 mm Hg)
351 (M+), 281,263
9
tert-Pentyl
Siedepunkt 162-164 °C (1 mm Hg)
351 (M+), 281,263
10
n-Hexyl
Siedepunkt 177-178 °C (1 mm Hg)
40
365 (M+), 281,263
11
n-Heptyl
Siedepunkt 172-175 °C (1 mm Hg)
379 (M+), 281,263
12
n-Octyl
Siedepunkt 187-188 °C (1 mm Hg)
379 (M+), 281,263

Claims (5)

  1. 633 522 2
    PATENTANSPRÜCHE 4. Verfahren zur Herstellung von N-(3-Trifluormethyl-1. N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäurealkylester phenyl)-anthranilsäureestern nach Anspruch 1, dadurch ge-
    der Formel: kennzeichnet, dass man m-Trifluormethylanilin mit einem o-
    _ _ Halogenbenzoesäurealkylester der Formel:
    P—P ■' K5
    CF3 COOR 10 V—y-
    worin R eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäurebutylester als Ester nach Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäureestern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthra-nilsäure oder das Anhydrid, ein Halogenid oder ein Alkalisalz davon mit einem Alkanol der Formel HÖR, worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder einem Halogenid davon umsetzt.
    COOR
    15 worin X ein Halogenatom und R eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.
  4. 5. Anti-Inflammationsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es einen N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-
    m alkylester nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
  5. 6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäurebutylester als Wirkstoff enthält.
CH1491577A 1977-02-26 1978-01-01 N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurealkylester und verfahren zu ihrer herstellung. CH633522A5 (de)

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