DE2462460B2 - In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

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DE2462460B2 DE2462460A DE2462460A DE2462460B2 DE 2462460 B2 DE2462460 B2 DE 2462460B2 DE 2462460 A DE2462460 A DE 2462460A DE 2462460 A DE2462460 A DE 2462460A DE 2462460 B2 DE2462460 B2 DE 2462460B2
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Don Pierre Rene Lucien Dr.Med. Val-De-Marne Giudicelli
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Description

15
(V)
wobei Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in einem polaren Lösungsmittel umsetzt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff sowie pharmazeutisch geeignete Träger.
20
in der Ri eine CF3- oder SCF3-Gruppe und R2 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, eine CF3- oder SCF3-Gruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung dsr Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel Il
JO
(ID
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III
HO-CH2-CH2-
(111)
wobei Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R einen Allylrest bedeutet oder R einen Methylrest bedeuten kann, wenn Ri eine SCFj-Gruppe darstellt, in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoholais und/oder eines Alkalimetalls der Umesterung unterwirft, oder ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel Vl
(IV)
in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Antranilsäurcesier der allgemeinen Vormel V
Die Erfindung betrifft in 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester und ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, ihre Herstellung sowie Arzneimittel, in denen sie als Wirkstoffe vorliegen.
Bestimmte Verbindungen dieser Art sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 23 02 708.9 vom 19.1. 1973. Diese Verbindungen sind als analgetische und antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel verwendbar.
In zahlreichen Druckschriften werden Derivate der Chinolylaminobenzoesäure beschrieben, so z. B. in der DE-OS 19 25 607 und in der FR-Demande 21 68 227, auf die nachfolgend in den Vergleichsversuchen Bezug genommen wird. Die DE-OS 22 33 845 betrifft (Chinolyl-4-)amino-2-benzoesäuren, die durch eine CF3O-Gruppe im Chinolinrest substituiert sind, sowie deren Alkyl- und Glycerinester. Die FR-AS 20 68 477 betrifft Amide der (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäure. Die CH-PS 4 86 461 betrifft Alkyl-, Glycerin- und Tetrahydrofurfuryiester der (Chinoiyi-4)amino-2-benzoesäure, die durch ein Chloratom und durch eine Methyl- oder Phenylgruppe im Chinolinring substituiert sind.
Erfindungsgemäß wurden nun weitere Verbindungen der Klasse der Ester von 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure gefunden, welche stark verbesserte therapeutische Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel
(D
COO-CH2-CH2-N N^\ 7
Wl in der Ri eine CF3- oder SCFj-Gruppe und R2 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, eine CFj- oder SCFj-Gruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der nachstehend schematisch dargestellten Umesterungsreaktion in an sich bekannter Weise hergestellt werden:
COOR + HO-CH2-CH2-N
(H)
wobei Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R einen Allylrest bedeutet oder R einen Methylrest bedeuten kann, wenn Ri eine —SCFrGruppe darstellt.
Die Umsetzung wird in einem nichtpolaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoholats und/oder eines Aikalimetalls vorgenommen.
Die Umesterung wird vorzugsweise bei der Siede-
+ ROH
temperatur des nichtpolaren Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete nicht poiare Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch durch eine Kondensationsreaktion entsprechend der nachfolgenden Gleichung herstellen:
COO-CH2-CHj-N
'(I) + HX
(V)
worin Ri und R2 die vorher angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vor ugsweise ein Chloratom bedeutet.
Die Kondensationsreaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei RückfluBtemperatur vorgenommen, wobei als polares Lösungsmittel ein wäßriges Medium, das gegebenenfalls angesäuert ist, verwendet werden kann.
Beispie! !
2-(8-Trifiuormethyl-4-chinolylamino)-benzoesäureester von 2-(4-m-TrifluormethyIphenylpiperazino)-äthanol.
(Ri = CF3 in 8-Stellung; R2 = - CF3
Kodenummer: SL B 179).
