DE2754654A1 - N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurealkylester und verfahren ihrer herstellung - Google Patents

N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurealkylester und verfahren ihrer herstellung

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Description

Anmelder: Ilokuriku Ph-ir>n-ic^utica] Co.. Lrd. 1-Chomc, 3-14, Tatekawacho, Katsuyainashi Fukui / Japan
N- (3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurealkylester und Verfahren ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf Ester von N-(3-Trifluormethyl)-anthranilsaeure, ein Verfahren zur Herstellung desselben und Ester enthaltende Anti-Inflammationsmittel.
In der US-PS 3 144 387 ist N-(3-Trifluormethyphenyl)-anthranilsaeure als Anti-Inflammationsmittel angegeben, das bevorzugt zur per oral Applikation geeignet ist.
In der FR-PS 2.9 48 M sind Methyl- und Aethylester von N-(3-Tri fluormethylphenyl)-anthranilseure auch als Anti-Inflammationsmittel vorgeschlagen, wobei jedoch die Effekte und die Toxizität nicht beschrieben werden.
Laut Untersuchungen durch die Erfinder weisen diese bekannten Verbindungen hohe Toxitaet auf. Ausserdem wurde bisher im allgemeinen angenommen, dass diese Verbindungen durch die Koerperhaut schwer absorbiert werden koennen.
Die Aufgabe der Erfindung ist deshalb , Verbindungen anzubieten, welche hohe Anti-Inflammationswirkung und niedrige Toxitaet aufweisen und durch die Haut sehr gut absorbiert werden koennen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der folgenden Formel I
— NH _
COOR
worin R eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindungen der Formel I koennen gemaess den folgenden Methoden (i) und (ii) hergestellt werden:
909824/0222
- Seit? y-
(i) Gemaess dor an sich bekannten Weise zur Veresterung von Saeuren wird entweder Alkohol der Formel ROH mit N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsaeure, deren Saeureanhydrid oder Halogenid umgesetzt oder wird ein Alkylhalogenid der Formel RX mit einem Alkalimetallsalz (z. B. Natrium- oder Kaliumsalz) der oben genannten Saeure umgesetzt, wobei das Symbol R die o.g. Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet.
Die Veresterung kann bei normaler Temperatur (ungefaehr 25°C) oder erhoehter Temperatur (80 bis 1500C) in einem Loesungsmittel in Anwesenheit eines Entwaesserungsmittels oder Entsaeuerungsmittels erfolgen. Jedes beliebige Loesungsmittel kann verwendet werden, soweit die Veresterung nicht verhindert wird. Typische Beispiele von Loesungsmitteln sind n-Butanol, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin usw. Entwaesserungsmittel, die zur Veresterung zweckmaessig verwendet werden koenner., sind z. B. konz. Schwefelsaeure, Phosphoroxychlorid und p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Beispiele der Entsaeuerungsmittel sind tertiaere Amine, entwaessertes Kalium- oder Natriumkarbonat, Pyridin usw.
(ii) m-Trifluormethy1anilin wird mit einem entsprechenden o-Halogenbenzolsaeurealkylester in Anwesenheit eines Kupferkatalysators umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt durch Erhitzen auf ca. lOO bis 2000C ohne Loesungsmittel oder in einem Loesungsmittel in Anwesenheit eines Kupferka- ^alysators, wie z.B. Kupferpulver, Kupferoxid, usw. Um die waehrend der Umsetzung entstehende Halogenwasserstoffsaeure zu eliminieren wird ein Entsaeuerungsmittel (z.B. Kaliumkarbonat usw) verwendet. Als geeignete Loesungsmittel kommen z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und andere in Betracht.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Anti-Inflammationsmittel, das eine der erfindungsgemaessen Verbindungen enthaelt.
Die erfindungsgemaessen Verbindungen koennen per oral oder parenteral als ein innerliches und aeusserliches Mittel verabreicht werden. Beim aeusserlichen Gebrauch in Form von Salbe zeigen die erfindungsgemaessen Verbindungen eine hoehere Anti-Inflammationswirkung als p-n-Butoxyphenylacetohydroxamsaeure, die im belgischen Patent Nr. 661 226 angegeben ist und bisher als beste Verbindung fuer Salbe galt.
90982W0222
Copy
y-
Bei der oralen Verabreichung weisen die erfindungsgemaessen Verbindungen eine niedrigere akute Toxitaet (LDr0) als die bekannte Methyl- und Aethylester von N-(3-Trifluarmethylphenyl)-anthranilsaeure auf.
Der vorteilhafteste und ueberraschendste Effekt der erfindungsgemaessen Verbindungen ist die erhebliche Verminderung von Toxitaet. Lediglich durch die Modifizierung des Esters von einem Methyl- oder Aethylester zu einem hoeheren (C.-Cg) Alkylester ist LDr0 von den erfindungsgemaessen Verbindungen bis auf ungefaehr die Haelfte im Vergleich mit dem entsprechenden Methyl- oder Aethylester abgemindert.