In eine Destillationsapparatur werden 10,76 g (0,0289 Mol) 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-allylbenzoat, 8,23 g (0,03 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol und 150 ml wasserfreies Toluol gegeben. Es wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam etwa IO ml Toluol abdestilliert werden, um in dem Reaktionsgemisch vorliegende Wasserspuren zu entfernen. Dann werden 0,06 g Natrium zugesetzt und es wird 3 Stunden erhitzt, wobei die Destillation langsam fortgesetzt wird, um den während der Umesterungsreaktion gebildeten Allylalkohol zu entfernen. Die Umsetzung des Ausgangsesters wird mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie überprüft. Das siedende Reaktionsgemisch wird filtriert, um eine geringe Menge eines unlöslichen Material» zu entfernen, und das Toluol wird aus dem Filtrat verdsimpft. Es wird ein gummiartiger Rückstand erhalten, der in Petroläther digeriert wird. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen, unter Vakuum getrocknet
und aus Isopropylalkohol umkristallisiert Dabei werden 13,8 g 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-benzoesäureester von 2-(4-m-TrifluormethyIphenyIpiperazino)-äthanol erhalten (Ausbeute = 81%). der bei 114°C schmilzt.
Analyse: C3OH26F6N4O2; M.: 588,557
Berechnet: C 61,22, H 4,45, N 9,52%,
gefunden: C 61,01, H 4,72, N 9,40%.
Beispiel 2
2-(8-TrifiuormethyI-4-chinolylamino)-benzoesäureester 4> von 2-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-äthanol.
(Ri = CF3in8-Stellung;R2 Cl
Kodenummer: SL B 180).
Nach der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise wird ein Gemisch aus 10,76 g (0,0289 Mol)
2-(8-TrifluormethyI-4-chinolylamino)-allylbenzoat,
7,21 g (0,03 Mol) 2-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-äthanol, 0,07 g Natrium und 150 ml wasserfreiem Toluol während 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in der Hitze abfiltriert und das Toluol wird aus dem Filtrat verdampft. Das pastöse als Rückstand' erhaltene Produkt wird in Petroläther digeriert, der sich gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 13 g 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolylamiho)-benzoesäureester von 2-(4-m-ChIorphenylpiperazino)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 140°C erhalten (Ausbeute = 81%).
Berechnet: C 62,76, H 4.72, N 10,09, Cl 63%.
gefunden: C 62,68, H 4,75, N 9,96, Cl 6,46%,
Beispiel 3
2-(8-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-benzoesäureester von 2-(4-PhenyIpiperazino)-äthanol.
(R, = CF3 in 8-Stellung; R2 = H Kodenummer.SL B 181).
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 wird ein Gemisch aus 10,76 g (0,0289 Mol) 2-{8-TrifIuonnethyl-4-chinolylaminoj-allylbenzoat, 7,426g (0,036 Mol) 2(4-Phenylpiperazino)-äthanol, 0,07 g Natrium und 150 ml Toluol 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt Das Reaktionsgemisch wird Filtriert und das Toluol wird aus dem Filtrat veitrieben. Es wird ein fester Rückstand erhalten, der mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus PropanoI-2 umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 13 g2-(8-Trifluormethyl-4-chinoIylamino)-benzoesäureester von 2-(4-PhenyIpiperazino)-äthanol erhalten, der bei 147° C schmilzt (Ausbeute =86%).
Analyse: C29H27F3N4O2; M.: 520,559
Berechnet: C 66,91, H 5,61, N 10,76%, gefunden: C 66,84, H 5,44, N 10,76%, C 66,89, H 5,50%.
Beispiel 4
2-(8-TrifluormethyI-4-chinolylamino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenylpiperazino)-äthanol.
(Ri=CF3 in 8-Stellung; R2=-SCF3 Kodenummer: SL B 182.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 wird ein Gemisch aus 10,76 g (0,0289 Mol) 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-allylbenzoat, 10,11 g (0,033 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylthiophenylpiperazino)-äthanol, 0,05 g Natrium und 150 ml Toluol 272 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt Das Gemisch wird heiß filtriert, das Toluol wird aus dem Filtrat verdampft und das in Form eines gummiartigen Rückstands erhaltene Produkt wird in Petroläther digeriert Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus Propanol-2 umkristallisiert. Es werden 15,6 g 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolylamino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylthiopb«nylpiperazino)-äthanol erhalten, der bei 128° C schmilzt (Ausbeute = 86%).
Analyse:C3oH2eFeN402SM.:610,621 Berechnet: C 58,06, H 4,22, N 9,03%, gefunden: C 57,97, H 435, N 8,96.
Beispiel 5
2-(8-Trifluormethylthio-4-chinolylamino)-benzocsäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol.
(R1 =-SCF3; R2=-CF3).
Kodenummer: SLA 395.
Eine Suspension von 33 g (0,0125 Mol) 8-Trifluormethylthio-4-chlorchinolin (F = 60°) in 50 m| Wasser wird mit 532 g (0,125 Mol) 2-Amino-benzoat von 2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol versetzt und das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, setzt die Base durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natrinm-bicarbonat frei und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, man trocknet sie und verdampft bis zur Trockene. Der verbliebene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert Auf diese Weise erhält man 6,3 g (81 %) 2-(8-TrifIuormethyIthio-4-chinolylamino)-bcnzoesäureester von 2-(4-m-TrifIuormethylphenylpiperazino)-äthanol, der bei 107° C schmilzt
Analyse: C30H26F6N4O2S; M.; 620,62
Berechnet: C 58,06, H 4,22, N 9,03%,
gefunden: C 57,89, H 4,42, N 9,16%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie wertvoll als Arzneimittel in der Humanmedizin und/oder Veterinärmedizin machen.
Akute Toxizität
Die Versuche wurden mit Swiss Mäusen beiden Geschlechts mit einem mittleren Körpergewicht von 20 g ± 2 g durchgeführt
Die letale Dosis 50% (DL») wurde nach Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) berechnet
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Analgetische Aktivität
)iije Aktivität wurde nach zwei verschiedenen Methoden geprüft:
1. Wirksamkeit gegen die Schmerzen, die bei der Swiss Maus durch intraperitoneale Injektion von Phenylchinon hervorgerufen wurden, nach der experimentellen Vorschrift von S i e g m u η d (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729), Modifikation nach Cheymol (C. R. Soc. Biol. 1963, 157, 521) und B r i 11 a i η (Nature, London 1963, 20, 895). Die dabei erzielten Ergebnise sind in Tabelle 2 aufgeführt
2. Heizplattentest durch Erhitzen mit Acetondämpfen, durchgeführt bei der Swiss Maus nach der Vorschrift von Woolfe (j. Pharmacol. Exp. Therap. 1944, 80, 300) und den modifizierten Methoden von
Chen (Science 1951, 113, 631), Eddy (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1953, 107, 385) und Boissier Anesth.
Analog. 1956,13,569).
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3
gezeigt.
Die bei dem Siegmund-Test erhaltenen Ergebnisse, welche die periphere analgetische Wirkung klarsteilen.
zeigen, daß die erfindungsgemäßen Derivate SLB 179, 180, 181, 182 und SLA 395 im allgemeinen weit aktiver sind als die bekannten, analgetisch wirksamen Ver- ;0 gleichsverbindungen (Aminophenazon und Glafenin).
Beim Heizplat'entest, der die zentrale analgetische
Wirksamkeit zeigt, hat die Verbindung SLB 179 eine
größere Aktivität als Amidopyrin.