Die Akute Toxitaet wurde nach der oralen Verabreichung von Methyl-, Aethyl- und Butylester getrennt am ddY-Typ maennlicher Maeuse ueberprueft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
TABELLE
Verbindung LD50 (95% Vertrauensqrenze) mg/kg
I
II
Erfindungsgemaesse
Verbindung		 1625
1825
3100		 (1448 bis 1823)
(1589 bis 2100)
(2262 bis 4249)
VersuchsVerbindung
I: Methylester von N-(3-Trifluormethylphenyl)anthranilsaeure II: Aethylester von N-(3-Trifluormethylphenyl)anthranilsaeure
Erfindungsgemaesse Verbindung: n-Butylester von N-(3-
thylphenyl) -anthranilsaeure
Durch die Ergebnisse der oben wiedergegebenen Tabelle wird nachgewiesen, dass LDc0 der erfindungsgemaessen Verbindung um die Haelfte schwaecher ist als LD50 von Methyl- oder Aethylester.
Ferner wird der Effekt auf Verhinderung der erfindungsgemaessen Verbindungen gegen das durch Karrageenin induzierten Oedem mit 5 %
90982A/0222
"OPY
Wirkstoff enthaltender Salbe untersucht.
275A654
Untersuchung
Die Salbe aus den Versuchsverbindungen wurde den Hinterfuss-Sohlen der gesunden, weiblichen Wister-Ratten (zehn Ratten in einer Gruppe) dreimal (50mg/Ratte per Aufstrich) im Zeitraum von 30 Minuten aufgetragen, bevor Karrageenin injiziert wurde. Nach der subkutanen Injektion von Karrageenin (1% Karrageenin; 0,1 ml/Ratte) in die mit Salbe bestrichene Stelle wurde das Volumen der Fuesse 5 Stunden lang jede Stunde gemessen, wobei jeweils eine bestimmte Menge der Salbe (50mg/Ratte) nach 1-, 2-, 3- und 4stuendiger Messung des Volumens aufgetragen wurde. So wurde der Effekt auf Verhinderung des Oedems im Vergleich zur bekannten Verbindung ermittelt. In der Tabelle sind die Volumenzunahmeprozente (Anschwellprozente) und in Klammer die Oedemverhinderungsprozente, welche bezogen auf die Kontrolle, in welcher lediglich Karrageenin verabreicht wurde, berechnet wurden, angegeben.
Tabelle 2
Stunde
Verbindung		 1 2 3 4 I
5
Kontrolle 37,1% 74,4% 83,9% 83,3% 80,8%
N-(3-Triflourmethyl-
phenyl)anthranil-
saeure
(Verhinderungsprozent)		 28,4%
(23,5)		 61,8%
(16,9)		 62,3%
(25,8)		 61,4%
(26,3)		 61,2%
(24,2)
n-Butylester von N-(3-
Triflourmethylphenyl)-
anthranilsaeure
(Verhinderungsprozent)
•		 23,5%
(36,7)		 47,3%
(36,4)		 54,8%
(34,7)		 55,5%
(33,4)		 50,0%
(38,1)
Die folgende Untersuchung zeigt den Vergleich der erfindungsgemaessen Verbindung (Butylester) mit handelsueblicher p-n-Butoxyphenylacetohydroxamsaeure (allgemeiner Name: Bufexamac).
+) Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemaesse Verbindung eine bessere Absorbierbarkeit durch die Koerperhaut aufweist als die vorbekannte Verbindung N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsaeure, so dass eine bessere Oedemverhinde^run^g^jjrkwig entsteht.
COPY
Untersuchung: ν
Die Untersuchung wurde mit acht maennlichen Wister-Ratten, Koerpergewicht 120 bis 140 g, als eine Gruppe vorgenommen. Nach Messung des Volumens eines Fusses wurden je 50mg der Salbe jeweils 3, 2 und 1 Stunde vor Injektion der die Inflammation induzierenden Substanz aufgetragen. Karrageenin (1%:0,1ml) wurde subkutan als eine die Inflammation induzierende Substanz injiziert. Das Fussvolumen wurde danach 5 Stunden lange jede Stunde ermittelt. Das Volumenzunahmeprozent (Anschwellprozent) wurde bezogen auf das Fussvolumen vor Injektion der die Infalmmation induzierenden Substanz berechnet. Der in Klammer gesetzte Wert ist das Oedemverhinderungsprozent.
Ergebnisse:
"*" --^S^tunde
Verbindung -^-^^^^ ! 		1 2 3 4 5
Kontrolle j 48% 90% 95% 91% 88%
Salbenbasis ! 43% 85% 89% 84% 78%
Butylester der Erfindung
(Verhinderungsprozent)		 43%
(10,4)		 (30,0) 6 8%v
(28,4)		 69%
(24,2)		 68%
(22,7)
Bufexamac
(Verhinderungsprozent)		 43%
(10,4)		 73%
(18,9)		 76%
(18,9)		 76%
(16,5)		 72%
(17,2)
+ ) p< 0,05 ++) ρ < 0,02
■\us der Tabelle ergibt sich, dass die erfiridungsgemaesse Verbindung eine arheblich hoehere Oedemverhinderungswirkung als Bufexamac aufweist, besonders 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung des die Inflammation iniuzierenden Mittels.