^ Entzündungshemmende Wirkung
Diese Wirkung wurde mit Hilfe des Pfotenödeni-Tests bei der Sherman-Ratte nach der Methode von W i η t e r et coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111,
544) bestimmt
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt Sie zeigen, daß die wichtigsten erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen aufweisen. Diese Wirkungen, welche die Wirkung des in gleicher Dose verabreichten Phenylbutazon nie überschreiten, müssen unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewertet werden, daß die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sich in weit niedrige-
Verbindung
(Beispiel Nr.)
ren Dosen zeigt als die entzündungshemmende Tabelle Aktivität.
Diese Versuchsdaten zeigen, daß durch die Erfindung eine große Anzahl neuer Verbindungen zugänglich wird, bei denen eine sehr starke Trennung zwischen den analgetischen und den entzündungshemmenden Eigenschaften zu Gunsten der analgetischen Aktivität stattfindet. Diese Trennung ist von großem Wert, weil dabei die Tatsache berücksichtigt wird, daß die entzündungshemmende Aktivität häufig mit einer mäßigen oder sogar schlechten Verträglichkeit des Mittels für die Schleimhäute des Verdauungstrakts einhergeht.
Schließlich und überraschenderweise erhöht sich die Toxizität der meisten erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch nicht mit ihrer Aktivität, so daß ihr therapeutischer Index weit besser als der von Gktfcnin
IO SLB 179(1)
SLB 180(2)
SLB 181 (3)
SLB 182 (4)
SLA 395 (5)
Aminophcna/on
Phenylbutazon
Glafenin
RC 7 1-335
erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind, insbesondere zur Behandlung verschiedener Schmerzzuständc oder Algesien, vor allem, wenn sie entzündliche Affektionen begleiten. Die Verabreichung erfolgt oral, rektal oder parenteral. Die Wirkstoffe werden in jedem Fall zusammen mit üblichen Arzneimittelträgern angewendet. Auf oralem Weg wendet man die Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelkapseln, einnehmbaren Lösungen und dergleichen an und verabreicht eine Dosierungseinheit von 20 bis 200 mg, wobei die maximale Tagesdosis I g beträgt. Bei der Einnahme auf rektalem Weg beträgt die Einzeldosis 50 bis 400 mg und die maximale Tagesdosis I g und bei Einnahme auf parenteralem Weg, sind die entsprechenden Werte 10 bis 50 mg und 0.5 g.
Tabell- I
= Aktive Dosis. 50%.
Tabelle
Verbindung
Verbindung
(Beispiel Nr.)
Akute Toxizität.
Maus, orale 4ii
Verabreichung
OL5n*)
mg/kg
Tabelle
Siegmund-Test, Maus, orale Verabreichung OA50*)
mg/kg
25 12 12 5 IO
50 90 50 50
Heizplattentest. Maus, orale Verabreichung OAM*)
mg/kg
SLB 179 100
SLB 180 300
SLB 181 >300
SLB 182 200
Aminophenazon 200
Phenylbutazon >200
Glafenin >600
RC-71-335 200
*) DAM = Mittlere aktive Dosis.
SLB 179(1) >3000
SLB 180 (2) >3000
SLB 181 (3) 2000
SLB 182 (4) >3000
SLA 395 (5) >3000
Aminophenazon 850
Phenylbutazon 60ö
Glafenin 3500
RC 71-335 (gem. Beispiel 5 der 4250
F-Demande-2168 227)
*) DL50 = Dosis letalis 50%.
Verbindung Carragenin-Ödem-Test bei der Rat: ■. orale Verabreichung IDA40*)
mg/kg
SL3 179 120
SLB 180 >100
SLB 181 45
SLB i»i 150
Aminophenazon 80
Phenylbutazon 30
Glafenin 30
*) DA40 = Aktive Dosis 40%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 8-StelIung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester der allgemeinen Formel I
COO-CH2-CH2-N
10
DE2462460A 1972-07-28 1974-04-02 In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2462460C3 (de)

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