Die Herstellung der vorliegenden Erfindung wird anhand der folgenden&eispiele naeher erlaeutert:
COPY
909824/0222
Beispiel 1)
n-Butylester von N-(3-Trifluormethylphenyl)anthranilsaeure
Zu einer Loesung von 3,2g N-(3-Trifl .rmethylphenyl)anthranilsaeure in wasserfreiem Dimethylformamid wurden 5,0g n-Butylbromid zugesetzt und unter Ruehren 5 Stunden lang auf 100 bis 1200C erhitzt. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rueckstand zu 3,1g der schwach gelblichen Fluessigkeit mit Siedepunkt von 190 bis 192°C (5mmHg) destilliert.
IR-Spektrum (cm"1); -3300 (NH). 1685 (-C00-)
Mass£(m/e); 337 (M+), 281, 263 (Grundspitze).
Beispiel 2)
Ein Gemisch aus 3,0g N-(3-Trifluormethylphenyl)anthranilsaeure, 23ml n-Butanol und 0,3 ml konz. Schwefelsaure wurde Unter Rueckfluss 24 Stunden lang geruehrt. Das ueberschuessige n-Butanol wurde durch die Destillation unter Vakuum beseitigt. Dem Rueckstand wurde Wasser zugesetzt und mit einer waesserigen Sodalaugenloesung alkalinisch eingestellt. Die alkalinische Loesung wurde mit η-Hexan extrahiert. Die n-Hexan-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillation des Loesungsmittels wurde der Rueckstand wieder mit η-Hexan versetzt und dann mit Aktivkohle behandelt. Die Abdestillation des Loesungsmittels und die Destillation des Rueckstandes gaben 3,3g schwach gelbliche Fluessigkeit mit einem Siedepunkt von 169 bis 170°C(lmmHg).
Die analytischen Daten des Produktes waren mit den Daten des Produktes gemaess Beispiel 1) identisch.
Beispiel 3)
Ein Gemisch von 21,25g m-Trifluormethylanilin, 5,0g o-Jod-Benzoesaeure n-Butylester, 3,0g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 0,2g Kupferoxid wurde bei 140 bis 1600C 6 Stunden lang geruehrt. Nach Umsetzung wurde das Gemisch filtriert und die auf dem Filter rueckstaendige Substanz mit Aether gewaschen. Dem Filtrat wurde Wasser zugesetzt und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillation des Loesungsmittels wurde der Rueckstand zu 1,73g schwach gelblicher Fluessigkeit mit Siedepunkt von 169 bis 1700C (1 mmHg) destilliert.
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Copy
Die analytischen Daten des Produktes waren mit den Daten des Produktes gemaess Beispiel 1) identisch.
In einem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel R Nr.
10 11 12
iso-Butyl
sec-Butyl
tert-Butyl
n-Pentyl
iso-Pentyl
n-Hexyl
n-Heptyl
n-Octyl Siedepunkt und Schmelzpunkt Mass^ (m/e)
Siedepunkt 152-1540C (1.5 mmHg) 337 (M+), 281, 263
Siedepunkt 147-148°C (1 mmHg) 337 (M+), 281, 263
Schmelzpunkt 60-610C 337 (M+), 281, 263
Siedepunkt 170-1710C (1 mmHg) 351 (M+), 281, 263
Siedepunkt 168-1690C (2 mmHg) 351 (M+), 281, 263
tert-Pentyl Siedepunkt 162-164°C (1 mmHg)
351 (M ), 281, 263
Siedepunkt 177-178°C (1 mmHg) 365 (M+), 281, 263
Siedepunkt 172-175°C (1 mmHg) 379 (M+), 281, 263
Siedepunkt 187-188°C (1 mmHg) 379 (M+), 281, 263
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Claims (6)

Patentansprüche;
1) N- (3-TrifluormethylphenyD-anthranilsaeurealkylester der folgenden Formel(I)
Η ίΛ
(D
CF3 COOR
worin R eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2) N- (3-TrifluormethylphenyD-anthranilsaeurebutylester.
3) Verfahren zur Herstellung von N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsaeureester der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsaeure, deren Halogenid oder Alkalisalz mit Alkanol der folgenden Formel: HOR, wobei R die oben genannte Bedeutung hat, oder dessen Halogenid in bekannter Weise umsetzt.
4) Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass
m-Trifluormethylanilin mit einem O-Halogenbenzolsaeurealkylester der allgemeinen Formel:
Cl — <v
COOR
worin R eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet in bekannter Weise umsetzt.
5) Verwendung der N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilalkylester der allgemeinen Formel (I) als Anti-Inflammationsmittel.
6) Verwendung des N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsaeurebutylesters als Anti-Inflammationsmittel.
909824/0222
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